3-алкокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-они, які мають високу анальгетичну активність
Номер патенту: 102273
Опубліковано: 25.06.2013
Автори: Кабанова Тетяна Анатоліївна, Халімова Олена Ігорівна, Семенішина Катерина Олександрівна, Павловський Віктор Іванович, Андронаті Сергій Андрійович, Редер Анатолій Семенович
Формула / Реферат
3-алкокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он загальної формули І:
, І
де:
R1=(С1-5)-алкіл (лінійний або розгалужений), (С1-3)-алкіл-(С3)-циклоалкіл, -(СН2)nО-Х;
де n = 5;
X=Н або 3-[1-R2'-5-R4'-7-R3'-1,2-дигідpo-3Н-1,4-бeнздіазепін-2-он]iл;
R2=Н або метоксикарбонілметил;
R2'=Н;
R3=R3'= галоген (R3 та R3' можуть бути однаковими або відрізнятися);
R4=R4'= арил (R4 та R4' можуть бути однаковими або відрізнятися),
як високоактивний анальгетичний агент.
Текст
Реферат: Винахід належить до медичної хімії, зокрема до речовин бенздіазепінового ряду, що мають високу анальгетичну активність, загальної формули І: R 2 O N OR 3 1 N R R 4 ,І де: 1 R =(С1-5)-алкіл (лінійний або розгалужений), (С 1-3)-алкіл-(С3)-циклоалкіл, -(СН2)nО-Х; де n = 5; 2' 4' 3' X=Н або 3-[1-R -5-R -7-R -1,2-дигідpo-3Н-1,4-бeнздіазепін-2-он]iл; 2 R =Н або метоксикарбонілметил; 2' R =Н; 3 3' 3 3' R =R = галоген (R та R можуть бути однаковими або відрізнятися); 4 4' 4 4' R =R = арил (R та R можуть бути однаковими або відрізнятися). R 2 O N OR 3 N R R 4 1 UA 102273 C2 5 10 Винахід належить до медичної хімії, зокрема до речовин бенздіазепінового ряду, що мають високу анальгетичну активність. У повідомленнях від різних груп дослідників було показано, що системне застосування агоністів місць зв'язування бенздіазепінів на ГАМКА рецепторах полегшує біль у моделях на тваринах [J. Knabl et al. PAIN 141 (2009) 233-238]. Крім того, результати, отримані авторами [A. Di Lio et al. Neuropharmacology 60 (2011) 626-632], безсумнівно доводять, що сполуки, селективні у відношенні до 2- та 3-субодиниць ГАМКA рецепторів можуть стати новим класом анальгетичних засобів, придатних для лікування хронічного болю. Найближчим аналогом сполук, що заявляються, виходячи з біологічної активності, є похідні 1,4-бенздіазепінів, які проявляють анальгетичну активність, наприклад O H N O O N H (CH2)4 N Cl O CH3 Cl 15 20 25 30 ЕД50=42 мг/кг (див. Патент US № 4487771). Вибір аналога обумовлений наявністю у нього та сполук, що заявляються, загальних ознак, таких як походження (синтетичні речовини), спільні структурні фрагменти (наявність бенздіазепінового циклу), біологічна дія (анальгетична дія). Але згаданий аналог має невисоку анальгетичну активність (ЕД 50=42 мг/кг), а також, порівняно до сполук, що заявляються, більш схильний до швидкої біодеградації. Раніше був синтезований ряд 3-алкокси-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-онів [Shen K. Yang. Acid-catalyzed ethanolysis of temazepam in anhydrous and aqueous ethanol solutions // Journal of Pharmaceutical Sciences - 1994. - Vol. 83, № 6. - p. 898-902; W. A. Khan; P. Singh. Synthesis of 3-substituted 1,4-benzodiazepine-2-ones // Organic Preparations and Procedures International - 1978. - Vol.10 - p. 105-109; S.C. Bell, S.J. Childress. A rearrangement of 5-aryl-1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-one 4-oxides // Journal of Organic Chemistry - 1962. - Vol.27. - p. 1691-1694; M. Ogata, H. Matsumoto, K. Hirose. 