Фармацевтична композиція гепатопротекторної дії

1. Фармацевтична композиція гепатопротекторної дії, що містить флавоноїди плодів розторопші, яка відрізняється тим, що додатково містить альфаліпоєву кислоту, селенметіонін і допоміжні речовини. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як флавоноїди плодів розторопші містить силімарин. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що виконана у вигляді таблетки. 4. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що допоміжні речовини являють собою допоміжні речовини ядра таблетки і допоміжні речовини оболонки таблетки. 5. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що як допоміжні речовини ядро таблетки містить щонайменше одну речовину, вибрану з групи: коповідон, целюлоза мікрокристалічна, манітол, макрогол, натрію крохмалю гліколят, крохмаль картопляний, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид, тальк, магнію стеарат. U 2 (19) 1 3 41740 4 трави деревію звичайного, плодів коріандру посівжуть бути наслідком променевого (радіаційного) ного, квітів ромашки аптечної, квіток календули, ураження, великих опіків, важких інфекційних залистів кропиви дводомної, трави череди трироздіхворювань, токсикозів вагітних. Хронічні гепатити – льної, трави споришу в 40%-ному етиловому спирзапально-дистрофічні ураження печінки (тривалісті. тю більше 6 місяців) з помірковано вираженим Недоліком описаної композиції є те, що застофіброзом і переважно збереженою часточковою сування даної композиції не забезпечує проведенструктурою печінки. Клінічні ознаки хронічного геня ефективного і безпечного методу терапії захвопатиту можуть бути відсутні, але при біохімічному рювань печінки, оскільки сполука її компонентів не дослідженні сироватки виявляється широкий сприяє забезпеченню високої терапевтичної ефекспектр змін. Усе це обумовлює необхідність розтивності препарату. робки різноманітного асортименту ефективних В основу корисної моделі поставлена задача засобів для фармакотерапії захворювань печінки. створення фармацевтичної композиції гепатопроДля лікування захворювань печінки використекторної дії, що завдяки підбору і комплексній дії товують етіотропну і патогенетичну терапію: при компонентів дозволить забезпечити проведення вірусній етіології захворювань - противірусні преефективного і безпечного методу терапії захворюпарати, при хімічних ураженнях - гепатопротектовань печінки, буде володіти високою терапевтичри, дія яких спрямована на нормалізацію функціоною ефективністю і створить препарат, альтернанальної активності, підвищення стійкості до впливу тивний препаратам подібного призначення. патогенних факторів і стимуляцію репаративних Поставлена задача вирішується тим, що розпроцесів у печінці. роблено фармацевтичну композицію гепатопротеПрепарати-гепатопротектори класифікують на кторної дії, що містить флавоноїди плодів розтокілька груп: препарати, що містять природні або ропші, при цьому вона додатково містить напівсинтетичні флавоноїди розторопші плямистої альфаліпоєву кислоту, селенометіонін і допоміжні (Сілібор, Гепабене, Легалон, Карсил); препарати, речовини. що містять природні або напівсинтетичні флавоноДоцільність застосування в композиції зазнаїди інших рослин (Катерген, Хофітол, ЛІВ-52); пречених активних компонентів обумовлено їх власпарати, що містять есенційні фосфоліпіди (Есенцітивостями. але, Фосфоглів, Еслівер, Еплір); органопрепарати Розторопша плямиста - рослина сімейства тваринного походження (Сирепар, Гепатосан, Ерскладноцвітих, екстракт плодів якого завдяки набісол); препарати різних груп (Кислота ліпоєва, явності флавоноїдів з 2 гідроксильними групами в Гептрал, Гепа-Мерц, нестероїдні анаболіки). орто- і параположеннях виявляє виражену антиокОсновними фармакологічними ефектами гепасидантну активність. Група флавоноїдів розторотопротекторів є: антиоксидантний, мембранопропші, позначена як силімарин, містить 