Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі кромоглікату натрію

Спосіб одержання фармацевтичної композиції на основі кромоглікату натрію, що включає розчинення кромоглікату натрію, бензалконію хлориду, натрію хлориду, трилону Б, натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2-водяного, 3 речовина 0,01-0,05%, ментол 0,001-0,1% та допоміжні речовини. Композицію одержують таким чином. У воді для ін’єкцій розчиняють 1000мг кромоглікату натрію, 15мг хлорфеніраміну малеату, 6мг L-ментолу, 2мг бензалконію хлориду, 10мг бури, 1800мг борної кислоти. Розчин доводять до 100мл водою, фільтрують. Засіб застосовують для лікування і профілактики алергічних захворювань очей. Патент США №6147081, кл. А61К031/435. Опубл. 14.11.2000. Відома водна композиція кромоглікату натрію, що містить гідроксипропілметилцелюлозу. Композицію одержують шляхом асептичного додавання холодного стерильного розчину, що містить кромоглікат натрію 2%, бензалконію хлорид 0,01%, трилон Б 0,1%, натрію гідрооксид (до рН 6,8), до гарячого стерильного розчину гідроксипропілметицелюлози у хлориді натрію. Засіб застосовують для лікування алергічних захворювань очей і носа. Патент Европейский №183457, кл. А61К31/35; А61К47/00. Опубл. 04.06.1986. Відомі стабільні очні краплі, що містять кромогліцієву кислоту або її сіль 1-5%, як консервант хлорбутанол 0,1-0,8% і сорбітол 1-5%. Композицію одержують таким чином. 1% кромоглікату розчиняють в 2/3 необхідного об’єму дистильованої води, змішують з 0,5% хлорбутанолу і 3,5% сорбітолу. Доводять об’єму розчину до необхідного водою. Засіб застосовують для лікування алергічних захворювань очей. Патент Европейский №274590, кл. А61К9/00; А61К31/35; А61К9/00; А61К31/35. Опубл. 20.07.1988. Відомий спосіб одержання розчину кромоглікату натрію шляхом розчинення кромоглікату натрію, бензалконію хлориду 0,01%, хлорбутанолу 0,5% або ефіру параоксибензойної кислоти 0,025% і подальшим змішуванням з буферними і ізотонічними речовинами, стабілізаторами, рН регуляторами і т.п. Розчин може використовуватися як очні краплі, назальні краплі, рідина для інгаляцій. Засіб застосовують для лікування алергічних захворювань. Патент Японии №2121920, кл. А61К9/08; А61К31/35; А61Р37/08; А61К9/08; А61К31/35; А61Р37/00. Опубл. 09.05.1990. Відома водна композиція оборотного терморегульованого гелеутворення. Композицію одержують таким чином. 2,3г лимонної кислоти, 6,0г поліетиленгліколю 4000 розчиняють в 50мл стерилізованої води і доводять рН до 5,0 3 N розчином гідрооксиду натрію. До одержаного розчину додають 2,0г кромоглікату натрію, 0,01г хлориду бензалконію і 0,5г метилцелюлози, яка розчинена в 25мл стерилізованої води. Потім рН розчину доводять до 6,5 3 N розчином гідрооксиду натрію, і об’єм суміші доводять до 100мл стерилізованою водою. Компоненти розчиняють при ретельному перемішуванні при охолоджуванні льодом, одержуючи очні краплі. Патент Российской Федерации №2108112, кл. А61К47/38, А61К9/08, А61К47/38, А61К47/30, 31395 4 А61К47/12. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 10.04.1998. Відомий спосіб одержання розчину клемастину фумарату шляхом змішування клемастину фумарату з фосфатним буфером, що містить водорозчинний полімер 0,01-0,5% (полівінілпіролідон, поліетиленгліколь і т.п) і 0,010,5% поверхнево-активної речовини (твін 20, твін 60, твін 80), доведення рН до 5,5-8,5. Засіб застосовують як очні краплі, назальні краплі, розчин для ін’єкцій, зовнішньо. Патент Япония №4018015, кл. А61К9/08; А61К31/40; А61К47/32; А61К47/34; А61Р37/08; А61Р43/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения" от 22.01.1992. Відомі очні та назальні краплі „Іфірал" (Unique Pharmaceutical Laboratories), що містять кромоглікат натрію 2% та допоміжні речовини: натрію хлорид, динатрію едетат (трилон Б), натрію тетраборат, борна кислота, бензалконію хлорид, вода для ін’єкцій. Засіб застосовують для лікування алергічних захворювань очей та носу. Спосіб одержання композиції не описаний. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. 