Спосіб одержання кальцію глюконату

1. Спосіб одержання кальцію глюконату, який включає розчинення D-глюкози в воді очищеній, одержання кислоти глюконової шляхом окислення D-глюкози, введення в одержаний розчин кальцію карбонату, випарювання, охолодження та очистку його від домішок, введення затравки кальцію глюконату з наступним витримуванням одержаної закристалізованої маси, відокремленням одержаного кальцію глюконату, перекристалізацією його з гарячої води та висушуванням, який відрізняється тим, що розчинення D-глюкози проводять в присутності вольфрамату натрію при співвідношенні Dглюкоза • вольфрамат натрію 1,0 • (1,6 - 2,0), окислення D-глюкози здійснюють шляхом введення 25 - 35 % перекису водню при рН 3,0 - 3,5 та ультрафіолетовому опроміненні, кальцію карбонат вводять при температурі 40 - 50°С, випарювання проводять під вакуумом, а перед введенням затравки кальцію глюконату проводять концентрування розчину на роторному випаровувачі. 2. Спосіб одержання кальцію глюконату за п 1, який відрізняється тим, що рН розчину доводять до 3,0 - 3,5 концентрованою соляною кислотою, ультрафіолетове опромінення проводять в діапазоні 254 - 360 нм, а охолодження після випарювання у вакуумі проводять до температури 0 20°С. м О Винахід стосується хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, способів одержання кальцію глюконату, що використовується як лікарський засіб Відомий спосіб одержання глюконату кальцію, що здійснюється наступним чином, розчин 23,1кг глюконату натрію в 81,6л води пропускають через катіонообмінну смолу дуоліт С-20, яка містить іон кальцію, із швидкістю проходження розчину л/год/л смоли і отримують 105л розчину глюконату кальцію. Через 6-8 годин утворені кристали відфільтровують, сушать 25-40хв при 60-80*С і одержують 17,7кг глюконату кальцію (вихід 76%). У цьому ж джерелі описано спосіб одержання глюконату кальцію з нейтралізованої і концентрованої тюкованої' кислоти шляхом ферментації. Вихід глюконату кальцію складає 63% (1). Відомий спосіб одержання терапевтично активної солі кальцію шляхом додавання 4л води до суміші 1260г глюконату кальцію і 850г лактату кальцію з наступним кип'ятінням розчину до об'єму суміші 4л. Отриманий розчин знебарвлюють акти вованим вугіллям при розмішуванні на протязі Юхвилин, фільтрують і висаджують додаванням 20л спирт з наступним охолодженням. Одержаний осад відфільтровують і сушать (2) Відомий спосіб одержання глюконату кальцію, що використовується як лікарський засіб, шляхом електролітичного окислення глюкози в присутності гідроокису кальцію або карбонату кальцію. Для цього 20% розчин глюкози, що містить 1-1,5% бромистого натрію, змішують з гідроокисом кальцію або карбонатом кальцію і розкладають за допомогою графітових електродів при 25-35°С, 8-15В, густині струму 2-ЗА/дм2 активної поверхні електрода/0,250,3кг глюкози. Отриманий після охолодження продукт, що містить домішки, перекристалізовують з води і сушать при 70-80°С. Вихід глюконату кальцію складає 35% (3). Відомий спосіб кристалізації глюконату кальцію, що здійснюється наступним чином: до 1000мл 18% розчину глюконату кальцію, одержаного електрохімічним окисленням чистої глюкози в тюковану кислоту з наступною нейтралізацією електролі 00 CD CM 24685 ту карбонатом кальцію, додають при розмішуванні глюкози, введення в отриманий розчин кальцію 4,5кг безводного глюконату кальцію, одержаного із карбонату, випарювання, охолодження і очистку технічної глюкози. Розмішування розчину продовйого від домішок, введення затравки кальцію глюжують в процесі кристалізації глюконату кальцію з конату з наступним витримуванням одержаної заметою отримання однорідного осаду Осад, що кристалізованої маси, відокремленням отриманого випав, відділяють на центрифузі, промивають вокальцію глюконату, перекристалізацією його з гадою і сушать (4). рячої води та висушуванням, у