3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоїл)індол-3-ілметил)-n-(2-метилфенілсульфоніл)бензамід або його фармацевтично прийнятні солі, як антагоністи лейкотрієну та напівпродукти для їх одержання

Изобретение касается новых карбамоильных производных, а именно новых 5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индольных производных, которые проявляют свойства антагонистов лейкотриена и полезны при лечении аллергических, воспалительных заболеваний, эндотоксичных или травматически шоковых состояний. Изобретение также касается продуктов для получения этих соединений. Согласно изобретению предусматривается 5(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индольное производное формулы I, а именно 3-метокси-4-[1метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил]бензойная кислота как в рацемической форме, так и в форме в основном чистого енантиомера, в частности (R)-форме: Предпочтительно, чтобы 2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоильная группа была оптически активной (R)-формой. Соединение формулы I может быть получено посредством способов, которые включают способы, хорошо известные в химической промышленности для производства структурно аналогичных карбоциклических веществ, например: A. Взаимодействием соединения формулы II, а именно 3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)-индол-3илметил)бензойная кислота или ее эфира (вещество, которое в дальнейшем названо бензойная кислота формулы II) с 2метилбензолсульфонамидом или его солью в присутствии дегидратирующего агента Бензойная кислота формулы II (Tкарбоксильная группа) может быть получена разложением соответствующего эфира бензойной кислоты формулы II, где T - COORh, a Rh легко удаляемая защитная группа кислоты (вещество, которое в дальнейшем называется как эфир бензойной кислоты формулы II). Конкретное значение для Rh например, метил, этил, пропил, трет-бутил, ацетоксиметил, метоксиметил, 2метоксиэтил, метилтиометил, фенил или бензил. Предпочтительное значение для Rh-метил. Бензойная кислота формулы II, в которой T карбоксильная группа, в начальной стадии получается в виде соответствующей соли основания, использованного для гидролиза, и может быть выделена как таковая или превращена в свободную кислотную форму путем обычной процедуры подкисления, например, путем реакции с соответствующей сильной кислотой, например соляной или серной кислотой. B. Ацилированием 2-метил-4,4,4трифторбутиламина карбоновой кислотой формулы III: где U-карбоксильная группа (вещество в дальнейшем называется "индолилкарбоновая кислота" формулы III) в присутствии дегидратирующего агента, или с реакционноспособным производным индолилкарбоновой кислоты формулы III. Индолилкарбоновая кислота формулы III, где U - карбоксильная группа, может быть получена разложением соответствующего индолил-эфира формулы III, в которой U - COORj, где Rj - легко удаляемая блокирующая группа. Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых, если не указано особо: температуры даны в градусах Цельсия (°C); операции были выполнены при комнатной температуре или температуре окружающей среды, т.е. при температуре 18 - 25°C, чувствительные к воздуху или влажности реакции были проведены в инертной (аргон или азот) атмосфере; испарение растворителя было выполнено с использованием роторного испарителя при остаточном давлении (600 - 4000Па; 4,5 - 30мм рт.ст.) с температурой бани вплоть до 60°C; мгновенная хроматография была выполнена на Merck Kleselgel (Art. 9385); колоночная хроматография на Merck Kleselgel 60 (Art. 7734); (эти вещества были получены от E. Merck Dcumstadt. W. Germany): тонкослойная хроматография (TLC) была выполнена на Analtech 0,25мм пластинах GHLF из силикагеля (Art. 21521), полученных из Analtech, Newark, DE, USA; газожидкостная хроматография (GLC) была выполнена на капиллярных колонках из плавленого кварца размером 0,2мм ´ 25м с 5% фенилметилсиликона в качестве неподвижной фазы, со скоростью течения 0,7мл/мин и температурной программой термостата 50°C за 5мин, затем 10°C/мин увеличение до 275°C; температура испарителя была 225°C и детектора 275°C; времена удерживания даны в минутах; за ходом реакции следили с помощью TLC и времена реакции даны только для иллюстрации; точки плавления являются некорректированными и d означает разложение: данные точки плавления есть точки, полученные для веществ, приготовленных как описано: полиморфизм может приводить к выделению веществ с различными точками плавления; все конечные продукты были существенно очищены хроматографически (TLC) и имели удовлетворительные спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и микроаналитические данные; выходы даны только для иллюстрации; приведенные ЯМР-данные есть в форме величин дельта для основных диагностических протонов, данных в миллионных долях (ppmт) относительно тетраметилсилана (тms) о качестве внутреннего стандарта, определены при 80МГц, 250МГц, 300МГц или 400МГц, используя CDCl3, DMSO-d6 или CD3OD в качестве растворителя; используют общепринятые аббревиатуры для формы сигналов, например: с - синглет, д - дублет, м - мультиплет, ш - широкий и так далее; "наблюдаемые" смещения для сложных сигналов приведены; Ar - ароматическая группа или сигнал: измерения энантиомерных избытков (Эн) были сделаны путем 19F ЯМР, используя хиральный сдвиг реагента, 2,2,2-трифтор-1-(9-антрил)этанолd11 (TFAF-d11); резонанс фтора для вещества формулы I, растворенного в CDCl3, который появляется при около - 63,8ppm из CFCl3 при измерении при 376,5МГц демонстрирует больший сдвиг сигнала для (R)-изомера, чем для сигнала (S)-изомера в присутствии добавленного (R)-()TFAE-d11; пониженные давления даны как абсолютные давления в паскалях (Па); другие давлений даны как измеренные давления в барах (бар); химические символы имеют свои обычные значения; используют символы для единиц системы СИ или единицы, принятые для использования с системой СИ, были также использованы следующие аббревиатуры; о объем, м - масса, т.