Спосіб одержання дигалоїдазолопіримідинів та спосіб одержання дигідроксіазолопіримідинів

1 Способ получения соединения дигалоидазолопиримидина, имеющего струїсгурную формулу где Хі представляет собой хлор или бром, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, Сі-Сє-алкилом, С-і-Сєгалоидалкилом, Сі-Сє-алкокси, С-і-Сєгалоидалкокси, Сі-С^алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами, нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, СгСб-ал килом, СгСб-галоидал килом, Сі-Сєалкокси, С-і-Сє-галоидалкокси, С-і-Сєалкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами, водород, СгСб-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, СгС4-алкилом, СгС4-галоидалкилом, d С4-алкокси или СгС4-галоидалкокси группами, СзCs-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, ТА СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ нитро, циано, СгС4-ал килом, С1-С4галоидалкилом, одной или более СгС4-алкокси или СгС4-галоидалкокси группами, или Сг-Сб-алкенил, необязательно замещенный одной или более группами галоген, нитро, циано, С1-С4алкил, Сі-С4-галоидалкил, Сі-С4-алкокси или d С4-галоидалкокси, X обозначает CRi или N, Y обозначает CF?2 или N, Z обозначает CR3 или N, R-i, R2 и R3, каждый независимо, представляет собой водород или СгСб-алкил, необязательно замещенный одной или более группами галоген, нитро, циано, Сі-С4-алкил, Сі-С4-галоидалкил, d С4-алкокси, Сі-С4-галоидалкокси, амино, С1-С4алкиламино или ди(Сі-С4-алкил)амино группами, и, когда Ri и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлены структурой CR4=CR5-CR6=CR7-, где R4, R5l Re и R7, каждый независимо, обозначают водород, нитро, циано, Сі-С4-алкил, Сі-С4-галоидалкил, Сі-С4-алкокси или Сі-С4-галоидалкокси, который предусматривает (а) реакцию (1) эфира малоновой кислоты, имеющего структурную формулу R — \ где Rs и Rg, каждый независимо, представляет собой СгСб-алкил и R имеет указанные выше значения, с (2) гетероциклиламином, имеющим структурную формулу Н 2 ГО 00 2 Л X О m где X, Y и Z имеют указанные выше значения, при температуре не менее 100°С с образованием промежуточной соли, (в) необязательное подкисление указанной 48132 промежуточной соли водной кислотой для получения дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу он где R, X, Y и Z имеют значения, описанные выше, и (с) галоид ирование промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина, по меньшей мере, двумя эквивалентами галоидирующего агента 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что галоид ирующий агент выбирают из группы, состоящей из оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора, пентабромида фосфора и их подходящей смеси, и стадию галоидирования проводят при температуре не менее 100°С 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином при температуре 120-200°С 4 Способ по п 1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии основания 5 Способ по п 4, отличающийся тем, что основание используют в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты 6 Способ по п 4, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из третичного амина, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла, Сі-Сє-алкоксида щелочного металла, d Сб-алкоксида щелочноземельного металла, карбоната щелочного металла и карбоната щелочноземельного металла 7 Способ по п 6, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из три(С2-Сб-алкил)амина, пиридина, замещенного пиридина, хинолина, замещенного хинолина и N, N, N'.N'-тетраметил мочевины 8 Способ по п 1, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии растворителя 9 Способ по п 8, отличающийся тем, что растворитель имеет температуру кипения 80220°С 10 Способ по п 8, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из ароматического углеводорода, хлорированного ароматического углеводорода, полиядерного ароматического углеводорода, спирта и их смесей, и температура кипения растворителя равна, по меньшей мере, 80°С 11 Способ по п 10, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из мезитилена, толуола, ксилола и их смесей, полиядерный ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из нафталина, ал кил нафталина и их смесей, и спирт представляет собой бутанол 12 Способ по п 1, отличающийся тем, что гетероциклиламин используют в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты 13 Способ по п 1, отличающийся тем, что водная кислота является минеральной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и серной кислоты 14 