4 ізомери текторний, антитоксичний, помірний холеретичний. полігідроксифенілхроманонових сполук (флаволігЗ огляду на те, що при всіх захворюваннях печінки нанів) - силібінін, ізосилібінін, силідіанін і силікрисвідзначається ушкодження мембран гепатоцитів, тин. Силібінін є основним компонентом не тільки обумовлене інтенсифікацією перекисного окислюза змістом, але і за клінічним ефектом. Гепатопровання, і супроводжується цитолізом клітин, однією текторна дія силімарина переконливо показана з найважливіших цілей гепатопротекторної терапії при інтоксикаціях Д-галактозаміном, чотирихлориє вплив на основні ланки антиоксидантної захисної стим вуглецем, тіоцетамідом, етиловим спиртом, а системи організму, а також метаболічний ефект, також при важких ураженнях клітин печінки, виклиспрямований на відновлення функціональної активності клітин. каних фалоїдином і a-аманітином. Основними В даний час вважають, що при гепатопротекефектами силімарина є антиоксидантний, мемторній терапії доцільним є застосування комбінації бранопротекторний і метаболічний. В експерименпрепаратів з різнонаправленими механізмами гетальних дослідженнях не виявлено будь-яких попатопротекторної дії, при цьому базисними повибічних ефектів силімарина. Його введення не нні бути препарати з антиоксидантною активністю. змінює частоту подиху і серцевих скорочень, проОдним з найбільш відомих і широко розповсюникність очеревини, капілярну проникність і фізичджених гепатопротекторних засобів є екстракти ну витривалість. Введення в композицію силімарозторопші плямистої, активна речовина яких (сирина дозволяє забезпечити наступні основні лімарин) володіє доведеною лікувальною ефектиклінічні ефекти: ослаблення виразності цитолітичвністю при широкому колі токсичних уражень печіного синдрому; позитивна динаміка суб'єктивних і нки в експерименті: при впливі ССl4, аманітина клінічних симптомів - зникнення болю і почуття грибів, конканаваліна, надлишковому навантаженважкості в правому підребер'ї, симптомів астенізаню залізом, інтоксикації лантанідами, gції, нормалізація випорожнень, зниження ступеня опроміненні. У зв'язку з цим силімарин нерідко жовтяничного забарвлення шкірних покривів, вивключають у комбіновані схеми гепатопротекторражене поліпшення або нормалізація показників ної терапії, наприклад «силімарин+вітамін білково-синтетичної функції печінки і цілісності Е+фосфоліпіди». мембран гепатоцитів; поліпшення або нормалізаНайбільш близьким аналогом композиції, що ція функціональних показників печінки і імуномозаявляється, є фармацевтична композиція гепатодулююча активність. протекторної дії, описана в патенті РФ №2139722, Альфаліпоєва кислота (тіоктова кислота) - есщо містить флавоноїди плодів розторопші, при сенціальний кофактор мультифермерментних цьому додатково містить екстракт рослин кореня комплексів циклу трикарбонових кислот, що катасолодцю, листів берези, трави меліси лікарської, лізують декарбоксилування альфакетокислот, та 5 41740 6 ких як піруват і альфакетоглутарат. Як окислена, - альфаліпоєва кислота - антиоксидант широтак і відновлена форми альфаліпоєвої кислоти в кої дії, регенерант інших природних антиокисних умовах in vitro виявляють прямі антиоксидантні систем організму, впливає на метаболізм; властивості, будучи пастками вільних радикалів - селен - входить до складу активного центра (RO•2, HOCL, ОН•, ОНООН); відновлюють окислеферментів сімейства глутатіонпероксидаз, що є ний глутатіон у відновлений, дегідроаскорбат - в основними компонентами ферментативної антиаскорбат; сприяють регенерації альфатокоферола окисної системи організму. з токоферильного радикала. Завдяки цим властиЗ огляду на те, що в патогенезі гепатитів одна востям альфаліпоєва кислота зменшує окисний з ведучих ролей приділяється вільнорадикальному стрес, підвищує ендогенний антиоксидантний поушкодженню мембран, представляється перспектенціал. Крім антиоксидантного, альфаліпоєва