Дозуючий інгалятор для салметеролу та дозуюча інгаляційна система

1 Дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішних поверхонь мають покриття, який відрізняється тим, що вказані поверхні мають покриття з суміші полімерів, яка містить один або більше флуорокарбонових полімерів у сполученні з одним чи більше карбоновими полімерами, що не містять флуору, і містить у інгаляційній лікувальній композиції салметерол або його фізіологічно придатну сіль, а також флуорокарбоновий пропелент 2 Інгалятор за п 1 , який відрізняється тим, що лікувальна композиція містить щонайменш один інший фармакологічно активний агент чи щонайменш один ексципієнт 3 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того поверхнево-активну речовину 4 Інгалятор за п 2 або 3, який відрізняється тим, що лікувальна композиція містить крім того полярний розчинник 5 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить крім того полярний розчинник з масовою часткою від загальної маси пропеленту від 0,01 до 5% і практично вільна від поверхнево-активних речовин 6 Інгалятор за будь-яким з пп 2 - 5, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить салметерол або його фізіологічно придатну сіль у сполученні з антизапальними стероїдами або антиалерпчним засобом 7 Інгалятор за п 6, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція містить ксинафоат салметеролу у сполученні з пропюнатом флутиказону 8 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з салметеролу або його фізіологічно придатної солі, а також флуорокарбонового пропеленту з щонайменш одним іншим фармакологічно активним агентом 9 Інгалятор за п 8, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з салметеролу або його фізіологічно придатної солі у сполученні з антизапальним стероїдом або антиалерпчним засобом 10 Інгалятор за п 9, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з салметеролу або його фізіологічно придатного сольвату у сполученні з пропюнатом флутиказону або його фізіологічно придатним сольватом 11 Інгалятор за п 2, який відрізняється тим, що вказана лікувальна композиція по суті складається з салметеролу або його фізіологічно придатної солі і флуоро карбонового пропеленту 12 Інгалятор за будь-яким з пп 2 - 11, який відрізняється тим, що салметерол має форму солі ксинафоату 13 Інгалятор за будь-яким з пп 2 - 12, який відрізняється тим, що флуорокарбоновим пропелентом є 1,1,1,2-тетрафлуоретан або 1,1,1,2,3,3,3гептафлуор-н-пропан, або їх суміш 14 Інгалятор за п 13, який відрізняється тим, що флуорокарбоновим пропелентом є 1,1,1,2тетрафлуоретан 15 Інгалятор за будь-яким з пп 1 - 14, який відрізняється тим, що його корпус виконано з металу, а частина або усі внутрішні металеві поверхні мають покриття 16 Інгалятор за п 15, який відрізняється тим, що металом є алюміній або його сплав 17 Інгалятор за будь-яким з пп 1 - 16, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімере перфлуорокарбоновим полімером 18 Інгалятор за п 17, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер вибрано з політетрафлуоретилену, поліперфлуоралкоксіал О (О 00 со ю кану, полімеру, який має мономерні ланки з флуорованого етиленпропілену, або їх сумішей 19 Інгалятор за будь-яким з пп 1 - 18, який відрізняється тим, що вказаний флуорокарбоновий полімер є у комбінації з карбоновим полімером, що не містить флуору, вибраним з поліаміду, полііміду, поліамідоіміду, поліетерсульфону, поліфеніленсульфіду та аміноформальдегідних термореактивних смол 20 Інгалятор за будь-яким з пп 1 - 19, який відрізняється тим, що флуорокарбоновий полімер є у комбінації з карбоновим полімером, що не містить флуору, вибраним з поліамідоіміду та поліетерсульфону 21 Інгалятор за будь-яким з пп 1 - 20, який відрізняється тим, що суміш полімеру складається з політетрафлуоретиленута поліетерсульфону Ліки ДЛЯ лікування респіраторних та назальних захворювань часто використовують у вигляді аерозольних рецептур через рот або ніс Один з широко використовуваних способів складання таких аерозольних лікувальних рецептур включає виготовлення суспензії рецептури ЛІКІВ у вигляді дуже подрібненого порошку, розподіленої у зрідженому газі - пропеленті Суспензію зберігають у ізольованих резервуарах, здатних протистояти тиску, необхідному для того, щоб пропелент залишався рідиною Суспензії диспергують їх активацією через дозуючий клапан, приєднаний до резервуара Дозуючий клапан може бути сконструйованим так, щоб забезпечити вивільнення фіксованих попередньо визначених мас лікувальної рецептури при кожній його активації Оскільки суспензія залишає резервуар крізь дозуючий клапан під високим тиском пари пропелента, останній швидко випаровується з-утворенням хмаринки, що швидко рухається, з дуже дрібних часток лікувальної рецептури Цю хмаринку спрямовують до роту чи носа пацієнта крізь такий спрямовуючий засіб, як циліндр або конус з відкритим кінцем Разом з активацією дозуючого клапану пацієнт спрямовує потік часток ЛІКІВ у порожнину носа чи легенів Засоби диспергування ЛІКІВ у такий спосіб ВІДОМІ ЯК "дозуючі шгалятори"(ДІ) [Дивись Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990)] для ознайомлення