Нікотиновмісна композиція (варіанти)

Реферат: Розкрито нікотиновмісну тверду пероральну трансмукозальну лікарську форму, що містить терапевтично ефективну кількість нікотину полакрилексу, моногідрат лимонної кислоти, сахарозу та рідку глюкозу, де вміст цукрового сиропу перевищує 95 мас. %. Лікарська форма більш прийнятно перебуває у формі пастилки. UA 112974 C2 (12) UA 112974 C2 UA 112974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід у цілому стосується нікотинової замісної терапії (НЗТ). Конкретніше, винахід стосується твердих пероральних трансмукозальних лікарських форм нікотину для доставки терапевтично ефективної кількості нікотину або похідних нікотину пацієнту, який потребує нікотинової замісної терапії. Рівень техніки Нікотин ((S)-3-(1-метил-2-піролідиніл) піридин) являє собою алкалоїд, виявлений у рослинах (Solanaceae), переважно в тютюні та коці, а в менших кількостях - у помідорах, картоплі, баклажанах і зеленому перці. Нікотин - гігроскопічна, масляниста, безбарвна або блідо-жовта рідина, що змішується з водою у своїй основній формі. Як азотиста основа, нікотин утворює з кислотами солі, які зазвичай є твердими та водорозчинними. Нікотин і його похідні легко всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, слизової оболонки щоки, дихальних шляхів, крізь непошкоджену шкіру та широко поширюються у тканинах. У терапевтичній практиці нікотин і його похідні використовуються в нікотиновій замісній терапії для відмови від паління. Нікотинова замісна терапія (НЗТ) полегшує абстинентний синдром, значно підвищуючи показник відмови від куріння. Дуже популярні та комерційно доступні різні продукти для нікотинової замісної терапії, такі як жувальні гумки, пастилки та трансдермальні пластири. Пастилки та жувальні гумки забезпечують пероральну доставку нікотину, а трансдермальні пластири - доставку нікотину через шкіру пацієнта. Приклади пастилок для перорального прийому наведені в ряді публікацій, включаючи, як необмежуючі приклади, американські патенти US 4806356 і US 4967773, патентовласник Shaw; US 5110605, патентовласники Acharya et al.; US 5549906 і US 6280761, патентовласник Santus; US 6183775, патентовласник Ventouras; заявку на одержання патенту US 20090214442, заявники Rajendra et al.; міжнародну заявку WO 2007104675, заявники Axelsson et al., і WO 2009134947, заявник Chen. Крім того, американські патенти US 5593684; 5721257 і 5362496 (всі видані Baker et al.) розкривають способи та терапевтичні застосування для відмови від паління, що використовують трансдермальну доставку нікотину для досягнення базових рівнів нікотину в плазмі, а також введення нікотину через слизову оболонку для усунення короткочасних приступів тяги покурити. У той час як ці засоби можуть використовуватись, щоб сприяти зменшенню кількості сигарет, які викурюють, або відмові від паління, існує нагальна потреба в забезпеченні поліпшених твердих пероральних трансмукозальних лікарських форм, які є ефективними при припиненні надходження нікотину в організм. Суть винаходу В одному аспекті даний винахід забезпечує тверді пероральні трансмукозальні лікарські форми, що містять терапевтично ефективну кількість нікотину або похідної нікотину, що може використовуватись для полегшення симптомів припинення надходження нікотину. Композиція також включає неактивні інгредієнти: моногідрат лимонної кислоти, сахарозу, рідку глюкозу, фармацевтично прийнятний ароматизатор і фармацевтично прийнятний барвник. В іншому аспекті даний винахід забезпечує нікотинові пастилки, призначені для того, щоб пацієнт тримав їх у роті та розсмоктував з метою вивільнення нікотину в ротову порожнину. Пастилки містять терапевтично ефективну кількість нікотину або похідної нікотину, більш прийнятно - менше 5 мг, найбільш