Спосіб модифікації розчинності ібупрофену шляхом утворення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками

Реферат: Спосіб модифікації розчинності ібупрофену шляхом утворення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками включає повне розчинення субстанції, носія та антиадгезивного агенту в органічних розчинниках, з наступним видаленням останнього. В якому також проводять окреме розчинення субстанції та носія з подальшим змішуванням їх розчинів і отриманням осаду твердої дисперсної системи. UA 103062 U (12) UA 103062 U UA 103062 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до області фармації, а саме модифікації розчинності практично не розчинних у воді фармацевтичних субстанцій за допомогою створення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками. Конкретно, дана корисна модель належить до твердих дисперсних систем методом співосадження, в яких погано розчинні у воді субстанції для фармацевтичного застосування включаються у високомолекулярні носії. Більш конкретно, дана корисна модель належить до твердих дисперсних систем ібупрофену, в яких βциклодекстрин або розчинний у воді полімер вибраний з групи, що включає полівінілпіролідон та поліетиленгліколь, модифікує розчинність ібупрофену. Корисна модель також стосується способу отримання зазначених твердих дисперсних систем. Ібупрофен, 1-2-(4-ізобутилфеніл) - пропіонова кислота, є сучасним ефективним нестероїдним протизапальним препаратом (неселективним інгібітором циклооксигенази), що має протизапальну, болезаспокійливу, жарознижувальну дію, та характеризується незначною побічною дією на шлунково-кишковий тракт і хорошою переносимістю. Фармацевтичні композиції з високою розчинністю і біодоступністю можуть бути створені на основі твердих дисперсних систем активних фармацевтичних інгредієнтів та високомолекулярних сполук і циклодекстринів. Переваги, заявлені для твердих дисперсних систем, включають в себе підвищення розчинності активних фармацевтичних інгредієнтів, можливості регульованого вивільнення субстанції (композиції пролонгованої дії), стабілізацію лікарської субстанції для унеможливлення поліморфних перетворень, захист деяких активних інгредієнтів лікарських засобів від розкладання під час введення. Тверді дисперсні системи активних фармацевтичних інгредієнтів можуть бути утворені з цілого ряду фармацевтично прийнятних носіїв. Тверда дисперсна система є дисперсію одного або декількох активних інгредієнтів в інертному носії або матриці в твердому стані, що отримується одним із зазначених способів: спосіб плавлення (сплавлення), спосіб з розчинником або комбінацією цих способів [1]. Дисперсія активного інгредієнта в твердому носії або, отримана за допомогою традиційного механічного змішування, не входить у визначення цього терміна. В патенті США 5206262 описано спосіб приготування розчинної солі ібупрофену та напроксену. Сіль отримують наступним методом: ібупрофен розчиняють в безводному етилацетаті, потім додають до розчину N-(2-гідроксіетил)піролідин. Розчин перемішують при кімнатній температурі до повного розчинення реагентів, після чого він поміщається в морозильну камеру при температурі -20 °C. Розчин зберігається в морозильній камері протягом 24 годин. Осад відокремлюють фільтруванням з наступним холодним сушінням під вакуумом. В патенті Австралії 2002366042 описано приготування твердої дисперсії ібупрофену і циклодекстрину. Суть методу полягає в розчиненні циклодекстрину в етанолі. До отриманого розчину додають дихлорметан і ібупрофен, а потім перемішують до прозорості. Розчин сушать при зниженому тиску з одержанням білого твердого порошку, який просівають через сито №120. В патенті Китаю 101474177 описаний метод отримання твердої дисперсної системи німодипіну методом співосадження. Суть винаходу полягає в повному розчиненні німодипіну, носія та антиадгезивного агенту у співвідношенні 1:0,2 до 10:0,2 до 10 в органічних розчинниках, таких як етанол, метанол, метиленхлорид, ацетон в співвідношенні з подальшим видаленням розчинника і отриманням твердої дисперсної системи. Заявлена нами корисна модель дозволяє отримати тверді дисперсні системи ібупрофену, що містять лише полімер або β-циклодекстрин без використання спеціального обладнання, крім того використовуються мінімальні об'єми розчинника для даної групи методів. В основу корисної моделі поставлена задача вдосконалення способу модифікації розчинності ібупрофену шляхом утворення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками методом співосадження, головним чином для отримання твердих дисперсних систем ібупрофену, шляхом підбору співвідношення субстанції і носія та системи розчинників, що складається з води (для носія) та органічного розчинника (для субстанції). Поставлена задача вирішується тим, що в способі модифікації розчинності ібупрофену шляхом утворення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками, що включає приготування розчину субстанції та носія у органічному