тивним спільне застосування зазначених індивідукислота виявляє і ряд інших ефектів: детоксикуюальних речовин при терапії гепатитів різної етіолочий - інактивує солі важких металів, ефективна при гії. При цьому встановлено, що придушення інших отруєннях і інтоксикаціях; гіпоглікемічний запально-некротичної реакції в печінці, антиоксипідвищує чутливість інсулінових рецепторів і актидантний ефект сприяють гальмуванню розвитку вність транспортерів глюкози і внутрішньоклітинфіброзу і знижують ризик злоякісної трансформації ний транспорт глюкози; гіполіпідемічний – виявляє гепатоцитів. Таким чином, композиція, що заявляліпотропну дію, полегшуючи перенос ацетату і ється, дозволяє забезпечити проведення ефектижирних кислот з цитозолю в матрикс мітохондрій вного і безпечного методу терапії захворювань для наступного окислювання, зменшує утворення печінки, володіє високою терапевтичною ефективхолестерину, придушує процеси ліполіза; імуноністю і розширює спектр подібних препаратів. тропний - сприяє нормалізації клітинного імунітету; Переважним є виконання композиції у вигляді нейропротекторний - сприяє збільшенню швидкотаблетки. При цьому допоміжні речовини являють сті проведення нервового імпульсу. У цілому, песобою допоміжні речовини ядра таблетки і допорераховані властивості альфаліпоєвої кислоти міжних речовин оболонки таблетки. відіграють важливу роль у біоенергетиці клітин У якості допоміжних речовин ядра таблетки печінки, у регулюванні вуглеводного, білкового, краще використання, щонайменше, однієї речовиліпідного обмінів. Широкий спектр антиоксидантни, обраної з групи: коповідон, целюлоза мікрокриних властивостей альфаліпоєвої кислоти, здатсталічна, манітол, макрогол, натрію крохмалю гліність регенерувати інші природні антиокислювачі, колят, крохмаль картопляний, натрію універсальні, багаторівневі особливості впливу на кроскармелоза, кремнію діоксид, тальк, магнію метаболічні процеси обумовили її застосування у стеарат. Тобто, може бути використана як одна якості активної речовини в композиції, що заявляречовина з групи, так і декілька, або ж відразу всі. ється. Як допоміжних речовин оболонки таблетки переСелен - електронний і хімічний аналог сірки, є важне використання, щонайменше, однієї речовижиттєво необхідним фактором для нормального ни, обраної з групи: гіпромелоза, макрогол, титана протікання процесів життєдіяльності. Основною діоксид, тальк і залоза оксид жовтий. Тобто, може біологічною роллю селену у людини і тварин є бути використана як одна речовина з групи, так і участь у синтезі й активності ферментів сімейства декілька або відразу всі. Завдяки такому складу глутатіонпероксидаз, селензалежної пероксидази композиція має високу терапевтичну ефективність нейтрофілів, білків сімейств селенопротеїнів Р та і дозволяє створити альтернативу подібним за ін. призначенням препаратам. Забезпечення оптимальної активності зазнаНайбільш переважним є таке виконання фарчених факторів відбувається при прийомі селену мацевтичної композиції, при якому композиція місна рівні нижньої границі фізіологічного оптимуму тить флавоноїди плодів розторопші, альфаліпоєву споживання, що складає близько 70-100мкг у день кислоту, селенметіонін і допоміжні речовини в надля дорослої людини. У природних умовах селен ступній кількості, г: Флавоноїди плодів розторопші 0,2 надходить в організм людини і тварин головним Альфаліпоєва кислота 0,3 чином у вигляді селеновміщуючих амінокислот Селенметіонін 0,000065 селенметіоніну і селеноцистеїну рослинного походження. Нестача надходження селену в організм Коповідон 0,015 людини і тварин викликає одну з різновидів гіпоміЦелюлоза мікрокристалічна 0,03 Манітол 0,02 кроелементозів - гіпоселеноз. Про важливу роль Макрогол 0,002 селенового статусу при хронічних гепатитах, у тому числі вірусної етіології, свідчить зниження Натрію крохмалю гліколят 0,04 його вмісту в крові при цих патологіях. Крохмаль картопляний 0,054435 У цілому, аналіз приведених вище даних у Натрію кроскармелоза 0,07 Кремнію діоксид 0,001 контексті комбінованої гепатопротекторної терапії Тальк 0,01 показує, що основні фармакологічні властивості флавоноїдів розторопші плямистої, альфаліпоєвої Магнію стеарат 0,0075 кислоти і селену взаємозалежні і доповнюють Гіпромелоза 0,013 Макрогол 0,0015 один одного: - флавоноїди розторопші плямистої - антиокТитана діоксид 0,0045 Тальк 0,0005 сидант прямої дії, стабілізатор мембранних структур; Заліза оксид жовтий 0,0005. 