8-гідрокси-5-[(1r)-1-гідрокси-2-[[(1r)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1н)-хінолінон моногідрохлорид в кристалічній формі та спосіб його отримання

1. 8-Гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид, який відрізняється інтервалом плавлення 180-200°С, визначеним диференційною сканувальною калориметрією, діаграмою рентгенівської дифракції порошку, яка має серед іншого один або більше наступних характеристичних піків з кутом 2q : 12,2; 13,6; 16,3; 18,0; 18,2; 19,2; 21,4; 21,9; 22,8; 23,5; 24,2; 24,9; 26,6; 28,5; 29,4; 29,9 та 33,9±0,2, та ступінь кристалічності принаймні 90%, виражений як масова частка кристалічної сполуки відносно загальної маси сполуки. 2. 8-Гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид за п.1, який відрізняється інтервалом плавлення 185-195°С, визначеним диференційною сканувальною калориметрією. 3. 8-Гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид за п.1 або 2, який має ступінь кристалічності, виражений як масова частка кристалічності сполуки відносно загальної маси сполуки принаймні 93%. 4. 8-Гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид за будь-яким з пп.1-3, який має ступінь кристалічності, виражений як масова частка кристалічності сполуки відносно загальної маси сполуки принаймні 95%. 5. Спосіб отримання сполуки за пп.1-4, в якому здійснюють кристалізацію або перекристалізацію UA (21) a200609448 (22) 24.03.2005 (24) 10.04.2009 (86) PCT/EP2005/003144, 24.03.2005 (31) 04007045.0 (32) 24.03.2004 (33) EP (46) 10.04.2009, Бюл.№ 7, 2009 р. (72) ПІВЕТТІ ФАУСТО, ПІҐІ РОБЕРТО (73) К'ЄЗІ ФАРМАЧЕУТІЧІ С.П.А. (56) US 4579854 A, 01.04.1986 VOSS, HANS PETER ET AL: "Atypical molecular pharmacology of a new long-acting .beta.2adrenoceptor agonist, TA 2005" EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, MOLECULAR PHARMACOLOGY SECTION, 227(4), 403-9 CODEN: EJPPET; ISSN: 0922-4106, 1992, XP002334109 DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; HOSHIKO, KENICHIRO ET AL: "Treatment of inflammatory diseases with drugs containing carbostyril derivative" XP002334111 retrieved from STN Database accession no. 1997:769190 & JP 09 309830 A (NOVARTIS A. -G., SWITZ.) 2 December 1997 (1997-12-02) DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; IZEBOUD, C. A. ET AL: "Stereoselectivity at the .beta.2-adrenoceptor on macrophages is a major determinant of the antiinflammatory effects of .beta.2-agonists" XP002334112 retrieved from STN Database accession no. 2000:627207 & NAUNYNSCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, 362(2), 184-189 CODEN: NSAPCC; ISSN: 0028-1298, 2000 US 6030604 A, 29.02.2000 ROSSONI, GIUSEPPE ET AL: "Positive interaction of the .beta.2-agonist CHF 4226.01 with budesonide in the control of bronchoconstriction induced by acetaldehyde in the guinea-pigs" BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY , 144(3), 422-429 CODEN: 2 (19) 1 3 86221 4 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлориду з водного етанольного розчину, доповненого діізопропіловим етером, де водний етанольний розчин концентрують до об'єму, який складає 1/2-1/3 вихідного об'єму, а до давання діізопропілового етеру виконують протягом принаймні 5 хвилин. 