п. - точка плавления, т.к. точка кипения; отношения растворителей даны в объеме: объемные (о/о), масс-спектры (МС) проходили с энергией электронов 70эВ в методе химической ионизации (ХИ) или в методе электронного удара (ЭУ); обычно приводят только пик, характерный для основного иона. Пример 1. 3-Метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил)N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид. Раствор 3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил)бензойной кислоты 250мг, 4диметиламинопиридина 69,8мг, гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида 127мг и 2-метилбензолсульфонамида 95,4мг в 5мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 24ч. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают (10% м/о соляная кислота, вода), и выпаривают. Полученную окрашенную в розовый цвет пену растворяют в 5мл хлористого метилена, фильтруют через мембранный фильтр 0,45мк, осаждают путем добавления к 50мл гексана. Твердое вещество собирают фильтрацией, получая названное вещество (189,2мг, 57%) в виде бледно-розового порошка; т.пл. 147 - 149°C. Анализ для C31H32F3N3O5S. Вычислено, %: C 60,40; H 5,24; N 6,83. Найдено, %: C 60,39; H 5,60; N 5,69. Исходную бензойную кислоту готовят следующим образом. 1) Бензилиндол-5-карбоксилат. Раствор индол-5-карбоновой кислоты (68,3г), бензилового спирта (64,9г) и трифенилфосфина (157,0г) в 1,2л тетрагидрофурана охлаждают до 5°C и обрабатывают по каплям 90,0г диэтилазодикарбоксилата. После завершения добавления смеси позволяют нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают 24ч и затем выпаривают. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и фильтруют. Фильтрат выпаривают, получая желтый сироп, который очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя последовательно смесью гексана и хлористого метилена, при соотношении 2 : 1, 1 : 1, 1 : 2 получая желто-белое твердое вещество. Это вещество растирают в порошок с 300мл смеси гексана и хлористого метилена при соотношении 1 : 1 и фильтруют, получая бензилиндол-5-карбоксилат в виде белого твердого вещества (74,2г 70%); т.пл. 127 - 129°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3): 5,39 (с, 2H, CH2); 6,61 (м, 1H, индол-H(2)); 8,56 (ш, 1H, NH). 2) Метил-4-(5-бензилоксикарбонилиндол-3илметил)-3-метоксибензоат. Раствор бензилиндол-5-карбоксилата (86,8г), метил-4-бромметил-3-метоксибензоата (89,5г) и иодида калия (57,4г) в 900мл диметилформамида нагревают до 80°C в течение 10ч. Реакционную смесь выпаривают и разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Органический слой отделяют и промывают водой. Промывные воды объединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Собранный органический экстракт сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя последовательно смесью этилацетата, гексана и хлористого метилена при соотношении 0 : 1 : 1, 2 : 48 : 50, 4 : 46 : 50, 5 : 45 : 50 и 10 : 40 : 50, чтобы получить метил 4-иодометил-3-метоксибензоат (27,8г), регенерированный бензолиндол-5карбоксилат (29,6г) и сырой продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества 50,6г. Обрабатывают регенерированный бензилиндол-5карбоксилата 29,6г в 250мл N,Nдиметилформамида (29,8г) метил-4-иодометил-3метоксибензоата при 80°C в течение 12ч, затем выпаривают, что дает темный остаток, который растворяют в диэтиловом эфире и промывают водой 3 раза. Промывные воды объединяют и экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный органический экстракт высушивают (MgSO4) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя последовательно смесью этилацетата гексана и хлористого метилена при соотношении 0 : 1 : 1, 2 : 48 : 50, 5 : 45 : 50 и 10 : 40 : 50, получая добавочный сырой продукт в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (31,9г). Объединенный сырой продукт (82,5г) суспендируют в 400мл диэтилового эфира, нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 30мин, охлаждают и отфильтровывают, получая метил-4-(5-бензилоксикарбонилиндол-3илметил)-3-метоксибензоат в виде твердого вещества цвета слоновой кости (46,1г, 31%); частичный ЯМР (250МГц, CDCl3); 3,84 (с, 3H, CO2CH3); 3,88 (с, 3H, OCH3); 4,14 (с, 2H, CH2); 5,35 (с, 2H, OCH2); 6,97 (д, 1H, индол-H (2)); 8,15 (ш, 1H, NH); 8,37 (с, 1H, индол-H(4)). 3) Метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат. Раствор метил-4-(5-бензилоксикарбонилиндол3-илметил)-3-метоксибензоата (46,1г) в 200мл N,Nдиметилформамида добавляют к 2,83г суспензии гидрата натрия в 300мл N,N-диметилформамида при 5°C в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30мин при 5°C, затем ее обрабатывают 16,6г иодметана, смеси позволяют нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16ч. Реакционную смесь затем выливают в 400мл смеси льда и воды, разбавляют 250мл воды и 250мл 1н. соляной кислоты. Полученный водный раствор экстрагируют этилацетатом. Соединенный органический экстракт промывают (1н. соляная кислота, вода, рассол), высушивают (MgSO4), отфильтровывают и выпаривают. Остаток растирают в порошок с теплым диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая метил-4-(5бензилоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3метоксибензоат в виде твердого вещества цвета слоновой кости (42,4г, 89%); частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 3,75 (с, 3H, NCH3); 3,87 (с, 3H, CO2CH3); 3,90 (с, 3H, OCH3); 4,12 (с, 2H, CH2); 5,36 (с, 2H, OCH2); 6,82 (с, 1H, индол-H(2)); 8,36 (д, 1H, индол-H(4)). 