Спосіб одержання кормової добавки та кормова добавка

УКРАЇНА (19) UA 6 А 23 К ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО С1 (із) у-*_і__ 1/17 ОПИС Д О ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ КОРМОВОЇ ДОБАВКИ ТА КОРМОВА ДОБАВКА 1 (21) 93003839 (22) 17.12.93 (24) 28.02.2000 (31)07/993.430 (32) 21.12.92 (33) US (46) 28.02.2000. Бюл. № 1 (56) "Корма и кормовые добавки": Справочник. - М.: Росагропромиздат. - 1989. - С 356-357. (72) Шей девал ьд Мері Бес (US), Вейневенховен Пітер Ватсон (US) (73) ЕЛІ ЛІЛЛІ ЕНД КОМПАНІ (US) (57) 1. Способ получения кормовой добавки, содержащей носитель и антибиотик тилозин, предусматривающий введение тилозина в носитель, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве носителя используют гранулы из стержней кукурузных початков, введение антибиотика в носитель осуществляют путем контактирования носителя и раствора тилозина и, кроме того, осуществляют контактирование носителя с раствором фармацевтически приемлемого буфера так, чтобы ввести указанный буфер в состав носителя, причем буфер вводят в количестве, достаточном для повышения устойчивости антибиотика к гидролизу, а полученный носитель с введенными в него антибиотиком и фармацевтически приемлемым буфером высушивают. 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что введение антибиотика тилозина и фармацевтически приемлемого буфера в носитель осуществляют с использованием их раздельных растворов. 3. Кормовая добавка, содержащая нбситель и антибиотик тилозин, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что носителем являются гранулы из стержней кукурузных початков, с введенным в них антибиотиком и фармацевтически приемлемым буфером, причем указанный буфер обладает нейтрализующим действием на кислотность указанных гранул для повышения устойчивости тилозина к гидролизу. 4. Кормовая добавка по п. 3, о т л ич а ю щ а я с я тем, что антибиотиком является тилозин или его фармацевтически приемлемая соль. 5. Кормовая добавка по пп. 3 или 4, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что фармацевтически приемлемым буфером является фосфатный буфер. 6. Кормовая добавка по любому из пп. 3-5, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что добавка содержит антибиотик активностью от 10 до 300 миллиграмм на грамм сухого веса добавки. 7. Кормовая добавка по любому из пп. 3-6, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что содержит от 3 вес.% до 20 вес.% фосфатного буфера. 8. Кормовая добавка по любому из пп. 3-7, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что гранулированные стержни кукурузных початков имеют средний размер гранул от 20 меш до 100 меш. 9. Кормовая добавка по п. 8, о т л ич а ю щ а я с я тем, что гранулированные стержни кукурузных початков имеют средний размер гранул от 40 меш до 60 меш. 10. Кормовая добавка по любому из пп. 3-9, о т л и ч а ю щ а я с я тем, что фосфатным буфером является С > О 27107 Настоящее изобретение относится, в общем, к кормовым добавкам для добавления в корм животным. В частности, настоящее изобретение относится к кормовым добавкам, содержащим тилозин или другой антибиотик на основе тилозина, и к способу приготовления таких кормовых добавок. Тилозин и его производные хорошо известны как антибиотики. Эффективные в борьбе со многими бактериями, они используются для лечения разнообразных инфекций у животных. Введение животным таких антибиотиков, как тилозин или его производные в составе корма очень удобно и экономично. Как правило, антибиотики не добавляют непосредственно в корм, а готовят из них концентрированные кормовые добавки, содержащие антибиотические средства. Эти концентрированные кормовые добавки затем включают в состав корма для животных и .