5-Aryl-1,5-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives as antianxiety agents // Journal of Medicinal Chemistry - 1977. - Vol.20. - p. 776-778], але ряд цих похідних досить обмежений (3-метокси-, 3-етокси-, 3-(2-окси)етокси-, 3-(4-окси)бутокси-, 3-(3-окси)пропоксипохідні), та ці сполуки не були досліджені як анальгетичні препарати. В основу винаходу поставлено задачу - розширити спектр непептидних (бенздіазепінових) анальгетиків за рахунок нових 3-алкокси-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-онів загальної формули І, речовин, які мають високу анальгетичну активність. Поставлена задача вирішена синтезом похідних 3-алкокси-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін2-ону загальної формули І (див. схему 1, табл. 2) R 2 O N OR 3 N R R 35 40 1 4 ,І де: 1 R =(С1-5)-алкіл (лінійний або розгалужений), (С 1-3)-алкіл-(С3)-циклоалкіл, -(СН2)nО-Х; де n = 5; 2' 4' 3' X=Н або 3-[1-R -5-R -7-R -1,2-дигідpo-3Н-1,4-бeнздіазепін-2-он]iл; 2 R =Н або метоксикарбонілметил; 2' R =Н; 3 3' 3 3' R =R = галоген (R та R можуть бути однаковими або відрізнятися); 4 4' 4 4' R =R = арил (R та R можуть бути однаковими або відрізнятися), 1 UA 102273 C2 5 як високоактивних анальгетичних агентів. Новим у винаході є те, що отримані сполуки загальної формули І мають високу анальгетичну активність у дозах від 0,03 до 1,0 мг/кг (див. табл. 1). Причинно-наслідковий зв'язок між структурою об'єктів, які заявляються, та отриманим технічним результатом полягає в наступному - наявність бенздіазепінового циклу дозволяє отримувати сполуки з високою анальгетичною активністю. Спосіб одержання 3-алкокси-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-ону загальної формули І 2 R O N OR 3 1 N R 4 R 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I передбачає отримання 3-ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону, подальшою взаємодією якого з гідролізуючим агентом отримують 3-гідрокси-1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-он, та наступною обробкою якого тіонілхлоридом (1:10) отримують 3-хлор-1,2дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-он, конденсацією якого з відповідним спиртом (1:2) отримують відповідний цільовий 1-алкіл-3-алкокси-1,2-дигідро-3H-1,4-бенздіазепін-2-он (І). Алкілуванням 3-етокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону метиловим ефіром монобромоцтової кислоти отримують відповідний 7-бром-1-метоксикарбонілметил-3-етокси-5феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он (І). Первинне дослідження анальгетичної активності синтезованих сполук проводили за методом "оцтовокислих корчів", який застосовується для вивчення периферичної анальгетичної дії препаратів [Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації) / За ред. чл.кор. АМН України О.В. Стефанова. - К.: МОЗ України, ДФЦ. - 2001. - 530 с]. Приклад 1 Суміш 28 г (0,085 моль) 7-бром-1-метил-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону, 20,3 г (0,17 моль) N-бромсукциніміду та 14 г (0,17 моль) безводного ацетату натрію в 50 мл оцтової кислоти нагрівають при інтенсивному перемішуванні до 90-95 °C. Суміш витримують при вказаній температурі протягом 45 хвилин, після чого охолоджують до кімнатної температури і відфільтровують 3-ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он, який випав в осад. Осад відмивають водою від оцтової кислоти до нейтральної реакції і висушують на повітрі. Вихід 7-бром-5-феніл-3-ацетокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону 30,3 г (92 %), температура плавлення 242-245 °C. До суспензії 30,3 г (0,078 моль) 3-ацетокси-7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін2-ону в 120 мл хлороформу при перемішуванні додають 30 мл (0,6 моль) гідразингідрату. Через 15 хв. після повного розчинення осаду додають 100 мл води. Осад, що випав, відфільтровують та промивають водою до нейтральної реакції. Вихід 7-бром-3-гідрокси-5-феніл-1,2-дигідро-3Нбенздіазепін-2-ону: 97 %, температура плавлення складає 217-221 °C. Аналогічно із 3-ацетокси-7-бром-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону отримують 7-бром-3-гідрокси-5-(2'-хлор)феніл-1,2-дигідро-3Н-бенздіазепін-2-он. Вихід 