1-алкіл-3-ацетокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-они як анальгетичні засоби

Реферат: Винахід стосується медичної хімії, зокрема речовин бенздіазепінового ряду, а саме 1-алкіл-3ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, що мають високу анальгетичну активність, загальної формули І: R2 O N O CH3 N Br O R1 1 2 2: R - H, R - C2H5 1 2 3: R - Н, R - C3H7 1 2 4: R - H, R - C4H9 1 2 5: R - Η R - C5H11 1 2 7: R - Cl, R - C2H5 1 2 8: R - Cl, R - C3H7 , UA 107433 C2 (12) UA 107433 C2 1 2 9: R - Cl, R - C4H9 1 2 10: R - Cl, R - C5H11, як високоактивний анальгетичний агент. R2 O N O Br CH3 N O R1 UA 107433 C2 5 10 Винахід належить до медичної хімії, зокрема до речовин бенздіазепінового ряду, що мають високу анальгетичну активність. У повідомленнях від різних груп дослідників було показано, що системне застосування агоністів місць зв'язування бенздіазепінів на ГАМКА рецепторах полегшує біль у моделях на тваринах (див. J. Knabl et al. PAIN 141 (2009) 233-238). Крім того, результати, отримані авторами (див. A. Di Lio et al. Neuropharmacology 60 (2011) 626-632), безсумнівно доводять, що сполуки, селективні у відношенні до α2- та α3-субодиниць ГАМКА рецепторів можуть стати новим класом анальгетичних засобів, придатних для лікування хронічного болю. Найближчим аналогом сполук, що заявляються, виходячи з біологічної активності, є похідні 1,4-бенздіазепінів, які проявляють анальгетичну активність, наприклад O H N O O (CH2)4 N Cl O N H CH3 Cl 15 20 25 , ЕД50=42 мг/кг (див. Патент US № 4 487 771, МПК C07D 243/24, опубл. 1984.12.11). Вибір аналога обумовлений наявністю у нього та сполук, що заявляються, загальних ознак, таких як походження (синтетичні речовини), спільні структурні фрагменти (наявність бенздіазепінового циклу), біологічна дія (анальгетична дія). Але згаданий аналог має невисоку анальгетичну активність (ЕД 50=42 мг/кг), а також, порівняно до сполук, що заявляються, більш схильний до швидкої біодеградації. Раніше був синтезований ряд 1-алкіл-3-ацетокси-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів, але ряд цих похідних досить обмежений (наприклад, 1-метил-3-ацетокси, 1-етил-3-ацетокси), та ці сполуки не були досліджені як анальгетичні препарати. В основу винаходу поставлено задачу - розширити спектр непептидних (бенздіазепінових) анальгетиків за рахунок нових 1-алкіл-3-ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-онів загальної формули І, речовин, які мають високу анальгетичну активність. Поставлена задача вирішена синтезом похідних 1-алкіл-3-ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-онів загальної формули І (див. схему 1, табл. 2) R2 O N O Br CH3 N O R1 30 35 40 ,І 1 2 2: R -H, R -C2H5 1 2 3: R - Н, R -C3H7 1 2 4: R -H, R -C4H9 1 2 5: R - Η R -C5H11 1 2 7: R -Cl, R -C2H5 1 2 8: R -Cl, R -C3H7 1 2 9: R -Cl, R -C4H9 1 2 10: R -Cl, R -C5H11, як високоактивних анальгетичних агентів. Новим у винаході є те, що отримані сполуки загальної формули І мають високу анальгетичну активність у дозах від 0,058 до 1,510 мг/кг (див. табл. 1). Причинно-наслідковий зв'язок між структурою об'єктів, які заявляються та отриманим технічним результатом полягає в наступному - наявність бенздіазепінового циклу дозволяє отримувати сполуки з високою анальгетичною активністю. 1 UA 107433 C2 Спосіб одержання 1-алкіл-3-ацетокси-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону загальної формули І R2 O N O CH3 N Br O R1 5 ,І полягає в алкілуванні 3-ацетокси-7-бром-5-арил-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-ону з отриманням цільового 1-алкіл-3-ацетокси-5-арил-7-бром-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-ону (І). Схема отримання сполук І R2 O O H N N O O Br CH3 N O ХЛФ/К2СО3 р-р R2 Hal Br 15 20 25 30 35 40 O R1 R1 10 CH3 N Первинне дослідження анальгетичної активності синтезованих сполук проводили за методом "оцтовокислих корчів", який застосовується для вивчення периферичної анальгетичної дії препаратів (див. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації)/ За ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: МОЗ України, ДФЦ. - 2001. - 530 с). Приклад 1 3 В конічну колбу об'ємом 50 см вносять 1 г (0,0034 моль) 3-ацетокси-7-бром-5-феніл-1,23 дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону, добавляють 20 см ацетону. При перемішуванні осад не 3 розчиняється. Приливають 5 см насиченого розчину гідроксиду натрію кімнатної температури. При перемішуванні осадок спочатку розчиняється, а потім випадає у вигляді натрієвої солі. 3 Додають 4 см (0,042 моль, 3,276 г) диметилсульфату (ДМС) осад повністю не розчиниться. Через 50 хв. перемішування припиняють. Осад, що випав, фільтрують, тричі промивають ацетоном та тричі водою, потім гарячою водою. Фільтрат випарюють до суха в роторному випарнику і розчиняють у бензолі. Промивають водою і сушать хлоридом кальцію. Перекристалізовують із ізопропанолу. Вихід чистого 3-ацетокси-7-бром-1-метил-5-феніл-1,2дигидро-3Н-1,4-бенздіазепин-2-ону 1 0,28 г (27 %) та технічного 0,2 г, температура плавлення 134-138 °C. Спектр ПМР (CDCl3) δ, м. ч.: аліфатичні 2,19 (с, 3Н, N-CH3); 3,35 (с, 3Н, С(О)СН3); 5,8 (с, 1Н, С*-Н); ароматичні 7,39-7,40 (д., 2,45 Гц, 1Н, HAr); 7,46-7,5 (т., 7,1 Гц, 2H, HAr); 7,54-7,57 (т., 6,73 Гц, 3Н, НАr); 7,64-7,66 (д., 8,8 Гц, 1Н, НАr); 7,89-7,92 (к., 3,75 Гц, 1H, НАr). + + Мас-спектр (е-удар; m/z, I, %):386 (18)[М] , 344 (51)[М-СН3СО] , 317 (100)[М-СН3СОО, -СН3, + +Н] -1 ІЧ спектр (ν, см ):2993, 2926, 2889, 2853 (С-Н аліфатичні) 1746 (C=O складноефірна); 1666 (С=O амідна); 1611 (С=С бензольних кілець, C=N)· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-метил-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-он 