Стабільна фармацевтична композиція, що містить інгібітор протеасом

Реферат: Стабільна дозована фармацевтична композиція для лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії, що містить інгібітор протеасом і фармацевтично прийнятні ексципієнти, має форму ліофілізованого порошку для внутрішньовенного введення, причому як інгібітор протеасом містить бортезоміб або його фармацевтично прийнятні гідрат, сольват, безводну форму, складний ефір, тримерну форму. UA 109242 U (54) СТАБІЛЬНА ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО МІСТИТЬ ІНГІБІТОР ПРОТЕАСОМ UA 109242 U UA 109242 U 5 Дана корисна модель належить до галузі медицини, зокрема до фармацевтичної композиції у формі ліофілізованого порошку для приготування розчину для внутрішньовенного введення, що має високу стабільність, або розчину для внутрішньовенного введення, містить інгібітор протеасом. Бортезоміб був вперше синтезований в 1995 році компанією Myogenics і у травні 2003 року схвалений FDA як препарат, що використовується при рецидивуючій множинній мієломній хворобі. Бортезоміб має наступну хімічну формулу та хімічну назву: OH O N H N CH3 10 20 25 30 35 40 45 OH CH3 O N 15 B N H [(1S)-3-methyl-1-[[(2R)-3-phenyl-2-(pyrazine-2-carbonylamino)propanoyl]amino]butyl]boronic acid Молекулярна формула: C19H25BN4O4 Молекулярна маса: 384,24 Бортезоміб являє собою порошок, розчинність у воді від 3,3 до 3,8 мг/мл при рН від 2 до 6,5 (для мономеру боронової кислоти) і 76 мг/л при 25 °C. Проявляє поліморфізм. Бортезоміб поєднує в собі фрагменти L-лейцину і L-фенілаланіну. Може утворювати кислотно-адитивні солі. Бортезоміб належить до антинеопластичних засобів, оборотний високоселективний інгібітор активності протеасоми 26S викликає гальмування протеолізу і призводить до апоптозу. За рахунок того, що мієломні клітини у тисячу разів чутливіші до апоптозу, викликаного бортезомібом, ніж нормальні плазматичні клітини, сприяє зменшенню кількості антиапоптозних факторів, запальних молекул, молекул клітинної адгезії (що дозволяють сполучним клітинам приєднуватись до клітин кісткового мозку) та цитокінів (що стимулюють ріст клітин мієломи). Бортезоміб викликає уповільнення росту багатьох експериментальних людських пухлин, в тому числі і множинної мієломи. Спосіб виготовлення бортезомібу, його похідних і проміжних сполук описаний в наступних публікаціях: WO2014097306, WO2014076713, WO2008075376, US8497374, WO2012048745, US20100226597. Як правило, для стабілізації нестабільного бортезомібу застосовують ліофілізацію з подальшим його відновленням (гідролізом) безпосередньо перед введенням пацієнтові, але також відомо, що такі розчини не можуть зберігатися протягом тривалого часу після відновлення. Відома фармацевтична композиція, що містить бортезоміб, полівінілпіролідон, молочну кислоту і антиоксидант WO2014102755. Відома фармацевтична композиція, що містить бортезоміб, борну кислоту у співвідношенні від 1:1 до 10:1, гліцин, маніт СА2813003. Відома фармацевтична композиція, що містить бортезоміб, полівінілпіролідон, молочну кислоту і антиоксидант, WO2014102755. Відома фармацевтична композиція, що містить бортезоміб, борну кислоту у співвідношенні від 1:1 до 10:1, гліцин, маніт, СА2813003. Відома фармацевтична композиція, що містить 40 % трет-бутилового спирту, 60 % води для ін’єкцій, 30 % лимонної кислоти, цитрат натрію, гліцин ЕА201170036. Дана корисна модель пропонує альтернативний метод стабілізації бортезомібу. Терміни, що використані у цьому документі є загальновживаними та відомими фахівцям даної галузі. Задачею даної корисної моделі є створення стабільної фармацевтичної композиції, яка відрізняється тим, що виготовляється у формі ліофілізованої фармацевтичної композиції або у формі розчину для ін’єкцій, яка містить бортезоміб у суміші з глюконатом натрію в переважному співвідношенні від 1:0,5 до 1:25 (вага/вага), переважно від 1:7 до 1:12 (вага/вага), найкраще близько 1:10 (вага/вага). 