Застосування композиції, що містить формотерол та беклометазон дипропіонат, для попередження та/або лікування загострення астми

Реферат: Винахід стосується застосування композиції, що містить фіксовану комбінацію формотеролу, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, чи сольвату такої солі і беклометазон дипропіонату, для виготовлення лікарського засобу для застосування для профілактики та/або екстреного лікування гострих епізодів астми, при необхідності, як доповнення до підтримуючого лікування астми тим самим лікарським засобом. UA 100237 C2 (12) UA 100237 C2 UA 100237 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Представлений винахід стосується застосування композиції, що містить фіксовану комбінацію: а) формотеролу, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату такої солі; б) беклометазон дипропіонату; для виготовлення лікарського засобу призначеного для застосування при попередженні та/або лікуванні загострень бронхіальної астми, періодичної астми та/або епізодів хронічної астми для полегшення симптомів протягом підтримуючої терапії астми тою ж композицією, коли це необхідно. Винахід також стосується способу профілактики та/або лікування загострень бронхіальної астми, періодичної астми та/або епізодів хронічної астми застосуванням інгаляцією композиції активних інгредієнтів (а) та (б), які визначено раніше, під час підтримуючої терапії бронхіальної астми тою ж композицією, для полегшення симптомів, коли це необхідно. Астма є хворобою, яка стає все більш розповсюдженим і є найпоширенішим захворюванням у дитинстві. Вона може проявлятись у вигляді періодичних хрипів та періодичної нестачі потоку повітря. Незважаючи на численні успіхи в її вивченні, астма залишається погано зрозумілою та часто важко виліковною хворобою. Раніше, скорочення гладеньких м'язів дихальних шляхів, розглядалося як найбільш суттєва особливість астми. Останнім часом спостерігається помітна зміна в тому, як подолати астму, відштовхуючись від факту, що астма визнана як хронічне запальне захворювання. Відсутність контролю над запаленням дихальних шляхів може призвести до пошкодження слизової оболонки і структурних змін, які можуть викликати звуження дихальних шляхів та розвиток фіброзу легеневої тканини. Терапія має бути спрямована на боротьбу з симптомами, пов'язаними з обструкцію дихальних шляхів (наприклад, свистючого дихання, задишки) і в той же час забезпечити основу для лікування основного запалення. Гострі симптоми астми можуть бути зняті препаратами першого покоління бета-2адреноміметиків, як-то сальбутамол, фенотерол і тербуталін (бета-2-адреноміметики короткої дії), або другого покоління, як-то формотерол і сальметерол (бета-2-адреноміметики тривалої дії), які долають недоліки короткого терміну дії, особливо для пацієнтів з нічною астмою. Підтримуючу терапію зазвичай забезпечують протизапальними глюкокортикостероїдами, наприклад, беклометазоном дипропіонатом, будезонідом, флутиказон пропіонатом, мометазон фуроатом і циклезонідом. Сучасна терапевтична стратегія спрямована на контроль та зниження симптомів запалення комбінацією довготривалих бета-2-агоністів і глюкокортикостероїдів. Інгаляція стала основним шляхом введення препаратів під час лікування астми. Типовими системами постачання ліків для інгаляції є: інгалятори під тиском з вимірюваною дозою, інгалятори сухого порошку або розпилювачі (ультразвукові, струменеві, аерозольні тощо). У будь-якому випадку, звичайна клінічна практика полягає у застосуванні комбінацій інгаляторів, двічі, а іноді, один раз на день, в дозах, пов'язаних з суворістю астми, в якості підтримуючої терапії та застосування бета-2-адреноміметиків короткої дії, як-то сальбутамол або тербуталін, в міру необхідності, щоб полегшити симптоми будь яких гострих ситуацій, як-то загострень астми. Ці гострі ситуації можуть збільшуватися за частотою та ставати тяжчими з можливою втратою контролю над хворобою, що вимагає додаткового введення бета-2-адреноміметиків короткої дії. Терапія різними препаратами і пристроями може призвести до зниження комплаєнсу стосовно лікування у пацієнтів, що призведе до недостатнього лікування і негативно вплине на якість життя. Зокрема, наявність одного інгалятора для догляду і позбавлення від астми може привести до кращого дотримання пацієнтом лікувальних процедур