Фармацевтична композиція у формі назального спрею, що містить золмітриптан

Реферат: Фармацевтична композиція у формі назального спрею містить терапевтично ефективну кількість золмітриптану або його фармацевтично прийнятної солі і звичайні допоміжні агенти, яка додатково містить декспантенол. UA 115307 U (12) UA 115307 U UA 115307 U 5 10 Корисна модель належить до галузі фармацевтики і стосується фармацевтичної композиції у формі назального спрею, що містить терапевтично ефективну кількість золмітриптану або його фармацевтично прийнятної солі. Золмітриптан є вибірковим агоністом 5НТ1-рецептора. 5НТ1-рецептор опосередковує вазоконстрикцію і таким чином модифікує кровоток до каротидного судинного ложа. Агоністи 5НТ1-рецептора корисні в лікуванні (в тому числі, профілактики) патологічних станів, в яких можна знайти вазоконстрикцію в каротидному судинному ложі, наприклад, мігрені, важкого монолатерального, орбітотемпорального головного болю, що повторюється, і головного болю, пов'язаного з судинними порушеннями, що загалом називаються "мігренню". Золмітриптан був розроблений для невідкладного лікування мігрені в формі таблетки 2,5 мг і 5 мг. Золмітриптан ((S)-4-{[3-[2-(диметиламіно)етил]-1Н-індол-5-іл]метил}-2-оксазолідінон) має наступну структуру: O H N O N H N CH3 CH3 . 15 20 25 30 35 40 45 50 Ефективність застосування золмітриптану у вигляді таблеток спостерігалась у 73 % пацієнтів. Однак таблетована форма має недоліки: повільна дія (початок послаблення мігрені через 45 хвилин) і погана пероральна абсорбція, як наслідок низької біодоступності (близько 40 %). Для того, щоб подолати вищевказані недоліки таблеток золмітриптану, AstraZeneca в 2003 році в Сполучених Штатах випустила назальний спрей під торговим найменуванням Zomig. Введення назального спрею через слизову оболонку носової порожнини, що має велику площу поверхні, багатий кровотік, має такі переваги: легкість застосування, повне поглинання, швидкий ефект, менші побічні ефекти. Таким чином, назальний спрей золмітриптану є лікарською формою, що підходить для клінічного застосування. Композицію золмітриптану для інтраназального введення одержують у вигляді водної композиції і буферують. Відповідні буферувальні агенти включають в себе лимонну кислоту, фосфати, наприклад динатрійфосфат (наприклад, додекагідрат, гептагідрат, дигідрат і безводні форми) або фосфат натрію і їх суміші. Відомо, що золмітриптан [Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. Volume 39, Issues 3-4, 15 September 2005, Pages 503-509. A stability indicating LC method for zolmitriptan. B. Mallikarjuna Rao,, M.K. Srinivasu, G. Sridhar, P. Rajender Kumar, K.B. Chandrasekhar, Aminul Islam. Analytical Research, Custom Pharmaceutical Services, Dr. Reddy's Laboratories, Hyderabad 500049, India; J Pharm Sci. 2010 Jan-Feb; 72(1): 119-122. A New Stability Indicating HPLC Method for Related Substances in Zolmitriptan. E. K. S. Vijayakumar, M. A. Samel, S. B. Bhalekar, and S. M. Pakhale] найбільш нестабільний у лужному середовищі и при окисленні. Для мінімізації деградації золмітриптану, розчин продувають азотом і поміщають під азот в первинній упаковці. Альтернативно може використовуватися інший інертний газ, такий як аргон. AstraZeneca виробляє назальний спрей золмітриптану у вигляді однодозових пристроїв, розрахованих тільки на 1 розпилення розчину препарату. Скляну тару малої місткості з ущільнювальною пробкою, заповнену розчином препарату, поміщають в розпилювальну головку з голкою. Натиснувши на розпилювальну головку, голка проколює пробку, і все точно дозоване кількість розчину зі скляного контейнера транспортується по голці і викидається у вигляді дрібних крапель. Такий підхід має суттєві недоліки: 1) в одному дозуючому пристрої міститься невелика кількість спрею і використовується розпилювальна головка високої точності, що призводить до високої вартості в препараті самого пристрою; 2) назальний спрей є однодозовим, і кожен пристрій може забезпечити використання спрею тільки 1 раз, після чого пристрій необхідно викидати. В результаті утворюється велика кількість відходів; 3) при використанні пристрою залишається «мертвий» об'єм розчину в контейнері, рідина не може бути повністю вилучена, 1 UA 115307 U 5 10 кількість наповнюваної рідини має становити 120 % ~ 130 % від теоретичного об'єму дози, тим самим додатково збільшуючи вартість препарату. Попередити вплив лужного середовища на золмітриптан досить просто, корегуючи рН розчину за допомогою буферу до оптимального рівня. З метою уповільнення деградації золмітриптану у водному розчині оригінальний спрей «Zomig» стабілізують інертним газом, а індивідуальний одноразовий пристрій дозволяє уникнути окислення препарату до відкриття флакона. Винахідниками було виявлено, що додавання декспантенолу значно знижує утворення продуктів деградації золмітриптану в розчині. Декспантенол має наступну хімічну структуру: OH H3C HO CH3 H H N O OH . 