ВІДПОВІДНОСТІ ДО винаходу розчинення D- глюкози проводиться в Найбільш близьким до заявлюваного є спосіб присутності вольфрамату натрію при співвідноодержання глюконату кальцію, що здійснюється шенні D- глюкоза і вольфрамат натрію = 1,0 : (1,6наступним чином в ЗООмл води розчиняють 50г 2,0), окислювання D- глюкози здійснюється шлябезводної D-глкжози, а потім змішують із 100г хом введення 25-35% пероксиду водню при рН брому, після чого отриману суміш витримують при 3,0-3,5 і ультрафіолетовому опроміненні, кальцію кімнатній температурі на протязі 2-Здіб при перікарбонат вводять при температурі 40-50°С, випаодичному струшуванні до повного розчинення рювання проводять під вакуумом, а перед введенброму Отриманий розчин переносять в колбу Вюням затравки кальцію глюконату проводять концерца ємкістю 1л, нагріваючи її на водяній бані, віднтрування розчину на роторному випаровувачі, і ганяють бром і частину бромисто-водневоґ кислопри цьому рН розчину доводять до 3,0-3,5 конценти у вакуумі водоструйного насосу до трованою соляною кислотою, ультрафіолетове знебарвлення розчину. Одержаний розчин розбаопромінення проводять у діапазоні 254-360нм, а вляють водою до 500мл і нейтралізують його шляохолодження після випарювання у вакуумі провохом додавання невеликими порціями, основної дять до температури 0-20°С. солі карбонату свинцю з метою видалення бромистоводневої кислоти. Осад солей свинцю відфільТехнічний результат, який досягається при тровують, промивають невеликою кількістю холоздійсненні винаходу, полягає в тому, що підвищудної води. Солі свинцю, що містяться у фільтраті, ється вихід кальцію глюконату, спрощується техвисаджують у вигляді сульфіду шляхом пропуснологія і скорочується час проведення процесу кання потоку сірководню, після чого розчин відфісинтезу. льтровують від сульфіду свинцю, кип'ятять протяЗаявлюваний спосіб одержання глюконату гом ЗО хвилин з 30г карбонату кальцію, знову кальцію здійснюється наступним чином. фільтрують і фільтрат випаровують спочатку безВ 180мл води гарячої очищеної (не вище 50°С) посередньо на вогні, а потім на водяній бані до розчиняють 7,5-8,5г вольфрамату натрію, потім ЮОмл. Одержаний розчин охолоджують, вносять 4,5г D-глюкози В одержаний розчин при темперазатравку глюконату кальцію і витримують у холотурі 25-35°С вводять при розмішуванні 3,5-5,5 мл дильнику на протязі 24годин до кристалізації гпю25-35% пероксиду водню. Після цього концентроконату кальцію Кристали, що випали, відфільтрованою соляною кислотою доводять рН одержаного вують, розчиняють у мінімальній кількості гарячої розчину до 3,0-3,5 і розмішують його на протязі води, кип'ятять з 0,5г активованого вугілля і знову 2,5-3,0 годин при опроміненні джерелом ультрафіфільтрують Одержаний фільтрат витримують у олетового випромінення в діапазоні 254-350нм і холодильнику протягом 24годин, після чого глюкопри температурі 25-40°С. нат кальцію, що випав у вигляді безбарвних агреУ розчин вводять при розмішуванні 1,2г каргатів, фільтрують, промивають і сушать Вихід гобонату кальцію і витримують на протязі 30-40 хвитового продукту складає 48-49%. лин при температурі 40-50°С. Отриману реакційну масу випаровують у вакуумі до появи перших криДо недоліків прототипу і аналогів слід віднести сталів, охолоджують до 10-20"С і витримують до те, що послідовність і взаємозв'язок технологічних закінчення кристалізації. Закристалізовану безбаоперацій, а також вибрані режими і параметри цих рвну масу промивають на фільтрі гарячою водою способів не дозволяють досягти високого виходу для відокремлення кальцію глюконату від залишків отримуваного продукту, спростити технологію і вольфрамату натрію Промивні води з кальцієм скоротити час проведення процесу синтезу. Окрім глюконатом випаровують на роторному випаровуцього, в об'єктах порівняння застосовуються отвачі, після цього до замутненого розчину додають