розчиннику, подальше видалення розчинника з сушінням сухого залишку, згідно з корисною моделлю, здійснюють окреме розчинення субстанції та носія з подальшим змішуванням їх розчинів і отриманням осаду твердої дисперсної системи. Конкретною відмінністю способу отримання твердих дисперсних систем ібупрофену є те, що для ібупрофену та носія підбирають різні розчинники, а саме: ацетон для ібупрофену і воду для носія, та готують їх насичені розчини. При змішуванні насичених розчинів субстанції та носія відбувається випадання осаду твердої дисперсної системи, який відокремлюють фільтруванням і сушать при 60° С 7-8 год. 1 UA 103062 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В порівнянні з іншими запропонованими методами отримання твердих дисперсних систем фармацевтичних субстанцій, розроблений нами метод співосадження дозволяє отримувати тверді дисперсні системи ібупрофену без використання додаткових компонентів, таких як антидгезивні агенти. Тверді дисперсні системи за рахунок співосадження мають високу дисперсність, а використання в методі насичених розчинів дозволяє застосовувати низькі об'єми розчинників. Фіг. 1 показує ІЧ-спектри ібупрофену, поліетиленгліколю 6000 та їх твердої дисперсної системи. ІЧ-спектри: а - ібупрофену, b - поліетиленгліколю 6000, с - твердої дисперсної системи ібупрофен-поліетиленгліколь 6000. Фіг. 2 показує ІЧ-спектри ібупрофену, Колідону 25 та їх твердої дисперсної системи. ІЧспектри: а - ібупрофену, d - Колідону 25, e - твердої дисперсної системи ібупрофен-Колідон 25. Фіг. 3 показує ІЧ-спектри ібупрофену, β-циклодекстрину та їх твердої дисперсної системи. ІЧ-спектри: а - ібупрофену, f - β-циклодекстрину, g - твердої дисперсної системи ібупрофен-βциклодекстрин. Фіг. 4 показує структуру, розмір та форму частинок ібупрофену, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Фіг. 5 показує структуру, розмір та форму частинок твердої дисперсної системи ібупрофену з поліетиленгліколем 6000, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Фіг. 6 показує структуру, розмір та форму частинок твердої дисперсної системи ібупрофену з Колідоном 25, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Фіг. 7 показує структуру, розмір та форму частинок твердої дисперсної системи ібупрофену з β-циклодекстрином, отриманих за допомогою скануючої електронної мікроскопії. В першому варіанті корисна модель забезпечує спосіб приготування водорозчинної твердої дисперсної системи ібупрофену та Колідону 25 або поліетиленгліколю 6000, який передбачає: (a) утворення водного розчину полімерного носія; (b) розчинення субстанції ібупрофену в диметилформаміді, масове співвідношення водорозчинного полімерного носія і ібупрофену 2:1; (c) змішування розчинів полімерного носія та ібупрофену, з утворенням твердої дисперсної системи у вигляді осаду; (d) відокремлення осаду шляхом фільтрування та його висушування. В другому варіанті корисна модель забезпечує спосіб приготування водорозчинної твердої дисперсної системи ібупрофену та β-циклодекстрину, який передбачає: (a) утворення водного розчину β-циклодекстрину; (b) розчинення субстанції ібупрофену в диметилформаміді, молярне співвідношення βциклодекстрину і ібупрофену 2:1; (c) змішування розчинів β-циклодекстрину та ібупрофену, з утворенням твердої дисперсної системи у вигляді осаду; (d) відокремлення осаду шляхом фільтрування та його висушування. Термін "фармацевтично прийнятний носій" застосовується до Колідону 25, поліетиленгліколю 6000, βциклодекстрину. Термін "полімерний носій" застосовується до Колідону 25 та поліетиленгліколю 6000. Далі дана корисна модель описано більш детально з посиланням на наведені нижче приклади. Ці приклади слугують для ілюстрації корисної моделі і не призначені для обмеження його обсягу. Приклад 1 Приготування твердої дисперсної системи ібупрофен-поліетиленгліколь 6000, метод співосадження, масове співвідношення 1:2. Розчиняють 20 г поліетиленгліколю 6000 в 33 мл води очищеної, отриманої методом дистиляції, перемішують приблизно 5 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. Розчиняють 10 г субстанції ібупрофену в 5 мл ацетону, перемішують приблизно 2 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. До розчину ібупрофену повільно додають розчин поліетиленгліколю 6000 одночасно перемішуючи рідину до утворення осаду. Суміш осаду та розчинників 1 год. періодично перемішують при кімнатній температурі. Далі осад відокремлюють шляхом фільтрування використовуючи беззольний паперовий фільтр (червона смужка). Осад сушать до постійної маси при температурі 60 °C протягом 7-8 год. Приклад 2 Приготування твердої дисперсної системи ібупрофен-Колідон 25, метод співосадження, масове співвідношення 1:2. Розчиняють 20 г Колідону 25 в 200 мл води очищеної, отриманої методом дистиляції, перемішують приблизно 5 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. Розчиняють 10 2 UA 103062 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 г субстанції ібупрофену в 5 мл