N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування

1 N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри загальної формули І -10 (а) (а) Де R являє собою -(СН 2 ) т ОН або -(CH 2 ) P COR , де т є 0, 1, 2, 3, 4, 5, або 6, і р дорівнює 0 або 1, і де R4 є -ОН, -NH 2 , -NHOH або Сі 6 -алкокси, і R являє собою водень, Сі 6-алкіл, Сі є-алкокси або феніл, заміщений, за потреби, галогеном, трифторометилом, гідрокси, Сі 6-алкілом або Сі %алкокси, і являє собою, за потреби, простий зв'язок або подвійний зв'язок, за умови, що коли R1 та R2 незалежно являють собою водень або галоген, Y є >N-CH 2 -, X є - S - та R є воднем, R не може бути -(CH2) P COR 4 , де р дорівнює 0, і R4 є NH2, -NHOH або С і є-алкокси, і далі, якщо R1 та R2 незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил Сі є-алкіл або Сі %алкокси, Х є -О-, -S-, -C(R e R 7 )-, -CH 2 CH 2 -, -СН=СНСН 2 -, -СН 2 -СН=СН-, -СН2СН2СН2-, -СН=СН-, N(R 8 )-(C=O)-, -(C=O)-N(R 8 )-, -О-СН2-, -СН2-О-, -SСН 2 -, -CH2-S-, -(С=О)-, або -(S=O)-, і R 10 являє со3 4 бою водень, тоді R не може бути -(CH2) P COR , де р дорівнює 0 і R є -ОН або Сі є-алкокси, або Z вибирається із .5 (І) де R1 та R z незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил, NR 6 R 7 , гідрокси, Сі 6алкіл або Сі є-алкокси, і Y є >N-CH 2 -, >CH-CH 2 - або >С=СН-, де лише підкреслений атом приймає участь у кільцевій системі, і X є -О-, -S-, -C(R 6 R 7 )-, -CH2CH2-, -СН=СН-СН 2 -, СН 2 -СН=СН-, -СН 2 -(С=О)-, -(С=О)-СН 2 -, СН2СН2СН2-, -CH=CH-, -N(R 8 )-(C=O)-, _(C=O)N(R 8 )-, -О-СН2-, -СН2-О-, -S-CH2- -CH2-S-, -(С=О)-, -N(R )- або -(S=O)-, де R6, R7, R та R9 незалежно являють собою водень або Сі є-алкіл, і г дорівнює 1, 2 або 3, і Z являє собою (Ь) (с) R являє собою -(СН 2 ) т ОН або -(CH 2 ) P COR , де т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і р дорівнює 0 або 1, і де R4 є -ОН, -NH 2 , -NHOH або Сі 6-алкокси, і R5 являє собою водень, галоген, трифторометил, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, і являє собою, за потреби, простий зв'язок або подвійний зв'язок, за умови, що коли R1 та R2 незалежно являють собою водень О ю 00 со ю 54385 або галоген, Y є >N-CH2-, X є -S- та R є воднем R3 не може бути -(CbbJpCOR4, де р дорівнює 0, і R є -NH2, -NHOH або Сі є-алкокси, або Z вибирається із (d) 1, 2 або 3, тоді R не може бути заміщеним, за потреби, фенілом, і далі, якщо R1 та R2 являють собою водень, Y є >С=СН-, X є -СН 2 -СН 2 - або -СН=СН- і г дорівнює 1, 2 або З, тоді R10 не може бути фенілом, заміщеним трифторометилом, або Z являє собою N-CH,— (І) (є) (f) (І) Г ( Ю де п дорівнює 1 або 2, і R3 являє собою -(СН 2 ) т ОН або -(CH 2 ) P COR 4 , де т дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і р дорівнює 0 або 1, і де R4 є -ОН, -NH 2 , -NHOH або Сі 6-алкокси, і R 1 являє собою водень або Сі є-алкіл, або Z являє собою „з N-CH 2 - і X є -S-, R3 не може бути (СН 2 ) т ОН, де т дорівнює 0, і далі, якщо R1 та R2 незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил Сі є-алкіл або Сі єалкокси і X є -О-, -S-, - C ( R V ) - , -CH 2 CH 2 -, -СН=СНСН 2 -, -СН 2 -СН=СН-, -СНэСНэСНг, -СН=СН-, N(R8)-(C=O)-, -(C=O)-N(R 8 )-, -О-СН2-, -СН2-О-, -SСН 2 -, -CH2-S-, -(С=О)- або -(S=O)-, тоді R3 не може бути -(CH 2 ) P COR 4 , де р дорівнює 1 і R4 є -ОН або Сі 6-алкокси, або Z являє собою ОН ,10 ДЄ Де R являє собою -(СН 2 ) т ОН або -(CH 2 ) P COR , де m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 і р дорівнює 0 або 1, і де R4 є -ОН, -NH 2 , -NHOH або Сі 6 -алкокси, за умови, що коли R1 та R2 являють собою водень, Y є >N-CH 2 -, X є -СН=СН- і г дорівнює 2, тоді R3 не може бути -(СН 2 ) т ОН, де т дорівнює 1, або и фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що в ній R1 та R незалежно являють собою водень, галоген, трифторометил, ІЧ(СНз)2 або метил 3 Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній Y являє собою >NСН 2 - або >С=СН 4 Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній X являє собою -О-, S-, -СН 2 СН 2 -, -СНэСНэСНэ-, -СН=СН-, -О-СН2-, СН2-О-, -S-CH2-, -CH2-S-, -(С=О)- або -(S=O)5 Сполука