4) Метил-4-(5-карбокси-1-метилиндол-3илметил)-3-метоксибензоат. Раствор метил-4-(5-бензилоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоата (41,0г) и муравьиной кислоты (40мл) в 600мл N,Nдиметилформамида обрабатывают 10% (м/м) палладием на угле (10г) и встряхивают под водородом (3,45бар) в течение 24ч. Катализатор удаляют фильтрованием через диатомовую землю и фильтрат выпаривают, получая твердое вещество янтарного цвета. Твердое вещество растирают с теплым диэтиловым эфиром и отфильтровывают, получая метил-4-(5-карбокси-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоат в виде светло-серого твердого вещества (28,9н, 88%); т.пл, 249 - 251°C; частичный ЯМР (250МГц, DMSO-d6); 3,78 (с, 3H, MCH3); 3,64 (с, 3H, CO2CH3); 3,93 (с, 3H, (OCH3)); 4,09 (с, 2H, CH2); 7,12 (с, 1H, индол-H(2)); 8,16 (с, 1H, индол-H(4)); 12,44 (п, 1H, CO2H). 5) Метил-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил)бензоат. Раствор метил-4-(5-карбокси-1-метилиндол-3илметил)-3-метоксибензоата (2,0г) 4диметиламинопиридина (0,71г), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (1,3г), триэтиламина (1,0мл) и 4,4,4трифтор-2-метилбутиламина гидрохлорида (1,2г) и 28мл хлористого метилена перемешивают в атмосфере азота в течение 18ч. Смесь разбавляют хлористым метиленом, промывают (10% (м/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат (MgSO4) и выпаривают. Полученную пену цвета слоновой кости очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя смесью этилацетата и гексана 1 : 1, получая метил-3-метокси-4-(1-метил5-(2-метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)-индол3-илметил)бензоат в виде белого порошка (2,2г, 82%); т.пл. 168 - 170°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,12 (д, 3H, CHCH3); 2,00 (м, 1H); 2,22 (м, 2H); 3,34 - 3,52 (м, 2H, NCH2); 3,75 (с, 3H, NCH3); 3,90 (с, 3H, CO2CH3); 3,93 (с, 3H, OCH3); 4,13 (с, 2H, CH2); 6,21 (т, 1H, NH), 6,82 (с, 1H, индол-H(2)); 8,02 (с, 1H, индол-H(4)). 6) Метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил]бензойная кислота. Раствор 3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил]бензоата (0,64г) в 3,5мл метилового спирта, 3,5мл тетрагидрофурана и 1,3мл воды обрабатывают 0,34г гидроксида моногидрата лития. Смесь перемешивают в течение 18ч и органический растворитель выпаривают. Полученный водный раствор подкисляют 10% ной (м/о) соляной кислотой. Белый осадок, который образовался, собирают путем фильтрования, промывают водой и высушивают в вакууме, получая 3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил]бензойную кислоту в виде белого порошка (0,55г, 88%); частичный ЯМР (300МГц, DMSO-d6); 1,00 (д, 3H, CHCH3); 3,21 (м, 2H, NCH2); 3,76 (с, 3H, NCH3); 3,91 (с, 3H, OCH3); 4,07 (с, 2H, CH2); 7,15 (м, 2H, ArH); 7,46 (м, 3H, ArH); 7,68 (дд, 1H, ArH); 8,44 (т, 1H, NHCO). 4,4,4-Трифтор-2-метилбутиламин, использованный на стадии 5, описанной выше, приготовляют следующим образом. 6) Этил-4,4,4-трифтор-2-метилбутират. Раствор диизопропиламина (19,5мл) в 200мл тетрагидрофурана при 0°C обрабатывают пбутиллитием (71мл, 1,5М в гексане). Полученный раствор перемешивают в течение 30мин при 0°C, затем охлаждают до -70°C. Раствор этил 4,4,4трифторбутирата (14мл) в 150мл тетрагидрофурана медленно добавляют к раствору литий диизопропиламида и полученную смесь перемешивают при -70°C в течение 30мин. Раствор подметана (11,5мл) в тетрагидрофуране добавляют одной порцией, охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь гасят водой и выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене, промывают (10% (м/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают. Полученную бледножелтую жидкость очищают перегонкой, получая этил 4,4,4-трифтор-2-метилбутират в виде бесцветной жидкости (7,8г, 46%); т.к. 125 - 128°C; частичный ЯМР: (300МГц, CDCl3); 1,30 (м, 6H, CH3); CH2CH3), 2,15 (м, 1H, H-C(3)); 2,64 (м, 1H, H-C(З)); 2,72 (м, 1H, H-C(2)); 4,16 (q, 2H, OCH2). 7) 4,4,4-Трифтор-2-метилмасляная кислота. Раствор этил 4,4,4-трифтор-2-метилбутирата (7,7г) в 21мл метилового спирта, 21мл тетрагидрофурана и 8,4мл воды обрабатывают гидроксидом лития 3,5г моногидрата. Смесь перемешивают в течение 48ч и органический растворитель выпаривают. Полученный водный раствор разбавляют водой и подкисляют 6н. соляной кислотой. Водный раствор исчерпывающе экстрагируют этилацетатом. Соединенный органический экстракт промывают (вода и рассол), высушивают (MgSO4), фильтруют и выпаривают, получая 4,4,4-трифтор-2-метилмасляную кислоту в виде бледно-желтой жидкости (6,5г, 99%); частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,34 (д, 3H, CH3); 21,8 (м, 1H, H-C(3)); 2,67 (м, 1H, H-C(3)); 2,74 (м, 1H, H-C(2)); 10,6 (п, 1H, CO2H). 8) 4,4,4-Трифтор-2-метилбутиламид. Раствор 4,4,4-трифтор-2-метилмасляной кислоты (6,5г) в 42мл хлористого метилена добавляют к раствору 1,1-карбонилдиимидазол (7,5г) в 40мл хлористого метилена. После прекращения выделения газа смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры и безводный аммиак барботируют через смесь в течение 20мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 18ч при комнатной температуре, затем разбавляют этил ацетатом, промывают (10% (о/о) соляная кислота, вода и рассол), сушат (MgSO4), фильтруют и выпаривают. Твердый остаток очищают перекристаллизацией из смеси диэтилового эфира и гексана, получая 4,4,4трифтор-2-метилбутиламид в виде белого твердого вещества (4,4г, 60%); т.