Спосіб одержання 2-(2,4-діфторфеніл)-1,3-біс-(1н-1,2,4-тріазол-1-іл)-пропан-2-ола або його фармацевтично допустимій солі

Изобретение касается замещенных триазолов, й частности получения 2(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-(1И~1,2,4триазол-1-ил)-пропан-2-ола (ТР) или его фармацевтически допустимой соли (СТР), обладающих противогрибковой активностью. Цель - получение новых производных триазолов лучшей активности. Получение ТР введут из 1,2,4триазола и соответствующего галоидзамещенного пропанола в присутствии основания (карбоната калия) при 50120°С. Выделение ведут либо в свободном виде (ТП), либо в виде соли (СТР). Испытания ТР показывают, что они эффективнее против общего кандидомикоза, чем известный 2,4-дифторфенильный аналог. Кроме того, ТР проявляет тератогенное действие, а аналог этой активностью не обладает. а 1 табл. О > СМ 1 306474 2 Изобретение относится к способу динекие формулы не изолируют. Реакполучения нового производного бисционную смесь охлаждают и вливают в триазола, конкретно к способу получеводу (11 м л ) . Водную смесь дважды ния 2-(2,4-дифторфенил)-I,3-бис-(1Нэкстрагируют этилацетатом. Объединен 1 ,2,4-триа:зол-1-ил)-пропан-2-ола форные органические эк-стракты высушива~ мулы rvrj ют (MgSO ),выпаривают и получают смолу, которую хроматографируют на силикагеле (270-400 меш), использовав' в качестве элюента 3%-ный раствор метанола в метиленхлориде, и получают (і) соединение формулы (І) в виде белых твердых частиц 0,40 г (26% от количества дихлорацетона), т.пл.138или его фармацевтически пригодной 140°С (после кристаллизации из смесоли, обладающих противогрибковой акси этилацетата с гексаном). • '•"' • " ; < тивностью. Найдено,%: С 51,33; Н 4,05; Цель изобретения - получение но- . N 27,08. вых производных бис-триазола, обладающих улучшенными свойствами, чем Вычислено,%: С 50,98; Н 3,95; известные'структурные аналоги подоб- 20 N 27,44. ' • ного действия. Данные масс-спектрографий подтЇЇ р и м е р 1. Получение 2—(2,4— верждают целевую структуру. При подифт.орфенил)-) ,3—бис — С1Н—1 ,2,4-три-1 мощи хроматографии отделяют целевой азол- -! -ил) -пропан-2-ола. А. Получение 2-(2,4-дифторфенил)- 25 продукт от присутствующих в реакционной смеси примесей 1-[2-(2,4-дифтор1*3-дихлорпропан-2-ола. фенил) -2окси-3-(4Н-1 ,2,4-триазол-4Раствор 1-бром-2,4~дифторбензола ил)пропил!-1Н-1,2 ,4-триазола. (0,96 г, 5 мМ) в диэтиловом эфире . Получение моногидрата сульфата (10 мл) перемешивают при 78 С и в 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис-()Н-1, течение 3 мин, затем приливают к не- 30 2,4-триазол-]-ил)-пропан-2-ола. му раствор литий-н-бутила (1,55 М, 2-(2,4-Дифторфенил)-1,3-бис-(1Н3,23 мл, 5 мМ) в гексане. После это1,2,4-триазол-1-ил)-пропан~2-ол го смесь перемешивают еще 10 мин и затем к ней по каплям в течение (1,5 г) по частям добавляют в раст3 мин прибавляют раствор (,3-дихлор- i r вор концентрированной серной кислоты ацетона (0,63 г, 5 мМ) в диэтиловом (0,5 г) в воде (5 мл) при комнатной эфире (10 м л ) . Раствор перемешивают температуре. Раствор выпаривают досу30 мин при 78°С, добавляют раствор ха и твердый остаток дополнительно уксусной кислоты (0,33 г) в диэтиловысушивают под вакуумом при 50°С и " вом эфире (5 мл) при 0 а С и воду 40 получают предлагаемое соединение (10 м л ) . Органический слой отделяют, (2,0 г) в виде белого твердого веводный слой один раз промывают дищества, т.