та контролю над астмою. У цьому напрямку WO 99/64014 пропонує застосовувати комбінацію формотеролу та будезоніду для профілактики або лікування гострих захворювань астмою. Згідно з заявленим винаходом запропоновано альтернативну комбінацію, що відрізняється посиленою ефективністю та виявляє чудовийпрофіль безпеки. Заявлений винахід стосується застосування придатної композиції для виготовлення лікарського засобу для профілактики та/або позбавлення від гострих епізодів як доповнення до підтримуючого лікування астми. Конкретніше, заявлений винахід спрямований на застосування композиції, що містить фіксовану комбінацію а) формотеролу, його фармацевтичні прийнятної солі або сольвату або сольвату такої солі і б) беклометазон дипропіонату; 1 UA 100237 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для виготовлення лікарського засобу, що застосовуватиметься в лікуванні загострень бронхіальної астми, періодичної астми та/або епізодів хронічної астми під час підтримуючої терапії бронхіальної астми, та такою ж композицією для симптоматичної допомоги, коли це необхідно. У наступному втіленні заявлений винахід стосується застосування композиції, що містить фіксовану комбінацію а) формотеролу, його фармацевтичні прийнятної солі або сольвату або сольвату такої солі і б) беклометазон дипропіонату; для виготовлення лікарського засобу, що застосовуватиметься в лікуванні загострень бронхіальної астми, періодичної астми, та/або епізодів хронічної астми протягом підтримуючої терапії бронхіальної астми такою ж композицією для полегшення симптомів, коли це необхідно. Застосування заявленої композиції, при необхідності, стосується застосування при одному або більше з нижченаведених станів: I), загострення астми або гострий стан астми є гострий напад астми, коли хворого на нерегулярній основі піддають дії агентів, тобто пилу, вірусної інфекції, холодного повітря, фізичних вправ, парфумів або будь-якого іншого ініціатора астми; II) періодична астма, тобто у разі випадкових (менше, ніж двічі на тиждень), коротких загострень (від години до декількох днів), причому нічних загострень менше, ніж двічі на місяць III) епізоди, тобто короткі періоди гострих нападів бронхоспазмів при хронічній астмі. Згідно з заявленим винаходом фіксовану комбінацію формотеролу та беклометазон дипропіонату можна застосовувати як доповнення до підтримуючої терапії хронічної астми на регулярній основі для лікування загострення або гострого захворювання астми, періодичної астми та/або епізодів хронічної астми. Крім того, фіксовану комбінацію формотеролу та беклометазон дипропіонату можна застосовувати як додаток до підтримуючої терапії хронічної астми на регулярній основі для попередження загострення або гострого захворювання астмою, періодичною астмою та/або епізодів хронічної астми. Дійсно, при оцінюванні гострої толерантності стосовно високих, сумарних доз комбінації формотеролу та беклометазон дипропіонату у порівнянні з формотеролом поодинці або з плацебо ми несподівано виявили, що один формотерол викликав значне зниження рівня калію в сироватці крові, порівняно з фіксованими комбінаціями або плацебо. Таким чином, запропонована комбінація, навіть при застосуванні у набагато більших, ніж рекомендовано клінічно, дозах, як і у випадку позбавлення від астми і, зокрема, у разі загострення під час підтримуючої терапії бронхіальної астми, є безпечнішою, ніж застосування тільки формотеролу, як це показано в прикладі № 3. Під час підтримуючої терапії бронхіальної астми з регулярним прийомом даної композиції, тобто двічі на день, у випадку загострення, симптоми можна нейтралізувати за допомогою додаткових доз тої ж композиції, таким чином, це дозволить додатковому глюкокортикостероїдному компоненту (беклометазон дипропіонат) якнайшвидше приглушити посилене запалення дихальних шляхів, а додатковому бета-2-міметику тривалої дії (формотерол) негайно зменшити бронхоконстрикцію, мінімізуючи тим самим ризик частого дозування з різних інгаляторів. Згідно з заявленим винаходом прийом комбінації формотеролу/беклометазон дипропіонату при необхідності знижує важкість загострень і зводить до мінімуму труднощі передбачення кращої дози режиму глюкокортикостероїдів (низька доза або висока доза) а також бета-2міметику короткої дії або тривалої дії, які застосовують в окремих