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Його антиоксидантна дія визначається наявністю гідроксильних груп і вторинної аміногрупи. Вторинні аміни відносяться до класу антиоксидантів, так званих донорів протону і поглиначів вільних радикалів. Сполуки цього типу являють собою малорухливу молекулу з рухомим, легко відщеплюваним атомом водню, який реагує з вільними радикалом. У той же час декспантенол використовується в багатьох назальних формах як допоміжна і/або діюча речовина. Декспантенол є попередником пантотенової кислоти (вітаміну В5), складової частини ацетилкоферменту А, необхідного для нормального метаболізму в усіх клітинах, особливо в клітинах шкіри і слизових оболонок. Декспантенол прискорює епітелізацію і грануляцію, зменшує свербіж, подразнення і запалення шкіри і слизових оболонок, знімає печію, діє як зволожуючий засіб, зменшує трансепідермальну втрату води і зберігає м'якість і еластичність шкіри і слизових оболонок. Згідно з даними про застосування спрею Zomig, у частини пацієнтів спостерігаються місцеві побічні реакції, такі як роздратування або біль у місці введення. У зв'язку з цим використання в складі декспаненолу здатне знизити ці небажані явища. Задачею даної корисної моделі було отримання фармацевтичної багатодозової композиції золмітриптану для інтраназального введення, що є стабільною при зберіганні, навіть у розкритому флаконі. Вирішення поставленої задачі досягається за рахунок введення до складу водного розчину золмітриптану декспантенолу, що перешкоджає окисленню, та інших цільових добавок. Відповідно, об'єктом корисної моделі є фармацевтична композиція у формі назального спрею, що містить терапевтично ефективну кількість золмітриптану або його фармацевтично прийнятної солі і звичайні допоміжні агенти, і яка додатково містить декспантенол. Декспантенол використовується в запропонованій композиції як антиоксидант, протимікробний, протизапальний агент і агент, що поліпшує регенерацію тканин. Запропонована композиція як допоміжні агенти може містити принаймні один коригент рН, буфер, консервант, розчинник. Як розчинник в композиції використовується вода. В одному з варіантів реалізації фармацевтичної композиції, для ізоляції розчину золмітриптану від газової фази у флаконі використовується інертна нерозчинна у воді рідина з густиною нижче густини розчину золмітриптану, якою може бути принаймні одна мінеральна або рослинна олія, що може містити токоферол. Крім того, згадана рідина, що ізолює розчин золмітриптану від газової фази у флаконі, може містити токоферол, що також виконує роль антиоксиданту. Вміст золмітриптану в запропонованій композиції становить 1,0-6,0 мас. %, переважно 2,05,5 мас. %, Вміст декспантенолу в запропонованій композиції становить 0,1-3,0 мас. %, переважно 0,51,5 мас. %. Важливим аспектом корисної моделі є те, що кількість декспантенолу відносно золмітриптану не повинна перевищувати 50 мас. % з метою запобігання його впливу на ефективність золмітриптану. Переважним розчинником для композиції є вода, при необхідності можуть бути використані і інші розчинники. 