за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що в ній X являє собою -О-, S- або -СН 2 СН 2 6 Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній г дорівнює 2 7 Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній Z являє собою (а) (Ь) (с) (d) (h) о R являє собою водень, Сі 6-алкіл, Сі є-алкокси або феніл, заміщений, за потреби, галогеном, трифторометилом, гідрокси, Сі 6-алкілом або Сі єалкокси, за умови, що коли R1 та R2 незалежно являють собою водень або галоген, Y є >N-CH 2 -1 X є -СН=СН-1 г дорівнює (f) (g) 54385 ОН (h) • N ^ г (І) ( Ю де п дорівнює 1 8 Сполука за попереднім пунктом, яка відрізняється тим, що в ній R3 являє собою -СН2ОН, СН 2 СН 2 ОН, -COR 4 або -CH 2 COR 4 , де R4 є ОН або NH 2 9 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що в ній R5 являє собою водень або Сі є-алкіл 10 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що в 1П ній R являє собою водень або метил, або феніл, заміщений галогеном 11 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що в ній R10 являє собою водень або метил 12 Сполука за п 7, яка відрізняється тим, що в ній являє собою простий зв'язок 13 Сполука за будь-яким із пп 1-12, яка відрізняється тим, що вибирається із наступних 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-3-піперидинкарбоксамід, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-3-піперидиніл метанол, 4-(4-хлорофеніл)-1 -(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4-піперидинол, 4-(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-2-піперазинкарбонова кислота, (2S,4R)-1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,Г]азепін-5іл)-1-пропіл)-4-пдрокси-2-піролідинкарбонова кислота, 4-(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-2-морфолшкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-2-азиридинкарбонова кислота, 2-(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-1,2,3,4-тетрапдро-4-ізохінолшкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-4-метил-[1,4]-діазепан-6-карбонова кислота, 2-(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-1,2,3,4-тетрапдро-3-ізохінолшкарбонова кислота, пдроксамід 1-(3-(10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-3піперидинкарбонової кислоти, 4-(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)піперазин-1-іл оцтова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-4-піперидиноцтова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибензо[а,с1]циклогептен-5іліден)-1 -пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, (R)-1-(3-(10,11-flnriflpo-5Hдибензо[а,с!]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3 піперидинкарбоксамід, (R)-1-(3-(10,11-flnriflpo-5Hдибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонова кислота, (3)-1-(3-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибензо[а,с1]циклогептен-5іліден)-1 -пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(1 ОН-феноксазин-10-іл)-1 -пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(3-хлоро-10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5іл)-1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-3-піперидиноцтова кислота, 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1 пропіл)-2-метил-3-піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(2,8-дибромо-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(3,7-дихлоро-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(3-метил-10,11-ДИПДРО-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(3,7-диметил-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,ґ]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, 1-(3-(3-диметиламшо-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, (R)-1-(3-(10,11-flnriflpo-5Hдибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонова кислота, (3)-1-(3-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонова кислота або и фармацевтично прийнятна сіль 14 Сполука за п 13, яка відрізняється тим, що являє собою 1 -(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонову кислоту 15 Сполука, що являє собою 