інгаляторах. Композиція даного винаходу складається з фіксованої комбінації формотеролу і беклометазон дипропіонату. Формотерол, (+) N-[2-гідрокси-5-(1-гідрокси-2-((2-(4-метоксіфеніл)-1-метілетил) аміно)етил)феніл]формамід, особливо у формі його фумарату, є бронходілятатором, який застосовують при лікуванні запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів. Формотерол може існувати в чотирьох стереохімічних формах. Заявлений винахід охоплює окремі стереоізомери, а саме (R, R)-енантіомери, а також його суміші та переважно його рацемічні суміші. Формотерол може бути присутнім у композиції як вільна основа або як фармацевтично прийнятна сіль. Фармацевтично прийнятні солі формотеролу охоплюють, наприклад, солі неорганічних кислот, як-то хлоридна, бромідна, сульфатна, фосфатна кислоти та органічні кислоти, такі як малеїнова, фумарова, винна, лимонна, бензойна, 4-метоксибезойна, 2 або 4гідроксибензойна, 4-хлорбензойна, п-толуєнсульфонова, метансульфонова, аскорбінова, 2 UA 100237 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 саліцилова, оцтова, бурштинова, молочна, трикарболілова, гідрокси-нафталін-карбонова, глюконова, олеїнова кислоти. Формотерол або його солі можуть бути присутніми у композиції в певній кристалічній формі. Переважаючою сіллю формотеролу є формотерол фумарат, особливо у формі дигідрату. Беклометазон дипропіонат, (1-бета, 16-бета)-9-хлор-11,17,21-тригідрокси-16-метил прегна1,4-дієн-3,20-діон-17,21-дипропіонат, є добре відомим протизапальним кортикостероїдом, що застосовують шляхом інгаляції як антіастматичну сполуку. Молярне співвідношення формотеролу або його фармацевтично прийнятної солі до беклометазон дипропіонату у фіксованій комбінації, розраховане як співвідношення формотеролу до беклометазон дипропіонату, є загалом від 1:1 до 1:500, переважно від 1:1 до 1:100, краще від 1:1 до 1:60, ще краще від 1:3 до 1:30, ще краще переважно від 1:12 до 1:26, а найкраще співвідношення – 1:12.8 або 1:25.6. Рекомендована максимальна добова доза формотеролу в поєднанні з беклометазон дипропіонатом для дорослих становить 24 мкг. Рекомендована максимальна добова доза беклометазон дипропіонату в поєднанні з формотеролом для дорослих складає 400 мкг. Ці дози рекомендуються для запобігання піддаванню пацієнтів дії високим рівням активних сполук. Але у заявленому винаході було встановлено, що цілком можливим є застосування пацієнтом цієї суміші у міру необхідності протягом короткого періоду часу. Зокрема, щоденна норма формотеролу для дорослих, у тому числі під час підтримуючої терапії, може досягати 168 мкг, переважно 100 мкг, краще 84 мкг, найкраще 72 мкг. Щоденна доза беклометазон дипропіонату для дорослих, у тому числі при підтримуючій терапії, може бути як 5600, переважно 2800 мікрограмів, краще 2400 мікрограмів, ще краще, 1400 і найкраще – 1200 мікрограмів. Дозовий режим буде залежати від тяжкості захворювання, а саме легкої, середньої або тяжкої астми та від віку пацієнта, його статі, маси т.д. Сполуку можна уводити інгаляцією перорально або інтраназально. Сполуку переважно застосовують інгаляторами сухого порошку, дозованих інгаляторів під тиском або розпилювача. Якщо винайдена сполука має вигляд сухого порошку для застосування за допомогою інгаляторів сухого порошку, наприклад, одно- або багатодозового інгалятора, обидві активні складові є у вигляді мікронізованних частинок, переважно з розміром частинок менше 10 мікрон. Композиція може складатись з одного або більше відповідних розчинників або носіїв, як-то лактоза, декстран, манітол або глюкоза. Здебільшого застосовується лактоза, але краще, моногідрат альфа-лактози. Обидва активні інгредієнти у винайденій сполуці та розріджувач/носій можуть бути у микронізованній формі. Їх суміш не обов'язково піддавати агломерації та/або сферонізації. В іншому випадку великозернистий розріджувач/носій можуть бути додані до композиції, яка містить активні інгредієнти у поєднанні і, необов'язково, розріджувач/носій у вигляді мікронизованих частинок, утворюючи впорядковану суміш. Зазначена упорядкована суміш може додатково містити добавки, які сприятимуть вивільненню активних інгредієнтів. Підходящими добавками є речовини з протиклейкими, ковзними або змащувальними властивостями. Стеарат магнію є найкращою добавкою. Коли комбінація винаходу сформована у вигляді інгаляторів під тиском з вимірюваною дозою, активні речовини можуть бути суспендованими у мікронизованій формі або більш вірогідно, повністю розчиненими в суміші з пропелентом. Альтернативно, один з двох активних інгредієнтів може бути суспендованим, а інший повністю розчиненим у пропеленті. Пропеленти, які можуть бути застосовуваними, охоплюють хлорфлуоркарбони (ХФУ), вуглеводи або гідрогенфлуоркарбони (HFA).