зі станом справ в цій області терапії Пацієнти часто використовують медикаменти засобами ДІ для швидкого лікування респіраторних розладів, що послаблюють організм, а в деяких випадках навіть загрожують життю Таким чином, важливо, щоб попередньо визначені дози аерозольного препарату, що застосовує пацієнт, відповідали вимогам виробника та повністю - вимогам FDA та інших регулюючих документів Таким чином, кожна доза повинна бути у межах допустимих відхилень Деякі аерозольні препарати виявляють здатність налипати на внутрішні поверхні, тобто стінки балона, клапана, капсуля ДІ Це може призвести до того, що пацієнт отримає менше потрібної КІЛЬ 54386 22 Дозуюча інгаляційна система, яка відрізняється тим, що вона містить дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита сумішшю полімерів з одним або більше флуорокарбоновими полімерами у сполученні з одним чи більше карбоновими полімерами, що не містять флуору для розпилення інгаляційних лікувальних композицій, що містять салметерол або його фізіологічно придатну сіль, а також флуорокарбоновий пропелент, та змонтована у відповідному каналі для оральної або назальної інгаляції лікувальної композиції 23 Дозуюча інгаляційна система за п 22, яка відрізняється тим, що лікувальна композиція містить щонайменше один інший фармакологічно активний агент або щонайменше один ексципієнт КОСТІ ЛІКІВ при кожній активації ДІ Проблема стоїть особливо гостро при застосуванні як пропелентів поліфлуоралканів, наприклад, фреону-134а та фреону-227, з використанням в останні роки замість них таких поліфлуоралканів, як фреон-11, фреон-114 та фреон-12 Так, відомий дозуючий інгалятор у вигляді ємності, що описаний у [WO 93/11743], призначений для застосування різних інгаляційних лікувальних рецептур, зокрема, дипропюнату беклометазону Вказана ємність виконана з металу, наприклад, алюмінію Перед використанням ємності для подачі ЛІКІВ у легені чи ніс пацієнта її з'єднують з насадкою, утворюючи інгаляційну систему Але такий дозуючий інгалятор не може забезпечити отримання пацієнтами потрібної КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ з причин, що описані вище Тому задачею винаходу є створення такого дозуючого інгалятора, в якому конструктивні особливості забезпечували б отримання пацієнтами необхідної дозованої КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ Поставлена задача вирішується тим, що у дозуючому інгаляторі, згідно з винаходом, усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита одним або більше флуоровмісними полімерами, по вибору у сполученні з одним чи більше безфлуорних полімерів, для застосування інгаляційних лікувальних рецептур, що містять салметерол або його фізіологічно придатну сіль, а також флуоровмісний пропелент, по вибору у комбінації з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів або одним чи більше додатковими компонентами Рекомендовано, щоб інгалятор містив вказану лікувальну рецептуру Доцільно, щоб вказана лікувальна рецептура містила крім того поверхневоактивну речовину Можливо, щоб вказана лікувальна рецептура містила крім того полярний розчинник Лікувальна рецептура може містити крім того полярний розчинник з масовою часткою від загальної маси пропелента від 0,01 до 5% і практично вільна від поверхнево-активних речовин Бажано, щоб вказана лікувальна рецептура містила салметерол або його фізіологічно придат 54386 ну сіль у сполученні з антизапальними стероїдами використання інгаляційної системи, яка містить або антиалерпчним засобом дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його Вказана лікувальна рецептура може містити внутрішніх поверхонь покрита сумішшю полімерів ксинафоат салметеролу у сполученні з пропюназ одним або більше флуорвуглецевими полімератом флутиказону ми у сполученні з одним чи більше безфлуорвугКрім того, вказана лікувальна рецептура може лецевих полімерів, для застосування інгаляційних містити в основному салметерол або його фізіололікувальних рецептур, що містять салметерол або гічно придатну сіль у сполученні по вибору з одним його фізіологічно придатний сольват, по вибору у чи більше інших фармакологічно активних засобів, комбінації з одним чи більше інших фармакологіча також флуоровмісним пропелентом но активних засобів або одним чи більше наповнювачами у насадці, для оральної або назальної Лікувальна рецептура також може містити в інгаляції лікарського складу, згідно з винаходом, основному салметерол або його фізіологічно приздійснюється для лікування респіраторних захводатну сіль у сполученні з антизапальними стероїрювань дами або антиалерпчним засобом Лікувальна рецептура містить в основному саМи виявили, що покриття внутрішніх поверлметерол або його фізіологічно придатну сіль у хонь балона ДІ флуорвуглецевими полімерами сполученні з пропюнатом флутиказону або його значно зменшує або по суті виключає проблему фізіологічно придатним сольватом налипання обо осідання салметеролу на стінки балона і гарантує повну доставку медикаменту з Рекомендовано, щоб вказана лікувальна реДІ у складі аерозолю цептура містила салметерол або його фізіологічно придатну сіль і флуоровмісний