п. 90,5 - 91,5°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,30 (д, 3H, CH3); 2,13 (м, 1H, H-C(3)); 2,62 (м, 1H, H-C(З)); 2,71 (м, 1H, H-C(2)); 5,56 (п, 2H, CONH2 ). 9) 4,4,4-Трифтор-2-метилбутиламин гидрохлорид. Раствор 4,4,4-трифтор-2-метилбутирамида (3,3г) в 50мл диэтилового эфира добавляют к кипящей с обратным холодильником суспензии литий алюминийгидрида (1,2г) в 50мл диэтилового эфира с такой скоростью, чтобы поддерживать кипение. Реакцию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2ч, охлаждают до 0°C и гасят, последовательно добавляя 1,2мл воды, 10% - ный (м/о) водный раствор гидрооксида натрия (1,2мл) и 3,6мл воды. Полученную суспензию фильтруют. Фильтрат высушивают (MgSO4) и фильтруют. Безводный хлористый водород барботируют через фильтрат в течение 5мин и растворитель выпаривают, получая 4,4,4-трифтор-2-метилбутиламин гидрохлорид в виде белого твердого вещества (3,3г, 88%); т.п. 224 - 225°C; частичный ЯМР (300МГц, DMSO-d6); 1,04 (д, 33H, CH3); 2,81 - 2,60 (ш, 2H, NCH2); 8,29 (п, 2H, NH2 ). Альтернативное приготовление амина гидрохлорида, использованного на стадии 5), описанной выше, следующее: 10) 2-Метил-4,4,4-трифтормасляная кислота. К натрий гексаметилдисилазану (0,945М в тетрагидрофуране) (667мл, 0,63моль) в тетрагидрофуране (0,9л) при -78°C под азотом добавляют раствор этил 4,4,4-трифторбутирата (90,6мл) в 100мл тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1,5ч к энергично перемешиваемой смеси добавляют 112мл йодистого метила как можно быстрее. Реакцию нагревают с помощью бани с температурой 0°C в течение 2ч. 1л метилового спирта и 1,2л 1н. гидрооксида лития добавляют и перемешивание продолжают в течение 48ч. Смесь подкисляют 2н. соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Соединенную органическую фазу промывают (рассол), сушат (MgSO4) и выпаривают при 30°C. После соединения с продуктом из различных превращений этил-4,4,4-трифторбутирата (97,79г), перегонка дает 2-метил-4,4,4-трифтормасляную кислоту (173,24г, 96%) в виде коричневого твердого вещества - жидкости, загрязненного 4,4,4-трифтормасляной кислотой и 2,2-диметил4,4,4-трифтормасляной кислотой; т.к. 98,1 - 108°C (9,900Па); GLC : tp = 6,1мин. 11) 2-Метил-4,4,4-трифторбутирил хлорид. К 2-метил-4,4,4-трифтормасляной кислоте (172г) в 150мл хлористого метилена и 3,5мл N,Nдиметилформамида при 0°C под азотом добавляют по каплям 125мл хлористого оксалила. Смеси дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают 16ч. После перегонки растворителя перегоняют с использованием дистилляционной колонны с концентрическим дефлегматором (40см ´ 15см) и получают 2-метил-4,4,4-трифторбутирил хлорид (около 99% чистоты, 79,87г, 42%); т.к. 115,0 116,0°C (при атмосферном давлении, измеренном при комнатной температуре как 763,27мм рт. ст.); GLC : tp = 5,04мин; MS (Cl); 139 (M + H-HCl). 12) 2-Метил-4,4,4-трифторбутиламид. В 2 метил-4,4,4-трифторбутирил хлорид (35г) в 300мл хлористого метилена при 0°C под азотом барботируют аммиак в течение 15мин. Смесь перемешивают в течение 1ч при 0°C и затем при температуре окружающей среды в течение 16ч, добавляют 600мл этилацетата и 500мл смеси 10% - ной (о/о) соляной кислоты и при соотношении 1 : 1 рассола. После отделения органического слоя водный слой подщелачивают 1н. гидрооксидом натрия и экстрагируют этилацетатом, органический экстракт высушивают (MgSO4) и выпаривают. Остаток соединяют с продуктом идентичной реакции. Объединенное твердое вещество растворяют в 200мл этилацетата и добавляют 2л гексана, получая 2-метил-4,4,4-трифторбутирамид (56,9г, 91%) в виде бесцветного твердого вещества: т.пл. 90,5 - 91,5°C; GIC : tp = 12,04мин, MS (Cl): 156 (M + H). Анализ для C5H8F3NO. Вычислено, %: C 38,72; H 5,20; N 9,03. Найдено, %: C 36,59; H 5,11; N 8,56. 13) 2-Метил-4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид. К суспензии литийалюминийгидрида (15,5г) в 290мл диэтилового эфира добавляют раствор 2метил-4,4,4-трифторбутирамида (31,74г) в 0,5л диэтилового эфира с такой скоростью, чтобы получить мягкое кипение с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 12ч и охлаждения до 0°C, реакцию гасят насыщенным раствором сульфата натрия и нагревают до температуры окружающей среды. Смесь высушивают (Na2SO4) и фильтруют через диатомовую землю с промыванием диэтиловым эфиром. Фильтрат обрабатывают газообразным хлористым водородом (14,9г, 0,409моль) и затем растворитель выпаривают. Остаток растворяют в хлористом метилене и соединяют с продуктом из аналогичной реакции 2-метил-4,4,4трифторбутирамидом (25г). Перекристаллизация из хлористого метилена и диэтилового эфира с последующим растиранием в порошок с этилацетатом дает 2-метил-4,4,4трифторбутиламин гидрохлорид (51,35г, 79%) в виде светло-розового твердого вещества: т.п. 224,5 - 225,5°C; M (Cl); 142 (M + H + HCl3). Анализ для C5H11ClF3N. Вычислено, %: C 33,81; H 6,24; N 7,89. Найдено, %: C 33,93; H 6,13; N 8,17. Пример 2. (R)-3-Метокси-4-(1-метил-5-(2метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил)-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид. Смесь (R)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил) индол-3илметил)бензойной кислоты (14,28г), 4диметиламинопиридина (4,39г), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (8,34г) и 2метилбензолсульфонамида (5,85г) растворяют в 270мл сухого хлористого метилена и раствор перемешивают в инертной атмосфере в течение 48ч. Смесь разбавляют 300мл хлористого метилена и промывают три раза 1н. соляной кислотой. Соединенные солянокислые промывные воды опять промывают хлористым метиленом. Соединенные органические экстракты промывают дважды водой и выпаривают. Остаток растворяют в малом объеме метилового спирта и 1н. гидрооксида натрия и этот раствор очищают при помощи мгновенной хроматографии над октадецилсилил связанным силикагелем ("REGIS PPEP-40-ODS" частиц нерегулярной формы диаметром 32 - 74м 72% покрытие силанолом, 21% нагрузка углерода (450г), элюируют смесью метилового спирта и воды 50 : 50, pH 7,1. Соответствующие фракции (TLC, Rf 0,73, октадецилсилил связанный силикагель, 200м слой, 12% нагрузка углерода, 80 : 20 метанол и вода, pH 6,1, 0,1% - ный буфер ацетата аммония) соединяют, метиловый спирт выпаривают и оставшийся водный раствор подкисляют до pH 1 с 1н. соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают в вакууме, давая названное вещество (16,7г, 88%) в виде белого твердого вещества; т.