Особливо привабливим пропелентом є HFA 134a (1,1,1,2-тетрафлуоретану), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) або їх суміші. Активні інгредієнти пропеленту необов'язково застосовувати в поєднанні з одним або кількома іншими пропелентами та/або одною або декількома добавками, як-то розчинники, наприклад етанол, поверхнево-активні речовини та/або один або більше лубрикантів, антиоксидантів, стабілізаторів і/або консервантів, як-то водні мінеральні кислоти, переважно 1M хлоридна кислота. Коли комбінація винаходу сформована як інгалятор під тиском з вимірюваною дозою, особливо кращою є композиція розчину, де два активних інгредієнти композиції розчинені у пропеленті. Ще краще, коли суміш пропелентів містить та/або складається з гідрогенфлуоркарбонів, як-то HFA 134a, HFA 227 або їх сумішей, співрозчиннику, як-то етанол, і водної мінеральної кислоти, як-то 1M хлоридна кислота, як стабілізуючого агенту. 3 UA 100237 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Особливо кращими є композиції розчину HFA (як в одному з нижченаведених прикладів 1, 2 і 4), які при приведенні в дію інгалятора під тиском з вимірюваною дозою під час випаровування пропеленту утворюють частинки двох активних інгредієнтів з середнім розміром, рівним або нижчим 1,1 мікрометру. Ці композиції також як надвисокодисперсні композиції. Надвисокодисперсні композиції забезпечують співнапилювання в зонах легень активних частинок обох інгредієнтів. Це співнапилювання має результатом посилення терапевтичної дії бронходілятатору та безпечніші ліки. Дійсно, завдяки оптимізованому розподілу часток і збільшенню відкладень в периферичних дихальних шляхах, сполучення композиції розчину заявленого винаходу, дозволяє зменшити дози глюкокортикостероїдів і в подальшому зменшенні їх системного впливу, відносно існуючої на ринку композиції будезоніду – формотеролу для інгаляторів сухого порошку, яку описано у WO 99/64014 (Приклади 3-4).Дійсно, згідно з GINA (Global Initiative for Asthma) international guidelines, Workshop Report Updated 2003, добова доза беклометазон дипропіонату 400 мкг HFA (надвисокодисперсна композиція розчину під тиском) і 800 мкг композиції будезоніду для інгаляторів сухого порошку є еквівалентними. Тому придатність надвисокодисперсної композиції розчину HFA комбінації заявленого винаходу, може крім того поліпшити співвідношення ризик/корисність відносно попереднього рівня техніки у разі багаторазового застосування комбінації, як-то при позбавленні від астми, і зокрема у разі загострень під час підтримуючої терапії бронхіальної астми. Коли комбінація винаходу сформована у формі розпилювача, активні інгредієнти можуть бути у микронізованій формі суспендованими, розчиненими, або альтернативно, один розчиненим, а інший суспендованим для вироблення розпилюваних водних або водноспиртових суспензії або розчину, доступних як в одиничних дозах, так і в багато-дозовій композиції, з доведенням чи ні рН або тонічності та з необов'язковим додаванням стабілізатору та/або консерванту. Інші особливості винаходу стануть очевидними в ході подальшого опису прикладних втілень. У нижченаведених прикладах микронізацію проводять звичайним чином, щоб межі розміру часток для кожного компонента були придатними для застосування інгаляцією. Приклад 1 Композиція розчину для інгалятора під тиском з вимірюваною дозою комбінації формотерол фумарат + беклометазон дипропіонат, що містить дигідрату формотерол фумарату 6 мкг/дозу (0,010 мас. %, виходячи з загальної маси композиції), беклометазон дипропіонату 100 мкг/дозу (0.172 мас. %), етанолу 12 мас. % як співрозчиннику, хлоридної кислоти (1M) 0,024 мас. % як стабілізатору і HFA 134а до 100 % як пропеленту. Композицію було упаковане в алюмінієві балони, оснащені клапанами 50 мкл. Приклад 2 Композиція розчину для інгалятора під тиском з вимірюваною дозою комбінації формотерол фумарат + беклометазон дипропіонат, що містить