пропелент Дозуючий інгалятор, що має внутрішні поверхні частково або повністю покриті одним чи більше Бажано, щоб салметерол застосовувався у флуорвуглецевими полімерами, за вибором у формі ксинафоата комбінації з одним чи більше нефлуорвуглецевими Доцільно, щоб флуоровмісним пропелентом полімерами, для розподілу інгаляційної лікувальбув 1,1,1,2-тетрафлуоретан, або 1,1,1,2,3,3,3ної рецептури, яка містить салметерол або його гептафлуор-н-пропан, чи їх суміш фізіологічно придатну сіль, а також флуорвуглецеТакож доцільно, щоб флуоровмісним пропевий пропелент по вибору у комбінації з одним чи лентом був 1,1,1,2-тетрафлуоретан більше інших фармакологічно активних засобів та Інгалятор може включати зроблений з металу одним чи більше додаткових компонентів балон, в якому частина або усі внутрішні металеві поверхні є покритими Термін "дозуючий інгалятор" або ДІ означає Металом є алюміній або його сплав виріб, що включає балон, запресований капсуль, з'єднаний з вихідним отвором балону, та дозуючий Можливо, щоб вказаним флуоровмісним поліліки клапан, розташований у балоні, а термін "сисмером був перфлуорвуглецевий полімер тема ДІ" означає ДІ з ВІДПОВІДНИМ спрямовуючим Вказаний перфлуорвуглецевий полімер вибипристроєм Під терміном "балон ДІ" мають на увазі рають з ПТФЕ, ПФА, ФЕП або їх сумішей Вказарезервуар без капсуля та клапану Термін "дозуюний флуоровмісний полімер може бути застосовачий ліки клапан" або "клапан ДІ" означає клапан та ний у комбінації з полімером, що не містить вбудовані у нього пристрої, що випускають з ДІ флуора, вибраним з поліамідоіміду та поліетерсупопередньо визначену КІЛЬКІСТЬ лікувальної рецепльфону тури при кожній активації Спрямовуючий пристрій Рекомендовано, щоб інгалятор мав практично може включати, наприклад, пристрій для відкриття еліпсоїдальну основу клапану та циліндричну або конічну з відкритим Задачею винаходу є також створення інгалякінцем насадку, через яку ліки можуть бути достаційної системи, яка має такі конструктивні особливлені з балона ДІ через клапан ДІ до носа або ровості, що забезпечують отримання пацієнтами та пацієнта, наприклад, мундштучний пристрій для необхідної дозованої КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ при лікуванні відкриття клапану Взаємозв'язок між частинами Поставлена задача вирішується також тим, що типового ДІ ілюстровано з посиланням на [Патент інгаляційна система, згідно з винаходом, містить США 5 261 538] дозуючий інгалятор, в якому усі або частина його внутрішніх поверхонь покрита сумішшю полімерів Термін "флуорвмісні полімери" означає поліз одним або більше флуорвуглецевими полімерамери, в яких один чи більше водневих атомів вугми у сполученні з одним чи більше безфлуорних леводневого ланцюга заміщені атомами флуору полімерів, для розпилення інгаляційних лікувальТаким чином, "флуорвмісні полімери" включають них рецептур, що містять салметерол або його перфлуорвуглецеві, флуоровані вуглеводневі, фізіологічно придатний сольват, а також флуорохлорфлуорвуглецеві, флуор-хлорвуглеводневі вуглецевий пропелент, по вибору у комбінації з полімери та ІНШІ галогензаміщені їх ПОХІДНІ "Флуоодним чи більше інших фармакологічно активних рвмісні полімери" можуть бути розгалуженими, засобів або одним чи більше наповнювачами у гомо- або співполімерами насадці, для оральної або назальної інгаляції ліПосилаючись на [Патент США 4 992 474], трекарського складу ба зауважити, що бронхолітична сполука, яку звичайно використовують при лікуванні астми та інЗадачею винаходу є також використання інгаших респіраторних захворювань, відома під ляційної системи, яка має такі особливості, що ХІМІЧНОЮ назвою 4-пдроксі-а1-[[[6-(4забезпечують отримання пацієнтами необхідної дозованої КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ при лікуванні за допомофенілбутокси)гексил]амшо]метил]-1,3гам неї бензолдиметанол та звичайно використовуваною назвою "салметерол" Салметерол як вільна осноПоставлена задача вирішується також тим, що 54386 8 типредані або ацетоніду тріамхшолону, засобів ва та продукт приєднання до нього кислопроти кашлю, наприклад, носкапшу, бронхолітичти(особливо як сіль 1 -пдрокси-2них, наприклад, салбутамолу, ефедрину, адренанафталінкарбонової кислоти, відома також як пдліну, фенотеролу, формотеролу, ізопреналіну, роксинафтоат чи ксинафоат), особливо в аерозометапротеренолу, фенілефрину, феніл пропанольній формі визначається медичними колами як ламіну, пірбутеролу, репротеролу, римітеролу, корисний при лікуванні астми та відомий під мартербуталіну, ізоетаршу, тулобутеролу, орципренакою "Серевент" ліну або (-)-4-амшо-3,5-дихлор-а-[[[6-[2-(2Термін "рецептура ЛІКІВ" визначає салметерол піридиніл)етокси]-гексил]-аміно]-метил]або його фізіологічно придатну сіль(особливо, пдбензолметанолу, діуретиків, наприклад, амілорироксинафтоат) за вибором у комбінації з одним ду, антихолшерпчних, наприклад, іпратропіуму, або більше таких інших фармакологічно активних атропіну, або окситропіуму, гормонів, наприклад, засобів, як антизапальні засоби, знеболюючі або кортизону, гідрокортизону, або преднізолону, ксанІНШІ респіраторні лікувальні засоби, а також