получают лечебный корм, содержащий нужную дозу антибиотического средства. Концентрированные кормовые добавки часто используют долгое время спустя после их приготовления. Поэтому очень важной является долговременная устойчивость антибиотика, входящего в состав кормовой добавки. Более того, в процессе приготовления корма кормовая добавка может попасть в условия, которые окажутся разрушительными для антибиотика. Например, во время приготовления гранулированного корма кормовую добавку, содержащую антибиотик, смешивают с кормовым материалом. Затем смесь поступает в аппарат для гранулирования, в составе которого обычно имеется паровой кондиционер, который подает в кормовую смесь свежий пар для увлажнения крахмала. После этого смесь проходит через матрицу, где гранулируется. Температура в паровом кондиционере и на матрице достигает 100°С. Таким образом, антибиотик попадает в суровые условия, которые могут его уничтожить. Кроме того, корм для животных, в который добавили медикамент, после приготовления может попасть на хранение в неприспособленное помещение, например, сарай. Такое хранение корма может привести квозникновению условий, которые вызовут ухудшение терапевтической активности антибиотика. Тилозин и другие антибиотики на основе тилозина не отличаются длительной устойчивостью к гидролизу в присутствии влаги и/или других компонентов корма. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В состав тилозина (иногда его называют фактор А) входит микарозиловая группа, легко поддающаяся гидролитическому расщеплению, в результате которого образуется менее активный фактор В, или десмикарозилтйлозин. Поэтому очень важной является стабилизации тилозина и антибиотиков на основе тилозина, входящих в состав кормовых добавок, которые добавляют в корм животным. Настоящее изобретение направлено на решение этой задачи и предусматривает использование в качестве носителя стержней кукурузных початков. Выяснилось, что тилозин и антибиотики на основе тилозина и их^ фармацевтически приемлемые соли (далее мы будем называть их "антибиотики с тилозином") проявляют отличную устойчивость к гидролизу, если ввести их в состав носителя из гранулированных молотых стержней кукурузных початков вместе с подходящим фармацевтически приемлемым буфером. Одно из предпочтительных воплощений настоящего изобретения представляет собой кормовую добавку для добавления в корм животным, приготовленную в виде гранул из стержней кукурузных початков, в состав которых входит антибиотик с тилозином и эффективное количество фармацевтически приемлемого буфера, который повышает устойчивость антибиотика с тилозином к гидролизу. Другое предпочтительное воплощение настоящего изобретения представляет собой способ приготовления кормовой добавки. Этот способ заключается в обработке гранулированного носителя из стержней кукурузных початков раствором антибиотика с тилозином, в результате которой антибиотик с тилозином включается в состав гранул; в обработке гранулированного носителя из стержней кукурузных початков раствором фармацевтически приемлемого буфера, в результате которой буфер включается в состав гранул носителя; в высушивании гранул носителя, впитавших антибиотик с тилозином и фармацевтически приемлемый буфер. Кроме того, буфер вводится в состав гранул в эффективном количестве, чтобы повышалась устойчивость антибиотика с тилозином к гидролизу. Известна кормовая добавка, содержащая носитель и антибиотик тилозин, а также способ ее изготовления, в котором, однако, не упоминается об использовании в качестве носителя стержней кукурузных початков и фармацевтически приемлемого буфера. Соответственно, по 27107 лучаемая кормовая добавка имела описанные выше недостатки [1]. Настоящее изобретение предлагает кормовые добавки для добавления в корм животным, и способы их приготовления, обеспечивающие высокую устойчивость антибиотиков с тилозином к гидролизу. Кроме того, кормовые добавки, приготовленные в соответствии с настоящим изобретением, удобны в обращении, имеют хорошие реологические свойства и не дают пыли. Кроме того, эти кормовые добавки долговечны и эластичны и легко включаются в состав корма. Другие цели, особенности и преимущества настоящего изобретения изложены в нижеследующем описании. Для решения поставленных задач предложен способ получения кормовой добавки, содержащей носитель и антибиотик тилозин, предусматривающий введение тилозина в носитель, в котором новым является то, что в качестве носителя используют гранулы из стержней кукурузных початков, введение антибиотика в носитель