дигідрату формотерол фумарату 6мкг/ доза (0, 008 мас. % виходячи з загальної маси композиції), беклометазон дипропінату 200 мкг/дозу (0.271 мас. %), етанолу 12 мас. % як співрозчиннику, хлоридної кислоти (1 м) 0, 019 мас. % як стабілізатору і HFA 134а до 100 % в якості пропеленту. Композицію було упаковане в алюмінієві балони, оснащені клапанами 63 мкл. Приклад 3 Композиція для інгалятора сухого порошку комбінації формотерол фумарат + беклометазон дипропіонат, що містить дигідрату формотерол фумарату 6 мкг/дозу (0,06 мас. %, виходячи з загальної маси композиції), микронізованого беклометазон дипропінату 100 мкг/дозу (1 мас. %) 989 мкг/дозу попередньо змішаної суміші (9,89 мас. %), що складається з микронізованої лактози і стеарату магнію 98:2 за масою), 8904 мкг/дозу великозернистого моногідрату альфалактози з розміром часток, що знаходиться в межах 212-355 мікрон (89,4 мас. %). Приклад 4 Дослідження було проведено з метою оцінки толерантності високих сумарних доз фіксованої комбінації формотеролу/беклометазон дипропіонату або формотеролу в порівнянні з плацебо при застосуванні хворим на астму при регулярному лікуванні комбінацією при максимально рекомендованій добовій дозі (6 мкг формотеролу /100 мкг беклометазон пропіонату, 2-ма вприскуваннями: відповідна загальна добова доза 24 мкг формотеролу і 400 мкг беклометазон дипропіонату). Експеримент проводили як подвійно сліпе клінічне порівняння десяти вприскувань композиції розчину для інгалятора під тиском з вимірюваною дозою комбінації з прикладу 1 (формотерол + 6 мкг беклометазон дипропіонату 100 мкг) або формотеролу (6 мкг)), чи 4 UA 100237 C2 5 10 15 20 застосування плацебо протягом підтримуючої терапії астми з 2-ма фіксованими вприскуваннями комбінації формотерол/беклометазон дипропіонат, з прикладу 1. Сумарні дози (10 вприскувань) застосовували протягом 3х окремих діб як додаток до загальної ранкової дози (2 вприскування). Первинною кінцевою точкою був калій в сироватці крові, що утворився за 12-годинний період після сумарних доз. Крім того, вплив лікування на ЕКГ (електрокардіограма), QTc (QT-інтервал скоректованого електричного циклу серця), кров'яний тиск і частота серцевих скорочень були оцінені на регулярній основі за 12-годинний період після прийому препарату. Лактат і глюкозу у плазмі визначали протягом 3 годин після прийому препарату. Формотерол викликав значно знижений рівень калію в сироватці крові, ніж фіксовані комбінації або плацебо. Тоді як ніяких істотних відмінностей в параметрах калію в сироватці крові між фіксованою комбінацією і плацебо не спостерігали. QTc, лактат плазми та інші життєво важливі значення ознак, спостережених з комбінацією, не були кардинально відмінними від формотеролу поодинці. Як висновок, застосування високої сумарної дози комбінації формотеролу/беклометазон дипропіонату при підтримуючому лікуванні пацієнтів з астмою цією комбінацією не відбулося значного зниження рівню калію у сироватці крові, на відміну від формотеролу поодинці. Тому комбінація, навіть при застосуванні в дозах, набагато збільшених, ніж рекомендоване клінічне дозування, наприклад, у випадку позбавлення від астми, а зокрема, у разі загострення під час підтримуючої терапії астми, є безпечнішою, ніж формотерол, для пацієнтів з астмою. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 35 40 45 50 55 1. Застосування композиції, що містить фіксовану комбінацію а) формотеролу, його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, чи сольвату такої солі і б) беклометазон дипропіонату; для виготовлення лікарського засобу для застосування для профілактики та/або екстреного лікування гострих епізодів астми, при необхідності, як доповнення до підтримуючого лікування астми тим самим лікарським засобом. 2. Застосування за п. 1, де молярне співвідношення (а) відносно (б), розраховане як співвідношення формотерол - беклометазон дипропіонат, становить від 1:1 до 1:500. 3. Застосування за п. 2, де молярне співвідношення (а) відносно (б), розраховане як співвідношення формотерол - беклометазон дипропіонат, становить від 1:1 до 1:100. 4. Застосування за п. 3, де молярне співвідношення (а) відносно (6), розраховане як співвідношення формотерол - беклометазон дипропіонат, становить від 1:3 до 1:30. 