2 UA 115307 U 5 10 15 20 25 30 35 40 Як коригенти рН можуть бути використані різноманітні органічні або неорганічні основи та кислоти, де як основи можуть бути використані гідроксид натрію, гідроксид калію, тощо, а як кислоти можуть бути використані такі кислоти, як лимонна кислота, бурштинова кислота, молочна кислота, яблучна кислота, тощо. Для забезпечення мікробіологічної стабільності до складу композиції доцільно вводити консерванти. Відповідні консерванти включають, але не обмежуються, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію, бензиловий спирт, хлорид бензалконію і хлорбутанол. Отримання багатодозового назального спрею з використанням присутніх на ринку флаконів і дозуючих розпилювальних пристроїв, заповненого розчином в кількості, що відповідає кільком дозам (2-100 доз), значно скорочує витрати на виробництво препарату. Багатодозові спреї зручніші в застосуванні, оскільки для ефективного лікування препарат потрібно завжди мати під рукою. Також велике значення має компактність і зручність упаковки. Отримання запропонованих композицій описано в нижченаведених прикладах. Стабільність композицій визначали в умовах, що відповідають керівництву ІСН Q1 А «Випробування стабільності нових лікарських речовин і препаратів». Додатково була визначена стабільність препарату після відкриття флакона і вилучення 95 % вмісту флакона. Як контрольний експеримент наведено склад препарату без декспантенолу і дані його стабільності. Вміст основної речовини в композиціях визначали методом ВЕРХ. Процес хроматографування здійснювали на колонці розміром 4,6×150 мм, заповненої силікагелем С18 з розміром частинок 5 мкм. Рухома фаза: метанол:ацетонітрил:буферний розчин рН 9,8 (250:100:650). Швидкість потоку 1 мл/хв.; температура колонки 30 °C. Детектування: спектрофотометричний детектор при довжині хвилі 225 нм. Нормування домішок в композиціях відповідає керівництву ІСН Q3 В «Домішки в нових лікарських препаратах». Максимальна добова доза золмітриптану - 10 мг. При такій дозі для домішок, вміст яких перевищує 0,5 %, повинні бути приведені токсикологічні дослідження з обґрунтуванням нормування. Визначення сторонніх домішок проводили методом ВЕРХ. Процес хроматографування здійснювали на колонці Zorbax Eclipse XDB-C18 розміром 4,6×250 мм, з розміром частинок 5 мкм. Рухома фаза: ацетонітрил:буферний розчин рН 3,0 (20:80). Швидкість потоку 1 мл/хв.; температура колонки 30 °C. Детектування: спектрофотометричний детектор при довжині хвилі 283 нм. Приклад 1 Золмітриптан 25,0 г Кислота лимонна 20,0 г Натрію гідроксид до рН 6,5 Метилпарабен 1,0 г Вода очищена до 1000 мл У ємності, в яку попередньо завантажено 850 мл води очищеної, при перемішуванні розчиняли 20 г лимонної кислоти, потім 25 г золмітриптану і 1 г метилпарабену. Потім при перемішуванні додавали 1М розчин гідроксиду натрію. Після цього доводили об'єм розчину водою очищеною до 1000 мл і перемішували. Отриманий розчин розливали у флакони з темного скла і закупорювали назальними насосами-дозаторами. Частину закупорених флаконів розкривали, з них за допомогою насосадозатора використовували 95 % розчину золмітриптану, який, відповідно, замінювався повітрям. Розкриті і нерозкриті флакони закладали на зберігання для визначення стабільності препарату (див. Таблиці 1 і 2). 3 UA 115307 U Таблиця 1 Стабільність препарату, отриманого за прикладом 1 (зберігання в нерозкритому флаконі) Вміст домішок Будь-яка одинична Сума домішок домішка від 2,375 до 2,625 мг не більше 0,5 % не більше 1,0 % Довготривалі дослідження (30±2)°С/(60±5) % 2,51 0,06 0,31 2,51 0,11 0,44 2,48 0,18 0,52 2,49 0,29 0,68 2,47 0,43 0,85 2,46 0,53 0,98 Прискорені дослідження (40±2)°С/(75±5) % 2,51 0,06 0,31 2,50 0,18 0,49 2,48 0,33 0,62 Кількісний вміст золмітриптану в одній дозі Норма 0 міс 3 міс 6 міс 12 міс 18 міс 24 міс 0 міс 3 міс 6 міс Таблиця 2 Стабільність препарату, одержаного за прикладом 1 (зберігання у розкритому флаконі) Вміст домішок Будь-яка одинична Сума домішок домішка від 2,375 до 2,625 мг не більше 0,5 % не більше 1,0 % Довготривалі дослідження (30±2)°С/(60±5) % 2,51 0,06 0,31 2,50 0,13 0,47 2,51 0,21 0,60 2,48 0,38 0,84 2,49 0,55 1,11 2,48 0,72 1,30 Прискорені дослідження (40±2)°С/(75±5) % 2,51 0,06 0,31 2,51 0,26 0,66 2,47 0,47 0,91 Кількісний вміст золмітриптану в одній дозі Норма 0 міс 3 міс 6 міс 12 міс 18 міс 24 міс 0 міс 3 міс 6 міс 5 10 15 Як видно з даних стабільності, після відкривання флакона препарат нестабільний при зберіганні. Приклад 2 Золмітриптан 25,0 г Декспантенол 10,0 г Кислота лимонна 20,0 г Натрію гідроксид до рН 6,5 Метилпарабен 1,0 г Вода очищена до 1000 мл У ємності, в яку попередньо завантажено 850 мл води очищеної, при перемішуванні розчиняли 20 г лимонної кислоти, потім 25 г золмітриптану, 10 г декспантенолу і 1 г метилпарабену. Потім при перемішуванні додавали 1М розчин гідроксиду натрію. Після цього доводили об'єм розчину водою очищеною до 1000 мл і перемішували. Отриманий розчин розливали у флакони з темного скла і закупорювали назальними насосами-дозаторами. Частину закупорених флаконів розкривали, з них за допомогою насосадозатора використовували 95 % розчину золмітриптану, який, відповідно, замінювався повітрям. Розкриті і нерозкриті флакони закладали на зберігання для визначення стабільності препарату (див. Табл. 3 і 4). 