6. Спосіб за п.5, який крім того включає етап перекристалізації із протоновмісного розчинника, який містить етанол, ізопропанол або їхню водну суміш. Заявлений винахід стосується 8-гідрокси-5[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон моногідрохлориду формули (І): Винахід стосується 8-гідрокси-5-[(1R)-1гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон моногідрохлориду в кристалічній формі, який має придатні властивості для отримання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації з придатними носіями або наповнювачами. Сполуку також заради стислості нижче позначено кодом CHF 4226. Сполуку винаходу переважно застосовують інгаляцією. Композиції для інгаляції, де активна сполука існує в твердій формі, охоплюють сухі порошкові композиції, які подають інгалятором сухого порошку (DPI), композиції аерозолю, які містять суспензії дрібних частинок ліків у пропеленті), яку подають герметичним інгалятором під тиском з дозатором (pMDI), та композиція аерозолю у формі водних суспензій, яку подають розпилювачем. Ефективність цього способу застосування може бути обмеженою проблемою, яку зустрічають при створенні прийнятних та сумісних доз, придатних для легенів. Однією з найбільш важливих особливостей є гарантування рівномірного розподілу активної сполуки у композиції, особливо, коли вона є сильнодіючою і надана у малих дозах. Крім того, твердій сполуці в композиції слід бути такою чистою, як тільки можливо, та забезпечувати потрібну хімічну та фізичну стабільність. Крім того, в композиціях для інгаляції активній сполуці у твердому стані для того, щоб досягти максимуму проникнення у легені, слід бути у формі тонко подрібнених частинок з контрольованим розміром, середній діаметр (MMD) котрих не перевершує приблизно 10мкм, переважно - 6мкм, більш переважно - 5мкм,. Названі частинки звичайно виготовляють способами тонкого подрібнення або розмелом. Такі способи можуть продукувати частинки, котрі мають зони частково аморфної структури та є схильними змінювати їхню структуру при збереженні у різних умовах навколишнього середовища та/або обробці для отримання фармацевтичних композицій. Тому, частинки активної сполуки слід отримувати з відповідним ступенем кристалічності для високої стабільності протягом розмелу або подрібнення та достатньої стабільності для подальшого фармацевтичного застосування. Таким чином, мета заявленого винаходу - забезпечити стабільний кристалічний 8-гідрокси-5[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон моногідрохлорид. у кристалічній формі. Винахід також стосується способу виділення кристалізацією сполуки (І) та її застосування для отримання фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації з придатними носіями або наповнювачами. 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетиліаміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид – [відомий із Європейського патенту ЕП 0 147 719] як бронходилататор, з сильною стимулюючою дією бета-2адреноцептору. Сполука, яку також описано як 8-гідрокси-5{(1R)-1-гідрокси-2-[N-((1R)-2-(n-метоксифеніл)-1метилетил)аміно]етил}карбостирил гідрохлорид та позначено як ТА 2005, подалі удосконалено заявником під експериментальним кодом CHF 4226. Спосіб отримання ТА 2005 описано в ЕП 0 147 719, приклад 4. Зокрема, спосіб виділення сирого продукту описано в етапі (3-а), де нерозчинні матеріали, отримані після каталітичної гідрогенізації 3.5г 8-бензилокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[N-((1R)-2(n-метоксифеніл)-1метилетил)аміно]етил}карбостирил гідрохлориду в тетрагідрофурані (100мл) та воді (10мл), збирають фільтруванням та промивають водним розчином 10% етанолу. Фільтрат та промивну рідину комбінують та комбінований розчин концентрують під зниженим тиском до видалення розчиннику. Залишок кристалізують з суміші етанолу, води та ізопропілового етеру та кристалічні осади збирають фільтруванням. Отримують 2.38г незабарвлених кристалів 8-гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[N((1R)-2-(n-метоксифеніл)-1метилетил)аміно]етил}карбостирил гідрохлориду. Вихід 83%, кінцевий продукт мав наступні властивості: точка плавлення: 170.0-171.5°С (розклад) [a]D22 -64.40° (с=1.00, метанол) IЧ Vмакснуйол (см-1): 3300 (широка), 1640, 1610, 1600 5 Інша мета винаходу - забезпечити спосіб отримання сполуки з відповідним ступенем кристалічності. Сполука винаходу є хімічно та фізично стабільною, а також зберігає однаковий ступінь кристалічності після подрібнення або розмелу. У рівні техніки для отримання 8-гідрокси-5{(1R)-1-гідрокси-2-[N-((1R)-2-(n-метоксифеніл)-1метилетил)аміно]етил}карбостирил гідрохлориду після збирання сирого продукту та промивання водним 10% розчином етанолу, фільтрат та промивну рідину комбінували та комбінований розчин концентрували під зниженим тиском для . видалення розчиннику, залишок кристалізували з суміші етанолу, води та ізопропілового етеру, та кристалічні осади збирали фільтруванням, але відсутні рекомендації, яким 5 чином проводити процес кристалізації. Виявлено, що у вказаному процесі кристалізації, де отриманий після видалення розчиннику залишок розчиняють нагріванням в суміші етанол/вода (95:5) та розчин концентрують під зниженим тиском для видалення частини розчиннику, об'єм, до котрого зменшено розчин, є критичним. В дійсності виявлено, що розчин слід концентрувати до об'єму, рівного або вищого 1/3 його вихідного об'єму. Крім того, ізопропіловий етер треба додавати до концентрованого розчину повільно, не менше ніж протягом 5 хвилин, та при температурі вище 30°С. Вищеописані умови дозволяють отримувати гомогенний розчин, де відбувається однорідне та рівномірне зростання кристалів. По суті виявлено, якщо об'єм концентрату сирого продукту є занадто малим, а зокрема, менше 1/3 його вихідного об'єму, і додавання ізопропілового етеру здійснено занадто швидко, наприклад, менше ніж протягом 5 хвилин, високо концентрована сира сполука швидко осаджується, утворюються густі, в'язкі, нездатні до фільтрування суспензії, сполука містить високі рівні маточних рідин, які складаються з розчинників та розчинених там домішок, які відокремлювати дуже важко. Крім того, відокремлений та висушений продукт містить значну кількість домішок. Крім того, є високий відсоток кількості сполуки в аморфному стані, а як висвітлено раніше, частинки аморфної структури можуть викликати ряд проблем, що полягають в композиціях для інгаляції: по суті цей різновид частинок - дуже когезійні, з тенденцією протягом часу до злипання та до абсорбції навколишньої вологи на їхній поверхні. Отже існує потреба у сполуці з відповідним ступенем чистоти та відповідним ступенем кристалічності. Згідно з заявленим винаходом запропоновано CHF 4226 в чистій кристалічній . 5 формі та спосіб її отримання. Для того, щоб отримати кристалічну сполуку винаходу, сирий 8-гідрокси-5-[(1В)-1-гідрокси-2[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]2(1Н)-хінолінон моногідрохлорид, котрий отримано, наприклад, способом, описаним у ЕП 0 147 719 кристалізацією із суміші етанолу, води та ізопропілового етеру, перекристалізовують із придатного розчиннику. 86221 6 Придатний розчинник для перекристалізації протоновмісний розчинник, як-то етанол, ізопропанол або їхні водні суміші. Переважний розчинник - суміш етанол-вода. Найбільш придатним розчинником для перекристалізації є суміш етанол-вода в співвідношенні об'ємних часток 97:3-95:5. Переважно, після розчинення сирої сполуки в вищезгаданому розчиннику та перед виділенням кінцевого продукту виконують проміжний етап дистиляції водного етанольного розчину під зниженим тиском для видалення залишку ізопропілового етеру із суміші, що добре покращує вихід. Переважно процес дистиляції продовжують, поки розчин не зменшено до об'єму 1/2-1/3 вихідного об'єму. Спосіб перекристалізації згідно з винаходом дозволяє ефективне видалення домішок упритул до