11-е изд., перераб. и доп. М.: АстраФармСервис, 2005. - 1536с. Відомі очні краплі "Стадагліцин" (Stada Arzneimittel, Німеччина), що містять кромоглікат натрію 2% та допоміжні речовини: динатрію едетат (трилон Б), натрію хлорид, натрію дігідрофосфат, натрію моногідрофосфат, бензалконію хлорид, вода для ін’єкцій. Засіб застосовують для лікування алергічних захворювань очей. Спосіб одержання композиції не описаний. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.// Под ред. Г.Л. Вышковского. -М.: РЛС-2005, 2004. - 1440с. Відомі очні краплі "Кромогексал" (Нехаї, Німеччина), що містять кромоглікат натрію 2% та допоміжні речовини: трилон Б, натрію хлорид, натрію дігідрофосфат, натрію моногідрофосфат, бензалконію хлорид, сорбітол, вода для ін’єкцій. Засіб застосовують для лікування алергічних захворювань очей. Спосіб одержання композиції не описаний. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств.// Под ред. Г.Л. Вышковского. -М.: РЛС-2005, 2004. - 1440с. Відомий спосіб одержання очних крапель кромоглікату натрію шляхом розчинення 200г кромоглікату натрію, 1г трилону Б та 0,2г тіомерсалу у 10л стерильної дистильованої воді. Розчин піддають стерилізуючей фільтрації та розливають у флакони. Відомий також спосіб одержання очних крапель з підвищеною в’язкістю шляхом розчинення 200г кромоглікату натрію, 1г трилону Б у 4л стерильної дистильованої воді (розчин А). Окремо готують розчин 40г фенілетилового спирту та 4мл бензалконію хлориду у 4л стерильної дистильованої воді, який додають у розчин А. Отриманий розчин доводять до 10л водою, фільтрують. Засіб застосовують для лікування і профілактики алергічних захворювань очей та носа. 5 Патент Англии №1399834, кл. А61К9/00; А61К31/35; А61К31/41; А61К45/06. Опубл. 02.07.1975. Найбільш близьким до заявляемого є спосіб одержання очних крапель, що містять кромоглікат натрію 1%, динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилон Б) 0,01%, натрію хлорид 0,42%, натрій фосфорнокислий однозаміщений 0,12%, натрій фосфорнокислий двозаміщений 0,47%, бензалконію хлорид 0,01 або 0,02%, стерильна дистильована вода - решта. Краплі одержують шляхом розчинення 100г кромоглікату натрію, 1г динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти, 42г натрію хлориду, 12г натрію фосфорнокислого однозаміщеного, 47г натрію фосфорнокислого двозаміщеного, 1г або 2г бензалконію хлориду у 10л дистильованої воді. Розчин піддають стерилізуючей фільтрації та розливають уАнглии №1399834, кл. А61К9/00; Патент флакони. А61К31/35; А61К31/41; А61К45/06. Опубл. 02.07.1975. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають в заявляемому способі, слід віднести недостатню стабільність, поверхневе натягнення одержуваного засобу, використання токсичних консервантів шкідливих для організму. В основу корисної моделі поставлено завдання створення способу одержання фармацевтичної композиції кромоглікату натрію шляхом використання таких допоміжних речовин та технологічних стадій і з такими режимами та параметрами, які б забезпечили поліпшення фізико-хімічних показників засобу, збільшення біологічної доступності активного компоненту та комплексний вплив на організм хворого. Поставлене завдання вирішується тим, що у способі одержання фармацевтичної композиції кромоглікату натрію, що включає розчинення кромоглікату натрію, бензалконію хлориду, натрію хлориду, трилону Б, натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2-водяного, натрію фосфорнокислого двозаміщеного 12-водяного у воді, перемішування, стерилізуючу фільтрацію, згідно з корисною моделлю, до отриманого розчину додають твін-80, при цьому зазначені компоненти вводять при наступному співвідношенні, мас.%: кромоглікат натрію 1,0-5,0 бензалконію хлорид 0,004-0,05 натрію хлорид 0,2-0,5 трилон Б 0,01-0,1 однозаміщений фосфат натрію 2-водяний 0,052-0,94 двозаміщений фосфат натрію 12-водяний 0,12-2,3 твін-80 0,01-0,5 вода решта. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні способу одержання фармацевтичної композиції кромоглікату натрію шляхом використання таких допоміжних речовин та технологічних стадій і з такими режимами та параметрами, які б забезпечили поліпшення фізико-хімічних 31395 6 показників засобу, збільшення біологічної доступності активного компоненту та комплексний вплив на організм хворого. Наводимо конкретні приклади здіснення корисної моделі. Приклад 1 У воді для ін’єкцій розчиняють розраховані кількості кромоглікату натрію, бензалконію хлориду, натрію хлориду, трилону Б, натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2-водяного, натрію фосфорнокислого двозаміщеного 12водяного, твін-80, ретельно перемішують до повного розчинення і доводять об’єм розчину до необхідного водою для ін’єкцій. Розчин фільтрують крізь мембранні фільтри 0,22мкм, розливають у флакони по 10мл і укупорюють кришками. Зазначені компоненти вводять при наступному кромоглікат натрію 2,0 співвідношенні, мас.%: бензалконію хлорид 0,006 натрію хлорид 0,47 трилон Б 0,02 однозаміщений фосфат натрію 2водяний 0,15 двозаміщений фосфат натрію 12водяний 0,85 твін-80 0,01 вода решта. Приклад 2 Пропонований спосіб здійснюють аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, мас.%: кромоглікат натрію 2,0 бензалконію хлорид 0,01 натрію хлорид 0,4 трилон Б 0,05 однозаміщений фосфат натрію 2водяний 0,39 двозаміщений фосфат натрію 12водяний 0,91 твін-80 0,02 вода решта. Приклад 3 Пропонований спосіб здійснюють аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, мас.%: кромоглікат натрію 4,0 бензалконію хлорид 0,02 натрію хлорид 0,20 трилон Б од однозаміщений фосфат натрію 2водяний 0,47 двозаміщений фосфат натрію 12водяний 0,12 твін-80 0,1 вода решта. В теперішній час у всьому світі відзначається щорічне зростання алергопатологій, що викликані в основному несприятливою екологічною обстановкою, зміною імунної реактивності організму, нераціональним харчуванням. За даними літератури 80-90% хворих, які страждають алергією, мають алергічні ураження очей. Клінічні форми очної алергії дуже різноманітні. Найчастіше зустрічаються сезонні полінозні кон’юнктивіти, лікарська алергія, весняний кератокон’юнктивіт, 7 хронічний алергічний кератокон’юнктивіт, алергічні прояви при очних інфекціях. Алергічний риніт також є однією з значущих проблем медицини. За останні 10-15 років частота алергічного риніту в Європейських країнах зросла і досягає 20-30%. Алергічний риніт спричиняє значні страждання і істотно впливає на життя хворого. Із-за постійного затруднения дихання через ніс хворі з алергічним ринітом вимушені дихати через рот, що викликає відчуття сухості в роті, порушення сну, головний біль, зниження працездатності. Місцева протиалергічна терапія необхідна при всіх алергічних ураженнях очей та носа незалежно від причинного фактора, щоб зняти тяжкі для хворого симптоми: свербіння вік та носу, світлобоязнь, сльозотеча, набряк, гіперемія, нежить, чхання. У комплексному лікуванні алергічних захворювань очей та носа широко використовуються стабілізатори мембран тучних клітин місцевої дії, що купірують симптоми негайних і відстрочених реакцій на алергени. Серед них очні та назальні краплі на основі кромоглікату натрію є одними з найбільш відомих і поширених засобів. Кромоглікат натрію перешкоджає виходу активних медіаторів, що викликають алергічне запалення, виявляючи профілактичну і лікувальну дію. Серйозною проблемою при виробництві і зберіганні очних і назальних крапель на основі 31395 8 кромоглікату натрію є отримання стабільного прозорого розчину. Аналіз існуючих очних крапель кромогликату натрію показав, що найчастіше в їх складі використовується як консервант бензалконію хлорид. В той же час відомо, що одночасна присутність у водних розчинах аніон- і катіонактивних речовин, представниками яких є кромоглікат натрію і бензалконію хлорид, звичайно неможливо. В процесі приготування водних композицій цих речовин відбувається швидке помутніння розчину. Причиною такої взаємодії є полярна природа молекул і гідрофобна взаємодія. Також неможливо досягти запобігання утворенню зависі шляхом поліпшення якості субстанції кромоглікату натрію і розчинника. Встановлено, що кромоглікат натрію хімічно сумісен з консервантом тіомерсал. Проте, тіомерсал містить ртуть, може викликати сильне роздратування слизистих