Тетрагідроізохінолінові сполуки, які мають антагоністичну активність у відношенні до допамінових рецепторів d1 і d2, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі і спосіб зв’язування допамінових р

УКРАЇНА UA 32423 09) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ (51) 6 A61K31/47, C07D217/04, C07D217/18, C07D217/20 ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ТЕТРАПДРОІЗОХІНОЛІНОВІ СПОЛУКИ, ЯК» МАЮТЬ АНТАГ ОНІСТИЧНУ АКТИВН ІСТЬ У ВІДН ОШЕННІ ДО ДОП АМІНОВИ Х РЕЦЕП ТОРІВ D1 t D2, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧН А КОМПОЗИЦІЯ НА IX ОСНОВІ І СПОСІБ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ДОП АМІНОВИ Х РЕЦЕПТОРІВ D, I D? (21) 94005505 (22)12.12.1992 (24)15 12.2000 . (31)9127306 0 (32)23.12.1991 (33) GB (Вб) РСТ/ЕР92/02900, 12 12 1992 (46) 15 12 2000. Бюл № 7, 2000 р (72) Козпж Ентонін (GB), Сар геи т Бр юс Джєремі (GB), Нідхем Патрісія Леслі (G8)* (73) ДЗЕ БУТС КОМП АНІ ПЛС (GB) (56) US4994486A, А61К31/35 (57) 1 Тетрагидроизохинолиновые соединения об щей формулы t, или их фармацевтически приемлемые соли, где: Ri представляет собой один или более заместителей, которые выбирают из Н, галогена, гидроксигруппы, алкила с от 1 до 3 атомами углерода, необязательно замещенного гидроксигруппой, алкокси с от 1 до 3 атомами углерода, алкилтио с от 1 до 3 атомами углерода, алкилсульфинила с от 1 до 3 атомами углерода, алкилсульфонила с от 1 до 3 атомами углерода, нитро, циано, полигалоидалкипа с от 1 до 3 атомами углерода, полигапоидалкокси с от 1 до 3 атомами углерода, фенила, необязательно замещенного одним или более заместителями, которые выбирают из галогена, алкила с от 1 до 3 атомами углерода или алкокси с от 1 до 3 атомами углерода, или Rt представляет собой карбамоил, необязательно алкилированный одной или двумя алкильными группами, каждая, независимо, с от 1 до 3 атомами углерода, R2 представляет собой алифатическую группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, необязательно замещенную гидрокси- или алкоксигруппой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода, R? представляет собой водород, ацильную группу, производную от кэрбоновой кислоты, имеющей от 6 до 20 атомов углерода, Е представляет собой алкипеновую цепь, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, необязательно замещенную одной или более алкильными группами, содержащими от 1 до 3 атомов углерода, и G представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или более замести телями, которые могут быть одинаковыми или различными, и которые, независимо, представляют собой алкил с от 1 до 3 атомами углерода, алкокси с от 1 до 3 атомами углерода, галоген, гидроксигр уппу, полигалоидалкил с от 1 до 3 атомами углерода, полигапоидалкокси с от 1 до 3 атомами углерода , циано, алкилтио с о т 1 до 3 а томами углерода , алкилсуль финил с о т 1 до 3 а томами углерода , алкилсуль фонил с о т 1 до 3 а томами углерода , фенил, необязательно замещенный одним или более заместителями, которые выбирают из галогена, алкила с от 1 до 3 атомами углерода или алкокси с от 1 до 3 а томами углерода , кзрбамоил, необязательно алкилированный одной или двумя алкильными группами, независимо, каждая с от 1 до 3 а томами углерода , или G представляет 1-нафтил, 2-на фтил или 2.3-ди гидробензо[Ь]фуран-7-ил, обладающие анта гонистиче ской активностью в отношении допаминовых рецепторов Di и О2. 