руйні, леткі речовини, що утворюють велику кільзатравку кальцію глюконату для утворення центрів кість побічних продуктів, а це призводить до необкристалізації, витримують на протязі 2-3 годин, хідності введення багатьох додаткових стадій по одержаний осад відфільтровують і проводять пеочистці проміжних та кінцевого продуктів. рекристалізацію його з гарячої води Одержаний В основу винаходу покладено завдання ствоглюконат кальцію сушать. Вихід кальцію глюконату рення способу одержання глюконату кальцію шля89-92% хом підбору технологічних операцій у таких послідовності і взаємозв'язку і з такими режимами і Наводимо приклад конкретного відтворення параметрами, які б забезпечили високий вихід винаходу кальцію глюконату, спростили технологію і скороПриклад 1 тили час проведення синтезу, усунули б необхідВ 180мл гарячої води очищеної розчиняють ність у використанні шкідливих речовин і можли7,5г фольфрамату натрію, потім 4,5г D-глюкози. В вість утворення небажаних побічних продуктів. одержаний розчин при температурі 25°С вводять при розмішуванні 3,5 мл 35% перекису водню. ПоПоставлене завдання вирішується тим, що в тім концентрованою соляною кислотою доводять способі одержання кальцію глюконату, що включає рН отриманого розчину до 3,5 і розмішують його розчинення D- глюкози у воді очищеній, одержанпротягом 3,0 годин при опроміненні джерелом ня глюконової кислоти шляхом окислення D 24685 6 8,5г вольфрамату натрію, потім 4,5г D-глюкози. До одержаного розчину при температурі 35°С вводять при розмішуванні 5,5мл 25% перекису водню. Далі концентрованою соляною кислотою доводять рН одержаного розчину до 3,0 і розмішують його протягом 2,5 годин при опроміненні джерелом ультрафіолетового випромінення у діапазоні 254-36нм і температурі 40°С До розчину вводять при розмішуванні 1,2г карбонату кальцію і витримують на протязі 40 хвилин при температурі 40°С. Одержану реакційну масу випарюють під вакуумом до появи перших кристалів, охолоджують до 20°С і витримують до закінчення кристалізації. Закристалізовану безбарвну масу промивають на фільтрі гарячою водою для відокремлення кальцію глюконату від залишків вольфрамату натрію. Промивні води з кальцієм глюконатом випарюють на роторному випаровувачі, після чого в покаламутПриклад 2. нілий розчин додають кальцію глюконат для ствоВ 180мл гарячої води очищеної розчиняють рення центрів кристалізації, витримують протягом 8,25г вольфрамату натрію, потім 4,5г D-глюкози. 2 годин, одержаний осад відфільтровують і провоДо одержаного розчину при температурі 30°С вводять перекристалізацію його з гарячої води. Одердять при розмішуванні 4,5мл 27% перекису водню. жаний кальцію глюконат висушують. Вихід кальцію Потім концентрованою соляною кислотою довоглюконату- 90%. дять рН одержаного розчину до 3,5 і розмішують його протягом 3,0 годин при опроміненні джерелом В таблиці 1 наводиться порівняльна характеультрафіолетового випромінювання у діапазоні ристика стадій способу, що заявляється, та спосо254-ЗбОнм і температурі 30°С. До розчину вводять бу-прототипу. при розмішуванні 1,2г карбонату кальцію і витриПослідовність і взаємозв'язок технологічних мують протягом 35 хвилин при температурі 45°С. операцій способу, що заявляється, підбір режимів Отриману реакційну масу випаровують у вакуумі та параметрів повністю забезпечують виконання до появи перших кристалів, охолоджують до 0"С і поставленого у винаході завдання. витримують до закінчення кристалізації. ЗакристаТак, використання вольфрамату натрію як калізовану безбарвну масу промішають на фільтрі талізатора в процесі окислення D- глюкози в глюгарячою водою для відокремлення кальцію глюкоконову кислоту забезпечує прискорення реакції та нату від залишків вольфрамату натрію. Промивні збільшення виходу кальцію глюконату до 90%. води з кальцію глюконатом випаровують на роторЗаявлені співвідношення між D-глюкозою