1-(3-(10,11-дипдро5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-3хінуклідинійкарбоксилат або м фармацевтично прийнятну сіль 16 Сполука за будь-яким із пп 1-15, яка відрізняється тим, що и застосовують як лікарський засіб 17 Сполука за п 1 формули (І), яка відрізняється тим, що и застосовують для одержання лікарського засобу для лікування нейрогенного запалення 18 Сполука за п 1 формули (І), яка відрізняється тим, що и застосовують для приготування лікарського засобу для лікування діабетичної нейропатм 19 Сполука за п 1 формули (І), яка відрізняється тим, що и застосовують для приготування лікарського засобу для лікування інсулінової опірності при наявності інсуліннезахищеного діабетичного мелітусу (NIDDM) або старінні 20 Сполука за будь-яким із пп 16-19, яка відрізняється тим, що являє собою 1-(3-(10,11дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонову кислоту 54385 21 Фармацевтична композиція, яка містить активний компонент та фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будьяким з пп 1-15 22 Фармацевтична композиція за п 21, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 мг до 1000 мг сполуки за будь-яким з пп 1-15 на одиницю дози 23 Фармацевтична композиція для лікування нейрогенного запалення, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп 1-15 24 Фармацевтична композиція для лікування діабетичної нейропатм, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп 1-15 25 Фармацевтична композиція для лікування ревматоїдного артриту, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп 1-15 26 Фармацевтична композиція для лікування інсулінової опірності при NIDDM або старінні, яка містить ефективну КІЛЬКІСТЬ активного компоненту та його фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, яка відрізняється тим, що як активний компонент вона містить сполуку за будь-яким з пп 1-15 27 Фармацевтична композиція за пп 21, 22, 23 або 24, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,5 мг до 1000 мг сполуки за будь-яким з пп 115 на одиницю дози 28 Фармацевтична композиція за будь-яким з пп 21-27, яка відрізняється тим, що містить активну сполуку, яка являє собою 1-(3-(10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,т]азепш-5-іл)-1-пропіл)-4піперидинкарбонову кислоту 29 Спосіб лікування нейрогенного запального Цей винахід стосується нових N-заміщених азагетероциклічних карбонових кислот та їх ефірів, в яких алкіловий ланцюг, що заміщується, формує частку N-заміщувача або його солей, цей винахід стосується методів їх виготовлення, сумішей, що містять згадані речовини, а також їхнього застосування при лікуванні болючих, ппералгезичних та/або запальних ситуацій, в яких С-волокна відіграють патофізіологічну роль через те, що викликають нейрогенічний біль або запалення Цей винахід також стосується використання згаданих сполук для лікування інсулінової опірності при наявності інсулін-незахищеного діабету-мелітусу (далі - NIDDM) або при ознаках старіння, до того ж є відомим, що згадані сполуки штерферують із нейропептид-вміщуючими С-волокнами, і, таким чином, перешкоджають секреції та циркуляції пе 8 процесу у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за будь-яким з пп 115 30 Спосіб лікування інсулінової опірності при NIDDM або старінні у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки за будь-яким з пп 1-15 31 Спосіб лікування нейрогенного запального процесу у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять фармацевтичну композицію за п 23 32 Спосіб лікування інсулінової опірності при NIDDM або старінні у суб'єкта, що потребує такого лікування, яке включає введення лікарського засобу, який відрізняється тим, що як лікарський засіб вводять фармацевтичну композицію за п 26 33 Спосіб одержання сполуки за п 1, який відрізняється тим, що проводять а) реакцію сполуки формули (II) -X. (II) 1 ? де R , R , X, Y і г відповідають наведеним визначенням і W являє собою певну залишкову групу, таку як галоген, р-толуол сульфонат або метилсульфонат, зі сполукою формули (III) HZ,(III) де Z відповідає наведеному значенню, з утворенням сполуки формули І, або б) гідроліз сполуки