Способ по п 1, отличающийся тем, что галоидирование проводят при давлении более одной атмосферы 15 Способ по п 1 , отличающийся тем, что Xi обозначает хлор, R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, СгС4-алкилом, С1-С4галоидалкилом, СгС4-алкокси, С1-С4галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или нафтил, X представляет собой CRi или N, Y представляет собой CR2, Z представляет собой N, и Ri и R2, каждый независимо, представляют собой водород, и, когда Ri и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -СН=СН-СН=СН16 Способ получения дигидроксиазолопиримидинов структурной формулы он где R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, СгСб-ал килом, С-і-Сєгалоидалкилом, Сі-Сє-алкокси, С-і-Сєгалоидалкокси, Сі-С4-алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами, нафтил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, СгСб-ал килом, СгСб-галоидал килом, С1-С2алкокси, Сі-Сє-галоидалкокси, С1-С4алкоксикарбонилом, фенилом, фенокси или бензилокси группами, водород, Сі-Сє-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, С1-С4алкилом, Сі-С4-галоидалкилом, Сі-С4-алкокси или Сі-С4-галоидалкокси группами, Сз-Св-циклоалкил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, С1-С4алкилом, Сі-С4-галоидалкилом, Сі-С4-алкокси или Сі-С4-галоидалкокси группами, или Сг-Сє-алкенил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, С1-С4алкилом, Сі-С4-галоидалкилом, Сі-С4-алкокси или Сі-С4-галоидалкокси группами, X представляет собой CRi или N, Y представляет собой CR2 или N, Z представляет собой CR3 или N, R-і, R2 и R3, каждый независимо, обозначает водород или СгСб-алкил, необязательно 5 48132 замещенный одним или более заместителями галогеном, нитро, циано, СгС4-алкилом, С1-С4галоидалкилом, СгС4-алкокси, С1-С4галоидалкокси, амино, СгС4-алкиламино или ди(Сі-С4-алкил)аминогруппами, или Ri и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлены структурой CR4=CR5-CR6=CR7-, где R4, R5l Re и R7, каждый независимо, представляет собой водород, нитро, циано, Сі-С4-алкил, Сі-С4-галоидалкил, С1-С4алкокси или СгС4-галоидалкокси, который предусматривает (а) реакцию (1) эфира малоновой имеющего структурную формулу кислоты, R где Rs и Rg, каждый независимо, представляет собой СгСб-алкил, и R имеет указанные выше значения, с (2) гетероциклиламином, имеющим структурную формулу X N У, Н m где X, Y и Z имеют указанные выше значения, при температуре, по меньшей мере,100°С с образованием промежуточной соли и (в) подкисление промежуточной соли водной кислотой 17 Способ по п 16, отличающийся тем, что температура равна 120-200°С 18 Способ по п 16, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии основания 19 Способ по п 18, отличающийся тем, что основание присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты 20 Способ по п 18, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из третичного амина, гидроксида щелочного металла, гидроксида щелочноземельного металла, Сі-Сє-алкоксида щелочного металла, d Сб-алкоксида щелочноземельного металла, Дигалоидазолопиримидины полезны в качестве промежуточных соединений в получении разнообразных агрохимических и фармацевтических соединений В частности, 5,7дигалоид-6-арил-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидины являются ключевыми промежуточными соединениями в получении фунгицидных производных триазолопиримидина, которые описаны в ЕР-А2-550113 6 карбоната щелочного металла и карбоната щелочноземельного металла 21 Способ по п 20, отличающийся тем, что третичный амин выбирают из группы, состоящей из три(С2-Сб-алкил)амина, пиридина, замещенного пиридина, хинолина, замещенного хинолина и N, N, N'.N'-тетраметил мочевины 22 Способ по п 16, отличающийся тем, что эфир малоновой кислоты подвергают реакции с гетероциклиламином в присутствии растворителя 23 Способ по п 25, отличающийся тем, что температура кипения указанного растворителя равна 80-220°С 24 Способ по п 22, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из ароматического углеводорода, хлорированного ароматического углеводорода, полиядерного ароматического углеводорода, спирта и их смесей, и температура кипения растворителя равна, по меньшей мере, 80°С 25 Способ по п 24, отличающийся тем, что ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из мезитилена, толуола, ксилола и их смесей, полиядерный ароматический углеводород выбирают из группы, состоящей из нафталина и алкилнафталина и их смеси, а спирт представляет собой бутанол 26 Способ по п 