та ному випаровувачі, після чого до помутнілого роздостатні для здійснення реакції окислення Dчину додають затравку кальцію глюконату для глюкози: при значеннях менших, ніж ті, що заявстворення центрів кристалізації', витримують на ляються, реакція не проходить через недостатню протязі 2,5 годин, одержаний осад відфільтровукількість каталізатора вольфрамата натрію. Викоють і проводять перекристалізацію його з гарячої ристання його в кількостях більших, ніж ті, що заводи. Одержаний кальцію глюконат сушать. Вихід являються, недоцільно, тому що це веде до збікальцію глюконату - 92%. льшення кількості домішок у вигляді каталізатора, що не прореагував в реакції. Приклад 3. В 180мл гарячої води очищеної розчиняють ультрафіолетового випромінення у діапазоні 254350нм і при температурі 25"С. У розчин вводять при розмішуванні 1,2г карбонату кальцію і витримують протягом ЗО хвилин при температурі 50"С. Отриману реакційну масу випаровують у вакуумі до появи перших кристалів, охолоджують до 10°С І витримують до закінчення кристалізації. Закристалізовану безбарвну масу промивають на фільтрі гарячою водою для відокремлення кальцію глюконату від залишків вольфранату натрію. Промивні води з кальцію глюконатом випаровують на роторному випаровувачі, після цього в замугнілий розчин додають затравку кальцію глюконату для утворення центрів кристалізації, витримують протягом 3 годин, отриманий осад відфільтровують І проводять перекристалізацію його з гарячої води. Вихід кальцію глюконату - 89%. Таблиця Порівняльна характеристика стадій способу, що заявляється, та способу- прототипу Спосіб прототип 1 Розчинення у воді D- глюкози Окислення D- глюкози введенням в одержаний розчин брому. Витримування одержаної суміші протягом 2 - 3 діб при періодичному перемішуванні до повного розчинення брому. Очистка розчину від домішок (бром та частини б ром и сто водневої кислоти) нагріванням з наступною відгонкою під вакуумом до знебарвлення розчину Розбавлення розчину водою очищеною. Очистка розчину від залишків бромистоводневої кислоти шляхом нейтралізації розчину карбонатом свинцю (добав Спосіб, що заявляється 2 Розчинення у воді очищеній вольфрамату натрію та D- глюкози при температурі до 50°С. Окислення D- глюкози у глюконову кислоту шляхом введення в одержаний розчин 5-35% перекису воню при температурі 2535°С, рН розчину 3,0-3,5 (рН доводять концентрованою соляною кислотою) та опроміненням джерелом ультрафіолетового промінювання в діапазоні 254 - 360м при перемішуванні на протязі -3 годин. Введення в одержану реакційну масу карбонату кальцію витримування при температурі 40-50°С протягом 30-40 хвилин. Випарювання реакційної маси під вакуумом до появи перших кристалів Охолодження реакційної маси до 0-20°С та витримування до закінчення кристалізації. лення невеликими порціями при пфемішуванні). Фільтрація розчину від осаду свинцевих солей. Промивка фільтрату холодною водою Висадження солей свинцю шляхом пропускання потоку сірководню Відфільтровування від утвореного сульфіду свинця Введення в розчин карбонату кальцію і КИП'ЯТІННЯ ЙОГО протягом ЗО хвилин. Охолодження. Внесення затравки кальцію глюконату для утворення центрів кристалізації і витримування в холодильнику протягом 24 годин Відфільтровування кристалів кальцію глюконату, що випали Перекристалізація. Кип'ятіння розчинених в гарячій воді кристалів кальцію глюконату з активованим вугіллям Фільтрація. Витримування фільтрату в холодильнику протягом 24 годин Фільтрація кальцію глюконату. Промивка холодною водою. Сушіння кристалів кальцію глюконату Вихід кальцію глюконату - 30%. 