Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі адеметіонін 1,4-бутандисульфонату

Реферат: Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі адеметіонін 1,4-бутандисульфонату, включає змішування основних компонентів, гранулювання та таблетування. Оптимальні умови стабільності препарату досягають при температурі 20 °C та вологості не вище 20 %. UA 113674 U (12) UA 113674 U UA 113674 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до медицини, зокрема до гепатології та фармакології, може бути використана для одержання й застосування фармацевтичної композиції на основі гепатопротектора і пробіотика для лікування й профілактики хвороб печінки, вибраних із групи: жовчнокам'яна хвороба, жировий гепатоз і неалкогольний стеатогепатит, первинний біліарний цироз печінки, холестероз жовчного міхура, лікарське і токсичне ураження печінки. Актуальність проблеми пов'язана зі зростанням частоти й ваги захворювань печінки - основного органа детоксикації екзогенних отрут. Причини зростання захворюваності печінки полягають в екологічному неблагополуччі в більшості районів світу. Заявлена корисна модель стосується способу отримання фармацевтичної композиції на основі адеметіонін 1,4-бутандисульфонату. Адеметіонін має гепатопротективну, антидепресивну, стимулюючу регенерацію, антифіброзуючу, антиоксидантну, нейропротекторну. Надає антихолестатичним (холеретичну і холекінетичну) дії. SАденозилметіонін (SAMe) є похідним від амінокислоти метіоніну і є одним з найбільш важливих донорів метильних груп в центральній нервовій системі, бере участь в численних біохімічних реакціях в тканинах, включаючи печінку, суглоби і мозок, крім того, дана речовина необхідна для біосинтезу найважливіших нейромедіаторів і гормонів. Виробничий процес одержання субстанції дозволяє одержати дві форми - S, S і R, S-ізомерів. S, S-ізомер є активною формою, яка опосередковує біохімічної активності в організмі людини, в той час як форма R, S вважається біологічно неактивним. З рівня техніки відомі способи отримання солей адеметіоніну. Так, в патенті США 4109079 (заявник Yamasa Shoyu Kabushiki Kaisha (JP) 1978 p.) був отриманий стабілізований сухий препарат S-аденозил-L-метіонін шляхом включення близько 1-10 частин по масі літію в формі солі з 100 частин за масою S-аденозил-L-метіоніну або його солі з низькою токсичністю. У відповідності з винаходом, нестабільність S-аденозил-L-метіоніну або його солі, по суті усувається. За винаходом отриманий препарат є стабільним протягом року при кімнатній температурі. В патенті США 4028183 "Процес приготування подвійних солей S-аденозил-L-метіонін" (заявник - Bioresearch Limited (Мілан, IT, 1976 р.) Process of preparing double salts of S-adenosylL-methionine) розкрита технологія отримання подвійної солі адеметіоніну з сірчаної і п толуолсульфокислоти. Дана сіль стабільна при кімнатній температурі протягом 2 років, і придатна для внутрішнього застосування. Недоліком даного способу отримання є складний процес очищення подвійної солі адеметіоніну. В патенті WO2003043608 "Спосіб одержання таблеток, що містять S-аденозилметіонін" ("PROCESS FOR THE PREPARATION OF TABLETS COMPRISING S-ADENOSYLMETHIONINE") розкриті способи отримання фармацевтичних препаратів, що містять S-аденозилметіонін, зокрема S-аденозил-L-метіонін дисульфат п-толуолсульфонат. За даним патентом, описаний спосіб отримання таблеток, що містять S-аденозилметіонін, який включає змішування