вклютинів, наприклад, амінофіліну, теофілінату холіну, чає за вибором один чи більше додаткових компотеофілінату лізину або теофіліну, а також лікуванентів Використаний тут термін "додатковий комльних білків та пептидів, наприклад, інсуліну або понент" означає хімічну речовину, що має глюкагону Фахівцям повинно бути зрозуміло, що, невелику фармакологічну активність або взагалі и коли це можливо, медикаменти можна застосовуне має(у застосованій КІЛЬКОСТІ), але яка посилює вати у вигляді солей(наприклад, солей лужних рецептуру ЛІКІВ або експлуатаційні властивості металів чи амінів, або продуктів приєднання киссистеми ДІ Наприклад, додаткові компоненти лот) або естерів(наприклад, естерів нижчих алківключають, але не обмежені ним, поверхнево аклів) чи сольватів(наприклад, гідратів) для оптимітивні речовини(ПАР), презервуючі, ароматизуючі, зацм активності та/або стабільності медикаменту антиоксидантні, антиагрегуючі засоби, а також та/або мінімізації розчинності препарату у пропедодаткові розчинники, наприклад, етанол чи діеленті тиловий етер Салметерол або його сіль можна використовувати у формі R-ізомеру Особливо бажані лікувальні рецептури містять салметерол або його фізіологічно придатну сіль у Придатні ПАР, добре ВІДОМІ фахівцям, розкрисполученні з такими антизапальними стероїдами, то, наприклад, у [Європейській заявці №0327777], як пропюнат флутиказону, дипропюнат бекломеПАР бажано застосовувати з масовою часткою тазону або їх фізіологічне придатні сольвати відносно лікуючого засобу від 0,0001 до 50%, зокрема - від 0,05 до 5% Особливо придатним ПАР є Особливо бажаною лікувальною рецептурою є 1,2-ди[7-(Р-гексил)гексаноіл]-гліцеро-3-фосфоксинафоат салметеролу та пропюнат флутиказог\І,г\І,г\І-триметилетаноламін, відомий також як ну 3,5,9-трюкса-4-фосфадокозан-1-амшіум, Під використаними тут "пропелентами" розу17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22міють фармакологічно інертні рідини з температутридекафлуор-7рою кипіння приблизно від кімнатноі(25°С) до 25°С, які поодинці, або у комбінації забезпечують [8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-тридекафлуорвисокий тиск пари при кімнатній температурі Після 1-оксотридецил)окси]-4-пдрокси-М,М,М-триметилактивації системи ДІ високий тиск пари пропелен10-ОКСО-,внутрішня сіль,4-оксид та у ДІ викидає виміряну КІЛЬКІСТЬ лікувальної реТакий додатковий полярний розчинник, як C-z цептури крізь дозуючий клапан, після чого пропеєспирти або полюли, наприклад, етанол, ізопропалент дуже швидко випаровується, диспергуючи нол та пропіленгліколь, бажано етанол, можна частки рецептури Використані згідно з винаходом включати у рецептуру ЛІКІВ у бажаній КІЛЬКОСТІ ЯК пропеленти є низькокиплячими флуоровуглецевиєдиний додатковий компонент або на додаток до ми сполуками, зокрема, 1,1,1,2-тетрафлуоретан, таких інших додаткових компонентів, як ПАР Мовідомий під назвою фреон-134а та 1,1,1,2,3,3,3жливо, щоб рецептура містила масову частку догептафлуор-н-пропан, відомий як фреон-227 даткового полярного розчинника відносно пропеленту, наприклад, етанолу, від 0,01 до 5%, бажано Лікувальні рецептури згідно з винаходом мо- від 0, 1 до 5%, наприклад, від 0, 1 до 1% жуть бути вільними або практично вільними від додаткових компонентів, наприклад ПАР та додатФахівцям повинно бути зрозуміло, що рецепкових розчинників Такі лікувальні рецептури притура ЛІКІВ згідно з винаходом може за бажанням йнятнішими, оскільки вони практично ВІЛЬНІ ВІД містити салметерол або його сіль у комбінації з одорантів та смакових додатків, а тому менш поодним чи більше інших фармакологічно активних дразливі та токсичні, ніж рецептури з додатковими засобів Такі медикаменти можна вибрати з будькомпонентами Так, прийнятна лікувальна рецепяких ЛІКІВ, придатних при інгаляційному лікуванні тура в основному містить салметерол або його Так, придатні медикаменти можна вибрати, наприфізіологічно придатну сіль, наприклад, ксинафоат клад, зі знеболюючих, наприклад, кодеїну, дипду комбінації за вибором з одним чи більше інших роморфіну, ерготаміну, фентанілу або морфіну, фармакологічно активних засобів, особливо пропістенокардичних препаратів, наприклад, дилтіазеонатом флутиказону(або його фізіологічно придаму, антиалерпчних, наприклад, хромоглікату, кетотним сольватом), а також флуоровуглецевим протифену або недохромілу, антиінфекційних, наприпелентом Бажаними пропелентами є 1,1,1,2клад, цефалоспоринів, пеніцилінів, стрептоміцину, тетрафлуоретан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-нсульфонамідів, тетрациклінів та пентамідину, анпропан або їх суміш, а особливо - 1,1,1,2типстамінних, наприклад, метапірилену, антизапатетрафлуоретан лювальних, наприклад, беклометазону(наприклад, у формі дипропюнату), флунізоліду, будезоніду, Подальші лікувальні рецептури згідно з вина 54386 10 ПТФЕ/ФЕП/поліамідоімід, ПТФЕ/поліетерсульфон(ПЕС), а також ФЕП/бензогуанамш Особливо бажаними покриттями є чисті ПФА та ФЕП, а також суміш ПТФЕ та ПЕС Флуоровмісні полімери мають такі торгові марки, як Teflon, Tefzel, Halar, Hostaflon, Pohflon та Neoflon Сорти полімерів включають ФЕП DuPont 856-200, ПФА DuPont 857-200, ПТФЕ-ПЕС