згідно з формулою І, де R4 являє собою Сі 6-алкокси, з утворенням сполуки згідно з формулою І, де R являє собою ОН птидів, які є антагоністами інсуліну, наприклад, CGRP чи аміліну Нервова система справляє суттєвий вплив на запальну реакцію Антидромне стимулювання чутливих нервів призводить до локалізованого розтягнення стінок судин та зростаючої судинної проникності (Janesco et Br Pharmacol 1967, 31, 138 151), при цьому подібна реакція спостерігається як наслідок введення пептидів, що є присутніми у чутливих нервах На базі цих та інших даних постулюється положення про те, що пептиди, які вивільнюються з КІНЦІВ чутливих нервів, опосередковано викликають багато різних запальних реакцій в таких тканинах, як шкіра, елементи суглобів, сечовий тракт, очні тканини, мозок, шлунковокишковий та дихальний тракти Отже, інгібування процесів вивільнення та/або ДІЯЛЬНОСТІ пептидів, 54385 що містяться у чутливих нервах, може бути використовано при лікуванні артритів, дерматитів, ринітів, астми, запалення сечового міхура, запалення ясен, тромбофлебитів тощо Крім того, потужний вплив пептиду CGRP на процес синтезу глікогену в мускулах скелета та на метаболізм мускульної глюкози, разом із уявленням про те, що цей пептид вивільнюється на нейромускулярних перехрещеннях, надають підставу вважати, що CGRP може відігравати фізіологічну роль у метаболізмі глюкози скелетних мускулів шляхом видалення фосфорильованої глюкози з глікогенового нагромаджувача та поміщення м у гліколітову та окислювальну траєкторії хімічної реакції (Rosseti et al Am J Physiol 264, E1-E10, 1993) Цей пептид може бути важливим фізіологічним модулятором обміну внутрішньоклітинної глюкози за таких обставин, як, наприклад, фізичні навантаження, а також може брати участь в реакції зниження рівня інсуліну та синтезі глікогену скелетних мускулів за таких патофізіологічних умов, як NIDDM або ожиріння, що пов'язується з похилим віком (Melnyk et al Obesity Reas 3, 337 - 344, 1995), за рахунок того, що рівні циркулюючої плазми CGRP при цьому значно зростають Отже, інгібування процесу вивільнювання та/або впливу нейропептиду CGRP може бути корисним при лікуванні інсулінової опірності у зв'язку з діабетом типу 2 або процесами старіння В патентах США № 4 383 999 і № 4 514 414 та в ЕР 236342, а також в ЕР 231996, деякі ПОХІДНІ N(4,4-двозаміщених-З-бутеніл) азагетероциклічних карбонових кислот розглянуто та сформульовано як інгібітори поглинання аміномасляної кислоти (далі - GABA) В ЕР 342635 та ЕР 374801 Nзаміщені азагетероциклічні карбонові кислоти, в яких група оксимового ефіру та група ВІНІЛОВОГО ефіру формують частину N-заміщувача, також відрізняються тим, що є інгібіторами поглинання GABA Крім того, згідно з WO 9107389 та WO 9220658 N-заміщені азациклічні карбонові кислоти знову ж відзначаються тим, що вони інгібують поглинання тієї ж аміномасляної кислоти В ЕР 221572 формула винаходу відрізняється тим, що інгібіторами поглинання GABA є 1 арилокеиалкілпіридинові-3-карбонові кислоти У додаток до наведеної вище інформації, в патенті США No 3 074 953 етиловий ефір 1-(310,11-дипдро-5Н-дибензо[а,сі]циклогептен-5іліден)-1-пропіл)-4-феніл-4-піперидинкарбоновоі кислоти розкривається як психотропний препарат Аналогічно, ПОХІДНІ ефіру 1-заміщеної 4-феніл-4піперидинкарбонової кислоти, що відносяться до згаданої вище сполуки (J Med Chem 1967, 10, 627 - 635 та J Org Chem 1962, 27, 230 - 240), є описаними як анальгетики, антиспазматики та психотропні препарати В періодичних виданнях JP 49032544, JP 48040357, FR 2121423, GB 1294550 та DE 2101066, 1-заміщені 4диалкіламшо-4-піперидинкарбоксаміди трактуються як психотропні агенти, які застосовуються для лікування шизофренії, а також використовуються як інгібітори запальних процесів Цей винахід стосується нових N-заміщених азагетероциклічних карбонових кислот та їх ефірів згідно з формулою 1 10 (1) 1 *2 де R та R незалежно являють собою водень, 6 7 галоген, трифторметил, NR R , окси, Сі є-алкіл чи Сі 6-алкокси, крім того Y є >N-CH 2 -, >СН-СН 2 - або >С=СН-, де лише підкреслений атом бере участь в побудові кільцевої