Sаденозилметіонін за допомогою сульфату кальцію і/або фосфату, кальцію і/або карбонат магнію, бегенат гліцерину і чи пальмітостеарат і кремнезему і пресування отриманої суміші. Таблетки, одержувані способом даного винаходу, є стабільними і мають низьку відносну вологість і гігроскопічність. У США були отримані стабільні солі адеметіоніну з сульфокислотою (метансульфокислота, п-толуолсульфокислоти). Дана сіль стабільна протягом 1 року при кімнатній температурі. Має наступні характеристики: S-аденозил-L-метіонін дисульфат п-толуолсульфонат CAS No.:97540-22-2 NH2 O N N HO O O N N O S O OH HO O + S OH O O OH H2N S HO S OH O S-(5'аденозил)-L-метіопін п-толуолсульфонат дисулъфонат 1 UA 113674 U 5 10 15 20 Кристалічний порошок білого або майже білого кольору, без запаху, легкорозчинний у воді, практично не розчиняється в ацетоні, спирті етиловому 95 %, хлороформі. Гігроскопічний. Молекулярна маса 766,6. Ідентифікація: ІЧ-спектроскопія, ВЕРХ, ТШХ. Вміст S-аденозил-Lметіонін-іону від 48,5 % до 53,0 % в перерахунку на безводну речовину. Вміст S-аденозил-Lметіонін п-толуолсульфонату дисульфат від 95,0 % до 100,5 % в перерахунку на безводну речовину. Використання: Індустрія харчування, фармацевтична промисловість. На даний час адеметіонін в ряді країн випускається у вигляді кишковорозчинних таблеток і порошку для ін'єкцій. Застосовують такі форми SAMe для внутрішнього застосування: тозилат, бутандисульфонат, дисульфат тозилат, дисульфат дитозилат, і дисульфат монотозилат [Parenteral S-adenosyl-methionine (SAMe) in depression: literature review and preliminary data / P.G. Janicak [et al.] // Psychopharmacol. Bull. - 1989. - Vol. 25, № 2. - P. 238-242]. У США Sаденозилметіонін продається як харчова добавка під торговою маркою SAM-e, відомі також і інші торгові марки: Gumbaral, Samyr, AdoMet, Гептрал і Admethionine. В основу корисної моделі поставлена задача розробка стабільної до спеціальних умов фармацевтичної композиції, що містить адеметіонін. Оскільки на даний момент всі відомі солі з адеметіоніном є не стабільними і потребують особливих умов зберігання, то при одержанні препаратів на їх основі, також необхідно дотримуватися спеціальних умов. Поставлена задача вирішується тим, що відрізняється якісним та кількісним складом готового лікарського препарату. Зокрема тим, що діючою речовиною виступає сіль адеметіонін 1,4-бутандисульфонату. Адеметіоніну 1,4-бутандисульфонат CAS No.:29908-03-0 NH2 NH2 O OH OH O OH O O O S S O O HO O S S O O O S+ S+ O OH OH OH H N 2 H2N N N N N N N N N O O HO OH OO S S O O OH S-аденозил-L-метіоніну 1,4-бутандисульфонат 25 30 35 40 Кристалічний порошок білого кольору, без запаху, легкорозчинний у воді, практично не розчиняється в ацетоні, спирті етиловому 95 %, хлороформі. Гігроскопічний. Молекулярна маса 758,55. Ідентифікація: ІЧ-спектроскопія, ВЕРХ, ТШХ, іонна хроматографія. Вміст S-аденозил-Lметіонін-іону від 48,5 % до 53,0 % в перерахунку на безводну речовину. Вміст S-аденозил-Lметіонін 1,4-бутандисульфонату від 95,0 % до 100,5 % в перерахунку на безводну речовину. Використання: Підвищений вміст і стабільність, придатні для фармацевтичного виробництва. Прототипом до заявленої корисної моделі є "Процес отримання таблеток, що містять sаденозилметіонін", (патент № WO 03/043608). Описані способи одержання таблеток вкритих плівковою оболонкою в основі яких міститься субстанція S-аденозил-L-метіонін дисульфат птолуолсульфонату із використанням різних