1 UA 109242 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Іншою задачею даної корисної моделі є створення рідкої фармацевтичної композиції, що містить розчин композиції, що містить бортезоміб і глюконат натрію в розчиннику, що підходить для парентерального введення (0,9 % розчин NaCl або ізотонічний розчин глюкози). Відомості, що підтверджують здійснення корисної моделі: В одному з переважних варіантів даної корисної моделі задача вирішується тим, що фармацевтична композиція містить суміш бортезомібу з глюконатом натрію у формі порошку ліофілізованого для приготування розчину для внутрішньовенного введення або у формі розчину для ін’єкцій для парентерального застосування, для внутрішньовенного введення. Було встановлено, що глюконат натрію має хороші властивості щодо ліофілізації, утворює однорідну пористу масу і тому не потребує використання інших допоміжних речовин. В іншому варіанті даної корисної моделі задача вирішується тим, що виготовлення вищевказаної фармацевтичної композиції проводиться в асептичних умовах, в атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Задача даної корисної моделі вирішується наступним шляхом. При постійному повільному перемішуванні (від 10 об/хв до 100 об/хв) нагрітої до температури 35±5 °C та насиченої азотом води для ін’єкцій додають ексципієнти, вибрані з групи: натрію глюконат та/або натрію хлорид, декстрозу, бензетонію хлорид, бензалконію хлорид, тіомерсал, і продовжують перемішування до повного розчинення натрію глюконату, протягом 5-15 хвилин. Потім необов’язково додають трет-бутанол, і продовжують перемішування протягом 5-10 хвилин. В отриманий розчин, при постійному перемішуванні, додають бортезоміб, і продовжують перемішування при швидкості обертання від 10 об/хв до 100 об/хв або від 30 об/хв до 130 об/хв - до повного розчинення бортезомібу, протягом не менше 20 хвилин або 40 хвилин. Розчин необов’язково охолоджують до температури 20±2 °C. рН розчину доводять 0,1М розчином натрію гідроксиду до встановлення рН 7,42. Отриманий розчин пропускають через систему стерилізуючої фільтрації. Отриманим розчином наповнюють флакони зі скла відповідного об’єму, достатнього для отримання ліофілізованого порошку, що міститиме 1 мг або 3,5 мг бортезомібу відповідно. Напівзакупорені флакони розміщують у камері сублімаційної установки і проводять ліофілізацію стандартним способом, при температурі від близько -10 °C до близько -50 °C, під вакуумом в діапазоні приблизно від 0,5 до приблизно 50 Па, - до одержання флаконів з ліофілізованим порошком придатним для відновлення та введення пацієнту. В іншому варіанті отриманий після додавання бортезомібу розчин пропускають через систему стерилізуючої фільтрації і наповнюють в середовищі азоту ампули зі скла відповідного об’єму. Ліофілізований продукт відновлюють ізотонічним розчином натрію хлориду або ізотонічним розчином глюкози. Наприклад, вміст кожного флакона розчиняють 1 мл та 3,5 мл фізіологічного розчину (0,9 %) натрію хлориду для ін’єкцій, відповідно до дозування. Розчинення відбувається менше, ніж за 2 хвилини. Після розчинення 1 мл розчину містить 1 мг або 3,5 мг бортезомібу, відповідно до дозування. Отриманий розчин є прозорим та безбарвним, рН розчину 6,73 та 6,68, або 6,87 та 6,79. Для отримання розчину для інфузійного введення, вказаний відновлений розчин додатково розбавляють в 0,9 % фізіологічному розчині натрію хлориду. Отриманий розчин є прозорим та безбарвним, рН розчину - 6,7 або 6,82. Нижченаведені приклади описують різні варіанти здійснення даної корисної моделі, але цим не обмежують її. Приклад № 1. Приготування проводять в асептичних умовах та атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Склад готової лікарської форми дозуванням 3,5 мг Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Натрію гідроксид Кількість на одну дозовану одиницю, мг 3,5 мг 35,0 мг - 87,50 мг до отримання рН 7,5 Склад готової лікарської форми дозуванням 1,0 мг 2 UA 109242 U Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Натрію гідроксид Кількість на одну дозовану одиницю, мг 1,0 мг 10,0 мг-25,0 мг до отримання рН 7,5 Склад розчину для