системи, крім того 6 7 х є -0-, -S-, -C(R R )-, -CH 2 СН 2 -, -СН=СН-СН 2 -, -СН 2 -СН=СН-, -СН 2 (С=0)-, -(С=0)-СН 2 і -СН 2 СН 2 СН 2 -, -СН=СН-, -N(R 8 )-(C=0)-, -(C=0)-N(R 8 )-, -OСН 2 , -СН2-О-, -S-CH 2 , -CH 2 -S-, -(C=0)-, -N(R 9 )- або (S=0)-, де R6, R7, R8 та R9 незалежно є гідрогеном або Сі 6-алкілом, крім того г дорівнює числам 1, 2 або 3, крім того Z вибирається з ;н ї. де п дорівнює 1 або 2, крім того R3 є - ( С Н 2 ) О Н т або -(CH 2 ) P COR 4 , де m дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, та р дорівнює 0 або 1, і де R4 являє собою -ОН, -NH 2 -NHOH або Сі є-апкокси, крім R5 являє собою водень, галоген, трифлюорометил, гідрокси, Сі 6-алкіл або Сі є-алкокси, крім того 1П R є воднем, Сі 6-алкіл, Сі є-алкокси або феніл, який як варіант може бути заміщений галогеном, трифторметилом, гідрокси, Сі 6-алкілом або Сі 6-алкокси, та R11 являє собою водень або Сі є-алкіл, крім того ^ є як варіант одинарним або подвійним зв'язком, або фармацевтичне прийнятною сіллю згаданої речовини Сполуки згідно формулі 1 можуть існувати як геометричні та оптичні ізомери, при цьому сюди входять усі варіанти ізомерів та суміші згаданих сполук Ізомери можуть виділятися за допомогою стандартних способів, таких як методи хроматографії чи фракціонованої кристалізації ВІДПОВІДНИХ солей У найкращих варіантах реалізації цього винаходу сполуки згідно з формулою 1 існують як окремі геометричні або оптичні ізомери Сполуки згідно з цим винаходом варіативно можуть існувати як фармацевтичне сприйняти! солі, до яких ХІМІЧНО приєднуються кислоти, або якщо група карбонової кислоти не перетворена у 12 11 54385 складний ефір - як фармацевтичне сприйнятні солі 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)металів, або у варіанті алкілювання - як солі амо1-пропіл)-3-піперидинкарбоновоі кислоти пдронію ксамід, Зразки подібних солей представлені, зокрема, (4-(3-(10,11-Ди гід ро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)неорганічними та органічними солями, що приєд1-пропіл)піперазин-1-ил)оцтова кислота, нуються до кислоти, такими як пдрохлорид, пдро1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)бромид, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, ма1-пропіл)-4-піперидиноцтова кислота, леїнат, цитрат, лактат, тартрат, оксалат або 1-(3-(10,11-Дипдро-5Наналогічні фармацевтичне прийнятні неорганічні дибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4та органічні солі, що приєднуються до кислот, до піперидинкарбонова кислота, переліку цих зразків також включені фармацевти(Р)-1-(3-(10,11-Дипдро-5Нчно сприйняти! солі, що входять до переліку перідибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3одичного видання Journal of Pharmaceutical Sciпіперидинкарбоксамід, ence, 66, 2 (1977), і, ВІДПОВІДНО, є об'єднаними у (Р)-1-(3-(10,11-Дипдро-5Нтексті цього довідника дибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонова кислота, Термін "Сі 6-алкіл", як він трактується в цьому документі, окремо чи в комбінації, стосується пря(3)-1-(3-(10,11-Дипдро-5Нмого або розгалуженого насиченого вуглеводневодибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2го ланцюга , що містить в собі від 1 до 6 атомів піролідинкарбонова кислота, вуглецю, такого, як, зокрема, метил, етил, п(Р)-1-(3-(10,11-Дипдро-5Нпропіл, ізопропіл, п-бутил, вторинний бутил, ізобудибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2тил, трибутил, n-пентил, 2-метилбутил, 3піролідинкарбонова кислота, метилбутил, n-гексил, 4-метилпентил, неопентил, 1 -(3-(1 ОН-Феноксазин-10-ил)-1 -пропіл)-4n-гексил, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, а піперидинкарбонова кислота, також 1,2,2-триметилпропіл 1 -(3-(3-Хлоро-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4Термін " Сі 6-алкокси", як він трактується в піперидинкарбонова кислота, цьому документі, окремо чи у комбінації, стосується прямого або розгалуженого моновалентного 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)заміщувача, який містить в собі Сі є-алкільну гру1-пропіл)-3-піперидиноцтова кислота, пу, що приєднується через