7 41740 8 Для препаратів флавоноїдів плодів розторопші між середніми значеннями визначали за t - критев клінічній практиці рекомендуються наступні схерієм Ст'юдента. Імовірність отриманих результатів ми призначення: оцінювали на рівні значимості не менш ніж 95 % - Важкі ураження печінки - по 140 мг 3 ра(Р≤0,05). зи/доб, потім по 140 мг 2 рази/доб. Методи дослідження - Помірно виражені ураження печінки і підтриДосвіди проведені на 35 нелінійних пацюкахмуюча терапія - по 70 мг 3 рази/доб. самцях з початковою масою 230-290г. - Тривалість лікування - 1-2 міс. Курс лікування Композиція, що заявляється, і препарат порівможна продовжити до 3-6 міс. або повторити (ченяння Легалон вводили профілактично-шлунково у рез 1-2 міс). вигляді суспензії на дистильованій воді 1 раз у Для препаратів альфаліпоєвої кислоти режим день протягом 8 днів. З 9-го дня препарати прододозування, що рекомендується, при лікуванні завжували вводити в тих самих дозах 2 рази в день хворювань печінки й інтоксикацій у дорослих - 600 (за 1 г до введення ССl4 і через 2 г після нього) на мг на добу. Курс лікування - від 20 днів до 2 міс. тлі індукування ССl4-гепатиту ще протягом 2 днів. При необхідності можливе проведення повторного Використовували наступні дози за силімарикурсу після перерви в 2-3 міс. Встановлено, що ном: композиція, що заявляється - 40 і 100 мг/кг; альфаліпоєва кислота в діапазоні доз 50-600 мг Легалон - 100 мг/кг. Доза 100 мг/кг. Доза 100 мг/кг добре засвоюється організмом. У той же час виобрана на підставі даних літератури про фармакознано, що науково обґрунтованим і адекватним, а логічно ефективні дози силімарину в експерименті також безпечним є використання альфаліпоєвої при гострих гепатитах. Менша доза композиції, що кислоти у вигляді однократного застосування в заявляється, обрана так, щоб сумарна доза вхіддозі 600-900-1200 мг/доб як парентерально, так і них у його состав активних речовин була приблизперорально. но еквівалентна дозі 100 мг/кг, що дозволило б Добова потреба в селені для дорослих склаоцінити їх сумарну дію відносно монопрепарату дає 55-70 мкг. У комплексній терапії його признасилімарину - Легалона. Крім того, доза 40 мг/кг чають у дозі до 200 мкг/доб. У якості джерела сезнаходиться в діапазоні максимальних добових лену переважним є використання його органічної терапевтичних доз для людини з урахуванням солі, оскільки токсичність неорганічного селену коефіцієнта перерахування для тварин. набагато вище і у цьому випадку існує небезпека Гострий ССl4-гепатит індукували введенням передозування. З огляду на те, що селен є гарним ССl4 у дозі 2 мл/кг (у вигляді 50%-го розчину на джерелом для синтезу специфічних селенпротеїмаслиновій олії в об'ємі 0,4 мл/100 г) 1 раз у день нів тільки тоді, коли організм нормально забезпепротягом 2 днів. Обрана доза і режим введення чений сіркою у формі метіоніну, оптимальним є гепатоксина є найбільш оптимальним при дослівикористання органічної солі селенметіоніну. дженні гепатопротекторів. З огляду на викладене, найбільш оптимальКонтролем служили 2 групи тварин: інтактні, ним є зазначений вище склад фармацевтичної що одержували 0,9% розчин натрію хлориду, і некомпозиції гепатопротекторної дії. ліковані з патологією. Виходячи з вимог, пропонованих до спектра Фізіологічні показники фармакологічних властивостей