п. 117 - 120°C и по крайней мере 99%. Анализ для C31H32F3N3O5S. Вычислено, %: C 60,47; H 5,24; N 6,83. Найдено, %: C 60,32; H 5,32; N 6,66. Исходную бензойную кислоту приготовляют следующим образом. 1) 4,4,4-Трифтормасляная кислота. Раствор лития гидроксида моногидрата (324г) в 1,8л воды добавляют к перемешиваемому раствору этил 4,4,4-трифторбутирата (436г) в 2,0л метилового спирта и 20л сухого тетрагидрофурана и суспензию перемешивают ночь. После того как суспензию частично выпаривают, остаток разбавляют водой и промывают диэтиловым эфиром. Водный слой подкисляют 6М соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Соединенные экстракты домывают рассолом, высушивают (MgSO4) и фильтруют. Фильтрат выпаривают и остаток перегоняют (т.к. 165 168°C), получая 4,4,4-трифтормасляную кислоту (347г, 95%); t.n. 27 - 30°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 2,33 - 2,57 (м, 2H, CF3CH2); 2,66 (т, 2H, CH2CO2H). 2) 4,4,4-Трифторбутилхлорил. 1,0мл диметилформамида и 239мл оксалилхлорида добавляют при 0°C к раствору 4,4,4-трифтормасляной кислоты (343г) в 230мл сухого хлористого метилена и нагревают до комнатной температуры в течение ночи. Хлористый метилен удаляют перегонкой и перегнанный остаток дает 4,4,4трифторбутирилхлорид (328г, 85%); т.к. 103 106°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 2,47 - 2,64 (м, 2H, CF3CH2); 3,19 (т, H, CH2COCl). 3) (4R,5S)-4-метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)-5фенил-2-оксазолидинон. Раствор н-бутиллития (2,0моль) в гексане добавляют к перемешиваемому раствору (4R,5S)(+)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона (353г) в 2500мл сухого тетрагидрофурана при -78°C в инертной атмосфере. Раствор перемешивают при -70°C в течение 15мин, затем 4,4,4трифторбутирилхлорид (320г) добавляют в течение 30мин при -60°C и смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают ночь. Смесь выпаривают и остаток разделяют между диэтиловым эфиром и водой. Эфирный слой промывают (1н. соляная кислота, рассол (дважды)), сушат (MgSO4), и выпаривают, получая сырой продукт (604г, около 100%). Фильтрование через 3000мл силикагеля, используя смесь хлористого метилена и гексана 1 : 1 в качестве растворителя для элюирования, давало более твердое вещество. Перекристаллизация из смеси хлористого метилена и гексана дает (4R,5S)-4метил-3-(4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2оксазолидинон (519г, 86%); т.п. 93 - 95°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 0,91 (д, 3H, CH2); 2,45 - 2,65 (м, 2H, CF3CH2); 3,18 - 3,40 (м, 2H, CH2CO); 4,78 (м, 1H, 1H, оксазолидинон); 5,70 (д, 1H, 5-H оксазолидон); 7,30 - 7,44 (м, 5H, Ar). 4) (4R,5S)-4-метил-3-((2R)-2-метил-4,4,4трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазолидинон. К перемешиваемому раствору натрий бис(тримотилсилиламида) (1,9моль) в 1900мл тетрагидрофурана, охлажденного до -40°C, добавляют раствор (4R,5S)-4-метил-3-(4,4,4трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазолидинона (517г) в 800мл сухого тетрагидрофурана в инертной атмосфере. Смесь поддерживают при -40°C в течение получаса и нагревают до -35°C в течение дополнительных 30мин. К этой смеси добавляют 142мл иодметана в течение приблизительно 15мин, поддерживая внутреннюю температуру реакции между (-35) и (-30)°C. Смесь перемешивают в течение дополнительных 2ч при 30°C и выливают холодную реакционную смесь на охлажденный водный хлористый аммоний (700г в 2л воды). Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1л) и слои разделяют. Органический слой промывают (25% (м/о) водный раствор бисульфата натрия, рассол). Водные порции экстрагируют смесью хлористого метилена и диэтилового эфира (1 : 1) и хлористым метиленом. Соединенные органические слои высушивают (MgSO4) и выпаривают, давая сырой продукт (595г) в виде красноватого масла. Фильтрование, через силикагель (3000мл), используя градиент 1 - 5% этилацетата в гексане, с последующим выпариванием, дает белое твердое вещество (490г), которое является смесью названного продукта, диастереомерного метилированного побочного продукта и неметилированного исходного вещества. Кристаллизация из смеси диэтилового эфира и гексана дает (4R,5S)-4-метил-3-((2R)-2-метил-4,4,4трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазолидинон (370г, 68%) в виде белого твердого вещества: т.п. 68 70°C. Анализ путем HPLC (Zorbax силикагель, 4,6мм ´ 25см, 1 : 9 этилацетат : гексан, FP = 1,5мл/мин, УФ-детектор при 254нм) показывает, что этот образец имеет около 99% чистоты (объем удерживания 2,6). Вторая перекристаллизация этого белого твердого вещества из смеси диэтилового эфира и гексана дает аналитический образец (4R,5S)-4-метил-3-((2R)-2-метил-4,4,4трифторбутирил)-5-фенил-2-оксазолидинон (300г, 55%) в виде прозрачных бесцветных игл; т.