ефірний кисень за до1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)помогою вільновалентного зв'язку, і який містить 1-пропіл)-2-метил-3-піперидинкарбонова кислота, від 1 до 6 атомів вуглецю, цей термін, зокрема, 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)стосується такого заміщувача, як метокси, етокси, 1-пропіл)-3-хшуклідиній-карбоксилат, пропокси, ізопропокси, бутокси, пентокси 1 -(3-(2,8-Дибромо-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або піперидинкарбонова кислота, юд Ілюстративні приклади сполук, які охоплено 1 -(3-(3,7-Дихлоро-10,11-ДИПДРО-5Нцим винаходом, такі 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-3піперидинкарбонова кислота, піперидинкарбоксамід, 1 -(3-(3-Метил-10,11-ДИПДРО-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-41 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)піперидинкарбонова кислота, 1-пропіл)-4-піперидинкарбонова кислота, 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1 -(3-(3,7-Диметил-10,11-ДИПДРО-5Н1-пропіл)-2-піперидинкарбонова кислота дибензо[Ь^І]азепш-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота, (1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[^1]азепін-5-ил)1-пропіл)-3-піперидинил)метанол, 1 -(3-(3-Диметиламшо-10,11 -дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-44-(4-Хлорофеніл)-1 -(3-(10,11-ДИПДРО-5Нпіперидинкарбонова кислота, дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4-піперединол, 4-(3-(10,11 -Ди гід ро-5Н-дибенз[Ь, 1]азепш-5-ил)або фармацевтичне сприйнятні солі цих спо1-пропіл)-2-піперазинкарбонова кислота, лук (2S,4P)-1 -(3-(10,11 -Дипдро-5НУ контексті цього винаходу термін "пацієнт" дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4-пдрокси-2стосується будь-якого ссавця, що піддається лікупіролідинкарбонова кислота, ванню нейрогеничного болю, запального процесу або інсулінової опірності при NIDDM Термін зок4-(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь, І]азепш-5-ил)рема стосується людини як потенційного пацієнта, 1-пропіл)-2-морфолшкарбонова кислота, але ні в якому разі не обмежується застосуванням 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)його лише для людини 1-пропіл)-2-азиридинкарбонова кислота, 2-(3-(10,11-Ди гід ро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)Слід зазначити, що нові сполуки згідно фор1-пропіл)-1,2,3,4-тетрапдро-4-ізохінолшкарбонова мулі 1 інгібують процеси нейрогеничного запаленкислота, ня, включаючи вивільнення нейропептидів з периферійних та центральних КІНЦІВ чутливих С1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)волокон Експериментально це доведено на мо1 -пропіл)-4-метил-[1,4]-диазепан-6-карбонова кисделях організму тварин при вивченні болю, який лота, було спровоковано введенням формаліну, або при 2-(3-(10,11-Ди гід ро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)дослідженні набряку КІНЦІВКИ (Wheeler and Cowan, 1-пропіл)-1,2,3,4-тетрапдро-3-ізохінолшкарбонова Agents Actions 1991, 34, 264 - 269), коли нові спокислота, 14 13 54385 луки згідно з формулою 1 виявили потужний інгіються ефіри, в яких R являє собою алкокси, спо4 буючий ефект Сполуки згідно з формулою 1 молуку згідно формулі 1, де R являє собою ОН, жуть бути використаними при лікуванні підвищеної може бути виготовлено шляхом здійснення гідробольової чутливості, усіляких болючих та/або залізу ефірної групи, бажано при кімнатній темперапальних процесів, у яких С-волокна відіграють патурі, у суміші водного розчину гідроксиду лужного тофізіологічну роль, саме викликаючи ці біль або металу зі спиртом, наприклад, метанолом чи етазапалення, зокрема таких як нолом, на протязі від 0,5 до 6 год гострий біль, що спостерігається при мігрені, Сполуки згідно з формулами 2 та 3 можуть без післяопераційні больові відчуття, опіки, забиті місособливих ускладнень бути виготовленими за доця, больові відчуття після лікування лишаїв помогою методів, механізм реалізації яких є відо(Zoster), а також біль, що завжди супроводжує госмим для фахівців тре запалення, хронічні болі та/або запальні проЗа певних обставин може виникати