8 24685 Очистка кальцію глюконату від замішок промиванням гарячою водою (46-60°С) на фільтрі Концентрування промивних вод, що містять в собі розчинений кальцій глюконат, на роторному випаровувачі до появи перших кристалів кальцію глюконату. Введення в одержаний розчин декількох кристалів глюконату кальцію (затравка) для утворення центрів кристалізації І витримування до закінчення кристалізації кальцію глюконату. Відфільтровування одержаного осаду для відокремлення кристалів кальцію глюконату, що випали Перекристалізація одержаного осаду з гарячої води. Сушіння кристалів кальцію глюконату. Вихід кальцію глюконату - 89-92%. Використання 25-35% перекису водню в якості окислювача у вищевказаному процесі має перевагу і більш виправдане в порівнянні з використанням у прототипі для цих цілей брому-отруйного, легкого продукту, який при окисленні D- глюкози утворює велику кількість замішок, в тому числі бромистоводневої кислоти, що призводить до необхідності введення великої кількості операцій та реагентів для очистки продукту (використання цинкових білил, сірководню, багаточислених фільтрацій і т п.) Заявлена концентрація перекису водню (2535%) визначена експериментально, при концентраціях менше 25% реакція окислення D-глюкози в глюконову кислоту не здійснюється, а при концентраціях більше 35% можливий викид перекису водню з розчину Створення кислого середовища з рН 3,0-3,5 є необхідною умовою активної дії вольфрамату натрію. Використання ультрафіолетового опромінення сприяє прискоренню процесу окислення D- глюкози у тюковану кислоту. Введення карбонату кальцію при температурі 40-50°С також забезпечує прискорення процесу окислення, причому при температурі менше 40°С реакція проходить не повністю, а при температурі вище 50°С можлива карамелізація непрореагованої глюкози, що призводить до забруднення продукту (жовтіє) І введення додаткової стадії очистки, наприклад, кип'ятіння з активованим вугіллям. Випарювання під вакуумом має перевагу порівняно з кип'ятінням на відкритому вогні, а потім на водяній бані (у прототипі) через більш щадячий вплив на продукти реакції, в тому числі кальцію глюконату, коли під дією високих температурних режимів можливе виникнення сгруктурномеханіч них змін речовини, створення продуктів жорсткого окислення солей щавелевої кислоти, похідних фурфуролу та інших продуктів, знижуючих якість кальцію глюконату Стадія концентрації (випарювання) промивних вод на роторному випаровувачі необхідна для підготовки гарантованого проведення процесу кристалізації кальцію глюконату: в сильно розбавленому розчині кристалізація може значно уповільнитися або не відбутися. Температурні режими (0-20°С), які використовуються в процесі охолодження після випарювання в вакуумі, залежать від технологічних можливостей виробника і впливають на швидкість кристалізації кальцію глюконату при низьких значеннях кристалізація проходить інтенсивно і займає менше часу, ніж при більш високих температурних режимах. Діапазон ультрафіолетового опроміння (254ЗбОнм) зумовлений характеристиками апаратури, що використовується, і достатній для здійснення способу, що заявляється. Таким чином, спосіб одержання кальцію глюконату, що заявляється, дозволяє виділяти ціповий продукт із значно вищим виходом, ніж у прототипі та аналогах При цьому значно спрощується, скорочується в часі технологія його одержання, що значно зменшує грудо- та енерговитрати, і, як результат здешевлює технологію одержання кальцію глюконату Література 1. Спосіб одержання важкорозчинних солей глюконатів металів. Патент США №3670000, заявл, 19.06,70. 2 Спосіб одержання тарапевтично активної солі кальцію. Патент Румунії №56587, кл. А61 К 27/10, заявл. 17.12.69. 9 24685 10 3. Кальцію глюконат для фармацевтичного ви12.11.68. користання. Патент Польщі №44607, заявл. 5. Жданов Ю.А., Дорофеєнко Г.Н., Корольчен21.11.59. ко Г.А. Практикум по хімії вуглеводів. Росвузіздат, 4. Спосіб кристалізації глюконату кальцію Па1963, 12с. (прототип). тент Польщі №71443, кл. С 07 F 3/04, заявл. ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул. Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71