DuPont 3200-100, ПТФЕ-ФЕП-поліамідоімід DuPont 856Р23485, порошок ФЕП DuPont 532, а також ПФА Hoechst 6900n Товщина покриття в межах від 1им до 1мм Придатна товщина - від 1им до ЮОим, наприклад, від 1им до 25им Покриття може бути одно-чи багатошаровим Прийнятні флуоровмісні полімери згідно з винаходом наносять на балони ДІ, зроблені з металу, особливо, балони ДІ, зроблені з алюмінія чи його сплавів Розмір часток ліків(наприклад, мікронізованих) повинен бути таким, щоб забезпечити доставку практично усіх ЛІКІВ ДО легенів при застосуванні аерозольної рецептури, тобто меншим за 100 мікрон, бажано менше за 20 мікрон, зокрема в межах 1 -10 мікрон, наприклад 1 - 5 мікрон Кінцева масова частка ЛІКІВ В загальній масі складає від 0,005 до 10%, зокрема від 0,005 до 5%, головним чином від 0,01 до 1% Подальшим аспектом винаходу є дозуючий інгалятор, усі внутрішні поверхні якого або їх частина покриті одним чи більше флуоровмісними полімерами, скомбінованими за вибором з одним чи більше полімерами, що не містять флуор, для диспергування та інгаляції лікуючої рецептури, що містить салметерол або його сіль та флуоровуглецевий пропелент у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів та одним чи більше додатковими компонентами Дозуючий ліки клапан включає деталі, що звичайно виготовляють з неіржавіючої сталі та таких Згідно З частковим аспектом винаходу частина фармакологічно інертних та стійких у пропелентах або практично усі внутрішні поверхні ДІ для застополімерів, як ацеталь, поліамід(наприклад, найсування лікувальної рецептури, як описано вище, лон), полікарбонати, поліестери, флуоровмісні покриті ПФА чи ФЕП, або такими змішаними флуполімери(наприклад, тефлон), або комбінацій цих орополімерними системами, як ПТФЕ-ПЕС з матеріалів На додаток, прокладки та "О"-кільця з праймерним покриттям поліамідоімідами чи полірізних матеріалів(наприклад, нітрильних гум, поліетерсульфонами, або без нього для застосування уретану, ацетильної смоли, флуоровмісних полілікувальної рецептури, як описано вище Прийнятмерів), або інших еластомерів можна використовуна рецептура ЛІКІВ для використання у ДІ в основвати всередині і зовні клапану ному складається з салметеролу(або його солі, наприклад, ксинафоату) у комбінації за вибором з Флуоровмісні полімери згідно з винаходом одним чи більше інших фармакологічно активних включають полімери, що складаються з великого засобів, особливо, пропюнатом флутиказону(або числа однакових чи різних мономерних ланок тетйого фізіологічно придатним сольватом), а також рафлуоретилен(ПТФЕ), флуорований етиленфлуоровуглецевим пропелентом, особливо пропілен(ФЕП), перфлуоралкоксіалкан(ПФА), ети1,1,1,2-тетрафлуоретаном, 1,1,1,2,3,3,3лен-тетрафлуоретилен(ЕТФЕ), ВІНІЛ іденфлуорид(ВДФ) та хлорований етиленгептафлуор-н-пропаном або їх сумішшю, а найтетрафлуоретилен Прийнятні такі флуоровані краще - 1,1,1,2-тетрафлуоретаном Бажано, щоб полімери, що мають відносно високе співвідноДІ було виготовлено з алюмінію або його сплавів шення флуору та вуглецю, як перфлуоровані, наДІ може бути покритим способами, відомими приклад, ПТФЕ, ПФАтаФЕП фахівцям по нанесенню покриттів на метали Наприклад, такі метали, як алюміній або неіржаФлуоровані полімери можуть бути змішаними віюча сталь можуть попередньо бути грунтовані як з такими нефлуорованими полімерами, як полірулонний прокат з ствердженням покриття перед аміди, полмміди, поліетерсульфони, поліфенілентим, як штампувати чи витягувати з них балон сульфіди, та аміноформальдепдні термоотверЦей спосіб добре придатний для продукції великоджувані смоли Ці додані полімери покращують го об'єму з двох причин, По-перше, практика поадгезію полімерного покриття до стінок балона криття рулонного прокату добре відпрацьована і Бажаними полімерними сумішами є ходом можуть бути вільними або практично вільними від ПАР Так, наступна прийнятна лікувальна рецептура в основному містить альбутерол(або його фізіологічно придатну сіль) у комбінації за вибором з одним чи більше інших фармакологічно активних засобів, флуоровуглецевим пропелентом з масовою часткою доданого полярного розчинника від 0,01 до 5% і практично вільна від ПАР Бажаними пропелентами є 1,1,1,2-тетрафлуоретан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-н-пропан чи їх суміш, а особливо 1,1,1,2-тетрафлуоретан чи 1,1,1,2,3,3,3-гептафлуор-н-пропан Найчастіше балон та капсуль ДІ виготовляють з алюмінію або його сплавів, хоча можна використовувати і такі ІНШІ метали, що не взаємодіють з лікувальною рецептурою, як неіржавіюча сталь та тонколистові сплави МІДІ або олова Балон ДІ можна також виготовляти зі скла або пластмаси Однак, бажано, щоб застосовані згідно з винаходом балони були виготовленими з алюмінію або його сплавів Переважно можна використовувати балони з підсиленого алюмінію або його сплавів Такі підсилені балони ДІ здатні протистояти особливо напруженим умовам при нанесенні та ствердженні покриття, наприклад, особливо високій температурі, що може бути необхідною для деяких флуоровмісних полімерів Зміцнені балони ДІ, що мають знижену схильність до деформації при високій температурі, включають балони