осуществляют путем контактирования носителя и раствора тилозина и, кроме того, осуществляют контактирование носителя с раствором фармацевтически приемлемого буфера так, чтобы ввести указанный буфер в состав носителя, причем буфер вводят в количестве, достаточном для повышения устойчивости антибиотика к гидролизу, а полученный носитель с введенными в него антибиотиком и фармацевтически приемлемым буфером высушивают. Введение антибиотика тилозина и фармацевтически приемлемого буфера в носитель осуществляют с использованием их раздельных растворов. Предложена также кормовая добавка, содержащая носитель и антибиотик тилозин, в частности, носителем являются гранулы из стержней кукурузных початков, с введенным в них антибиотиком и фармацевтически приемлемым буфером, при^ чем указанный буфер обладает нейтрализующим действием на кислотность указанных гранул для повышения устойчивости тилозина к гидролизу. В предпочтительных вариантах антибиотиком является тилозин или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтически приемлемым буфером является фосфатный буфер, а именно, К 2 НРО 4 . Кроме того, добавка содержит антибиотик активностью от 10 до 300 мгм на грамм сухого веса добавки. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В предпочтительном варианте кормовая добавка содержит от 3 вес % до 20 вес.% фосфатного буфера. В предпочтительном варианте гранулированные стержни кукурузных початков имеют средний размер гранул от 20 меш до 100 меш, точнее от 40 меш до 60 меш. На чертеже показан график, иллюстрирующий устойчивость корма, в который входит кормовая добавка, изготовленная согласно настоящему изобретению. График показывает процентное содержание тилозинового фактора В в образцах корма как функцию от времени. Образцы находились в жаркой и влажной атмосфере (37°С, 7 5 % относительная влажность). В настоящем документе все части и процентные доли - это весовые части и доли, если не указано иное; все температуры измерены в градусах Цельсия (°С), если не указано другое. Как сказано выше, предпочтительные воплощения настоящего изобретения предусматривают использование носителя из гранулированных стержней кукурузных початков для приготовления кормовых добавок, пригодных для добавления в корм животным. Гранулированные стержни кукурузных початков известны как съедобная добавка к корму, и в контексте настоящего изобретения неважно, какой именно носитель из гранулированных стержней кукурузных початков будет использован. Подходящий носитель можно приготовить одним из известных способов или приобрести в продаже. Носитель из гранулированных стержней кукурузных початков может иметь любой размер гранул, однако для использования в соответствии с настоящим изобретением предпочтительным является средний размер частиц, соответствующий ячейкам сита по № 20 до № 100 (по стандартам США), а наиболее предпочтительным - средний размер, соответствующий ячейкам сита от № 40 до № 60. В качестве буфера можно использовать один из множества известных фармацевтически приемлемых буферов, которые оказывают нейтрализующее воздействие на кислоты (т.е. повышают рН) гранулированного носителя из стержней кукурузных початков, что повышает устойчивость антибиотика с тилозином к гидролизу Предпочтительными для использования в целях настоящего изобретения являются фармацевтически приемлемые буферы на основе фосфатов, например, К 2 НРО 4 (двухосновный фосфат калия), ме 27107 тафосфат калия, трехосновный фосфат натрия и двухосновный фосфат натрия. Фармацевтически приемлемый буфер включается в состав кормовой добавки в количестве, достаточном для повышения устойчивости антибиотика с тилозином к гидролизу. Это количество определяется, например, измерением количества тилозйнового фактора В в продукте, т.