6. Перекристалізовують із етилового спирту. Вихід - 50 %, температура плавлення - 216-220 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 2,18 (с, 3Н, N-CH3), 3,38 (с, 3Н, С(О)СН3), 5,85 (с, 1Н, С*-Н), ароматичні 7,12 (д., 2,21 Гц, 1H, НАr), 7,50-7,54 (м., 3Н, НАr), 7,62-7,66 (т., 8,44 Гц, 2Н, НАr), 7,86-7,88 (м., 3,66 Гц, 1Н, НАr). Приклад 2 3 У тригорлу колбу об'ємом 250 см , яка обладнана механічною мішалкою для міжфазного перемішування, поміщають 6 г (0,0204 моль) 3-ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-ону, 1 г (0,0027 моль) тетрабутиламонію йодиду (ТБАЙ), 100 см хлороформу, 4,6 3 3 см (0,062 моль, 6,758 г) бромистого етилу, 12 г порошку карбонату калію і 50 см насиченого розчину карбонату калію. Суміш інтенсивно перемішують. Повноту протікання реакції контролюють методом тонкошарової хроматографії (ТШХ). ТШХ реакційної суміші та продукту проводять на пластинках Sorbfil. Елюент: хлороформ/ацетон/гептан (1:1:1). 2 UA 107433 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Хлороформну фракцію відділяють в ділильній лійці і промивають водою до нейтральної реакції та випарюють в роторному випарнику. Отриману масу перекристалізовують з мінімальної кількості етанолу. Вихід 3-ацетокси-7-бром-1-етил-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-ону 2 5,65 г (69 %), температура плавлення - 202-205 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 1,11-1,13 (т., 7,22 Гц, 3Н, СН2-(СН3)), 2,31 (с, 3Н, С(О)СН3), 3,71-3,78 (м., 1Н, N-C(H)H-CH3), 4,24-4,31 (м, 1H, N-C(H)H-СН3), 5,89 (с, 1Н, С*-Н); ароматичні: 7,33-7,35 (д., 8,80 Гц, 1Н, НАr), 7,41-7,46 (м., 3Н, НАr), 7,49-7,51 (т., 7,34 Гц, 1Н, НАr), 7,61-7,62 (д., 8,31 Гц, 2Н, НАr), 7,68-7,7 (к., 3,75 Гц, 1Н, НАr). + + Мас-спектр (БША; m/z, I, %): 401 (85) [M+1] , 341 [Μ - СН3С(О)О] -1 ІЧ спектр (, см ):2969, 2966, 2919, 2898, 2850 (С-Н аліфатичні) 1746 (C=O складноефірна); 1691 (С=O амідна); 1616 (С=С бензольних кілець, C=N). Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-пропіл-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін2-он. Перекристалізовують з етилового спирту. Вихід 79 %, температура плавлення 162-164 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,74-0,77 (т., 7,27 Гц, 3Н, СН2-С(Н3)), 1,44-1,50 (м., 1Н, СН2-С(Н)Н-СН3), 1,57-1,62 (м., 1Н, СН2-С(Н)Н-СН3), 2,33 (с, 3Н, С(О)СН3), 3,60-3,65 (м., 1Н, N-C(H)H-CH2-CH3), 4,33-4,38 (м., 1Н, N-C(H)H-CH2-СН3), 5,93 (с, 1H, С*-Н); ароматичні: 7,36-7,38 (д., 8,82 Гц, 1Н, HAr), 7,44-7,48 (м., 3Н, HAr), 7,52-7,54 (т., 6,75 Гц, 1Н, НАr), 7,64-7,66 (д., 7,79 Гц, 2Н, НАr), 7,71-7,73 (д., 10,38 Гц, 1Н, НАr). Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-пропіл-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін2-он 3. Перекристалізовують з етилового спирту. Вихід - 60,2 %, температура плавлення - 128132 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,72-0,75 (т., 7,27 Гц, 3Н, СН2-(СН3)), 1,05-1,23 (м., 2Н, СН2-(СН2)-СН3), 1,32-1,41 (м., 1Н, N-CH2-C(H)H), 1,43-1,54 (м., 1Н, N-CH2-C(H)H); 2,29 (с, 3Н, С(О)СН3) 3,57-3,64 (м., 1Н, N-C(H)H), 4,35-4,40 (м., 1Н, N-C(H)H), 5,88 (с, 1Н, С*-Н); ароматичні: 7,32-7,51 (м., 5Н, HAr), 7,59-7,61 (д., 7,06 Гц, 2Н, HAr), 7,66-7,69 (к., 3,60 Гц, 1Н, HAr). + Мас-спектр (е-удар; m/z, I, %):428 (10) [M] , 385 (25) [Μ - СН3С(О)] , 359 (100) [Μ - СН3 - СН3+ СН2-СН2-СН2] . -1 ІЧ спектр (, см ):2960, 2926, 2873, 2660 (С-Н аліфатичні) 1741 (C=O складноефірна); 1691 (С=O амідна); 1616 (С=С бензольних кілець, C=N).· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-бутил-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2он 4. Перекристалізовують з етилового спирту. Вихід - 60,2 %, температура плавлення - 128132 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,72-0,75 (т., 7,27 Гц, 3Н, СН2-(СН3)), 1,05-1,23 (м., 2Н, СН2-(СН2)-СН3), 1,32-1,41 (м., 1Н, N-CH2-C(H)H), 1,43-1,54 (м., 1Н, N-CH2-C(H)H); 2,29 (с, 3Н, С(О)СН3) 3,57-3,64 (м., 1H, N-C(H)H), 4,35-4,40 (м., 1H, N-C(H)H), 5,88 (с, 1H, C*-H); ароматичні: 7,32-7,51 (м., 5H, HAr), 7,59-7,61 (д., 7,06 Гц, 2Н, HAr), 7,66-7,69 (к., 3,60 Гц, 1H, НАr). + Мас-спектр (е-удар; m/z, I, %):428 (10) [М] , 385 (25) [М - СН3С(О)] , 359 (100) [М - СН3 - СН3+ СН2-СН2-СН2] . -1 ІЧ спектр (, см ):2960, 2926, 2873, 2660 (С-Н аліфатичні) 1741 (C=O складноефірна); 1691 (С=O амідна); 1616 (С=С бензольних кілець, C=N).· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-пентил-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін2-он 5. Після випаровування хлороформу з реакційної суміші, з масла екстрагують петролейним етером 3-ацетокси-7-бром-1-пентил-5-феніл-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-он 5. З петролейного екстракту випарюють розчинник. Вихід - 33,3 %, температура плавлення - 122124 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,64-0,68 (т., 6,87 Гц 3Н, -СН2-С(Н3)), 1,03-1,16 (м, 4Н, (СН2-СН2)-СН3), 1,36-1,44 (м., 1Н, -N-CH2-C(H)H-), 1,49-1,54 (м., 1Н, -N-CH2-C(H)H-), 2,30 (с, 3Н, С(О)-СН3), 3,57-3,63 (м., 1H, -N-C(H)H-CH2-), 4,33-4,40 (м., 1Н, -N-C(H)H-CH2-), 5,89 (с, 1Н, С*-Н); ароматичні 7,32-7,34 (д., 8,86 Гц, 1Н, HAr), 7,39-7,51 (м, 4Н, HAr), 7,61-7,62 (д., 7,53 Гц, 2Н, HAr), 7,67-7,69 (м., 1Н, HAr). + + Мас-спектр (БША; m/z, I, %):445 (80) [M+l] , 401 (18) [M+1-CH3C(O)] , 385 (100) [M+1+ + + CH3C(O)O] , 371 (28) [M+1-CH3-CH2-CH2-CH2-CH2] , 355 (95) [M+1 -С6Н6-CH3] . -1 ІЧ спектр (, см ):2957, 2932, 2859, (С-Н аліфатичні) 1743 (C=O складноефірна); 1694 (С=O амідна); 1612 (С=С бензольних кілець, C=N).· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-етил-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-он 7. Перекристалізовують з ацетонітрилу. Вихід - 41,2 %, температура плавлення - 174-178 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 1,22-1,24 (т. 7,21Гц, 3Н, СН2-С(Н3)), 2,32 (с, 3Н, С(О)СН3), 3,79-3,87 (м., 1Н, N-C(H)H-CH3), 4,34-4,41 (м., 1H, N-C(H)H-СН3), 5,92 (с. 1Н, С*-Н), 3 UA 107433 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ароматичні 7,23 (д. 2,60 Гц, 1Н, HAr), 7,35-7,37 (д. 8,82 Гц, 1H, HAr), 7,39-7,47 (м., 3Н, HAr), 7,647,69 (м., 2Н, HAr). + + Мас-спектр (БША; m/z, І, %):437 (51) [М+1] , 393 (16) [М+1 - СН3С(О)] , 375 (27) [Μ + + + CH3C(O)O] , 365 (24) [М+1 - СН3 - СН3С(О)О] , 347 (69) [М+1 - СН3-СН2 -СН3С(О)О] . -1 ІЧ спектр (, см ):2977, 2934, 2900, (С-Н аліфатичні) 1737 (C=O складноефірна); 1692 (С=O амідна); 1614 (С=С бензольних кілець, C=N).· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-пропіл-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-он 8. Дворазово перекристалізовують з етилового спирту. Вихід - 35,9 %, температура плавлення - 134-138 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,87-0,89 (т., 7,13 Гц, 3Н, СН2-С(Н3)), 1,54-1,59 (м, 2Н, С(Н2)-СН3), 2,29 (с, 3Н, С(О)СН3), 3,66-3,72 (м., 1Н, N-C(H)H-СН2-СН3), 4,22-4,27 (м., 1Н, NC(H)H-CH2-CH3), 5,9 (с, 1H, С*-Н); ароматичні 7,20 (с, 1Н, HAr), 7,33-7,43 (м., 4H, HAr), 7,62-7,66 (м., 2Н, НАr). + + Мас-спектр (БША; m/z, I, %): 449 (61) [М] , 407 (31) [М+1 - СН3С(О)] , 389 (29) [М+1 + + СН3С(О)О] , 377 (28) [М+1 - СН3 - СН3С(О)О] . -1 ІЧ спектр (, см ):2971, 2935, 2676 (С-Н аліфатичні) 1741 (C=O складноефірна); 1693 (С=O амідна); 1613 (С=С бензольних кілець, C=N).· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-бутил-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-он 9. Перекристалізовують з бутанолу-2. Вихід - 9,5 %, температура плавлення 138-146 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,84-0,88 (т., 7,31 Гц, 3Н, -СН2-С(Н3)), 1,20-1,34 (м, 2Н, -СН2-С(Н2)-СН3), 1,49-1,57 (м, 2Н, -С(Н2)-СН2-СН3), 2,28 (с, 3Н, С(О)-С(Н3)), 3,67-3,74 (м., 1H, N-C(H)H-CH2), 4,26-4,34 (м., 1Н, N-С(Н)Н-СН2), 5,89 (с, 1Н, С*-Н), ароматичні 7,19-7,20 (д., 2,22 Гц, 1Н, HAr), 7,32-7,44 (м., 4Н, HAr), 7,61-7,66 (м., 2Н, ) + + Мас-спектр (БША; m/z, I, %): 465 (35) [М+1] , 422 (28) [М+1 - СН3С(О)] 404 (40) [М+1 + + + СН3С(О)О] , 392 (32) [М+1 - СН3С(О)О - СН3] , 376 (100) [М+1 -СН3С(О)О -СН3-СН2] , 320 (5) + [М+1 - СН3С(О)О -СН3-СН2- СН2- СН2] . -1 ІЧ спектр (, см ):2961, 2933, 2673 (С-Н аліфатичні) 1744 (C=O складноефірна); 1704 (С=O амідна); 1615 (С=С бензольних кілець, C=N).· Аналогічно отримують 3-ацетокси-7-бром-1-пентил-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3H-1,4бенздіазепін-2-он 10. Перекристалізовують з етилового спирту та бутанолу-2. Вихід - 4,6 %). Тпл= 144-146 °C. Спектр ПМР (CDCl3) , м. ч.: аліфатичні 0,82-0,85 (т., 6,36 Гц, 3Н, СН2-С(Н3)), 1,26 (с, 4Н, СН2-СН2-(СН2)-(СН2)), 1,55-1,56 (м., 2Н, СН2-(СН2)-СН2-СН2), 2,29 (с, 3Н, С(О)СН3), 3,69-3,73 (м., 1Н, N-C(H)H-CH2), 4,27-4,31 (м., 1Н, N-C(H)H-CH2), 5,90 (с, 1Н, С*-Н); ароматичні 7,20 (д., 2,34 Гц, 1Н, НАr), 7,33-7,45 (м., 4Н, НАr), 7,61-7,67 (м., 2Н, НАr). -1 ІЧ спектр (, см ): 2953, 2931, 26683 (С-Н аліфатичні) 1746 (C=O складноефірна); 1696 (С=O амідна); 1610 (С=С бензольних кілець, C=N).