5. Застосування за п. 4, де молярне співвідношення (а) відносно (б), розраховане як співвідношення формотерол - беклометазон дипропіонат, є 1:12,8. 6. Застосування за п. 4, де молярне співвідношення (а) відносно (б), розраховане як співвідношення формотерол - беклометазон дипропіонат, є 1:25,6. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де першим активним інгредієнтом є формотерол фумаратдигідрат. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, де першим активним інгредієнтом є R, R-енантіомер формотеролу чи його фармацевтично прийнятна сіль або сольват, чи сольват такої солі. 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарський засіб містить добову дозу формотеролу для дорослих, у тому числі під час підтримуючої терапії, 72 мкг. 10. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, в якій лікарський засіб містить добову дозу беклометазон дипропіонату для дорослих, у тому числі під час підтримуючої терапії, 1200 мікрограмів. 11. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, де лікарський засіб застосовують інгаляцією перорально або інтраназально. 12. Застосування за п. 11, де лікарський засіб застосовують за допомогою інгалятора сухого порошку, інгалятора під тиском з вимірюваною дозою або розпилювача. 13. Застосування за п. 12, де лікарський засіб сформований у формі композиції сухого порошку і містить один або більше придатних розріджувачів або носіїв, вибраних з лактози, декстрану, манітолу та глюкози. 14. Застосування за п. 13, де активні складові (а) і (б) у комбінації розріджувач/носій мають микронізовану форму. 15. Застосування за п. 14, де грубозернисті розріджувачі/носії можуть бути доданими до композиції для формування наперед визначеної суміші. 5 UA 100237 C2 5 10 15 20 25 30 35 16. Застосування за п. 15, де наперед визначена суміш може містити добавку, яка сприятиме вивільненню активних інгредієнтів, вибраних з речовин з протиклейкими, ковзними або змащувальними властивостями. 17. Застосування за п. 12, де лікарський засіб сформований у формі інгалятора під тиском з вимірюваною дозою і в якій активні складові (а) і (б) у мікронізованій формі є суспендованими у рідкому пропеленті. 18. Застосування за п. 12, де лікарський засіб сформований у формі інгалятора під тиском з вимірюваною дозою і де один з двох активних інгредієнтів є суспендованим, а інший повністю розчиненим у рідкому пропеленті. 19. Застосування за п. 12, де лікарський засіб сформований у формі інгалятора під тиском з вимірюваною дозою і в якій активні речовини (а) і (б) є повністю розчиненими у рідкому пропеленті. 20. Застосування за п. 19, в якій рідкий пропелент складається з HFA 134а (1,1,1,2тетрафлуоретану), HFA 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафлуорпропану) або їх сумішей, у комбінації з одним або декількома співрозчинником, сурфактантом, лубрикантом, антиоксидантом, стабілізатором та консервантом. 21. Застосування за п. 20, де рідкий пропелент складається з суміші HFA 134а (1,1,1,2тетрафлуоретану), етанолу як співрозчинника і водної мінеральної кислоти як стабілізатора. 22. Застосування за п. 21, де водною мінеральною кислотою є 1 М хлоридна кислота. 23. Застосування за будь-яким з пп. 19-22, яке при приведенні у дію інгалятора під тиском з вимірюваною дозою при випаровуванні пропеленту, характеризується середнім розміром частинок двох активних складових, що дорівнює або нижче 1,1 мікрометра. 24. Застосування за п. 12, де лікарський засіб сформований у формі розпилювача як однодозова або багатодозова композиція. 25. Застосування за п. 24, де активні інгредієнти (а) і (б) у мікронізованій формі є суспендованими для вироблення розпилюваної водної або водно-спиртової суспензії з доведенням або ні до придатних рН чи тонічності з необов'язковим додаванням стабілізатора або консерванту. 26. Застосування за п. 25, де активні інгредієнти (а) і (б) є розчиненими для вироблення розпилюваного водного або водно-спиртового розчину з доведенням або ні до придатних рН чи тонічності з необов'язковим додаванням стабілізатора або консерванту. 27. Застосування за п. 24, де один з двох активних інгредієнтів є суспендованим, а інший повністю розчиненим для вироблення розпилюваної водної або водно-спиртової суспензії з доведенням або ні до придатних рН чи тонічності з необов'язковим додаванням стабілізатора або консерванту. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6