к. фактор В получается в результате гидролиза полезного тилозинового фактора А. Предпочтительные кормовые добавки, изготовленные согласно настоящему изобретению, содержат от 1% до 20% по весу фармацевтически приемлемого буфера; более предпочтительные - от 3% до 15% такого буфера. Кроме того, желательно, чтобы после включения буфера в состав кормовой добавки гранулированные стержни кукурузных початков имели рН около 9,5. Это можно проверить, взвесив 5 граммов гранул в 100 мл воды и измерив рН взвеси. Такое количество буфера и такое рН обеспечивают высокую устойчивость антибиотика с тилозином, когда он попадает в состав кормовой добавки, а кормовую добавку добавляют в корм. Антибиотик с тилозином может представлять собой тилозин, антибиотик на основе тилозина или их фармацевтически приемлемые соли. Антибиотики с тилозином неустойчивы к гидролизу в присутствии влаги и в кислой среде, которая характерна для гранулированных стержней кукурузных початков и кормов,, содержащих гранулированные стержни кукурузных початков. Для использования в целях настоящего изобретения предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли антибиотиков с тилозином. Это соли неядовитых неорганических кислот, таких как соляная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота, йодоводородная кислота, фосфористая кислота и другие; также это соли неядовитых органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенил-замещенные апкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандионовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты и т.д. К этим фармацевтически приемлемым солям относятся сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 * 50 фосфат, гищюфосфат, дигидрофосфат, ме тафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, каприлат, акрилат, формат, изобутират, гептаноат, 55 8 пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, тартрат, субэрат, себацинат, фумарат, малеат, манделат, бутин-1,4-диоат, гексин1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоаі, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, терефтапат, бензол сул ьфонат, толуолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, бета-гидроксибутират, гликолат, малеат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, мезилат и др. Растворители, используемые для приготовления предпочтительных кормовых добавок, должны растворять антибиотики с тилозином и/или фармацевтически приемлемый буфер, с тем чтобы буфер и антибиотик успешно переходил в состав гранул из стержней кукурузных початков, когда гранулы входят в контакт с раствором и впитывают его. Предпочтительными растворителями для антибиотиков с тилозином и фармацевтически приемлемых буферов являются вода и/или летучие органические растворители, такие как спирты, особенно, например, метанол, этанол, пропанол и др. Антибиотик с тилозином и фармацевтически приемлемый буфер могут поступать в кукурузные гранулы из одного раствора или из отдельных растворов. Если используются отдельные растворы, то неважно, какой компонент - антибиотик с тилозином или буфер - поступит в гранулы первым. Таким образом, гранулы можно обработать раствором, содержащим буфер, до, одновременно или после обработки раствором, содержащим антибиотик с тилозином. Предпочтительно, однако, обрабатывать гранулы сначала раствором с буфером, затем раствором с антибиотиком. После того, как гранулы впитают оба компонента, их высушивают (предпочтительно так, "чтобы они содержали не более 10% влаги), чтобы гранулы не плесневели и не покрывались милдью, в полученной кормовой добавке для добавления в корм животным имеется и фармацевтически приемлемый буфер, и антибиотик с тилозином, который проявляет высокую устойчивость к гидролизу, что видно из примеров, приведенных ниже. Концентрация антибиотика с тилозином в кормовой добавке не является для настоящего изобретения критической. Терапевтическую активность готового корма можно регулировать путем изменения количества кормовой добавки и/или путем изменения концентрации антибиотика в кормовой добавке. Предпочтительными являются кормовые добавки, содержащие антибиотик с тилозином в количестве от 27107 10 до 300 мг/г (в пересчете на сухое вещество), т.