гепатопротекторів, Протягом 2-денного періоду введення ССl4 респецифічну фармакологічну активність композиції, єстрували виживаність тварин у групах неліковащо заявляється, досліджували на моделях гостроного контролю і дослідних, лікованих порівнюваго токсичного ураження печінки тетрахлорметаном ними препаратами. (чотирихлористий вуглець, ССl4) відповідно до Наступного дня після закінчення курсу ввеМетодичних рекомендацій Державного фармакодення (для нелікованих - ССl4, 2 дні; для лікованих логічного центра МЗ України «Експериментальне - препарати+ ССl4, 10 днів) пацюків зважували, вивчення жовчогінної, холеспазматичної, холелітідекапітували, витягали печінку і визначали її масу азної і гепатопротекторної активності нових лікар(для наступного розрахунку масового коефіцієнта ських засобів». печінки). Проводили огляд печінки і візуально оціУ якості препарату порівняння використовуванювали ступінь її ушкодження в балах за станом ли Легалон 140, що містить у 1 капсулі 140 мг сиповерхні часток: лімарину («Мадаус ГмбХ», Німеччина; серія 0 балів - нормальний стан; В0601536, придатність – до 02.2009г), Берлітіон 1 бал - злегка зерниста макроструктура, бліду300 ораль, що містить у 1 таблетці, покритою обоватий колір; лонкою, 300 мг альфаліпоєвої («Berlin-Chemie», 2 бали - помірно виражена зерниста макроНімеччина; серія 62134, придатність - до структура з блідими краями часток; 06.2008p.). 3 бали - чітко виражена зерниста макрострукФармакологічний ефект розраховували за фотура, печінка виражено бліда. рмулою: (∆О/∆К)х100 %, де ∆О - різниця між сереРезультати дніми значеннями в лікованій препаратом групі і Фізіологічні показники групою «контроль, патологія, неліковані», ∆К - різУ контрольній нелікованій групі 2-денне ввениця між середніми значеннями в групах «контдення ССl4 призводило до загибелі 45 % тварин роль, інтактні» і «контроль, патологія, неліковані». (табл. 1). У пацюків, що залишилися жити, відносСтатистичну обробку результатів проводили но інтактного контролю зареєстровано підвищення за загальноприйнятими у фармакології методами, масового коефіцієнта печінки в 1,39 рази (табл. 2). розраховуючи середні значення показників (х) і При візуальному огляді печінки виявлені виражена стандартну помилку (Sx). Вірогідність розходжень 9 41740 10 блідість і зернистість її поверхні при середньому 1,51 рази (табл. 1) і зменшувала ступінь ураження балі макроскопічних ушкоджень - 2,2 (табл. 3). печінки, що візуально реєструється (середній бал Композиція, що заявляється, у дозі 40 мг/кг (за 1,20, ефект – 45%) (табл. 3), але не перешкоджала силімарином) підвищувала виживаність пацюків у розвитку її запального набряку (табл. 2). Таблиця 1 Вплив 10-денного внутрішньо шлункового введення композиції, що заявляється, на виживаність пацюків при гострому ССl4-гепатиті Доза Групи Контроль, інтактні Контроль, патологія, ССl4, неліковані Композиція, що заявляється Легалон мг/кг За альфаліпоєвою За силімарином кислотою загальна що, вижили 8 8 100 9 5 55 6 6 6 5 3 4 83 (73) 50 (-11) 67 (27) 40 100 100 85,6 214 Кількість тварин Виживаність, % Примітка: 1. Реєстрація виживаності - під час 2-денного періоду введення ССl4 2. В дужках - фармакологічний ефект. Таблиця 2 Вплив 10-денного внутрішньо шлункового введення композиції, що заявляється, на вагу печінки, її масовий коефіцієнт і макроскопічний стан печінки при гострому ССl4-гепатиті у пацюків Групи Доза, мг/кг Масовий кое- Виразність макроскоМаса печінки, фіцієнт печін- пічного ушкодження За альфаліпоєвою n г За силімарином ки, г/г, х10-2 печінки, бали кислотою Контроль, інтактні Контроль, патологія, ССl4, неліковані Композиція, що заявляється Легалон 8 8,48±0,31 2,95±0,10 0 5 12,3±0,761 4,09±0,131 2,23,82±0,2 3,97±0,101 (11%) 3,82±0,071 (24%) 3,7±0,071 (34%) 1,2±0,201 (45%) 2,33±0,332,3 (-6%) 0,75±0,251 (66%) 40 85,6 5 10,15±0,891 100 214 3 10,09±0,841 100 4 9,95±0,151 Примітка: 1.1 - Р