рівнів, що дорівнюють або нижче 0.5%, переважно 0.2%, переважніше 0.1% для того, щоб отримати сполуку в чистій кристалічній формі з властивостями, придатними для застосування у отриманні фармацевтичних композицій для інгаляції в комбінації з придатними носіями або наповнювачами. Спосіб ЕП 0 147 719, зміст якого повністю уведено в представлену заявку, для видалення каталізатору, полягає у фільтруванні та промиванні водним етанолом суспензії, отриманої після каталітичної гідрогенізації 8-бензилокси-5-{(1R)-1гідрокси-2-[N-((1R)-2-(n-метоксифеніл)-1-метилетил)аміно]етил}карбостирил гідрохлориду. Розчин концентрують під зниженим тиском для видалення розчиннику. Згідно з заявленим винаходом отриманий залишок після видалення розчиннику нагріванням розчиняють в суміші етанол/вода в переважному співвідношенні 95:5, та отриманий розчин концентрують під зниженим тиском, переважно при 200-400мбар, при температурі 30°С-55°С, переважно при температурі 4550°С до 1/2-1/3 вихідного об'єму. Потім до теплого розчину повільно при перемішуванні додають діізопропіловий етер. Додавання діізопропілового етеру виконують принаймні протягом 5 хвилин, переважно більше 10 хвилин, а переважніше - в інтервалі 20-30 хвилин. Потім суміш охолоджують при перемішуванні при температурі 0°С-10°С протягом 1-2 годин, виділяють тверду речовину та промивають етанолом. Вологий сирий продукт суспендують в етанолі, нагрівають під зворотним холодильником при 7578сС та повільно додають воду до отримання чистого розчину. Розчин фільтрують та фільтр промивають етанолом. Теплий розчин концентрують при перемішуванні під зниженим тиском при температурі не нижче 40°С, переважно 40-50°С, переважніше 45-48°С до об'єму приблизно 1/2-1/3 його початкового об'єму. Продукт починає кристалізуватися із розчину, утворюючи суспензію. Суспензію повільно охолоджують та. зберігають при перемішуванні при температурі приблизно 0-10°С, переважно приблизно 0-5°С, протягом принаймні 1-20 годин або більше. Тверду речовину отримують фільтруванням, про 7 мивають етанолом та нарешті сушать звичайним способом, наприклад, висушуванням повітрям, висушуванням під зниженим тиском або висушуванням у присутності стерильного інертного газу, що дає кристалічну сполуку. 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид, доступний застосуванням описаного вище способу, досліджували для визначення: точки плавлення диференційною сканувальною калориметрією (ДСК), величини питомого оптичного обертання [a]D20 , енантіомерної чистоти капілярним зонним електрофорезом та високоефективною рідиною хроматографією (ВЕРХ), кількості загального забруднення за допомогою ВЕРХ та діаграми рентгенівської дифракції порошку (РПД). 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]-2(1Н)хінолінон моногідрохлорид заявленого винаходу характеризують наступним: інтервал плавлення 180°-200°С (з розкладанням), переважно - 185-195°С (з розкладанням), переважніше - 190-195°С (з розкладанням), визначений ДСК при so швидкості сканування 10°С/хвилину; величина питомого оптичного обертання [a]D20 (с=1.00, метанол) -68.0°; енантіомерна чистота - вище 99.0%, переважно вище 99.5%, визначена капілярним зонним електрофорезом та ВЕРХ; рівні забруднення - менше 0.5%, переважно менше 0.2%, навіть переважніше - менше 0.1%, визначені ВЕРХ; діаграма рентгенівської дифракції порошку ідентична або по суті ідентична, наведеній нижче за прикладом. Відповідно, сполука має, між іншим, один або більше наступних характеристичних піків РПД: 12.2; 13.6; 16.3; 18.0; 18.2; 19.2; 21.4; 21.9; 22.8; 23.5; 24.2; 24.9; 26.6; 28.5; 29.4; 29.9; та 33.9±0.2 ступені 12тета; ступінь кристалічності, виражений як мас.