к. они удобны и экономичны. Еще более предпочтительными являются кормовые добавки, содержащие антибиотик с тилозином в количестве от 100 до 300 мг/г (в пересчете на сухое вещество). На практике кормовую добавку, предложенную настоящим изобретением, добавляют в корм животным, например, рогатому скоту или свиньям, и получают корм, содержащий медикамент и обладающий необходимой терапевтической активностью. Для этого кормовую добавку сначала смешивают с кормом для животных. Компоненты корма и их соотношения могут быть самыми разнообразными. Однако, как правило, в состав корма для животных входят измельченные белковые материалы растительного или животного происхождения, а также растительные и/ или животные жиры и масла. Например, в состав корма для животных может входить белковая мука (например, рыбная), животный жир, молотое зерно (например, пшеница, овес, рожь, ячмень), соевая мука, молотая кукуруза и/или молотые семена масличных культур, например, подсолнечника. В корм для животных могут входить также в небольшом количестве витамины и микроэлементы, например, известняк или двухосновный фосфат кальция, витамины A, D и/или Е и др. После добавления в корм кормовой добавки, предложенной настоящим изобретением, смесь перерабатывается одним из обычных способов в одну из форм, обычных для корма. Например, гранулированный корм готовят обычным способом, как описано в характеристике предшествующего изобретению уровня. Как сказано выше, кормовые добавки добавляют в корм животным, чтобы получить корм, содержащий требуемое количество антибиотика с тилозином. Как правило, кормовые добавки добавляют в корм с таким расчетом, чтобы корм содержал от 1 до 50 граммов антибиотика с тилозином на тонну (американскую - 9072 кг) корма. Например, предпочтительный корм рогатого скота содержит от 5 до 10 граммов антибиотика с тилозином на тонну, а предпочтительный корм для свиней - от 20 до 40 граммов антибиотика с тилозином на тонну. Для лучшего понимания настоящего изобретения и его особенностей приводятся следующие примеры. Следует учитывать, что эти примеры являются иллюстративными, а не ограничительными. П р и м е р ы . Приготовление кормовых добавок и кормовых составов. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 10 Кормовую добавку для добавления в корм животным, содержащий 275 мг/г тилозина, приготовили в соответствии с настоящим изобретением. Тщательно перемешали 42,6 части гранулированных стержней кукурузных початков, 49,4 части водного раствора (33,3 мг/г) тилозина (фосфата) и 8,0 частей 50% водного раствора К2НРО4, полученную смесь высушили, и получили лекарственную кормовую добавку, содержащую около 275 мг/г тилозина и 6% К2НРО4. Точнее, 3175 г гранулированных (сито № 40-60) стержней кукурузных початков (Anderson's Cob Division Processing Group, Maumee Ohio, USA) загрузили в ленточный смеситель. К ним добавили 3686 г водного раствора (37,3 мг/г) тилозина фосфата (что соответствует около 1375 г тилозина). Перемешивапи 10 минут. Затем в смеситель добавили 600 г 50% раствора К2НРО4 и перемешивали еще 10 минут, чтобы распределение компонентов смеси было равномерным. Затем смесь высушили (можно на лотках в сушильном шкафу, либо можно в псевдоожиженном слое). Высушенную смесь просеяли, чтобы удалить слишком крупные частицы, которые размельчили (например, мельницей Фитца) и вернули в смесь. Другие кормовые добавки готовили аналогичным способом, лишь соотношения количества гранулированных стержней кукурузных початков, раствора (37,3 мг/г) тилозина фосфата и буферного 50% раствора К2НРО4 были другие. Итак, кормовые добавки, содержащие 275 мг/г тилозина, но содержащие буфер, соответственно, в количестве 3, 5, 8, 10 и 12 весовых процентов, готовили путем смешивания, соответственно, 46,6 части гранулированных стержней кукурузных початков /49,4 части раствора тилозина фосфата/4,0 частей раствора К2НРО4; 44,6 части гранулированных стержней кукурузных початков/48,8 части раствора тилозина фосфата/6,6 части раствора К 2 НРО 4 ; 41,8 части гранулированных стержней кукурузных початков/47,8 части раствора тилозина фосфата/10,4 части раствора іуНРО^ 41,9 части гранулированных стержней кукурузных початков/45,7 части раствора тилозина фосфата/12,4 части раствора К2НРО4; 38,2 части гранулированиых стержней кукурузных початков/46,6 части раствора тилозина фосфата/15,2 части раствора К2НРО4. Полученные материалы высушивали и перерабатывали, как описано выше, и использовали