95 %, температура плавлення складає 150-154 °C. До 2 г (6 ммоль) 7-бром-3-гідрокси-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-бенздіазепін-2-ону додають 25 мл тіонілхлориду. Після закінчення бурхливого виділення газоподібних продуктів, реакційну суміш нагрівають до кипіння та залишають на 12 год. Надлишок хлористого тіонілу випарюють в роторному випарнику при зниженому тиску. До залишку додають 10 мл сухого хлороформу та випарюють. Операцію повторюють двічі. До суспензії 2 г (5,7 ммоль) 7-бром-5-феніл-3-хлор-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-ону в 30 мл безводного хлороформу додають 1,8 мл (28 ммоль) циклопропілметанолу. Розчин доводять до кипіння та залишають, періодично перемішуючи, на 24 год. Реакційну суміш промивають водою до нейтральної реакції. Розчинник випарюють в роторному випарнику при зниженому тиску. Отримане масло перекристалізовують з ацетонітрилу, виділяють білі кристали 7-бром-3-циклопропілметокси-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздиазепін-2-ону (1.1). Вихід 1,7 г (45 %), температура плавлення складає 242-246 °C Аналогічно отримано сполуки 1.2-1.3 (див. табл. 2.) Приклад 2 2 UA 102273 C2 5 10 15 20 25 30 35 До суспензії 2,5 г (7,2 ммоль) 7-бром-5-феніл-3-хлор-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону в хлороформі додають 1г (2,4 ммоль) 1,5-пентандіолу. Розчин доводять до кипіння та залишають, періодично перемішуючи, на 24 год. Реакційну суміш промивають водою до нейтральної реакції. Розчинник випарюють у роторному випарнику при зниженому тиску. Отримане масло кристалізують з ацетонітрилу, виділяють білі кристали 1,5-біс(7-бром-5-феніл-1,2-дигідро-3Нбенздіазепін-2-он-3-іл-окси)пентан (1.4). Вихід 1,7 г (57 %), температура плавлення складає 272273 °C. Приклад 3 Суміш 0,02 г (0,0031 моль) метилату натрію та 1г (0,0028 моль) 7-бром-3-етокси-5-феніл-1,2дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону в 25 мл бензолу нагрівають до 70-75 °C, до повного розчинення реагентів. До гарячого бензольного розчину додають 0, 37 мл (0,004 моль) метилового ефіру монобромоцтової кислоти, перемішують 30 хв. Осад, що випав, відфільтровують, маточний розчин випарюють у роторному випарнику, залишок кристалізують з етанолу. Вихід 7-бром-1-метоксикарбонілметил-3-етокси-5-феніл-1,2-дигідро-3Н-1,4бенздіазепін-2-ону (1.5) 0,73 г (61 %), температура плавлення 172-174 °C. Приклад 4 Первинне дослідження анальгетичної активності проводили на моделі периферичного болю, в основі якої лежить хімічне больове подразнення, спричинене внутрішньочеревинним введенням оцтової кислоти, що призводить до виникнення мимовільних скорочень черевних м'язів живота - "корчів", які супроводжуються витягуванням задніх кінцівок та вигинанням спини. "Корчі" у мишей викликали 0,75 %-ковим розчином оцтової кислоти, який вводили внутрішньочеревинно через 40 хвилин після внутрішньочеревинного введення досліджуваних речовин у спектрі доз від 0,01 до 5,0 мг/кг. За тваринами спостерігали протягом 20 хвилин і підраховували кількість корчів кожної тварини. Анальгетичну активність оцінювали за здатністю сполук зменшувати кількість корчів у дослідній групі тварин порівняно з контролем і виражали у відсотках, розрахунок проводили за нижченаведеною формулою: АА=(СК-Сд/Ск)х100 %, де: АА - анальгетична активність у %; Ск - середня кількість корчів у контрольній групі; Сд - середня кількість корчів у дослідній групі. Досліджувані сполуки вивчали у порівнянні з еталонним препаратом - диклофенак-натрієм, взятим у дозі 10 мг/кг. ЕД50 розраховували за методом (Прозоровський В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т.7, вып. 3-4. - С. 2090-2120). Дані про анальгетичну активність сполук та еталонного