16, отличающийся тем, что гетероциклиламин присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты 27 Способ по п 16, отличающийся тем, что водная кислота является минеральной кислотой, выбранной из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты и серной кислоты 28 Способ по п 16, отличающийся тем, что R представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, СгС4-алкилом, СгС4-галоидалкилом, Сі-С4-алкокси, Сі-С4-галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или нафтил, X представляет собой CRi или N, Y представляет собой CR2, Z представляет собой N, и Ri и R2, каждый независимо, представляет собой водород, или Ri и R2, взятые вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой СН=СН-СН=СН В ЕР-А2-550113 описан способ получения 5,7-дигалоид-6-арил-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидинов из эфиров малоновой кислоты и 3амино-1,2,4-триазола Однако, этот способ не является полностью удовлетворительным, т к эти соединения пиримидина получают с низким выходом G Fischer (Advances in Heterocychc Chemistry 1993, 57, 81 - 138) описывает образование триазолопиримидинов из 1,3-ди-карбонильных 48132 соединений и З-амино-1,2,4-триазола и утверждает, что нагревание с обратным холодильником в ледяной уксусной кислоте представляет собой "стандартные условия" Y Maki-sumi (Chem Pharm Bull , 1961, 9, 801 - 808) сообщает, что при этих условиях не происходит конденсация диэтилмалоната с З-амино-1,2,4триазолом Makisumi описывает, что эта реакция может осуществляться в присутствии этоксида натрия в этаноле, и что продукт дигидрокситриазолопиримидин может превращаться в соответствующий дихлортриазолопиримидин с использованием большого избытка оксихлорида фосфора Однако, способ Makisumi не является полностью удовлетворительным для получения дигалоидазолопиримидинов, тк требуется большой избыток оксихлорида фосфора, и общий выход реакций, исходя из диэтилмалоната, часто является низким Краткое изложение существа изобретения Данное изобретение обеспечивает эффективный и производительный способ получения дигалоидазолопиримидина, имеющего структурную формулу 1 (I). где Xi обозначает хлор или бром, R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, Ci-Сб-алкильными, С-і-Сєгалогеналкильными, Сі-Сє-алкокси, С-і-Сєгалоидалкокси, Сл-С4-алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами, нафтил, необязательно замещенный одним или более гелогенами, нитро, циано, С-і-Сєалкильными, Сі-Сє-галоидалкильньїми, С-і-Сєгалогеналкокси, СгС4-алкоксикарбонильными, фенильными, фенокси или бензилокси группами, водород, СгСб-алкил, необязательно замещенный одним или более заместителями галоген, нитро, циано, Сі-С4-алкил, Сі-С4-галоидалкил, С1-С4алкокси или СгС4-галоидалкокси группы, или СгСб-алкенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, С1-С4алкилами, Сі-С4Д-галоидалкилами, Сі-С4-алкокси или Сі-С4-галоидалкокси группами, X обозначает CRi или N, Y обозначает CR2 или N, Z обозначает CR3 или N, Ri, R2 и R3, каждый независимо, представляют собой водород или СгСб-алкил, необязательно замещенный одним или более галогенами, нитро, циано, Сі-Сб-алкилами, Сі-Сє-галоидалкилами, d С4-алкокси, Сі-С4-галоидалкокси, амино, С1-С4алкиламино или ди-(Сі-С4-алкил)амино группами, и когда Ri и R2 взяты вместе с атомами, к которым 8 они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой CR4=CR5-CR6=CR7-, где R4, R5l Re и R7, каждый независимо, представляют собой водород, нитро, циано, Сі-С4-алкил, Сі-С4-галоидалкил, С1-С4алкокси или СгС4-галоидалкокси Данный способ предусматривает (а) реакцию (1) эфира малоновой кислоты, имеющего структурную формулу II соЛ CO3RS (ID где Rs и Rg, каждый независимо, представляют собой Сі-Сє-алкил и R имеет данное выше значение, с (2) гетероциклиламином, имеющим структурную формулу III -н А ПІ где X, Y и Z имеют данные выше значения, при температуре не менее приблизительно 100°С с образованием промежуточной соли, (в) необязательное подкисление промежуточной соли водной кислотой для образования гигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу 1Y он где R, X, Y и Z имеют значения, описанные выше, и (с) галоидирование промежуточной соли или дигидроксиазолопиримидина, по крайней мере, примерно двумя молярными эквивалентами галоидирующего агента, например, оксихлорида форсфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящей смеси при температуре, по крайней мере, приблизительно 100°С Данное изобретение обеспечивает также эффективный и