пл. 204°С. этиловым эфиром. Экстракты объединяВычислено,%: С 36,97; Н 3,82; ют, высушивают (MgSO ) , выпаривают N 19,90. и получают 0,8 г светло-желтого маела,которое по данным ЯМР представляНайдено,%: С 36,38; Н 3,41; ет собой 2-(2,4-дифторфенил-1,3-диN 19,94. хлорпропан-2-ол, растворенный в ди~ Получение димєтансульфоната 2-(2, метилформамиде (20 м л ) . 4-дифторфенил)-1,3-бис-(1Н-1,2,4В. Получение 2-ола-2-(2,4-дифтор- 5Р триазол-1 -игг)-пропан-2-ола. В раствор 2-(2 ,4-фторфенил)-1,3фенил)-!,3-бис-(1Н-1,2-триазол-1-ил)бис-(1Н-1,2-4-триазол-І-ил)-пропанпропан-2-ола. 2-ола ( Ю г ) в промышленном этиловом 1,2,4-Триазол (1,72 г, 25 мМ) и спирте, денатурированном метиловым безводный карбонат калия (2,07 г, ее спиртом, (120 мл) при комнатной тем15 мМ) добавляют в раствор 0,89 г пературе прибавляют метансульфокисло2-(2,4~дифторфенил)-1,3-дихлорпроту (6,3 г ) . Смесь охлаждают до +5°С пан-2-ола, полученного по примеру 1, и перемешивают в течение 1 ч. Осеви смесь нагревают при 70 С в течение шее твердое вещество собирают фильт18 ч. Промежуточное оксирановое сое "=J N з і 306474 4 собирают фильтрацией и сушат с полурованием, промывают холодным промышчением указанного в названии примера ленным этиловым спиртом, денатурировещестча (21,6 г, 40%), т.пл. 167ванным этиловым спиртом, (20 м л ) , за 170°С. Данные ИК (КВг) и ЯМР (DMSO) тем высушивают под вакуумом при 50°С с согласуются с желаемой структурой. и получают предлагаемое соединение (14,7 г) в виде белого твердого веЭто вещество в виде свободного осщества, т.пл. 206,5°С. нования получают следующим образом. Вычислено,%: С 36,14,Н 4,04; К перемешиваемой смеси бикарбонаN 16,86. та натрия (16,8 г, 0,2 М) и 1,2,410 триазола (27,6 г, 0,4 М) в толуоле Найдено,%: G 34,95; Н 3,89; (180 м л ) , нагреваемой с обратным N 16,63. холодильником, добавляют раствор 2-хлор-2' ,4* -дисЬторацетофенола П р и м е р 2. А. Получение 2(38,1. г, 0,2 М) в толуоле (45 м л ) . хлор-2 ,4 - дифторацетосЪенона. К перемешиваемой смеси ],3~дифтор-• 15 Смегь перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение бензола (114 г, 1,0 М) и безводного 3 ч и образующуюся по ходу реакции хлористого алюминия (146,6 г, 1 , Ш ) воду удаляют, используя ловушку Динапри комнатной температуре (20°С) по Старка. Реакционную смесь охлаждают каплям добавляют хлорацетилхлорид (113 г, 1,0 М ) . Смесь перемешивают в 20 до комнатной температуры и добавляют течение 5 ч при 5О-55°С. Медленно воду (180 мл). Отделяют толуольный добавляют хлористый метилен (48,5 мл), слой и растворитель отгоняют при подавая смеси остыть до комнатной темниженном давлении. Полученное бледнопературы. Слой хлористого метилена коричневое твердое вещество перекрисотделяют, промывают водой (2 х 25 таллизовывают из этилацетата:п-гексах 320 нп) и растворитель отгоняют на 1:1 (70 мл) с получением указанпри пониженном давлении с получением ного в названии примера соединения бледно-желтого твердого вещества (3,9 г ) , т.пл. 103-І 05°С. Данные ИК О 8 0 г) . (КВг) и ЯМР (СГЮ13) согласуются' с Часть сырого продукта (145 г) пе- 30 желаемой структурой. рекристаллизовывают из п-тексана Вычислено,%: С 53,8; Н 3,16; (435 мл) с получением указанного в N 18,82. названии примера соединения (113 г, C