препарату наведені у таблиці 1. Похідні 3-алкокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-ону загальної формули 2 R O N OR 3 1 N R 4 R 40 3 I UA 102273 C2 Таблиця 1 Анальгетична активність сполук, що заявляються 2 R O N OR 3 1 N R 4 R № R 1 R 2 3 R R 4 1.1 Н Br Ph 1.2 Н Br 1.3 (СН2)5ОН 1.4 (СН2)5ОХ 1.5 С2Н5 Диклофенак-натрій (10 мг/кг) O Інгібування "корчів", % від ЕД50, контролю 1 мг/кг мг/кг 67.5 73.6 Н Br Ph Н Br Ph СН2СООСН3 Br Ph 0,55±0,11 48.0 53.5 71.5 2'ClPh 0,52±0,09 1,13±0,26 0,79±0,16 0,470,15 51.7 H N X= N Br Ph Схема отримання сполук І H N 3 NBS CH3COONa O 3 R R II N2H4 H2O OH 3 N R O 4 4 4 R SOCl2 III O H N . CH3 N R N R O H N O IV 2 R O H N Cl 3 O N R 1 3 BrCH2COOCH3 CH3ONa R V O H N O N R CH3 4 R VI 4 R N R 4 3 O N R3-OH 4 R I UA 102273 C2 Таблиця 2 3-Алкокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-они (І) 2 R O N OR 3 1 N R 4 R № R 1 1 R 2 2 3 R 3 4 R 5 384 Вr 2'22040 ClPh 223 418 H Вr 2'14512 ClPh 150 438 H Вr Ph 27257 273 731 СН2СОOCH3 Вr Ph 17261 174 430 H Вr Ph 1.2 H 1.3 (СН2)5ОН O H N O Br 1.5 С2Н5 T Вихід, пл., M/Z % °C 6 7 8 24245 246 1.1 1.4 4 N (CH2)5 5 1 Н-ЯМР, м.ч. СН CH аліфат С(3)Н аром 9 10 11 DMSO, 3,573,85 2м 2Н (OCH2-C3H5); 1,187,181,24 м 1Н (O4,89 7,60 CH2-CHC2H4); с м 8Н 0,54-0,56 д 2H; 0,24-0,27 т 2Н; (О-СН2-СНС2Н4) DMSO, 3,393,64 2м 2Н (ОСН2-С3Н5); 1,057,071,11 м 1Н (О4,81 7,74 СН2-СНС2Н4); с м 7Н 0,47-0,49 д 2Н; 0,20 уш. с 2Н; (О-СН2-СНС2Н4) 7,184,89 7,60 с м 8Н 7,19DMSO 3,44 с 7,78 4,645 10Н м с 2Н 16Н CDCl3, т. 1.40 м.ч., (3Н, С(3)ОСН2СН3); с. 3.69 м.ч. (3Н, СН2СООСН3); м. 3.71-3.78 м.ч. (1Н, 7,24С(3)ОНСНСН3); 7,71 4.90 м. 3.90-3.96 м.ч. м.ч. с. 1Н (1Н, 8Н С(3)ОНСНСН3); д. 4.57 м.ч. 17.60 Гц (1Н, НСНСООСН3); д. 4.63 м.ч., 17.36 Гц (1Н, НСНСООСН3); NH 12 9,98 с 10,94 с 9,98 с 10,81 с 2Н UA 102273 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 3-алкокси-1,2-дигідро-3Н-1,4-бенздіазепін-2-он загальної формули І: 5 R 2 O N OR 3 N R R 10 15 1 4 ,І де: 1 R =(С1-5)-алкіл (лінійний або розгалужений), (С 1-3)-алкіл-(С3)-циклоалкіл, -(СН2)nО-Х; де n = 5; 2' 4' 3' X=Н або 3-[1-R -5-R -7-R -1,2-дигідpo-3Н-1,4-бeнздіазепін-2-он]iл; 2 R =Н або метоксикарбонілметил; 2' R =Н; 3 3' 3 3' R =R = галоген (R та R можуть бути однаковими або відрізнятися); 4 4' 4 4' R =R = арил (R та R можуть бути однаковими або відрізнятися), як високоактивний анальгетичний агент. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською3- alkoxy-1,2-dihydro-3h-1,4-benzodiazepine-2-ones exhibiting high analgetic activity
Автори англійськоюPavlovskyi Viktor Ivanovych, Semenishyna Kateryna Oleksandrivna, Andronati Serhii Andriiovych, Kabanova Tetiana Anatoliivna, Khalimova Olena Ihorivna, Reder Anatolii Semenovych
Назва патенту російською3-алкокси-1,2-дигидро-3н-1,4-бенздиазепин-2-оны, которые имеют высокую анальгетическую активность
Автори російськоюПавловский Виктор Иванович, Семенишина Екатерина Александровна, Андронати Сергей Андреевич, Кабанова Татьяна Анатолиевна, Халимова Елена Игоревна, Редер Анатолий Семенович
МПК / Мітки
МПК: C07D 243/14, C07D 243/26
Мітки: анальгетичну, мають, високу, активність, 3-алкокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-они
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/8-102273-3-alkoksi-12-digidro-3n-14-benzdiazepin-2-oni-yaki-mayut-visoku-analgetichnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">3-алкокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-они, які мають високу анальгетичну активність</a>
Попередній патент: Спосіб культивування одноклітинної зеленої мікроводорості dunaliella salina для отримання біомаси
Наступний патент: Епітопний пептид rab6kifl/kif20a та вакцини, які його містять
Випадковий патент: Установка для приготування рідких ситних сумішей