для опытов на устойчивость, описанных ниже. 11 12 27107 Опыты по определению устойчивости кормовых добавок и кормов. Кормовые добавки для добавления в корм животным, предложенные настоящим изобретением и приготовленные как описано выше, были испытаны на устойчивость в условиях сухой и влажной жары, в чистом виде и в составе корма для жирных свиней, e SW-90". Устойчивость тилозина в лечебных кормовых добавках определялась по процентному содержанию тилозинового фактора В в испытываемых образцах на протяжении определенного отрезка времени; или путем измерения сохранения биовыхода в образцах при помощи автотурбидометрического анализа. Результаты исследований приведены на чертеже и в табл. с 1 по 5. Рисунки и таблицы подтверждают высокую устойчивость кормовых добавок и кормов, приготовленных в соответствии с настоящим изобретением. На чертеже приведены результаты 9-недельного (37°С, 7 5 % относительная влажность) испытания устойчивости кормовых добавок, содержащих 3 % , 5 5%, 6 % и 1 0 % буфера и смешанных с кормом " S W - 9 0 V K a K видно, в условиях влажной жары устойчивость тилозина тем выше, чем выше содержание буфера (т.е. повышение содержания бу10 фера в кормовой добавке приводит к уменьшению образования тилозинового фактора В на протяжении всего опыта). Табл. 1 и 2 иллюстрируют устойчи15 вость тилозина в кормовых добавках, содержащих 3%, 6% и 12% буфера (приготовленных как описано выше). Устойчивость определялась по процентному содержанию тилозинового фактора В в кор20 мовых добавках при 80°С и 120°С, соответственно. Т а б л и ц а 1 Сухая жара при 80°С в течение 5 часов Образец Тилозин в кукурузе+3% буфера Тилозин в кукурузе+6% буфера Тилозин в кукурузе+12% буфера % фактора В до 4.8 4,4 3,4 % фактора В после 7,5 4,8 3,5 Т а б л и ц а 2 Сухой жарочный шкаф на 120°С в течение 2,5 часов Образец Тилозин в кукурузе+3% буфера Тилозин в кукурузе+6% буфера Тилозин в кукурузе+12% буфера % фактора В до 4,8 4.4 3,4 % фактора В после 37,9 16,1 7.4 Табл. 3, 4 и 5 иллюстрируют устойВ табл 4 и 5 приведены результаты чивость в условиях сухой жары (80°С в аналогичных измерений для кормовой дотечение 6 часов) кормовых добавок, пред- 45 бавки с 5% буфера (приготовленного как ложенных настоящим изобретением, в описано выше) и корма, полученного в речистом виде и в смеси с кормом "SWзультате смешивания кормовой добавки, со9 0 й . В частности, в табл. 3 приведены держащей 5% буфера, с кормом "SW-90" и результаты измерений биовыхода образимеющей окончательную концентрацию тицов до и после прогревания. Точнее, в 50 лозина 13,8 мг/г. В табл. 4 приводится % табл. 3 приводится процент исходного содержания фактора В в кормовой добавке биовыхода, сохраненный образцом кори в корме до и после 6-часового прогревамовой добавки с 3 % буфера (приготовния в сухой атмосфере, а в табл. 5 - проленного как описано выше) после 6-чацент исходного биовыхода, сохраненный этисового прогревания в сухой атмосфере. 55 ми образцами после прогревания. РезультаТа же величина приводится и для корма ты подтверждают высокую устойчивость ти"SW-90", смешанного с кормовой добавлозина в кормовых добавках и кормах, предкой, содержащей 3 % буфера, и имеюложенных настоящим изобретением. И снощ е й окончательную концентрацию ва, чем выше процент содержания буфера, зина 13,8 мг/г. тем выше устойчивость тилозина. 13 14 27107 Т а б л и ц а 3 Сухой жарочный шкаф: 80°С в течение 6 часов Сохраненный % биовыхода Образец Тилозин в кукурузе+3% буфера Тилозин в кукурузе+3% буфера в "SW-90" (13,8 мг/г) 97,6 86,8 Т а б л и ц а 4 Сухой жарочный шкаф: 80°С в течение 6 часов % фактора В до Образец Тилозин в кукурузе+5% буфера Тилозин в кукурузе+5% буфера в "SW-90" (13,8 мг/г) % фактора В после 4,2 4,7 4,6 4,6 Табли.ца Сухой жарочный шкаф: 80°С в течение 6 часов Образец Тилозин в кукурузе+5% буфера Тилозин в кукурузе+5% буфера в "SW-90" (13,8 мг/г) Сохраненный % биовыхода 100+ 98,3 5 27107 CJ V Упорядник Техред М. Келемеш О Коректор О. Обручар Замовлення 552 Тираж Підписне Державне патентне відомство України, 254655, ГСП, Київ-53, Львівська пл., 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101