2. Соединения форм улы І по п 1, отличающиеся тем, что Ri представляет собой водород, галоген, гидрокси, алкил с от 1 до 3 атомами углерода, ал кокси с от 1 до 3 а томами углерода, алкилтио с от 1 до 3 атомами углерода, нитро, полифторалкил с от 1 до 3 атомами углерода, полифторалкокси с от 1 до 3 атомами углерода или фенил, необязатель но замещенный фтором, хлором, бромом, мети лом или метокси 3 Соединения формулы I по любому из пунктов 1 или 2, отличающие ся тем, что Ri предста вляе т собой Н, фтор, хлор, бром, гидрокси , мети л, ме токси, фенил или нитро. 4 Соединения формулы I по любому из пунктов 1 3, отличающиеся тем, что R2 представляе т со бой алкиль«ую гр уппу, содержащую о т 1 до 3 ато мов углерода, необязательно замещенную гидрок си или метокси, или Рг представляет алкенильную группу с от 2 до 3 атомами углерода. СМ О со см *зг см со о> 32423 5 Соединения формулы І по п 4, отличающиеся тем что R? представляет собой метил, этил, 2гидроксиэтил или 2-ме такси этил, или Ra представ ляет собой апкил 6 Соединения формулы I по любому из пунктов 15, отличающиеся тем, что гр уппа Е представ ляет собой -(СНа)г-. -(СНг)з-, -(СНг)4-. -{СНг)5- или -СНгСМегСНг7 Соединения формулы I по любому из пунктов 16, отличающиеся тем, что G представляет со бой фенил или фенил, замещенный одним или бо лее заместителями, которые являются, независи мо, алкилом с от 1 до 3 атомами углерода, алкокси с от 1 до 3 атомами уїлерода, галогеном, гидрокси, полифторалкилом с от 1 до 3 атомами уг лерода, полифторалкокси с от 1 до 3 атомами уг лерода или фенилом, необязательно замещен ным фтором, хлором, бромом, метилом ил метокси, или G представляет собой 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3-дигидробензо[ЬЗфуран-7-ил 8 Соединения формулы I по любому из пунктов 17, отличающиеся тем, что G представляет со бой фенил или фенил, замещенный метилом, гидрокси, метокси, метилтио, фтором, хлором, бро мом, трифторметилом, цианом или трифторметокси, или G представляет собой 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-7-ил 9 Соединения формулы I по любому из пунктов 16, о тличающиеся тем, что G представляет со бой фенил, 2-хлорфенил, 4-хлор фенил, 2 ,4-ди хпорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-фторфенил, 2бромфенил, 2-метилфенил, 2-метилтиофенил, 2мето, 24 0 (ра з л. ) 105- 10 9 (раз л. ) 21 4 - 21 6 22 5-2 3 0 24 8 (раз л. ) 32423 рия и экстрагир уют этилацета том. Экстракт ' дает остаток, который растворяют в эфире. Добавляют эфирным раствором оксапиновой кисло ты , получая твер дый продук т, который кипятят в смеси 9:1 эфира и ацета та, получая желаемый продукт в виде е го оксалиновой соли , температура плавления которой дана в по сле днем столбце та бли цы АВ. АВ4 Раство ри те ль уда ляют из р еакцио нной смеси, а оста ток обесцве чи вают дре весным углем в этаноле и суша т п утем азеотропной отгонки с пропан-2-о лом. Оста ток три тир уют в этилаце та те и растворя ют в этано ле. Раствори тель уда ляют и оста ток промывают петропейным эфиром (температура кипения 60-80 °С) и суша т при 55°С в вак уум е, получая желаемый продук т в виде е го ги дробромидной соли, температура плавления ко торой дан а в по сле днем столбце таблицы АВ. АВ5 Пе ред н агре ванием соеди нения форм улы ,• IV с обра тным холо дильником соединение растворяют в смеси 1 .1 этилаце та та и петролейного эфира (10 мл) и элюир уют в ко лонке для флэш (flash) хромато гра фии , используя ту же смесь раствори те лей в качестве элюен та. Ма териа л, имеющий фактор за держки (Rf) 0 ,33, собирают и раство -.