оболонок очей у пацієнтів. При тривалому використанні композицій з тіомерсалом у багатьох пацієнтів розвивається стійка нестерпність цього компоненту. Підбір технологічних стадій та операцій, режимів та параметрів заявляемого способу повністю забезпечують виконання поставленого завдання у корисної моделі. Порівняльний аналіз технологічних стадій заявляемого способу і способу-прототипу наведений в таблиці 1. Таблиця 1 Порівняльний аналіз технологічних стадій заявляемого способу іспособу-прототипу Спосіб-прототип Назва стадії 1. Завантаження дистильованої води Заявляємий спосіб Назва стадії 1. Завантаження води для ін’єкцій 2. Розчинення у воді кромоглікату натрію, 2. Розчинення у воді кромоглікату натрію, бензалконію хлориду, натрію хлориду, трилону Б, динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти натрію фосфорнокислого однозаміщеного 2(Трилон Б), натрію хлориду, натрію водяного, натрію фосфорнокислого двозаміщеного фосфорнокислого однозаміщеного, натрію 12-водяного твіну 80 в основний розчин, 3. Додавання фосфорнокислого двозаміщеного, бензалконію перемішування хлориду 3. Доведення об’єму розчину до необхідного водою, 4. Доведення об’єму розчину до необхідного водою, стерилізуюча фільтрація, розлив у флакони стерилізуюча фільтрація, розлив у флакони Обраний прототипом спосіб одержання очних крапель кромоглікату не забезпечує одержання стабільної прозорої водної композиції. Одним з шляхів рішення проблеми взаємодії кромоглікату натрію з бензалконієм хлоридом є пошук різних стабілізаторів, в ролі яких виступають хелатоутворюючі сполуки, поверхнево-активні речовини або речовини, конкурентноздатні до компонентів реакції. Серед стабілізаторів виділяють натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, лимонну, винну або фосфорну кислоти, похідні амінокарбоксилатів, похідні гліцину, похідні етилендіамінтетраоцтової кислоти, твін-80, алканоламіни, токофероли і ін. Проаналізована можливість використання пропонованих речовин і встановлено, що позитивні результати одержані тільки з використанням твіна 80. Введення в розчин твіна 80 дозволило одержати прозорий розчин кромоглікату натрію і бензалконію хлориду. При приготуванні композиції кромоглікату з кількістю твіну 80 меншою, ніж було встановлено експериментально, одержують непрозорий розчин, що не відповідає вимогам нормативно-технічної документації. Введення твіну 80 у кількості більшій, ніж визначено експериментально, може викликати алергічні реакції, а також приводить до порушень структурно-механічних властивостей лікарської форми - очних крапель або рідини для назального спрею. Був здійснений вибір допоміжних речовин, що забезпечують відповідність фізіологічним показникам сльозної рідини. Встановлено, що оптимальне рН препарату кромоглікату натрію у формі водного розчину, як з погляду переносимості, так і хімічних властивостей, знаходиться у області 6,0-7,5 (таблиця 2). 9 31395 10 Таблиця 2 Зовнішній вигляд водних розчинів кромоглікату натрію при різних значеннях рН РН 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 5,0 6,0 6,5 7,0 7,5 Зовнішній вигляд розчина Осад Осад Завись Завись Прозорий Прозорий Прозорий Прозорий Прозорий Прозорий У водний розчин кромоглікату натрію були введені натрію хлорид, натрію фосфорнокислий двозаміщений 12-водяний, натрію фосфорнокислий однозаміщений 2-водяний, трилон Б, які необхідні для створення вибраної області рН і ізотонічності. При рН менше встановлених значень порушуються фізико-хімічні властивості лікарської форми. При рН більше встановлених значень з’являється негативний ефект подразнення слизової оболонки ока та носа. Для забезпечення рівномірної абсорбції тканинами ока активних компонентів впродовж тимчасового інтервалу між інсталяціями оптимізують поверхневе натягнення водних розчинів лікарських препаратів. Щоб лікарський розчин рівномірно розподілявся по рогівці ока його поверхневе натягнення повинне бути близьким 46,2мН м-1. Введення до складу заявляємої композиції поверхнево-активної речовини, твін-80, не тільки запобігає взаємодії між кромоглікатом натрію і бензалконієм хлоридом і