ДІ, в яких бічні стінки та основа мають збільшену товщину, а основа має практично еліпсоїдальну форму зі збільшеним кутом між бічними стінками та основою балона, що краще, ніж півкульова форма основи стандартних балонів ДІ Балони ДІ, що мають практично еліпсоїдальну форму основи, надають додаткову перевагу за рахунок зручності нанесення покриття 12 11 54386 декілька виробників можуть виготовити на замовон-134а з невеликим або практично відсутнім вміслення покриття металевого рулонного прокату, що том додаткового компоненту і який має тенденцію відповідає високим стандартам по однорідності і в до осідання або прилипання до внутрішніх стінок широких межах товщини По-друге, попередньо та деталей системи ДІ У деяких випадках бажано покритий рулон можна штампувати або витягувати застосовувати інгаляційну рецептуру зовсім без з високою швидкістю та точністю по суті тими ж додаткового компоненту, наприклад, коли додатзасобами, що використовують для витягування ковий компонент викликає алергію у пацієнта, або або штампування непокритих рулонів коли ліки реагують з ним Інші способи отримання покритих балонів ДІ, що містять вищеописані рецептури, систевключають електростатичне нанесення сухого ми ДІ та використання таких систем ДІ для лікупорошкового покриття або розприскування комповання респіраторних розладів, наприклад, астми, зиції суміші флуоровмісних полімерів на внутріскладають наступний аспект винаходу шню, поверхню попередньо виготовлених балонів Фахівцям повинно бути очевидно, що описаДІ та ствердженням отриманого покриття Попений винахід може бути модифікованоне виходячи редньо виготовлені балони ДІ можуть також бути за його межі Захист відноситься до усіх описаних занурені у суміш флуоровмісних полімерів з натут матеріальних об'єктів, включаючи будь-які такі ступним ствердженням отриманого покриття, так модифікації що покритими стають і внутрішня, і зовнішня повеНижченаведені нелімітуючі приклади допомархні Суміш флуоровмісних полімерів можна також гають ілюструвати винахід заливати всередину балонів ДІ, потім виливати, Приклад 1 залишаючи внутрішню поверхню покритою поліСтандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc , мером Звичайно, при кожному способі виробницСагу, МС) за допомогою розпилювання(І_мпдз1:опе тва попередньо виготовлені балони ДІ покривають Coating, Charlotte, NC) покритий розприскуванням суміші флуоровмісних полімерів праймером(ОиРоп! 851 - 204) і отверджений у стандартний спосіб продавця, покривали далі за доСуміш флуоровмісних полімерів можна також помогою розпилювання ФЕП, або ПФА(ОиРоп1 856 формувати безпосередньо на стінках балонів по- 200 та 857 - 200, ВІДПОВІДНО) І стверджували у лімеризацією флуоровмісних мономерів у плазмі стандартний спосіб продавця Товщина покриття Флуоровмісні полімерні плівки можна видути всескладала приблизно 10 - 50цм ЦІ балони далі редині балона з утворенням лантуха Як сировина продували повітрям [дивись заявку РСТ № для виготовлення плівки придатні такі полімери, як WO94/22722(PCT/EP94/00921)], запресовували ЕТФЕ, ФЕПтаПТФЕ клапани та заповнювали кожний балон через клаПридатна температура отвердження залежить пан біля 4цг ксинафоату салметеровід складу суміші флуоровмісних полімерів, обралу(пдроксинафтоату) і приблизно 12г фреонуної для покриття, та застосованого способа по134а криття Однак, для покриття рулонів та покриття розпилюванням температури залежать від точки Приклад 2 плавлення і звичайно повинні бути на приблизно Стандартний 0,46мм лист алюмшію(ІІпгїес1 50°С вище температури плавлення протягом блиAluminium) за допомогою розпилювання(ОиРоп1:, зько 20хв, наприклад від 5 до Юхв, біля 8хв або Wilmington, DE) покривали ФЕП(ОиРоп1 856 - 200) скільки потрібно Для вищенаведених бажаних та та стверджували Цей лист далі за допомогою особливо бажаних сумішей флуоровмісних поліглибокого витягування перетворювали у мерів придатна температура отвердження знахо6anoHH(Presspart Inc , Сагу, NC) Товщина покритдиться в межах від 300 до 400°С, наприклад, від тя складала приблизно 10 - 50им Ці балони далі 350 до 380°С При полімеризації у плазмі звичайно продували повітрям, запресовували клапани та можна застосовувати температуру від 20 до заповнювали кожний балон через клапан суспензі100°С єю біля 2,5иг ксинафоату салметеролу(пдроксинафтоату) у приблизно 7,5г фреонуДосліджені тут ДІ можна виготовити у ВІДОМІ 134а способи [наприклад, дивись вище Byron та Патент США 5 345 980], виготовляючи замість звичайних Приклад З балонів такі, що покриті сумішшю полімерів та Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, флуоровмісних полімерів Балони, покриті сумішСагу, NC), за допомогою розпилювання покривали шю полімерів та флуоровмісних полімерів, заповсумішшю ПТФЕ-ПЕС(ОиРопЦ в один шар, і отвернюють салметеролом або його сіллю та іншими джували У стандартний спосіб продавця Товщина компонентами рецептури Балон має запресовану покриття складала приблизно 1 - 20им Ці балони голівку Суспензія ЛІКІВ у флуоровмісному пропедалі продували повітрям, запресовували клапани ленті у рідкому стані може бути введена крізь дота заповнювали кожний балон через клапан