производительный способ получения дигидроксиазолопиримидина, имеющего структурную формулу 1Y он Z Я ОН (IV} где R, X, Y и Z имеют данные выше значения Продукт Y получают с помощью описанной выше процедуры, согласно которой промежуточную соль подкисляют, затем продукт 1Y можно выделить, если нужно Таким образом, целью данного изобретения является обеспечение эффективного нового способа получения дигалоидазолопиримидинов Другой целью данного изобретения является обеспечение нового способа получения дигидроксиазолопиримидинов Другие цели и преимущества данного изобретения будут очевидными для специалистов в данной области из следующего далее описания и прилагаемой формулы изобретения Подробное описание изобретения Согласно одному из предпочтительных вариантов данного изобретения, эфир малоновой кислоты формулы (II) подвергают реакции, по меньшей мере, с одним молярным эквивалентом гетероциклиламина, представленного формулой III, предпочтительно, в пределах температур приблизительно 120°С 200°С, более предпочтительно, приблизительно 150°С - 180°С, и необязательно в присутствии основания и/или растворителя с образованием промежуточной соли Промежуточную соль галоид ируют, по меньшей мере, двумя молярными эквивалентами оксихлорида фосфора, оксибромида фосфора, пентахлорида фосфора или пентабромида фосфора или их подходящими смесями, предпочтительно, в пределах температур приблизительно 120°С - 150°С В качестве преимущества было обнаружено, что дигалоидазолопиримидины могут быть получены с высоким выходом и хорошей чистотой эффективным и производительным способом данного изобретения В противоположность этому, дигалоидазопиримидины получают со сравнительно низким выходом при получении их известными в этой области способами Другим преимуществом данного изобретения является то, что способ изобретения можно проводить в одной емкости, когда промежуточную соль не подкисляют Проведение цепи реакций в одном резервуаре является высоко желательным, поскольку это позволяет избежать выделения промежуточных соединений и значительно снижает количество получаемых отработанных химикатов Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения, промежуточную соль получают в присутствии добавленного основания Основание предпочтительно присутствует в количестве, по меньшей мере, одного молярного эквивалента по отношению к эфиру малоновой кислоты Основания, подходящие для использования в способе данного изобретения, включают третичные амины, такие как три-(С2-Сб-алкил)амины, пиридин, замещенные пиридины, хинолин, замещенные хинолины и мочевины, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид натрия и гидроксид калия, гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид кальция и гидроксид магния, СгСб-алкоксиды щелочных металлов, такие как этоксид натрия и трет-бутоксид калия, С-і-Сєалкоксиды щелочноземельных металлов, такие как этоксид магния, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия и карбонат калия, и карбонаты щелочноземельных металлов, 48132 10 такие как карбонат кальция Предпочтительные основания включают три-(С2Сб-алкил)амины, такие как триэтиламин и трибутиламин, пиридин, 4-(г\І,І\І-диметиламино)пиридин, хинолин и N,N,N',N -тетраметил мочевина, причем триэтиламин и трибутиламин являются более п ре д п очтител ь н ы м и Промежуточная соль данного изобретения представлена структурной формулой Y при получении в отсутствие добавленного основания, и структурной формулой Y1 - при получении в присутствии добавленного основания ОН (V) основание где R, X, Y и Z имеют данные выше значения и "основание" обозначает добавленное основание Согласно еще одному предпочтительному варианту данного изобретения, присутствует растворитель Растворители, подходящие для использования в способе данного изобретения, имеют точку кипения, по меньшеймере, приблизительно 80°С и включают мезитилен (симтриметилбензол), толуол, ксилолы и их смеси, хлорированные ароматические углеводороды, такие как моно- и дигалоидбензолы и их смеси, полициклические ароматические углеводороды, такие как нафталин, алкилнафталины и их смеси, спирты, такие как бутанол, и их смеси Растворитель данного изобретения предпочтительно имеет точку кипения в пределах приблизительно 80°С 220°С, более предпочтительно - приблизительно 120°С - 180°С Мезитилен является одним из предпочтительных растворителей данного изобретения Реакцию между эфиром малоновой кислоты и гетероциклиламином предпочтительно проводят при давлении приблизительно 1атм или выше Если