п. 74,5 75°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 0,89 (д, 3H, 4-CH3 оксазолидинона); 1,33 (д, 3H, CH(CH3 )CO); 2,10 - 2,31 (м, 1H, CF3CH2); 2,74 - 2,97 (м, 1H, CF3CH2); 4,03 - 4,17 (м, 1H, CHCO); 4,79 (м, 1H, 4-H оксазолидинона); 5,71 (д, 1H, 5-H оксазолидинона); 7,26 - 7,44 (м, 5H, фенил); HPLC анализ, описанный выше, показал 99,9% чистоты. Анализ для C15H16F3NO3. Вычислено, %: C 57,14; H 5,11; N 4,44, Найдено, %: C 57,17; H 5,16; N 4,59. 5) (R)-2-Метил-4,4,4-трифторбутан-1-ол. Литийалюминийгидрид (10,26г) добавляют к перемешиваемому раствору (4R,5S)-4-метил-3((2R)-2-метил-4,4,4-трифторбутирил)-5-фенил-2оксазолидинона (28г) в сухом диэтиловом эфире (300мл) при -20°C в инертной атмосфере, затем смесь нагревают до 0°C. После 2ч при 0% добавляют 10,27мл воды, 10,27мл 10% м/о гидроксида натрия и 31мл воды и смесь перемешивают 20мин. Соли отфильтровывают и промывают перегнанным диэтиловым эфиром. Диэтиловый эфирный раствор высушивают (K2CO3) и разбавляют пентаном. Это приводит к осаждению регенерированного (4R,5S)-(+)-4метил-5-фенил-2-оксазолидинона, который выделяют путем фильтрования. Концентрирование фильтрата путем перегонки дает несколько фракций. Первые фракции (температура бани до 60°C) были пентан и диэтиловый эфир, второй ряд фракций (температура бани 60°C до 100°C) 12г масла, которое было смесью (R)-2-метил-4,4,4трифторбутан-1-ола (вычислено как 4,8г спирта) и диэтилового эфира при соотношении 40 : 60 путем ЯМР. Нагревание оставшегося дегтеобразного остатка (температура бани 85°C) в вакууме (13,330Па) дает дополнительные 7,2г (R)-2-метил4,4,4-трифторбутан-1-ола (общий выход 12,9г, 94%); частичный ЯМР (300МГц, CDCl3 - D2O смешанной); 1,06 (д, 3H, CH3), 1,41 (ш.т., 1H, OH); 1,86 - 2,07 (м, 2H, CH(CH3) плюс один CF3CH2), 2,31 - 2,42 (м, 1H, один CF3CH2); 3,49 (дд, 1H, один CH2OH); 3,58 (дд. 1H, один CH2OH). 6) (R)-2-(2-Метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н, изоиндол-1,3(2Н)-дион. Диэтилазодикарбоксилат (15,4мл) добавляют к перемешиваемой при 0°C суспензии (R)-2-метил4,4,4-трифторбутан-1-ола (около 12,0г), фталимида (13,4г), интрифенилфосфина (23,7г) в диэтиловом эфире (около 6,5г, см. ранее) и 110мл сухого тетрагидрофурана, нагревают до комнатной температуры ночь и перемешивают дополнительно 8ч. Смесь выпаривают, хлористый метилен добавляют к остатку и суспензию фильтруют. Фильтрат очищен с помощью мгновенной хроматографии элюируя смесью хлористого метилена и гексана 1 : 1, получают (R)2-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)-1Н, изоиндол1,3(2Н)-дион (17,1г, 75%), в виде белого твердого вещества; т.пл. 45 - 47°C; частичный ЯМР (400МГц, CDCl3); 1,08 (д, 3H, CH3); 1,94 - 2,07 (м, 1H, CF3CH2); 2,14 - 2,31 (м, 1H, CF3CH2); 2,36 - 2,50 (м, 1H, CHCH3); 3,58 (дд, 1H, CH2N); 3,64 (дд, 1H, CH2N). 7) (R)-2-Метил-4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид. Гидразин моногидрат (3,1мл) добавляют к перемешиваемому раствору (R)-2-(2-метил-4,4,4трифторбутил)-1Н-изоиндол-1,3-(2Н)-диона (17,1г) а 85мл безводного этилового спирта и нагревают до кипения с обратным холодильником. После трехчасового кипения с обратным холодильником. Раствор охлаждают, этиловый спирт (40мл) добавляют, раствор подкисляют до pH 1, добавляя концентрированную соляную кислоту и фильтруют, фильтрат выпаривают и остаток очищают возгонкой (температура бани 170°C при 6,6Па), получая (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид в виде белого твердого вещества (9,89г, 88%); т.п. 187 - 191°C; частичный ЯМР (300МГц, DMSO-d6-D2O смесь); 1,05 (д, 3H, CH3); 2,06 - 2,36 (м, 2H, CF3CH2); 2,36 - 2,54 (м, 1H, CHCH3); 2,73 (дд, 1H, CH2N); 2,07 (дд, 1H, CH2N); 8,20 (III с, 2H, NH2). 8) Метил (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил]бензоат. Смесь (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламина гидрохлорида (9,79г), метил 4-(5-карбокси-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоата (20,55г), 4-диметиламинопиридина (7,45г), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (15,07г) и триэтиламина (9,3мл) растворяют в 240мл сухого хлористого метилена и раствор перемешивают в инертной атмосфере в течение 18ч. Смесь разбавляют 200мл хлористого метилена и промывают дважды 1н. соляной кислотой. Соединенные кислые промывные воды экстрагируют хлористым метиленом и соединенные органические экстракты промывают (вода рассол), высушивают (MgSO4) и выпаривают. Остаток очищают с помощью мгновенной хроматографии, элюируя со смесью хлористого метилена и этилацетата при соотношении 97 : 3, давая метил (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторкарбамоил)индол-3-илметил]бензоат (14,48г, 55%) в виде белого твердого вещества; т.п. 150 - 151°C; частичный ЯМР (300МГц, CDCl3); 1,12 (д, 3H, CH3); 1,98 - 2,08 (м, 1H, CHCH3); 2,12 - 2,44 (м, 2H, CF3CH2); 3,30 - 3,58 (м, 2H, CH2N); 3,76 (с, 3H, NCH3), 3,90 (с, 3H, OCH3); 3,93 (с, 3H, OCH3); 4,13 (с, 2H, ArCH2Ar); 6,23 (ш.т. 1H, NHCO). 9) (R)-3-Метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил)бензойная кислота. Раствор литий гидрооксида моногидрата (7,68г) в 50мл воды добавляют к перемешиваемому раствору метил (R)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2метил-4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил)бензоата (14,38г) в 120мл метилового спирта и 120мл перегнанного тетрагидрофурана в инертной атмосфере. После 18ч растворитель выпаривают, остаток растворяют в 250мл воды и 23мл перегнанного тетрагидрофурана, подкисленных до pH 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, и разбавляют 150мл воды. Осадок собирают и промывают водой, получая (R)-3-метокси-4-(1-метил-5-(2-метил-4,4,4трифторбутилкарбамоил)индол-3илметил)бензойную кислоту (14,28г, 100%); т.