комбінацій допоміжних речовин, зокрема: кальцію сульфат дигідрат, карбонат кальцію, аеросил, гліцерол бегенат, безводна мікрокристалічна целюлоза. Також розглядалися варіанти наявності у складі, окрім адеметіонін дисульфат птолуолсульфонату, інших АФІ, таких як: вітамін В, вітамін В 12, фолієва кислота, глюкозаміну сульфат, метилсульфонілметан, хондроїтину сульфат. Що стосується плівкової оболонки, то враховуючи особливості субстанції (речовина, як зазначалося раніше - гігроскопічна), то одержані ядра для захисту спочатку покривали рослинною сумішшю Biogapress® і Labrafac®, сушили, тоді обпудрювали тальком та наносили Shellac®. Технологія одержання самих ядер полягала в наступному: змішування компонентів, попереднє стиснення (брикетування), грануляція, пресування, покриття оболонкою (всі стадії виробництва здійснювалися із суворим дотриманням температурного режиму та відносної вологості середовища - t=20 °C, вологість 20 %. 2 UA 113674 U 5 10 15 20 25 30 35 Розробниками, заявленої корисної моделі, запропоновано одержання таблеток на основі субстанції адеметіонін 1,4-бутандисульфонату із наступним складом: - мікрокристалічна целюлоза 200 (завдяки своїй здатності поглинати воду МКЦ сприятливо діє на процес вивільнення лікарських речовин, забезпечує високу здатність до зв'язування, однорідність змішування і дозування, покращує сипучість [Аутлов С.А., Базарнова Н.Г., Кушнир Е.Ю. Микрокристаллическая целлюлоза: структура, свойства и области применения (обзор) // Химия растительного сырья. - 2013. - № 3. - С. 33-41]), - натрію крохмаль гліколят (використовується як розпушувач, котрий покращує розпадання таблетки [Raymond С Rowe, Paul J Sheskey Handbook of pharmaceutical excipients. - Ed. VII. London: APhA, 2012. - 1033 c.]), - аероперл 300 (покращує плинність та забезпечує розпадання, має гідрофільну природу, що забезпечує додаткове поглинання вологи у таблетмасі [Аеросил [Електронний ресурс] Режим доступу: www.aerosil.com.]), - магнію стеарат (уповільнює швидкість розчинення твердих лікарських форм [Muzikova J. Effects of magnesium stearate on the tensile strength of tablets made with the binder Prosolv SMCC 90 // Cesra Slow Farm. - 2002. - № 51]). - Як плівкова оболонка, нами була використана суміш Acryl-Eze 93A (до складу якої входять: співполімер метакрилової кислоти, триетилцитрат, лаурилсульфат натрію, бікарбонат натрію, діоксид титану і тальк), диметикон та ПЕГ 6000. Дана композиція поєднує в собі переваги і характеристики загальноприйнятого кишковорозчинного полімеру (EUDRAGIT® L100-55) та забезпечує захист слизової оболонки шлунка від подразливої дії препарату, локалізує лікарську речовину в кишечнику та пролонгує деякою мірою її дію, забезпечує вологозахисний ефект [Могилюк В.В. Пероральные кишечнорастворимые лекарственные формы // Провизор. - 2009. - № 6. - с. 21-24]. Як препарат порівняння був вибраний - Гептрал®, який за своїм складом є схожим до заявленої розробки. Лабораторними дослідженнями встановлено, що в процесі вивчення стабільності заявленого препарату, вміст води у таблетці складав не більше 5 %. Завдяки контролю вологості середовища, при якому відбувається процес одержання таблетки в межах не більше 20 %, розробникам вдалося отримати препарат із вмістом води, що задовольняє вимоги специфікації - не більше 5 %. Також слід додати, що вміст вологи у таблетці впливає і на інші аналітичні показники, такі як кількісний вміст адеметіоніну, S, S-iзомep, супровідні