прийнятно - від 1 мг до 4 мг нікотину. В іншому аспекті даний винахід забезпечує спосіб одержання нікотинових пастилок, які містять терапевтично ефективну кількість нікотину або похідної нікотину, більш прийнятно менше 5 мг, найбільш прийнятно - від 1 мг до 4 мг нікотину. Короткий опис креслень Наведені далі креслення призначені для ілюстрації даного винаходу та не повинні розглядатися як такі, що обмежують його обсяг. На Фіг. 1 наведений графік, що показує порівняльний профіль розчинення нікотинових пастилок, описаних у Прикладі 2 цього винаходу, з відомими пастилками COMMIT (4 мг) і відомою жувальною гумкою NICORETTE (4 мг). Докладний опис винаходу Даний винахід може містити, складатися з або по суті складатися з зазначених нижче компонентів, якщо не вказано інше. Якщо не вказано інше, наведені далі терміни, що використовуються в описі та формулі винаходу, мають вказані значення: Однина може означати один або кілька компонентів. "Трансбукальне введення" або "трансмукозальна доставка" стосується будь-якої системи або пристрою, які застосовуються для перорального введення препарату пацієнту, при цьому препарат утримується в роті та застосовується для доставки лікарської речовини через слизову 1 UA 112974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 оболонку щоки в організм пацієнта. Цей термін включає пастилки, капсули та таблетки, але не обмежується ними. Терміни "нікотин" і "похідна нікотину" можуть вживатися взаємозамінно та включають нікотинову вільну основу, будь-яку фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або нікотинову сіль металу, похідні нікотину, комплекси нікотину, екстракт тютюну або листи тютюну, будь-які сполуки, що справляють аналогічний нікотину фізіологічний ефект, такі як лобелін. Більш прийнятно, терміни "нікотин" або "похідна нікотину", які вживаються тут, включають як необмежуючі приклади монотартрат нікотину, бітартрат нікотину, гідрохлорид нікотину, дигідрохлорид нікотину, сульфат нікотину, нікотин-цинк-хлорид-моногідрат, саліцилат нікотину, нікотинову олію, нікотин у комплексі із циклодекстрином, полімерними смолами, наприклад, нікотин полакрилекс (nicotine polacrilex), нікотин резинат та їх суміші. Найбільш прийнятним є нікотин резинат. Термін "пастилка" стосується будь-якої пастилки, капсули, таблетки, льодяників, льодяників на паличці або інших пристроїв для трансмукозальної доставки нікотину пацієнтові для полегшення симптомів припинення вживання нікотину. У композиціях цього винаходу лікарська форма містить терапевтично ефективну кількість нікотину, більш прийнятно нікотин полакрилексу, разом з моногідратом лимонної кислоти, сахарозою та рідкою глюкозою. Композиція також містить фармацевтично прийнятний барвник і фармацевтично прийнятний ароматизатор. Як барвник використовується Color BQ Supra, а ароматизатор - Mentha Piperita (перцева м'ята). У більш прийнятній композиції згідно з цим винаходом лікарська форма є твердою пероральною трансмукозальною лікарською формою. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма більш прийнятно являє собою пастилки, які можуть використовуватись для трансбукального введення пацієнтові. У найбільш прийнятній композиції пастилка містить терапевтично ефективну кількість нікотин полакрилексу, сахарозу, рідку глюкозу, моногідрат лимонної кислоти, барвник Color BQ Supra і ароматизатор Mentha Piperita. Пастилки за даним винаходом допомагають для полегшення симптомів припинення вживання нікотину, а також як засіб для зменшення кількості сигарет, які викурюють, або відмови від паління. Композиції можуть застосовуватися в якості повної або часткової заміни тютюну та можуть застосовуватися одночасно з тютюном у рамках складеної програми скорочення вживання тютюну. Пацієнт може вживати