п. 218 - 223°C; частичный ЯМР (300МГц, DMSO-d6); 1,00 (д, 3H, CH3 ), 2,04 - 2,28 (м, 2H, CF3CH2); 2,32 - 2,44 (м, 1H, CHCH3); 3,21 (ш.т. 2H, CH2N); 3,76 (с, 3H, NCH3); 3,90 (с, 3H, OCH3); 4,07 (с, 2H, ArCH2Ar), 9,43 (ш.т., 1E, NHCO). Пример 3. (R)-2-Метил-4-(1-метил-5-(2-метил4,4,4-трифторбутилкарбамоил)индол-3-илметил)N-(2-метилфенилсульфонил) бензамид. К смеси 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3илметил)-3-метокси-N-((2-метилфенилсульфонил)бунзамида (103,5г), 4диметиламинопиридина (112,4г) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (51,8г) в 20л тетрагидрофурана (перегнанного из бензофенонкетилнатрия), которую перемешивают в течение 2ч, был добавлен (R)-2-метил-4,4,4-трифторбутиламин гидрохлорид (42,6г). Реакционную смесь перемешивают ночь (около 18ч, обратимая реакция), затем нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2ч (необратимая реакция). Охлажденную реакционную смесь разбавляют 2л этилацетата, промывают 1н. соляной кислотой (дважды) и рассолом, сушат (MgSO4) и выпаривают. Остаток (138,6г) соединяют с неочищенным продуктом из аналогичных способов (20,0г) и очищают путем мгновенной хроматографии, элюируя смесью хлористого метилена и этилацетата (последовательно 1 : 0, 9 : 1 и 3 : 1), получая твердое вещество, которое растирают в порошок дважды с эфиром, получая сырое названное вещество (135,2г), которое перекристаллизовывают из этилового спирта (1,2л) и ацетона (0,3л), сконцентрированного путем кипячения до -0,9л и охлажденного, сушат в вакууме, получая названное вещество (117,1г, 65% регенерация) в виде белого кристаллического твердого вещества; т.п. 141,5 - 143,5°C. ЯМР (300МГц, DMSO-d6); 1,01 (д, 3H, CH3); 2,0 - 2,2 (м, 2H, CF3CH2); 2,3 - 2,5 (м, 1H, CHCH3); 2,61 (с, 3H, ArCH3); 3,23 (ш.т., 2H, CH2N); 3,76 (с, 3H, NCH3); 3,92 (с, 3H, OCH3); 4,07 (с, ArrCH2Arr); 7,13 (с, 1H), 7,17 (д, 2H); 7,38 - 7,69 (м, 5H); 7,72 (д, 1H); 8,05 (д, 1H); 8,11 (с, 1H); 8,46 (ш.т., 1H, NHCO). Анализ для C31H32F3N3O5S. Вычислено, %: C 60,48; H 5,24; N 6,83. Найдено, %: C 60,47; H 5,27; N 6,67. Исходное вещество 5-карбоксииндолильное производное получено следующим образом. а) 4-(5-Метоксикарбонил-1-метилиндол-3илмети)-3-метоксибензойная кислота. К раствору метил 4-(5-метоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензоата (105,1г) в 1,4л тетрагидрофурана добавляют 450мл метилового спирта, и 450л деонизированной воды, после чего эквимолярное количество лития гидрооксида моногидрата (12,00г). После того, как реакционную смесь перемешивают около 20ч, ее подкисляют до pH 2, добавляя 60мл 6н. соляной кислоты. Выпаривание органических растворителей приводит к осаждению сырого продукта (104,2г), фильтруют и сушат в вакууме до того, как его перекристаллизовывают из 600мл кипящего тетрагидрофурана, добавляя толуола (около 1,2л) и концентрируя до -1л. При последующем охлаждении и перемешивании в течение ночи, фильтровании и высушивании в вакууме, получают первую порцию (71,1г). Вторая аналогичная перекристаллизация этого вещества из 500мл тетрагидрофурана и 1л толуола дает 4(5-метоксикарбони-1-метилиндол-3-илметил)-3метоксибензойную кислоту (58,3г, 57,7%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЯМР (300МГц, DMSO-d6) 3,78 (с, 3H, NCH3); 3,83 (с, 3H, CO2CH3); 3,92 (с, 3H, OCH3); 4,07 (с, ArCH2Ar); 7,17 (д, 1H); 7,18 (с, 1H); 7,43 - 7,50 (м, 3H); 7,75 (дд, 1H); 8,19 (д, 1H), та же бензойная кислота, полученная аналогичным способом, но очищенная при помощи мгновенной хроматографии, элюируя со смесью хлористого метилена, тетрагидрофурана и уксусной кислоты (последовательно, 1 : 0 : 0, 1 : 9 : 0 и 0 : 400 : 1) с последующим выделением и высушиванием под вакуумом кристаллов, образованных при стоянии во фракциях хлористого метилена и тетрагидрофурана, имела т.п. 228,0 - 229,5°C. Дополнительное количество бензойной кислоты (23,6г, 23,3%), а также регенерированный диэфир (11,5г, 10,7), получают при концентрировании и мгновенной хроматографии маточных растворов, элюируя смесью хлористого метилена и тетрагидрофурана (последовательно 1 : 0,3 : 1,2 : 1). б) 4-(5-Метоксикарбонил-1-метилиндол-3илметил)-3-метокси-N-(2метилфенилсульфонил)бензамид. К раствору 4-(5-метоксикарбонил-1метилиндол-3-илметил)-3-метоксибензойной кислоты (125,9г) в 3,0л тетрагидрофурана (перегнанного из бензофенонкетилнатрия), приготовленного путем нагревания при 50°C, пока не закончится растворение, с последующим охлаждением до комнатной температуры с помощью бани лед-вода) добавляют 4диметиламинопиридин (56,6г) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (102,4г) и смесь перемешивают один час. К смеси добавляют 2метилбензолсульфонамид (67,1г) реакционную смесь перемешивают около 3дн (для удобства). Реакционную смесь разбавляют 2л этилацетата и промывают 1н. соляной кислотой (дважды) и рассолом (3 раза до нейтральной реакции) и водные экстракты опять промывают этилацетатом. Соединенный этилацетатный раствор сушат (MgSO4)n и частично выпаривают, получая суспензию твердого вещества в этилацетате (около 0,5л), которую охлаждают в течение ночи. Собирание твердого вещества дает сырой продукт (158,5г, 88%, существенно чистое по TLC) в виде светло-розового вещества. Перекристаллизация путем растворения в горячем тетрагидрофуране (1,5л), горячее фильтрование, разбавление 2,0л этилацетата и выпаривание до конечного объема около 2,5л дает первую порцию 4-(5метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3метокси-N-(2-метилфенилсульфонилбензамида (105,5г, 59%) в виде белого твердого вещества; т.