реакция включает в себя растворитель, имевший точку кипения (определенную при нормальном атмосферном давлении) ниже температуры реакции, то давление реакции следует повысить таким образом, чтобы точка кипения растворителя повысилась, по меньшей мере, до температуры реакции В некоторых вариантах способа изобретения используют водную кислоту для подкисления промежуточной соли Водными кислотами, подходящими для использования в способе, являются водные минеральные кислоты, такие как соляная кислота, бромисто-водородная кислота и серная кислота, и водные органические кислоты, такие как три фтору ксусная кислота, причем соляная кислота, бромисто-водородная кислота и 12 11 48132 серная кислота являются предпочтительными изобретения представлены нижеследующие иллюстративные примеры Изобретение не Реакция галоид ирования может включать ограничивается конкретными описанными или реакцию промежуточной соли или проиллюстрированными вариантами воплощения дигидроксиазолопиримидина с подходящим и охватывает полный объем прилагаемой галоид ирующим агентом при условиях, формулы изобретения способствующих образованию желаемого дигалоидазолопиримидина Можно использовать Пример 1 любой галоидирующий агент и условия, известные Получение 3-амино-1,2,4-триазольной соли в этой области знаний Предпочтительно, 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4галоидирующий агент и условия являются такими, триазоло-[1,5-а]пиримидина которые описаны здесь для предпочтительных вариантов данного изобретения Благоприятно проводить реакцию галоидирования при атмосферном давлении или при давлении, большем, чем атмосферное давление Термин "их подходящая смесь" применительно к данной заявке и формуле изобретения в отношении галоид ирующих агентов, описанных здесь, определяется как смесь оксихлорида фосфора и пентахлорида фосфора или смесь оксибромида фосфора и пентабромида фосфора Способ данного изобретения особенно полезен для получения дигалоидазолопиримидинов, в которых Xi обозначает хлор, R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями галогеном, СгС4-алкилом, СгС4-галоидалкилом, Сі-С4-алкокси, С1-С4 галоидалкокси, фенилом, фенокси или бензилокси группами, или нафтил, X обозначает CRi или N, Y обозначает CR2, Z обозначает N, и Ri и F?2, каждый независимо, обозначают водород, и, когда Ri и R2 взяты вместе с атомами, к которым они присоединены, они могут образовывать кольцо, в котором R1R2 представлен структурой -сн=сн-сн=снВ качестве преимущества, данное изобретение особенно полезно для получения 5,7дигалоид-6-арил-1,2,4-триазоло-[1, 5а]пиримидинов формулы 1, где Xi обозначает хлор, R обозначает фенил, необязательно замещенный одним или более радикалами галогеном, СгС4-алкилом, СгС4-галоидалкилом, СгС4-алкокси или СгС4-галоидалкокси группами, X и Z обозначают N, и Y обозначает СН Способ данного изобретения может давать удивительно высокие выходы дигидроксиазолопиримидинов и дигалоидазолопиримидинов Одним из ключевых факторов является температура реакции между эфиром малоновой кислоты и гетероциклиламином Применение основания и/или растворителя может также повышать выход в некоторых вариантах Специалисты в данной области смогут без излишнего экспериментирования выбрать предпочтительную комбинацию температуры и необязательных основания и/или растворителя для того или иного конкретного варианта в объеме данного изобретения при рассмотрении предшествующего описания предпочтительных вариантов и следующих ниже примеров Для облегчения дальнейшего понимания Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)малоната (29г, 0,1 моль) 3-амино-1,2,4-триазола (8,4г, 0,1 моль) и растворителя мезитилена (10мл) нагревают при 160°С в течение 7 часов и фильтруют, получая твердое вещество Твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (18г, 50% выход, т пл 260 - 266°С) Следуя, в основном, той же процедуре, но с использованием подходящего растворителя и/или основания, получают соли 5,7-дигидрокси-6-(2хлор-6-фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-а] пиримидина, представленные в Таблице 1 Растворитель мезитилен Основание без добавления основания мезитилен Таблица 1 Температура Зыход, Соль °С /о 160 50 3-амино1,2,4-триазол Триэтиламин 160 32 Без добавления основания 180 48 толуол триэтиламин 170 64 Триэтиламин Без добавления растворителя Без добавления растворителя триэтиламин 160 64 Триэтиламин хинолин180 180 20 хинолин SHELLSOL K Триэтиламин 3-амино1,2,4триазол Пример 2 Получение 