домішки. Згідно з отриманими результатами видно, що саме вологість не вище 20 % є найбільш здатною. Все, що вище 20 % призводить до падіння кількісного вмісту та росту домішок. Інформація, щодо порівняння якісного складу розробленого лікарського засобу і оригінального препарату Гептрал® наведена в таблиці 1. Таблиця 1 Порівняння якісного складу розробленого лікарського препарату та препарату порівняння № Препарат на основі адеметіонін-1,4Препарат-порівняння "Гептрал", бутандисульфонату ф. ПАТ "Фармак", Україна ф. Abbott SpA, Італія Назва компонентів Діюча речовина: 1 Адеметіонін-1,4-бутандисульфонат Допоміжні речовини: 2 Натрію крохмаль гліколят 3 Магнію стеарат 4 Кремнію діоксид колоїдний (аероперл 300) 5 6 7 8 9 10 11 Мікрокристалічна целюлоза 200 Диметикон Поліетиленгліколь 6000 Acryl-Eze Yellow Вода очищена* Натрію крохмаль гліколят Адеметіонін-1,4бутандисульфонат Натрію крохмаль гліколят Магнію стеарат Кремнію діоксид колоїдний безводний Мікрокристалічна целюлоза Симетикон Поліетиленгліколь 6000 Поліметакрилат Тальк Полісорбат Натрію крохмаль гліколят * Видаляється в процесі покриття таблеток плівковою оболонкою 3 UA 113674 U 5 10 15 20 Приклад одержання таблеток. Процес здійснювався при строгому додержанні вологості середовища (від 15 % до 40 % і температури 20 °C): Приготування маси для таблетування У контейнерний змішувач завантажуємо компоненти препарату у наступній послідовності: - мікрокристалічна целюлоза; - адеметіонін-1,4-бутандіонсульфонат; - натрій крохмаль гліколят; - кремнію діоксид колоїдний безводний. Тривалість перемішування = 10 хв., шв. об. контейнера = 20 об./хв. Одержання грануляту Отриману масу брикетуємо за наступних умов: прес-інструмент з довжиною пуансонів 22,7±0,1, ширина - 11±0,1, копір наповнення № 14, зусилля пресування 15-20 кN. Готові таблетки подрібнюємо через фрикційне роторне сито з діаметром отворів 2,0 мм, одержані гранули просіюємо через сито з діаметром 1,20 мм та обпудрюємо магній стеаратом. Отримання таблеток-ядер Таблетуємо дотримуючись наступних параметрів: прес-інструмент з довжиною пуансонів 18,7±0,1, ширина - 8,6±0,1, копір наповнення № 14, зусилля пресування 15-25 кN. Покриття таблеток Готові таблетки покриваємо 20 % розчином Acryl-Eze 93A. Результати показників стабільності серій препарату, отриманих при різній вологості та показники порівняльного аналізу хімічних властивостей досліджуваних зразків із референтним препаратом "Гептрал" наведені в таблицях 2 та 3, відповідно. Таблиця 2 Вплив вологості середовища одержання таблеток на вміст води та зовнішній вигляд препарату Вміст води у Вміст води у досліджуваному Зовнішній вигляд досліджуваному зразку в процесі дослідження Серія Вологість досліджуваного № зразку на стабільності препарату середовища зразка після 12 момент 3 міс. 6 міс. 9 міс. 12 міс. міс. зберігання виготовлення Таблетка вкрита плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого Зразок 20515 15 % 3,5 % 3,7 % 3,8 % 3,8 % кольору, №1 овальної форми, без тріщин, ушкоджень та набухання Таблетка вкрита плівковою оболонкою від світло-жовтого до жовтого Зразок 10314 20 % 4,2 % 4,3 % 4,3 % 4,4 % 4,4 % кольору, №2 овальної форми, без тріщин, ушкоджень та набухання 25 4 UA 113674 U Таблиця 2 Вплив вологості середовища одержання таблеток на вміст води та зовнішній вигляд препарату Вміст води у Вміст води у досліджуваному Зовнішній вигляд досліджуваному зразку в процесі дослідження Серія