необхідцеси, що супроводжують різноманітні типи нейроність захистити проміжні ХІМІЧНІ напівпродукти, що патм (діабет, посттравматичні процеси, отруєння), використовуються під час реалізації згаданих меневралгію, ревматоїдні артрити, спондиліти, податодів, наприклад, сполуки згідно з формулою З, гру, запалення кишкової порожнини і простатити, ВІДПОВІДНИМИ захищуючими групами Група карбобіль від раку, хронічні больові відчуття в головнонової кислоти може бути, наприклад, ефіризоваму мозку, кашель, астму, хронічні панкреатити, ною Введення та видалення таких груп описано у запалення при захворюваннях шкіри, зокрема при "Protective Groups in Organic Chemistry" J F W псоріазі та аутоімунному дерматозі, а також боMcOrmeed (New York, 1973) льовими почуттями, що їх спричинив остеопороз Фармакологічні методи Крім того, в тексті цього винаходу показано, Біль, спричинений введенням формаліну, або що сполука згідно з загальною формулою 1 понабряк КІНЦІВКИ кращує регулювання максимально допустимого Кількісне значення інгібування болю, спрововмісту, або граничної кон'югованості, глюкози в кованого введенням формаліну або ж інгібування організмі хворих на діабет мишей обидвох статей, набряку КІНЦІВКИ in vivo, досягнутого завдяки заі що це є результат зменшення КІЛЬКОСТІ вивільнестосуванню сполук згідно цього винаходу, було ного CGRP з периферійних нервових КІНЦІВ Таким визначено головним чином на мишах за допомочином, сполуку згідно з формулою 1 може бути гою методу Wheeler-Aceto and Cowan (Agents Acвикористано при лікуванні NIDDM, а також спричиtion 1991, 34, 265-269) неного похилим віком ожиріння ЕкспериментальМишам-самицям (NMRI) вагою близько 20г но це доведено за допомогою підшкірного введенвводилося по 20мкл 1%-вого формаліну у ліву ня глюкози в організм мишей обидвох статей, як із задню кінцівку Після цього тварин було розміщено попереднім введенням сполуки згідно з формулою на розігрітому столі (31 °С), і було засічено час та 1 через ротову порожнину тварин, так і без цього досліджено перебіг больової реакції Після 1 год тварин позбавили життя та знекровили Ліву та Сполуку згідно з формулою 1 може бути вигоправу задні КІНЦІВКИ кожної тварини було відтинетовлено за допомогою таких методів, що їх навено, і значення різниць у вазі КІНЦІВОК В КОЖНІЙ парі дено далі за текстом цього винаходу було використано як показник реакції виникнення набряку, спричиненого введенням формаліну в кінцівку Зменшення КІЛЬКОСТІ вивільненого пептиду CGRP Мишам-самицям, віком близько 16 тижнів, бу(2) (3) ло введено глюкозу з розрахунку 2г/кг ваги, підшкіСполуку згідно з формулою 2, де ЯКІСНІ та КІЛЬ1 2 рно Далі було здійснено аналіз кров'яної глюкози КІСНІ визначення R , R , X, Y та г відповідають нау крові, що її відбирали з хвостової вени, за доповеденим вище у тексті цього винаходу, і де W явмогою методу окислювання глюкози (глюкозоляє собою відповідну залишкову групу, що оксидазного методу) В КІНЦІ експерименту тварин складається з таких речовин, як галоген, р-толуол було обезголовлено, та з тулубів зібрано кров чи метил сул ьфонат, може бути введено у реакцію Імунореактивний CGRP визначили в плазмі за доіз азагетероциклічною сполукою згідно формулі З, помогою радю-імунного пробірного КІЛЬКІСНОГО де Z являє собою речовину, яку визначено вище у аналізу Спочатку до експерименту залучили дві тексті цього винаходу Ця реакція алкілювання групи тварин Організм тварин першої групи було може виконуватися у таких розчинниках, як ацеоброблено шляхом ін'єкції, В ТОЙ час, як тварини тон, дибутилефір, 2-бутанон, метилетил кетон, другої групи одержали сполуку згідно з формулою етилацетат, тетрапдрофуран (THF) чи толуол у 1 разом із питною водою (100мг/л) за п'ять днів присутності хімічної основи, наприклад, гідриду перед тестуванням натрію, та каталізатора, наприклад, юдиду лужного металу при підвищенні температури розчинника Значення заповільнення больової реакції, що реакції до значення температури флегми, на прои було спричинено введенням формаліну, для тязі від 1 до 120 год У випадках, коли вироблядеяких зразків сполук, надається