пастилки за даним винаходом через регулярні проміжки часу протягом дня відповідно до режиму відмови від паління або час від часу, при виникненні сильної тяги до паління. Композиції за даним винаходом можуть також вводитися через ніс у вигляді назальних спреїв. Пастилки відповідно до даного винаходу призначені для доставки терапевтично ефективної кількості нікотину або похідної нікотину, більш прийнятно менше 5 мг нікотину, найбільш прийнятно - від 1 мг до 4 мг нікотину. Пастилки за даним винаходом можуть бути упаковані таким чином, щоб сприяти збереженню стабільності нікотину. Більш прийнятні способи упакування включають контурну упаковку, блістерну упаковку, алюмінієву фольгу, пакет типу "подушка", твіст-упаковку, контейнер або схожу на пачку сигарет упаковку. Для більш повного розуміння описуваного винаходу нижче наведені приклади. Слід розуміти, що ці приклади наведені лише з ілюстративною метою та не повинні розглядатися як такі, що будь-яким чином обмежують винахід. Приклад 1 Виробнича рецептура пастилок, що містять 2 мг нікотину (з рідкою глюкозою) Інгредієнти Нікотин полакрилекс (20 %) Еквівалент нікотину Моногідрат лимонної кислоти Сахароза Рідка глюкоза Ароматизатор Mentha Piperita Барвник Color BQ Supra Очищена вода мг/таблетка 10,0 2,0 20,0 1597,0 1024,0 2,50 0,020 необхідна кількість. 50 2 UA 112974 C2 5 Процес виробництва Нікотин полакрилекс, розчин ароматизатора, розчин барвника та розчин лимонної кислоти змішували із приготовленим сиропом у шнековій мішалці, одержуючи тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки. Пастилки упаковували в контурні/блістерні упаковки. Приклад 2 Виробнича рецептура пастилок, що містять 4 мг нікотину (з рідкою глюкозою) Інгредієнти Нікотин полакрилекс (20 %) Еквівалент нікотину Моногідрат лимонної кислоти Сахароза Рідка глюкоза Ароматизатор Mentha Piperita Барвник Color BQ Supra Очищена вода 10 15 Процес виробництва Нікотин полакрилекс, розчин ароматизатора, розчин барвника та розчин лимонної кислоти змішували із приготовленим сиропом у шнековій мішалці, одержуючи тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки. Пастилки упаковували в контурні/блістерні упаковки. Приклад 3 Виробнича рецептура пастилок, що містять 2 мг нікотину (з ізомальтитом) Інгредієнти Нікотин полакрилекс (20 %) Еквівалент нікотину Моногідрат лимонної кислоти Ізомальтит Аспартам Ацесульфам калію Ароматизатор Mentha Piperita Барвник Color BQ Supra Очищена вода 20 25 мг/таблетка 20,0 4,0 20,0 1590,0 1020,0 2,50 0,040 необхідна кількість. мг/таблетка 10,0 2,0 20,0 2461,98 2,75 2,75 2,50 0,020 необхідна кількість. Процес виробництва Нікотин полакрилекс, розчин ароматизатора, розчин барвника та розчин лимонної кислоти змішували із приготовленим сиропом у шнековій мішалці, одержуючи тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки. Пастилки упаковували в контурні/блістерні упаковки. Приклад 4 Виробнича рецептура пастилок, що містять 4 мг нікотину (з ізомальтитом) Інгредієнти Нікотин полакрилекс (20 %) Еквівалент нікотину Моногідрат лимонної кислоти Ізомальтит Аспартам Ацесульфам калію Ароматизатор Mentha Piperita Барвник Color BQ Supra Очищена вода мг/таблетка 20,0 4,0 20,0 2451,96 2,75 2,75 2,50 0,040 необхідна кількість. 