% кристалічної сполуки відносно загальної маси сполуки принаймні 90%, переважно принаймні 93%, навіть переважніше принаймні 95%, визначено способом мікрокалориметрії, розробленим нами. Наступний приклад ілюструє заявлений винахід. ПРИКЛАД Кристалізація 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]2(1Н)-хінолінон моногідрохлориду (CHF 4226 моногідрохлорид). Для того, щоб отримати згідно з представленим винаходом кристалічний CHF 4226, залишок, отриманий, наприклад, після каталітичної гідрогенізації 8-бензилокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[N-((1R)-2(n-метоксифеніл)-1метилетил)аміно]етил}карбостирил гідрохлориду (100г), як описано в етапі 3-а Прикладу 4, ЕП 0 147 719 розчиняли приблизно в 1300 мл етанолу та 100мл води та концентрували в роторному випарнику (Тбані = 55°С; вакуум = -0.8бар) до залишкового об'єму приблизно 600мл. В теплий розчин капали ізопропіловий етер (560мл) (Т=45-50°С) 86221 8 протягом 30 хвилин. Суміш охолоджували при 510°С та перемішували протягом 60 хвилин до завершення процесу кристалізації, потім її фільтрували на фільтрі Бюхнера, промиваючи тверду речовину 200мл етанолу. Вологий сирий 8-гідрокси-5-[(1R)-1-гідрокси-2[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1-метилетил]аміно]етил]2(1Н)-хінолінон моногідрохлорид (154.6г; що відповідає 73г, якщо сушити при 60°С у вакумі) суспендували в етанолі (580мл) та суспензію нагрівали при 78°С під зворотним холодильником; повільно додавали краплями 25мл води до отримання чистого розчину. Гарячий розчин фільтрували на фільтрі Бюхнера, промиваючи 150 мл етанолу. Фільтрований розчин концентрували у вакуумі (Тбані = 55-65°С; вакуум = 250-300мбар; Трозчину = 45-48°С), дистилюючи приблизно 360мл розчиннику. Вакуум від'єднували та до залишку суспензії додавали 390мл етанолу, перемішували при 45°С до отримання гомогенної суспензії. Суспензію охолоджували при температурі нижче 5°С протягом 90 хвилин, потім тримали при 5°С протягом 20 годин. Суспензію фільтрували на фільтрі Бюхнера, промиваючи 150 мл етанолу. Потім тверду речовину сушили у вакуумі при 60°С протягом 24 годин. Отримували 58.4г 8-гідрокси-5[(1R)-1-гідрокси-2-[[(1R)-2-(4-метоксифеніл)-1метилетил]аміно]етил]-2(1Н)-хінолінон моногідрохлориду (вихід 80.0%), який має наступні властивості: - інтервал плавлення 190-194°С (розклад), визначено ДСК при швидкості сканування 10°С/хвилин; - величина особливого оптичного обертання [a]D20 (с=1.00, метанол) = -68.0°; - енантіомерна чистота, вища 99.5%, визначена капілярним зонним електрофорезом; - загальні домішки: менше 0.1%; Кут [7291 12.3 13.6 16.4 18.0 18.4 19.3 214 21.9 22.9 23 6 24.3 25.0 26.7 28.6 29.5 29.9 34.0 Відн. інт. [%] 21.0 54.2 64.9 37.5 44.5 50.1 55.8 100.0 35.6 36.9 884 214 32.5 22.6 30.5 148 20.4 Ступінь кристалічності сполуки визначено диференційною сканувальною калориметрією (ДСК) способом, розробленим нами, базованим на вимірюванні теплоти плавлення. У названому способі застосовують швидкість сканування 130°С/хвилину для розрахунку відсотку 9 86221 кристалічності сполуки в зразку визначенням співвідношення між АН (теплота плавлення) зразку відносно DН 100% кристалічного еталону, визначеної в однаковому діапазоні температур та в однакових експериментальних умовах. 100% кристалічний еталон отримували суспендуванням сполуки в етанолі, потім фільтруванням для вида Комп’ютерна верстка Н. Лисенко 10 лення залишку аморфної сполуки, розчиненої в етанолі, та висушуванням. Спосіб застосовували для зразків сполуки Прикладу як таких та після розмелу або подрібнення. Усі зразки показували ступінь кристалічності вище 90%, котрий також підтримувався після розмелу та подрібнення сполуки. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601