р и тель о тгоня ют, по лучая тве рдую фаз у, г ко тор ую растворя ют в эти лаце та те и пропускают через колонку Ftorisil®. Ма териал, имеющий фак тор задержки (Rf) 0 ,33 , соби рают и раствор ите ль отгоняют, получая смолу. Последнюю растворяют в эфире (60 мл), филь тр уют и через филь трат проб улькивают газообразный хло ристый во дород до те х пор, пока осаждение не прекращается. Твер дую фаз у собирают п утем фи льтрования, промывают эфиром в вак ууме в те чение 4 ча сов (т. пл.. 173 -179°С). После на гре вания соединения форм улы IV с обратным хо лодильником раствори тель уда ляют из реакционной смеси и оста ток сушат п утем азеотропной отгонки с пропан-2-олом . Оста ток три тир уют в смеси 1:3 про-пан-2-о ла и эфира , а твер дый продукт со бирают п утем фи льтра ции, промывают смесью 1:3 пропан-2-ола и эфира , и сушат в вак ууме при 50°С в те чение 4 часо в, что бы получить желаемый продукт в ви де его гидробромидной со ли, температура плавления которой при ве дена в после днем столбце таблицы АВ. Смесь соединения формулы І, в которой СЖз, R4, Є и G определены в таблице АВ часть I (а г), безводного карбоната калия (в г), метилйодида (с г} и ацетона (d г) перемеши вают при температуре окружающей среды в течение е часов. Смесь фильтр уют и удаляют, чтобы получить оста ток, который распределяют между эфиром и водой. Э фирный слой дает соединение формулы IV, в котором Ra является метилом, a OR3, R4, Є и G определены в таблице АВ часть I. После это го соединение форм улы IV нагревают с обратным холодильником в растворителе, определенном а столбце f таблицы АВ часть II (а = метанол, в - этанол) (д мл) с концентрированной соляной кислотой (R мл) в течение j часов, чтобы получить желаемое соединение формулы І, в котором положение гидроксизамеетителя определено в столбце , озаглавленном "POS" в таблице АВ часть II, Ri определено в та блице АВ часть II, R 2 являе тся метилом, а Е и G определены в таблице АВ часть I. Способ, который используют для получения продукта указан в последующи х примечаниях к таблице АВ. Примечания к таблице АВ. Сокра щение "OBz" обозначае т бензи лок-си. АВ1 Раствор итель удаля ют из ре акционной смеси и остаток распределяют между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой дае т оста ток , котор ый обраба ты вают эфирным раствором оксалиновой кислоты, получая желаемый продукт в виде е го оксалатной соли, котор ую перекристаллизовывают из ацетонитрила. Температура плавления соли дана в последнем столбце таблицы АВ. АВ2 Ра ство р и те ль уда ляют из ре ак ци он но й . смеси, а оста ток подщелачи вают насыщен ным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют эфиром. Экстракты обрабатывают смесью 4:1 соляной кислоты и про-пан-2-ола в эфире. Удаление растворителя дает остаток, который сушат азеотропной отгонкой с пропан-2олом. Остаток собирают путем фильтрования, промывают эфиром и сушат в вакууме при 60°С, получая желаемый продукт в виде его гидробромидной соли, температура плавления которой дана в последнем столбце таблицы АВ. АВЗ Раствори тель уда ляют из реакционной смеси. Оста ток подще лачи вают на сы щен-. ным во дным ра створом бика рбон а та на т Таблица АВ - часть I Пример OR, n« E G SM а b с d в 35 36 37 38 39 7-OBz 7-OBz 7-OBz 7-OBz 7-OBz 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-OMe (СН2)з (CH2)5