ліофілізації Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Трет-бутанол Натрію гідроксид Вода для ін’єкцій Кількість в 1 мл 1,0 мг 10,0 мг - 25,0 мг 0,2-0,6 мл до отримання рН 7,5 до отримання об’єму 1,0 мл 5 Приклад № 2. Приготування проводять в асептичних умовах та атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Склад розчину для ін’єкцій 10 Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Натрію хлорид Бензалконію хлорид Тіомерсал Натрію гідроксид* Вода для ін’єкцій 15 Кількість в 1 мл 1,0 мг 10,0 мг - 25,0 мг 0,085 г - 0,095 г 0,002-0,01 мл 0-0,01 мл до отримання рН 7,5 до отримання об’єму 1,0 мл Приклад № 3. Приготування проводять в асептичних умовах та атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Склад розчину для ін’єкцій Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Декстроза Бензетонію хлорид Натрію гідроксид* Вода для ін’єкцій Кількість в 1 мл 1,0 мг 10,0 мг - 25,0 мг 0,045 г - 0,15 г 0,01-0,02 мл до отримання рН 7,5 до отримання об’єму 1,0 мл * - регулятором рН можуть бути будь-які фармацевтично прийнятні: кислота, основа, сіль або їх комбінації 20 Приклад № 4. Приготування проводять в асептичних умовах та атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Склад розчину для ін’єкцій Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Бензетонію хлорид Натрію гідроксид* Вода для ін’єкцій Кількість в 1 мл 1,0 мг 10,0 мг-25,0 мг 0,01-0,02 мл до отримання рН від 6,5 до 7,5 до отримання об’єму 1,0 мл Кількість на серію 1,0 г 10,0 г 15 мл до отримання рН від 6,5 до 7,5 до отримання об’єму 1,0 мл * - регулятором рН можуть бути будь-які фармацевтично прийнятні: кислота, основа, сіль або їх комбінації 3 UA 109242 U 5 Приклад № 5. Приготування проводять в асептичних умовах та атмосфері інертного газу (азоту або аргону). Склад розчину для ін’єкцій Назва інгредієнта Бортезоміб Натрію глюконат Декстроза Бензетонію хлорид Натрію гідроксид* Вода для ін’єкцій Кількість в 1 мл 1,0 мг 10,0 мг 5,0 мг 0,01-0,02 мл до отримання рН від 6,5 до 7,5 до отримання об’єму 1,0 мл Кількість на серію 1,0 г 10,0 г 5,0 г 15 мл до отримання рН від 6,5 до 7,5 до отримання об’єму 1,0 л * - регулятором рН можуть бути будь-які фармацевтично прийнятні: кислота, основа, сіль або їх комбінації ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 15 20 25 30 1. Стабільна дозована фармацевтична композиція для лікування множинної мієломи у складі комбінованої терапії, що містить інгібітор протеасом і фармацевтично прийнятні ексципієнти, має форму ліофілізованого порошку для внутрішньовенного введення, яка відрізняється тим, що як інгібітор протеасом містить бортезоміб або його фармацевтично прийнятні гідрат, сольват, безводну форму, складний ефір, тримерну форму. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить суміш бортезомібу та натрію глюконату (апірогенно чистого) у співвідношенні від 1:1 до 1:25 (вага/вага), краще від 1:7 до 1:12 (вага/вага), найкраще близько 1:10 (вага/вага). 3. Композиція за пп. 1-2, яка відрізняється тим, що має рН розчину для внутрішньовенних ін'єкцій після відновлення ліофілізату від 6,0 до 8,0, краще від 6,5 до 7,5. 4. Композиція за пп. 1-3, яка відрізняється тим, що рН корегується 0,1М розчином натрію гідроксиду. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що має форму розчину для парентерального введення. 6. Композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що може містити один або більше антибактеріальних консервантів: хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, тіомерсал; речовину, для регулювання рН: натрію гідроксид; одну або більше ізотонуючих речовин: натрію хлорид, калію хлорид, декстрозу, лактозу. 7. Композиція за пп. 5-6, яка відрізняється тим, що має рН розчину для внутрішньовенних ін'єкцій від 6,0 до 8,0, краще від 6,5 до 7,5. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що містить бортезоміб у кількості від 0,5 мг до 6 мг, та в кожній дозованій одиниці має вміст в перерахунку на безводну основу бортезомібу близько 1 мг або близько 3,5 мг. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4