п. 211 - 213°C; ЯМР (250МГц, DMSO-d6); 2,60 (с, 3H, ArCH3); 3,76 (с, 3H, NCH3); 3,82 (с, 3H, CO2CH3); 3,92 (с, 3H, ArOCH3); 4,04 (с, 2H, ArCH2Ar)-7,15 (д. 1H); 7,22 (с, 1H); 7,38 - 7,58 (м, 6H); 7,75 (дд, 1H); 8,03 (дд, 1H); 8,17 (д, 1H). Две дополнительные порции (35,5г, 20%) и сырой продукт (39,5г) из концентрации маточных растворов также получают. в) 4-(5-Карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3метокси-N-(2-метилфенилсульфонил) бензамид. Смесь 4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3илметил)-3-метокси-N-(2метилфенилсульфонил)бензамида (130,0г), тетрагидрофурана (1,0л) и 1н. гидроксида натрия (1,0л) нагревают до около 60°C в течение ночи, затем обрабатывают дополнительными 200мл 1н. гидроксида натрия и нагревают дополнительно 5ч при 60°C (вероятно излишне). Охлажденную реакционную смесь подкисляют 250мл 6н. соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают рассолом (три раза), сушат (MgSO4) и выпаривают, получая твердое вещество, которое сушат при 50°C под вакуумом, давая 4-(5-карбокси-1-метилиндол-3илметил)-3-метокси-N-(2метилфенилсульфонил)бензамид (12,9г, 100%, когда рассчитан как 0,45 гидрат), т.пл. 255 - 257°C; ЯМР (300МГц, DMSO-d6); 2,60 (с, 3H, ArCH3); 3,76 (с, 3H, NCH3); 3,91 (с, 3H, OCH3); 4,05 (с, 2H, ArCH2Ar); 7,15 (д, 1H); 7,19 (с, 1H); 7,39 - 7,51 (м, 5H); 7,58 (ш.т., 1H); 7,72 (дд, 1H); 8,03 (дд, 1H); 8,14 (д, 1H). Анализ для C25H24N2O6S × 0,45 H2O. Вычислено, %: C 62,37; H 5,01; N 5,60. Найдено, %: C 62,60; H 5,03; N 5,52. Метил-4-(5-метоксикарбонил-1-метилиндол-3илметил)-3-метоксибензоат, использованный в стадии а, получают из метил индол-5карбоксилата и метил 4-бромометил-3метоксибензоата, используя способ, аналогичный способу по примеру 1, 2 с последующим метилированием, используя способ, аналогичный описанному в примере 1.3. Метил 4-(5метоксикарбонил-1-метилиндол-3-илметил)-3метоксибензоат, полученный этерификацией 4-(5карбокси-1-метилиндол-3-илметил)-3метоксибензойной кислоты метиловым спиртом и ацетилхлоридом с последующим фильтрованием через слой силикагеля, элюирования хлористым метиленом в экстракторе непрерывного действия, выпаривания и растирания в порошок с эфиром, имеет т.п. 138 - 139°C. Лейкотриеновые антагонистические свойства вещества формулы I могут быть продемонстрированы, используя стандартные опыты. Например, они могут быть продемонстрированы in vitro, используя препарат трахеальной полосы морской свинки. Селективность действия веществ в качестве лейкотриеновых антагонистов в противоположность неспецифичным депрессантам гладкой мышцы может быть показана путем выполнения приведенного способа in vitro, используя неспецифичный спазмоген - хлорид бария при концентрации 1,5 ´ 10-3М, кроме того в присутствии индометацина при концентрации 5 ´ 10-6М. Альтернативно, антагонистические свойства вещества формулы I могут быть продемонстрированы in vitro посредством испытания рецептор-лигандного связывания. Согласно этому известному способу мембранные фракции, содержащие LTD4/E4 рецепторы, готовят из легочной паренхимы морской свинки и выдерживают в течение 30мин при 22°C с LnM3HLTD4, в отсутствии или присутствии испытываемого антагониста. Специфическое связывание, определенное в условиях, которые препятствуют ферментативному метаболизму 3HLTD4, есть чистый результат общего 3H-LTD4 связывания минус неспецифическое связывание, определенное в присутствии 1 - 2000-кратного избытка немеченного LTD4. Каждое испытание делают дважды и результаты (KI величины) обычно являются средними значениями нескольких таких определений в индивидуальных рецепторных сериях. Процент ингибирования испытываемым антагонистом относительно контрольного связывания (один наполнитель) выражают в виде дроби log (антагонист) концентрации (в молярных единицах) и полмаксимального ингибирования (IC50), определенного путем компьютеризованного метода нелинейных наименьших квадратов. Константу связывания (KI) затем рассчитывают из IC50 посредством Cheng-Prusoff уравнения где L-3H-LTD4 концентрация; Kd - константа средства LTD4 к этому рецептору, определенная отдельно для каждой серии. Испытанные вещества формулы I продемонстрировали статистически значительную активность в качестве LTC4, LTD4 и/или LTE4 антагонистов в одном из описанных опытов при концентрации около 10-3М или много меньше. Например, pKI 9,4 обычно определяли для вещества примера 2. Активность лейкотриенового антагониста можно также продемонстрировать in vivo на лабораторных животных, например, в обычном испытании аэрозоля на морских свинках. В этим испытании особенно полезные лейкотриеновые антагонистические свойства карбамоильного производного формулы I могут быть продемонстрированы. Согласно этому способу морским свинкам дают предварительную дозу испытываемого вещества в виде раствора в поли(этиленгликоле) обычно за 1ч до аэрозольного введения лейкотриена LTD4 (начиная с 2мл раствора концентрации 30мкг/мл) и влияние испытываемого вещества на среднее время инициированного лейкотриеном изменения в диаграмме дыхания (как, например, начало одышки) записывают и сравнивают с таковыми для недозированных контрольных свинок. Процент защиты, вызванной посредством испытываемого вещества, был вычислен из времени задержки начала одышки по сравнению с таковым для контрольных животных. ED50 в количестве 1,1ммоль/кг для вещества примера 2 после перорального введения было определено без каких-либо показаний неблагоприятных побочных явлений при нескольких кратных минимальной эффективной дозы. В качестве сравнения перорально в количестве 19,2ммоль/кг было измерено для вещества формулы Ia: где R1 - циклопентилметил; Ra - водород; Rd - метил; Rc - метоксильная группа; M - остаток формулы -CONH-SO2R6, в которой 6 R - 2-метилфенил.