сузуючий клапан, як це описано у посиланні - США спензією біля 6,1 иг ксинафоату салметеролу, по5 345 980 дрібненого до мікронного розміру, у приблизно 12г фреону-134а Покриті зсередини сумішшю полімерів з флуоровмісними полімерами ДІ, запропоновані згідно з Приклад 4 винаходом, можуть бути використані у медицинсьСтандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, кій практиці у аналогічний спосіб, як і непокриті ДІ, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали що використовують зараз Однак, ДІ, запропоносумішшю ПТФЕ-ФЕП-поліамідіміда(ОиРопі) в один вані згідно з винаходом, особливо корисні при шар, і стверджували у стандартний спосіб продавзбереженні та застосуванні інгаляційних рецептур ця Товщина покриття складала приблизно 1 з такими флуоровмісними пропелентами, як фре20им Ці балони далі продували повітрям, запре 14 13 54386 совували клапани та заповнювали кожний балон ксинафоату салметеролу, подрібненого до мікрончерез клапан суспензією біля 6,1 иг ксинафоату ного розміру, у приблизно 8г фреону-134а салметеролу, подрібненого до мікронного розміру, Приклад 11 у приблизно 12г фреону-134а Стандартний 0,46мм лист алюмінію за допомогою розпилювання покривали ФЕППриклад 5 бензогуанаміном та стверджували покриття Потім Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc , цей лист глибоким витягуванням перетворювали у Сагу, NC), за допомогою пістолета для електробалони Ці балони продували повітрям, запресостатичного розпилювання покривали порошком вували клапани та заповнювали кожний балон En(DuPont FEP 532) Товщина покриття складачерез клапан суспензією біля 4,25иг ксинафоату ла приблизно 1 - 20|JM Ці балони далі продували салметеролу, подрібненого до мікронного розміру, повітрям, запресовували клапани та заповнювали у приблизно 8г фреону-134а кожний балон через клапан суспензією біля 6,1 иг ксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронПриклад 12 ного розміру, у приблизно 12г фреону-134а Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Приклад 6 водною суспензією ПФА(Ноесп5І PFA 6900п) та Стандартний 0,46мм лист алюмшію(ІІпгїес1 стверджували Товщина покриття складала приAluminium) за допомогою розпилювання покривали близно 1 - 20им Ці балони далі продували повітФЕП-бензогуанаміном та стверджували Цей лист рям, запресовували клапани та заповнювали кождалі за допомогою глибокого витягування перений балон через клапан суспензією біля 4,25иг творювали у 6anoHH(Presspart Inc , Сагу, NC) Токсинафоату салметеролу, подрібненого до мікронвщина покриття складала приблизно 10 - 50им Ці ного розміру, у приблизно 8г фреону-134а балони далі продували повітрям, запресовували клапани та заповнювали кожний балон через клаПриклад 13 пан суспензією біля 6,1 иг ксинафоату салметероСтандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, лу, подрібненого до мікронного розміру, у приблиСагу, NC), за допомогою розпилювання покривали зно 12г фреону-134а сумішшю ПТФЕ-ПЕС(ОиРопЦ в один шар, і отверджували у стандартний спосіб продавця Товщина Приклад 7 покриття складала приблизно 1 - 20им Ці балони Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, продували повітрям, запресовували клапани та Сагу, МС), за допомогою розпилювання покривали заповнювали кожний балон через клапан суспензіводною суспензією nA(Hoechst PFA 6900n) та єю біля 6,4иг ксинафоату салметеролу, подрібнестверджували Товщина покриття складала приного до мікронного розміру, з приблизно 8,8, 22 близно 1 - 20им Ці балони далі продували повітабо 44иг пропюнату флутиказону, подрібненого до рям, запресовували клапани та заповнювали кожмікронного розміру, у приблизно 12г фреон у-134а ний балон через клапан суспензією біля 6,1 иг ксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронПриклад 14 ного розміру, у приблизно 12г фреону-134а Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Приклад 8 сумішшю ПТФЕ-ФЕП-поліамідіміда(ОиРопі), і Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, стверджували у стандартний спосіб продавця Сагу, МС), за допомогою розпилювання покривали Товщина покриття складала приблизно 1 - 20им сумішшю nTE-nEC(DuPont) в один шар, і отверЦі балони далі продували повітрям, запресовуваджували у стандартний спосіб продавця Товщина ли клапани та заповнювали кожний балон через покриття складала приблизно 1 - 20им Ці балони клапан суспензією 6,4иг ксинафоату салметеролу, далі продували повітрям, запресовували клапани подрібненого до мікронного розміру, з приблизно та заповнювали кожний балон через клапан су8,8, 22 або 44иг пропюнату флутиказону, подрібспензією біля 4,25иг ксинафоату салметеролу, неного до мікронного розміру, у приблизно 12г подрібненого до мікронного розміру, у приблизно фреону-134а 8г фреону-134а Приклад 9 Приклад 15 Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Сагу, NC), за допомогою пістолета для електросумішшю ПТФЕ-ФЕП-поліамідіміда(ОиРопі), і статичного розпилювання покривали порошком стверджували у стандартний спосіб продавця ФЕП(ОиРоп1 FEP 532) Товщина покриття складаТовщина покриття складала приблизно 1 - 20им ла приблизно 1 - 20им Ці балони далі продували Ці балони далі