ацетону, перемішують приблизно 2 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. До розчину Колідону 25 повільно додають розчин ібупрофену одночасно перемішуючи рідину до утворення осаду. Суміш осаду та розчинників 1 год. періодично перемішують при кімнатній температурі. Далі осад відокремлюють шляхом фільтрування використовуючи беззольний паперовий фільтр (червона смужка). Осад сушать до постійної маси при температурі 60 °C протягом 7-8 год. Приклад 3 Приготування твердої дисперсної системи Ібупрофен-р-циклодекстрин, метод співосадження, молярне співвідношення 1:2. При нагріванні розчиняють 5,5 г β-циклодекстрину в 290 мл води очищеної, отриманої методом дистиляції, перемішують приблизно 5 хв. до повного розчинення. Розчиняють 0,5 г субстанції ібупрофену в 7 мл ацетону, перемішують приблизно 2 хв. до повного розчинення при кімнатній температурі. До розчину β-циклодекстрину повільно додають розчин ібупрофену одночасно перемішуючи рідину до утворення осаду. Суміш осаду та розчинників 1 год. періодично перемішують при кімнатній температурі. Далі осад відокремлюють шляхом фільтрування використовуючи беззольний паперовий фільтр (червона смужка). Осад сушать до постійної маси при температурі 60 °C протягом 7-8 год. Дослідження утворення супрамолекулярних комплексів ібупрофену за допомогою абсорбційної спектрофотометрії в ІЧ-області. ІЧ-спектри досліджуваних зразків були отримані за допомогою ІЧ-спектрофотометра Specord-75 (Німеччина). Зразки були приготовлені у вигляді таблеток KВr. В спектрі ТДС ібупрофен-ПЕГ 6000 (ФігЛ) спостерігається розширення смуги поглинання при -1 -1 1721 см , що свідчить про зміни в коливаннях С=О зв'язку та смуги поглинання при 2980 см в -1 області 2760-3200 см , що характеризує утворення міжмолекулярних водневих зв'язків з ПЕГ 6000. ІЧ-спектр ТДС ібупрофен-К-25 характеризується зменшенням інтенсивності смуги -1 -1 -1 поглинання при 2980 см та відсутністю піків смуг поглинання при 1287 см та 1460 см , що викликано утворенням водневих зв'язків між ібупрофеном та К-25. Таким чином в ТДС ібупрофен-К-25 спостерігається утворення водневих зв'язків між гідроксильними групами субстанції та ціаногрупою носія, що відображається характерними змінами в ІЧ-спектрі ТДС. В спектрі ТДС ібупрофен-β-циклодекстрин (Фіг. 3) спостерігається зниження інтенсивності -1 смуги поглинання при 1721 см , що свідчить про зміни в коливаннях С=О зв'язку та піків смуг -1 -1 поглинання при 1287 см та 1460 см , що викликано утворенням водневих зв'язків між ібупрофеном та К-25. Вивчення частинок твердої дисперсної системи ібупрофену за допомогою скануючої електронної мікроскопії. Скануючу електронну мікроскопію проводили з використанням скануючого електронного мікроскопа JSM 6060 LA, Jeol, Японія. Зразки субстанції, носіїв і твердих дисперсних систем фіксувались на алюмінієвих столиках за допомогою двосторонньої клейкої стрічки, покривались тонким шаром золота (20 нм). Дослідження проводились з використанням параметрів: напруга 30 кВ, робоча відстань - 12-14 мм. СЕМ субстанції ібупрофену являє собою частинки округлої форми з гладкою поверхнею розміром 50-70 мкм (Фіг. 4). Скануюча електронна мікроскопія ТДС з β-ЦД, К-25 свідчить про утворення твердого розчину, оскільки майже всі частинки субстанції ібупрофену знаходяться розчиненими в носіях (Фіг. 6, Фіг. 7). В ТДС з ПЕГ 6000 утворення твердого розчину не відбувається, крім того, в даній ТДС відбулась зміна поверхні полімеру з гладкої (в чистому вигляді та фізичній суміші) на покриту сітчастою плівкою, яка може бути представлена ібупрофеном (Фіг. 5). При приготуванні ТДС відбувається утворення твердого розчину ібупрофену в носії, що свідчить про взаємодію між компонентами системи та підвищення розчинності субстанції ібупрофену. Джерела інформації:: 1. P. Luger, K. Daneck, W. Engel, G. Trummlitz, K. Wagner. - J. Pharm. Sci. - № 4, 1996. - P. 175. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 1. Спосіб модифікації розчинності ібупрофену шляхом утворення твердих дисперсних систем з високомолекулярними сполуками, який включає повне розчинення субстанції, носія та антиадгезивного агенту в органічних розчинниках, з наступним видаленням останнього, який 3 UA 103062 U 5 відрізняється тим, що проводять окреме розчинення субстанції та носія з подальшим змішуванням їх розчинів і отриманням осаду твердої дисперсної системи. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в ролі високомолекулярних сполук використовують носій з групи поліетиленгліколь 6000, Колідон 25, β-циклодекстрин. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як неводний розчинник використовують ацетон. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що масове співвідношення ібупрофену і поліетиленгліколю 6000 та Колідону 25 - 1:2. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що використовують молярне співвідношення ібупрофену з β-циклодекстрином 1:2. 4 UA 103062 U 5 UA 103062 U Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6