Вологість досліджуваного стабільності зразку на препарату середовища зразка після 12 момент 3 міс. 6 міс. 9 міс. 12 міс. міс. зберігання виготовлення № Зразок №3 10513 30 % 5,0 % Зразок №4 11113 40 % Таблетка вкрита плівковою оболонкою світло-жовтого кольору з помітними 5,5 % 5,7 % 5,7 % 5,9 % тріщинами на поверхні, всередині однорідна в'язка маса жовтуватого відтінку Таблетка вкрита плівковою оболонкою світло-жовтого кольору з помітними 5,9 % 6,0 % 6,3 % 6,4 % тріщинами на поверхні, всередині однорідна в'язка маса коричневого кольору 5,7 % Таблиця 3 Порівняльний аналіз хімічних властивостей досліджуваних зразків із референтним препаратом "Гептрал" № Зразок № 1 Зразок № 2 Зразок № 3 Зразок № 4 Гептрал Кількісне визначення Адеметіонін (від 380 Супровідні домішки, (сума домішок) не мг до 420 мг) S, S-iзомep (не менше 50 %) більше 3,0 % На момент На момент 3 міс. 6 міс. 9 міс. 12 міс. 3 міс. 6 міс. 9 міс. 12 міс. виготовлення виготовлення 410,0 405,0 400,6 396,0 1,5 1,7 1,9 2,2 70,0 69,0 68,5 65,7 411,1 410,0 400,0 395,0 392,0 1,82 1,9 2,0 2,2 2,5 70,7 63,3 63,4 62,0 55,0 402,0 400,0 397,0 393,0 387,0 2,0 2,4 2,5 2,7 2,9 60,0 57,0 52,1 49,2 47,3 400,0 403,0 385 380 380 2,2 2,4 2,6 2,9 3,0 60,0 55,0 52,0 47,0 45,0 407,0 405,0 405,0 403,0 400,0 1,5 1,7 1,8 1,9 2,0 72,0 70,0 69,0 67,0 65,0 5 UA 113674 U Отриманий фармацевтичний препарат на основі адеметіонін 1,4-бутандисульфонату має оптимальні умови одержання при температура 20 °C та вологість не вище 20 % з наступним складом, що наведена в таблиці 4. Таблиця 4 Склад композиції на основі адеметіонін 1,4-бутандисульфонату № На од. тв. ф., На од. тв. ф., Серія 1 кг (1070 мг % шт. табл.), г Назва компонентів Діюча речовина: Адеметіонін-1,4-бутандисульфонат (що 1 відповідає 400 мг катіону адеметіоніну) Допоміжні речовини для таблетки-ядра: 2 Мікрокристалічна целюлоза 200 3 Натрію крохмаль гліколят Кремнію діоксид колоїдний (аероперл 4 300) 5 Магнію стеарат Разом (таблетка-ядро): Допоміжні речовини для покриття: 6 Acryl-Eze Yellow 7 Поліетиленгліколь 6000 8 Диметикон 10 Вода очищена* Разом (таблетка з оболонкою): 760 81,28 813,2 86,0 10,0 9,19 1,07 92,02 10,70 4,5 0,48 4,82 4,5 865 0,48 4,82 925,56 64,75 5,185 0,065 17,5 935 6,93 0,56 0,01 100 69,28 5,93 0,07 20,0 1000 5 10 Встановлено та експериментально доведено, що найбільш оптимальним методом одержання таблеток на основі субстанції адеметіонін 1,4-бутандисульфонату є таблетування з попереднім гранулюванням (брикетуванням) маси, а раціональними умовами одержання препарату є температура 20 °C та вологість не вище 20 %. Промислове застосування. Групою авторів виготовлено кілька дослідних зразків препарату за заявленим корисною моделлю на базі ПАТ "ФАРМАК". Готується промислове впровадження. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі адеметіонін 1,4-бутандисульфонату, що включає змішування основних компонентів, гранулювання та таблетування, який відрізняється тим, що оптимальні умови стабільності препарату досягають при температурі 20 °C та вологості не вище 20 %, при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: адеметіонін 1,4-бутандисульфонат 81,28 мікрокристалічна целюлоза 200 9,19 натрію крохмаль гліколят 1,07 кремнію діоксид колоїдний (аероперл 300) 0,48 магнію стеарат 0,48 Аcryl-Eze Yellow 6,93 поліетиленгліколь 6000 0,56 диметикон 0,01 вода очищена* решта. 20 Комп’ютерна верстка Т. Вахричева Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6