продували повітрям, запресовуваповітрям, запресовували клапани та заповнювали ли клапани та заповнювали кожний балон через кожний балон через клапан суспензією біля 6,4иг клапан суспензією біля 4,25иг ксинафоату, салмексинафоату салметеролу,, подрібненого до міктеролу, подрібненого до мікронного розміру, у ронного розміру, з приблизно 8,8, 22 або 44иг проприблизно 8г фреону-134а пюнату флутиказону, подрібненого до мікронного розміру, у приблизно 12г фреону-134а Приклад 10 Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Приклад 16 Сагу, NC), за допомогою пістолета для електроСтандартний 0,46мм лист алюмшію(ІІпгїес1 Астатичного розпилювання покривали порошком lummium) за допомогою розпилювання покривали ФЕП (DuPont FEP 532) Товщина покриття складаФЕП-бензогуанаміном та стверджували Цей лист ла приблизно 1 - 20им Ці балони далі продували далі за допомогою глибокого витягування переповітрям, запресовували клапани та заповнювали творювали у балони Ці балони далі продували кожний балон через клапан суспензією біля 4,25иг повітрям, запресовували клапани та заповнювали 16 15 54386 кожний балон через клапан суспензією біля 6,4цг кожний балон через клапан суспензією біля 4цг ксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронного розміру, з приблизно 8,8, 22 або 44цг пропюного розміру, з приблизно 5,5, 13,8 або 27,5цг пронату флутиказону, подрібненого до мікронного пюнату флутиказону у приблизно 8г фреону-134а розміру, у приблизно 12г фреону-134а Приклад 21 Приклад 17 Стандартний 0,46мм лист алюмшію(ІІпгїес1 Аlummium) за допомогою розпилювання покривали Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc , ФЕП-бензогуанаміном та стверджували Цей лист Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали далі за допомогою глибокого витягування переводною суспензією nA(Hoechst PFA 6900n) та творювали у балони Ці балони далі продували стверджували Товщина покриття складала приповітрям, запресовували клапани та заповнювали близно 1 - 20|JM Ці балони далі продували повіткожний балон через клапан суспензією біля 4цг рям, запресовували клапани та заповнювали кожксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронний балон через клапан суспензією біля 6,4цг ного розміру, з приблизно 5,5, 13,8 або 27,5цг проксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронпюнату флутиказону у приблизно 8г фреони-134а ного розміру, з приблизно 8,8, 22 або 44цг пропюнату флутиказону, подрібненого до мікронного Приклад 22 розміру, у приблизно 12г фреону-134а Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали Приклад 18 водною суспензією ПФА(Ноеспє1 PFA 6900п) та Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, стверджували Товщина покриття складала приСагу, NC), за допомогою розпилювання покривали близно 1 - 20|JM Ці балони далі продували повітсумішшю nTE-nEC(DuPont) в один шар, і отверрям, запресовували клапани та заповнювали кожджували у стандартний спосіб продавця Товщина ний балон через клапан суспензією біля 4цг покриття складала приблизно 1 - 20цм ЦІ балони ксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронпродували повітрям, запресовували клапани та ного розміру, з приблизно 5,5, 13,8 або 27,5цг прозаповнювали кожний балон через клапан суспензіпюнату флутиказону у приблизно 8г фреону-134а єю біля 4цг ксинафоату салметеролу, подрібненого до мікронного розміру, з приблизно 5,5, 13,8 або Приклади 23-28 27,5цг пропюнату флутиказону у приблизно 8г Ці приклади повторюють приклади 3 - 7 за вифреону-134а нятком того, що кожний балон через клапан заповнювали суспензією біля 9,6цг ксинафоату салмеПриклад 19 теролу, подрібненого до мікронного розміру, у Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, приблизно 21,4г фреону-227 Сагу, NC), за допомогою розпилювання покривали сумішшю ПТФЕ-ФЕП-поліамідіміда(ОиРопі), і Приклади 28-33 стверджували у стандартний спосіб продавця Ці приклади повторюють приклади 3 - 7 за виТовщина покриття складала приблизно 1 - 20цм нятком того, що кожний балон через клапан запоЦІ балони далі продували повітрям, запресовувавнювали суспензією біля 9,6цг ксинафоату салмели клапани та заповнювали кожний балон через теролу, подрібненого до мікронного розміру, у клапан суспензією біля 4цг ксинафоату салметеприблизно 182мг етанолу та 18,2г фреону-134а ролу, подрібненого до мікронного розміру, з приПриклади 34- 64 близно 5,5, 13,8 або 27,5цг пропюнату флутиказоЦі приклади повторюють приклади 3 - 33 за ну у приблизно 8г фреону-134а винятком того, що були використані 12,5мл балони ДІ з практично еліпсоїдальною ос но вою (Press part Приклад 20 Inc , Сагу, NC) Стандартний 12,5мл балон fll(Presspart Inc, Сагу, МС), за допомогою пістолета для електроБуло визначено, що доза, отримана з ДІ в статичного розпилювання покривали порошком умовах, однакових з умовами використання, є поEn(DuPont FEP 532) Товщина покриття складастійною, на відміну від контрольних непокритих ДІ, ла приблизно 1 - 20|JM Ці балони далі продували доза, отримана з яких, значно зменшувалася у повітрям, запресовували клапани та заповнювали процесі використання Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24