3 UA 112974 C2 5 Процес виробництва Нікотин полакрилекс, розчин ароматизатора, розчин барвника та розчин лимонної кислоти змішували із приготовленим сиропом у шнековій мішалці, одержуючи тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки. Пастилки упаковували в контурні/блістерні упаковки. ПРИКЛАД 5 Виробнича рецептура пастилок, що містять 2 мг нікотину (з мальтитолом) Інгредієнти Нікотин полакрилекс (20 %) Еквівалент нікотину Моногідрат лимонної кислоти Сахароза Мальтитоловий сироп Ароматизатор Mentha Piperita Барвник Color BQ Supra Очищена вода 10 15 Процес виробництва Нікотин полакрилекс, розчин ароматизатора, розчин барвника та розчин лимонної кислоти змішували із приготовленим сиропом у шнековій мішалці, одержуючи тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки. Пастилки упаковували в контурні/блістерні упаковки. Приклад 6 Виробнича рецептура пастилок, що містять 4 мг нікотину (з мальтитолом) Інгредієнти Нікотин полакрилекс (20 %) Еквівалент нікотину Моногідрат лимонної кислоти Сахароза Мальтитоловий сироп Ароматизатор Mentha Piperita Барвник Color BQ Supra Очищена вода 20 25 30 35 40 мг/таблетка 10,0 2,0 20,0 1597,0 1024,0 2,50 0,020 необхідна кількість. мг/таблетка 20,0 4,0 20,0 1590,0 1020,0 2,50 0,040 необхідна кількість. Процес виробництва Нікотин полакрилекс, розчин ароматизатора, розчин барвника та розчин лимонної кислоти змішували із приготовленим сиропом у шнековій мішалці, одержуючи тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки. Пастилки упаковували в контурні/блістерні упаковки. Приклад 7 Спосіб виготовлення пастилок, що містять 2 мг нікотину 1) Готування розчину ароматизатора 1,83 кг Mentha Piperita (перцева м'ята) пропускали крізь нейлонову тканину з розміром отворів 200 меш і збирали в контейнер з нержавіючої сталі. 2) Готування розчину барвника 14,65 г барвника Color BQ Supra додавали в теплу очищену воду в посудині з нержавіючої сталі та перемішували протягом 5±1 хвилин. Розчин барвника пропускали крізь нейлонову тканину з розміром отворів 200 меш і збирали в чистий контейнер з нержавіючої сталі. 3) Готування розчину лимонної кислоти 14,65 кг моногідрату лимонної кислоти додавали в теплу очищену воду в посудині з нержавіючої сталі та перемішували з одержанням прозорого розчину. 4) Готування цукрового сиропу Додавали 1169,6 кг сахарози, 750 кг рідкої глюкози та очищену воду, після чого встановлювали температуру не менше 93,3 °C для одержання сиропу. Сироп збирали в резервуар з нержавіючої сталі. 5) Одержання пастилок 4 UA 112974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7,32 кг нікотин полакрилексу з порошкового живильника, розчин ароматизатора, отриманий на стадії 1, розчин барвника, отриманий на стадії 2, розчин лимонної кислоти, отриманий на стадії 3, і цукровий сироп, отриманий на стадії 4, додавали в шнекову мішалку та одержували тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки, які потім пропускали через охолодний канал. 6) Упакування пастилок Пастилки, отримані на етапі 5, переносили в Sortomat DS, при цьому пастилки необхідного розміру одержували з верхньої стрічки, а браковані пастилки - з нижньої. Пастилки упаковували в стрипи паперові/алюмінієві/Barex(полімер)/блістерної упаковки/контурної упаковки/пакетів типу "подушка"/твіст-упаковки/контейнерів. Приклад 8 Спосіб виготовлення пастилок, що містять 4 мг нікотину 1) Готування розчину ароматизатора 1,83 кг Mentha Piperita пропускали крізь нейлонову тканину з розміром отворів 200 меш і збирали в контейнер з нержавіючої сталі. 2) Готування розчину барвника 29,30 г барвника Color BQ Supra додавали в теплу очищену воду в посудині з нержавіючої сталі та перемішували протягом 5±1 хвилин. Розчин барвника пропускали крізь нейлонову тканину з розміром отворів 200 меш і збирали в чистий контейнер з нержавіючої сталі. 3) Готування розчину лимонної кислоти 14,65 кг моногідрату лимонної кислоти додавали в теплу очищену воду в посудині з нержавіючої сталі та перемішували з одержанням прозорого розчину. 4) Готування цукрового сиропу Додавали 1165,0 кг сахарози, 747 кг рідкої глюкози та очищену воду, після чого встановлювали температуру не менше 93,3 °C для одержання сиропу. Сироп збирали в резервуар з нержавіючої сталі. 