· Приклад 3 Первинне дослідження анальгетичної активності проводили на моделі периферичного болю, в основі якої лежить хімічне больове подразнення, спричинене внутрішньочеревинним введенням оцтової кислоти, що призводить до виникнення мимовільних скорочень черевних м'язів живота - "корчів", які супроводжуються витягуванням задніх кінцівок та вигинанням спини. "Корчі" у мишей викликали 0,75 %-им розчином оцтової кислоти, який вводили внутрішньочеревинно через 40 хвилин після внутрішньочеревинного введення досліджуваних речовин у спектрі доз від 0,01 до 5,0 мг/кг. За тваринами спостерігали протягом 20 хвилин і підраховували кількість корчів кожної тварини. Анальгетичну активність оцінювали за здатністю сполук зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контролем і виражали у відсотках, розрахунок проводили за нижченаведеною формулою: АА = (СК - Сд/Ск)  100 %, де АА - анальгетична активність у %; Ск - середня кількість корчів у контрольній групі; Сд - середня кількість корчів у дослідній групі. Досліджувані сполуки вивчали у порівнянні з еталонним препаратом - диклофенак-натрієм, взятим у дозі 10 мг/кг. ЕД50 розраховували за методом (див. Прозоровський В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7, вып. 3, 4. - С. 2090-2120). Дані про анальгетичну активність сполук та еталонного препарату наведені у таблиці 1. 60 4 UA 107433 C2 Таблиця 1 Анальгетична активність сполук, що заявляються, R2 O N O CH3 N Br O R1 1 № 2 3 4 5 7 8 9 10 2 R Η Η Η Η Сl Сl Сl Сl ЕД50, мг/кг 0,060±0,019 0,058±0,018 0,200±0,05 0,180±0,050 0,110±0,033 1,510±0,390 R С2 Н5 С3 Н7 С4 Н9 С5Н11 С2 Н5 С3 Н7 С4 Н9 С5Н11 Таблиця 2 1-алкіл-3-ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они (І) R2 O N O CH3 N Br O R1 № 1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 R 2 Η Η Η Η Η Сl Сl Сl Сl Сl 2 R 3 СН3 С2Н5 С3Н7 С4Н9 С5Н11 СН3 С2Н5 С3Н7 С4Н9 С5Н11 Τ пл., °C 6 134-138 202-205 162-164 128-132 122-124 216-220 174-178 134-138 138-146 144-146 Вихід, % 7 27 69 79 60,2 3,3 50 41,2 35,9 9,5 4,6 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 1-Алкіл-3-ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он загальної формули І: 5 Μ/Ζ 8 386 401 415 428 445 437 449 465 479 UA 107433 C2 R2 O N O Br CH3 N O R1 5 10 , де 1 2 2: R - H, R - C2H5 1 2 3: R - Н, R - C3H7 1 2 4: R - H, R - C4H9 1 2 5: R - Η R - C5H11 1 2 7: R - Cl, R - C2H5 1 2 8: R - Cl, R - C3H7 1 2 9: R - Cl, R - C4H9 1 2 10: R - Cl, R - C5H11, як високоактивний анальгетичний агент. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6