5,7-дихлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина 13 48132 н К—~Н Л N N. H Л Смесь 3-амино-1,2,4-триазоловой соли 5,7дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4триазоло[1,5-а]пиримидина (34,8г, 0,095моль) и хлорокиси фосфора (100мл) нагревается в автоклаве при 140°С (2,8бар) в течение 4 часов, и избыток хлорокиси фосфора удаляется с помощью перегонки Полученная в результате реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и выливается в смесь воды и дихлорметана (300мл, 1 1) при поддержании температуры смеси ниже 30°С Органическая фаза отделяется, сушится над безводным сульфатом натрия и концентрируется в вакууме, давая масло, которое кристаллизуется на протяжении ночи, давая целевой продукт в виде твердого вещества (22,4г, 74% выход, т пл 118 120°С) ПримерЗ Получение 5,7-дихлор-6-(2-хлор-6-фторфенил)1,2,4-триазоло-[1,5-а]пиримидина со.ся. 14 разбавленной соляной кислотой и водой, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая коричневое вязкое масло (44,5г), содержащее 90% указанного в заголовке продукта (83% выход) Пример 4 Получение 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6фторфенил)-1,2,4-три-азоло[1,5-а] пиримидина 1) 170 С, мезитклен 2 5 НС1/Н,0 Смесь диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)малоната (7,3г, 0,025моля), З-амино-1,2,4-триазола (2,1 г, 0,025моль), мезитиле-на (20мл) и пиридина (5мл) нагревают с обратным холодильником в течение 7 часов при 170°С, охлаждают до комнатной температуры и декантируют, получая твердое вещество Раствор твердого вещества в воде (50мл) подкисляют концентрированной соляной кислотой (5мл), и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, получая указанный в заголовке продукт в виде твердого вещества (5г, 71% выход, т пл 220°С) Следуя в основном такой же процедуре, но с использованием подходящего растворителя и/или основания, получают 5,7дигидрокси-6-(2-хлор-6-фторфенил)-1,2,4триазоло-[1,5-а]пиримидин с выходами, указанными в Таблице II Таблица II Растворитель мезитилен мезитилен мезитилен Смесь З-амино-1,2,4-триазола (12,6г, 0,15моль), диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)малоната (47,6г, 0,15моль) и трибутил-амина (27,8г, 0,15моль) нагревают при 170°С, давая возможность отгоняться образующемуся во время реакции этанолу После 2 часов оставшийся этанол удаляют медленным током азота втечение 30 минут Затем реакционную смесь охлаждают до 130°С и добавляют оксихлорид фосфора (69г, 0,45моль) по каплям в течение 20 минут, полученный прозрачный коричневый раствор нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов, охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют к смеси толуол/вода (5 6) (1100мл) при перемешивании Органическую фазу отделяют, промывают последовательно Основание гидр о кс ид натрия трет-бутоксид калия 4-(N,Nиметиламино) пиридин хинолин это кс ид натрия пиридин пиридин мезитилен мезитилен SHELLSOLK без добавления растворителя без N,N,N',N'добавления тетраметилрастворителя мочевина Темпера-тура Выход °С % 170 27 170 28 150 61 180 170 180 160 48 55 38 42 170 50 Сравнительный пример Получение 5,7-дигидрокси-6-(2-хлор-6фторфенил)-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина 15 48132 16 виде твердого вещества (15,7г, 14,5% выход, т пл 215°С) Пример 5 Получение 2-аминобензимидазольной соли 5,7дигидрокси-6-(2-хлор-6фторфенил)бензимидазопиримидина СІ .СО.С.Н. \\ // її С н он , Л СІ 2) НС1/НО я Д он кезитнлен Диэтил-(2-хлор-6-фторфенил)малонат (108г, 0,37моль) и 3-амино-1,2,4-триазол (31,2г, 0,37моль) добавляют к раствору этоксида натрия (приготовленному предварительно растворением натрия (8,5г, 0,37моль) в этаноле (250мл)) Полученную реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 50 часов, охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, получая твердое вещество, которое промывают диизопропиловым эфиром Раствор промытого твердого вещества в воде подкисляют концентрированной соляной кислотой и полученный осадок собирают, промывают водой и сушат, получая указанный в заголовке продукт в я Y ^ O H Смесь диэтил-(2-хлор-6фторфенил)малоната (5,8г, 0,02моль) и мезитилена нагревают с обратным холодильником, обрабатываютпорциями 2аминобензимидазолом (2,7г, 0,02моль) в течение 2 часов, нагревают с обратным холодильником в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ацетоном Полученную смесь фильтруют, получая указанный в заголовке продукт в виде белых кристаллов (5,1 г, 55% выход, т пл 313 - 325°С) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71