5) Готування пастилок 14,65 кг нікотин полакрилексу з порошкового живильника, розчин ароматизатора, отриманий на етапі 1, розчин барвника, отриманий на етапі 2, розчин лимонної кислоти, отриманий на етапі 3, і цукровий сироп, отриманий на етапі 4, додавали в шнекову мішалку та одержували тверду масу. Тверду масу пропускали через тросову калібрувальну машину та машину для групового упакування, щоб одержати пастилки, які потім пропускали через охолодний канал. 6) Упакування пастилок Пастилки, отримані на етапі 5, переносили в Sortomat DS, при цьому пастилки необхідного розміру одержували з верхньої стрічки, а браковані пастилки - з нижньої. Пастилки упаковували в стрипи паперові/алюмінієві/Barex(полімер)/блістерної упаковки/контурної упаковки/пакетів типу "подушка"/твіст-упаковки/контейнерів. Приклад 9 Порівняння профілю розчинення пастилок COMMIT 4 мг і жувальної гумки NICORETTE 4 мг із нікотиновими пастилками за даним винаходом. У ході дослідження in vitro вивчали профіль розчинення пастилок COMMIT 4 мг і жувальної гумки NICORETTE 4 мг порівняно з нікотиновими пастилками за даним винаходом. Розчинення здійснювали в таких умовах. Пристрій: Кошик для проведення тесту на розчинення USP типу 1. Середовище: Фосфатний буфер рН 7,4. Об'єм: 900 мл. Швидкість: 100 об/хв. Кількісний аналіз методом високоефективної рідинної хроматографії. Розчинення нікотинових пастилок (4 мг), що відповідають даному винаходу, відбувається швидше, ніж пастилок COMMIT 4 мг і жувальної гумки NICORETTE 4 мг. Слід розуміти, що наведений вище опис є ілюструючим, а не обмежуючим. Після прочитання наведеного вище опису для фахівців у цій галузі будуть очевидні численні варіанти здійснення даного винаходу. Таким чином, обсяг винаходу повинен визначатися, посилаючись не на наведений вище опис, а на формулу винаходу, що додається, разом з повним обсягом еквівалентів, що відповідають пунктам формули винаходу. 5 UA 112974 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 1. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма, що складається з 10 мг нікотину полакрилексу, 20 мг моногідрату лимонної кислоти, 1597 мг сахарози, 1024 мг рідкої глюкози, 2,5 мг Mentha Piperita і 0,020 мг Color BQ Supra. 2. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма, що складається з 20 мг нікотину полакрилексу, 20 мг моногідрату лимонної кислоти, 1590 мг сахарози, 1020 мг рідкої глюкози, 2,5 мг Mentha Piperita і 0,040 мг Color BQ Supra. 3. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма, що складається з 10 мг нікотину полакрилексу, 20 мг моногідрату лимонної кислоти, 1590 мг сахарози, 1020 мг мальтитолового сиропу, 2,5 мг Mentha Piperita і 0,040 мг Color BQ Supra. 4. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма, що складається з 10 мг нікотину полакрилексу, 20 мг моногідрату лимонної кислоти, 1597 мг сахарози, 1024 мг мальтитолового сиропу, 2,5 мг Mentha Piperita і 0,020 мг Color BQ Supra. 5. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма, що складається з 10 мг нікотину полакрилексу, 20 мг моногідрату лимонної кислоти, 2461,98 мг ізомальтиту, 2,75 мг аспартаму, 2,75 мг ацесульфаму калію, 2,5 мг Mentha Piperita і 0,020 мг Color BQ Supra. 6. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма, що складається з 20 мг нікотину полакрилексу, 20 мг моногідрату лимонної кислоти, 2451,96 мг ізомальтиту, 2,75 мг аспартаму, 2,75 мг ацесульфаму калію, 2,5 мг Mentha Piperita і 0,040 мг Color BQ Supra. 7. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, вибрана з таблетки, капсули, льодяників і пастилки. 8. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, що являє собою пастилку. 9. Тверда пероральна трансмукозальна лікарська форма за будь-яким з попередніх пунктів, що являє собою льодяники. Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6