4 UA 115307 U Таблиця 3 Стабільність препарату, отриманого за прикладом 1 (зберігання в нерозкритому флаконі) Вміст домішок Будь-яка одинична Сума домішок домішка від 2,375 до 2,625 мг не більше 0,5 % не більше 1,0 % Довготривалі дослідження (30±2)°С/(60±5) % 2,54 0,07 0,33 2,53 0,07 0,39 2,53 0,12 0,44 2,51 0,21 0,54 2,53 0,31 0,65 2,50 0,38 0,72 Прискорені дослідження (40±2)°С/(75±5) % 2,54 0,07 0,33 2,52 0,11 0,46 2,51 0,23 0,58 Кількісний вміст золмітриптану в одній дозі Норма 0 міс 3 міс 6 міс 12 міс 18 міс 24 міс 0 міс 3 міс 6 міс Таблиця 4 Стабільність препарату, одержаного за прикладом 1 (зберігання у розкритому флаконі) Вміст домішок Будь-яка одинична Сума домішок домішка від 2,375 до 2,625 мг не більше 0,5 % не більше 1,0 % Довготривалі дослідження (30±2)°С/(60±5) % 2,54 0,07 0,33 2,52 0,07 0,40 2,50 0,11 0,47 2,53 0,23 0,60 2,48 0,34 0,71 2,49 0,43 0,83 Прискорені дослідження (40±2)°С/(75±5) % 2,54 0,07 0,33 2,51 0,16 0,49 2,49 0,29 0,64 Кількісний вміст золмітриптану в одній дозі Норма 0 міс 3міс 6 міс 12 міс 18 міс 24 міс 0 міс 3 міс 6 міс 5 10 Як видно з даних по стабільності, композиція з декспантенолом стабільна протягом 2 років незалежно від відкриття флакону. Приклад 3 Золмітриптан 50,0 г Декспантенол 20,0 г Яблучна кислота 37,0 г Натрію гідрофосфат до рН 5,5 Бензалконію хлорид 0,1 г Вода очищена до 1000 мл У ємності, в яку попередньо завантажено 800 мл води очищеної, при перемішуванні розчиняли 37 г яблучної кислоти, потім 50 г золмітриптану, 20 г декспантенолу і 0,1 г бензалконію хлориду. Потім при перемішуванні додавали 0,5М розчин гідрофосфату натрію. Після цього доводили об'єм розчину водою очищеною до 1000 мл і перемішували. Приклад 4 Золмітриптан 10,0 г Декспантенол 5,0 г Бурштинова кислота 7,0 г Натрію фосфат до рН 4,5 5 UA 115307 U 5 Бензалконію хлорид 0,1 г Вода очищена до 1000 мл У ємності, в яку попередньо завантажено 800 мл води очищеної, при перемішуванні розчиняли 7 г бурштинової кислоти, потім 10 г золмітриптану, 5 г декспантенолу і 0,1 г бензалконію хлориду. Потім при перемішуванні додавали 0,5М розчин фосфату натрію. Після цього доводили об'єм розчину водою очищеною до 1000 мл і перемішували. Отриманий розчин розливали у флакони з темного скла по 2 мл, після цього у флакони додавали по 1 мл 30 %-го розчину токоферолу в рослинній олії. Над поверхнею розчину золмітриптану утворювався щільний шар олії, що відокремлює розчин від повітря. Далі флакони закупорювали назальними насосами-дозаторами. Після струшування флакону шар олії відновлював свою цілісність. 10 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 20 25 30 1. Фармацевтична композиція у формі назального спрею, що містить терапевтично ефективну кількість золмітриптану або його фармацевтично прийнятної солі і звичайні допоміжні агенти, яка відрізняється тим, що додатково містить декспантенол. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що декспантенол використовується в композиції як антиоксидант. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що декспантенол використовується в композиції як протимікробний, протизапальний засіб та засіб, що покращує регенерацію тканин. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як допоміжні агенти може містити принаймні один коригент рН, буфер, консервант, розчинник. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як розчинник містить воду. 6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить інертну нерозчинну у воді рідину з густиною нижче густини розчину золмітриптану для ізоляції розчину золмітриптану від газової фази у флаконі. 7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що як рідину, що ізолює розчин золмітриптану від газової фази у флаконі, містить принаймні одну мінеральну або рослинну олію. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що рідина, що ізолює розчин золмітриптану від газової фази, може містити токоферол. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6