стабілізує розчин, але і знижує поверхневе натягнення препарату (47,98мН м-1). Це сприяє кращому і рівномірному розподілу розчину по слизистій ока і носа, підвищенню абсорбції кромоглікату натрію, збільшенню ефективності препарату. Тоді як в очних краплях "Кромогексал" поверхневе натягнення вище, ніж у препараті "Кромофарм", що одержується за заявляємим способом, і досягає 53,05 мН-м-1 (таблиця 3). Необхідно відзначити, що обраний прототипом спосіб одержання очних крапель кромоглікату також не включає введення поверхнево-активної речовини твін-80. Таблиця 3 Поверхневе натягнення водних розчинів кромоглікату натрію Показник Поверхневе натягнення, мН-м-1 (32°С) "Кромофарм" 47,98 Правильно підібрані допоміжні речовини та технологічні стадії дають можливість одержати фармацевтичну композицію кромоглікату натрію з поліпшеними фізико-хімічними та фармакологічними показниками. Фармацевтичну композиції кромоглікату натрію "Кромофарм", що одержують за заявляємим способом, використовують як очні краплі, рідину для назального спрею. Проведені доклінічні і клінічні дослідження лікарського засобу, який одержують за заявляємим способом, підтвердили його високу протиалергічну активність. Препарат стабілізує мембран тучних клітин, гальмує вивільнення гістаміну, лейкотриєнів та інших біологічно активних речовин із тучних клітин. Пригнічує міграцію нейтрофілів, еозинофілів, моноцитів. Попереджає алергійні реакції негайного й уповільненого типу після проникнення алергенів. Специфічну фармакологічну активність і терапевтичну ефективність очних крапель "Кромофарм" оцінювали по впливу на стабілізацію "Кромогексал" 53,05 Сльозова рідина 46,2 мембран тучних клітин в умовах in vitro і на моделі алергічного кон’юнктивіту у морських свинок. Як препарат порівняння використовували очні краплі "Кромогексал" (Нехаї, Німеччина). Встановлено, що при профілактичному введенні ефективність очних крапель "Кромофарм" по показнику реакції непрямої дегрануляції тучних клітин в умовах in vitro складає 54%, очних крапель "Кромогексал" 51%. Очні краплі "Кромофарм" попереджали розвиток алергічного запалення кон’юнктиви при профілактичному введенні сенсибілізованим тваринам. Ефективність очних крапель "Кромофарм" в моделі алергічного кон’юнктивіту склала 75%, очних крапель "Кромогексал" - 75%. За даними гострої токсичності встановлено, що очні краплі "Кромофарм" відносяться до групи практично нетоксичних речовин і є ідентичними препарату порівняння очним краплям "Кромогексал". За вивченими показниками офтальмонешкідливості очні краплі "Кромофарм" відповідають препарату "Кромогексал". 11 31395 Специфічну фармакологічну активність і терапевтичну ефективність назального спрею "Кромофарм" оцінювали на моделі алергічного риніту у морських свинок. Важкість розвинутого алергічного риніту у морських свинок оцінювали по вираженості клінічних проявів, цитологічному складу змиву слизистої оболонки носа. Терапевтична ефективність назального спрею "Кромофарм" в даній моделі склала 84%, назального спрею "Кромогексал" - 81%. Клінічні випробування препарату "Кромофарм", які проведені на кафедрі очних хвороб Київського Національного медичного університету, показали, що препарат володіє достатньо ефективною протиалергічною дією, добре переноситься і не викликає побічних ефектів. Очні краплі "Кромофарм" рекомендовані Комп’ютерна верстка О. Рябко 12 до медичного застосування для профілактики і лікування гострого, підгострого і хронічного алергійного кон’юнктивіту і кератокон’юнктивіту, сезонного (весняного) кон’юнктивіту, сінної лихоманки. Спрей "Кромофарм" рекомендований для профілактики і лікування гострого, підгострого і хронічного круглорічного і сезонного алергійного риніту, полінозів. Таким чином, пропонований спосіб отримання фармацевтичної композиції кромоглікату натрію поліпшує фізико-хімічні показники лікарського засобу, збільшує біологічну доступність активного компоненту та забезпечує комплексний вплив на організм хворого, що цілком підтверджує виконання поставленого у корисної моделі завдання. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601