у таблиці 54385 15 ТАБЛИЦЯ Заповільнення больової реакції, що и було спричинено введенням формаліну з розрахунку на 0,1мг/кг ваги Номер зразка Заповільнення болю у % 2 13 4 47 5 36 8 34 9 29 Дозування наведених речовин залежатиме від варіанта сполуки згідно з формулою 1, який буде застосовано у кожному конкретному випадку, від режиму призначення та від курсу терапевтичного лікування, що йому буде надано перевагу Однак, у цілому задовільні результати одержано при дозуванні препаратів згідно з формулою 1 у діапазоні доз від близько 0,5мгдо близько ЮООмг, переважно у діапазоні від близько 1мг до близько 500, що призначалися 1 - 5 разів протягом доби у зручний час, як варіант - у формі підтримки організму Як правило, зручні дози для призначення сполук згідно з формулою 1 через ротову порожнину становлять від близько 0,5мг до близько ЮООмг, переважно від близько 1мг до близько 500мг, при цьому вказані дози домішуються до фармацевтичних носив або до речовин-розріджувачів Сполуки згідно з формулою 1 можуть бути призначеними у формі ХІМІЧНО приєднаної солі фармацевтичне прийнятної кислоти або, при можливості, у формі солей металів чи алкіламонію Сполуки у формі солей такого типу дають ефект приблизно того ж ряду, що і форми, які базуються на вільних полімерних зв'язках Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, які складаються зі сполуки згідно з формулою 1 або фармацевтично прийнятної и солі і, як правило, таких композицій, які також містять у собі фармацевтичний переносник або речовину-розріджувач Композиції, що містять в собі сполуки згідно з цим винаходом, можуть бути виготовленими за традиційною технологією та запропонованими споживачеві у традиційних формах, наприклад, у вигляді капсул, таблеток, аптечних розчинів та суспензій Фармацевтичний носій згідно з цим винаходом може бути застосований як у твердому, так і в рідкому стані Прикладами твердих переносників є лактоза, тера альба (біла глина), цукроза, тальк, желатин, агар, пектин, акація, стеарат магнію та стеаринова кислота Як приклади рідких переносників можуть розглядатися сироп, арахісове масло, маслинове масло та вода Аналогічно, до переліку переносників та розріджувачів можуть бути включеними деякі більш нові сучасні речовини, що мають властивість тривалої дії, такі як гліцерил моностеарат чи гліцерил дистеарат, як у вигляді окремих речовин, так і у суміші з парафіном або воском Якщо препарат призначається як тверда речовина через ротову порожнину, він може бути розфасований у формі гранул, які поміщуються у тверді желатинові капсули, що мають вигляд 16 порошкоподібної чи кулькоподібної маси, або цей препарат може бути виготовлений у формі різноманітних таблеток тощо Величина одиниці препарата із твердим фармацевтичним переносником може бути різною, але переважно складатиме від близько 25мг до близько 1г Якщо препарат використовується з рідким переносником, він може бути у вигляді сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної ін'єкційної рідини, наприклад, водної чи безводної суспензії або розчину В цілому, сполуки згідно з цим винаходом розфасовуються у вигляді дозованих фармацевтичних одиниць, що містять у собі по 50 - 200мг активного компонента, який або є поміщений в масі переносника, або пропонується окремо, але в одній упаковці з таким фармацевтичне прийнятним переносником, з розрахунку КІЛЬКОСТІ КОЖНОГО з компонентів на дозовану одиницю Дозування сполук згідно з цим винаходом складає 1 - 500мг/добу, тобто близько ЮОмг на одну дозу, якщо препарат є призначений пацієнту, мається на увазі, людині, як лікарський засіб Типова таблетка, яка може бути виготовленою за допомогою традиційних фармацевтичних методів, містить у собі серцевина активна сполука (як самостійна речовина, так і її сіль) ЮОМГ, колоїдний двоокис кремнію (Areosil®) 1,5мг, целюлоза мікрокрист (Avicel®) 70мг, модифікована целюлозна смола (Ac-DiSol®) 7,5мг, стеарат магнію покриття НРМСблиз 9мг, *Mywacett® близ 0,9мг *Ацильований моногліцерид використовується як пластифікатор для плівкового покриття За шлях призначення та введення сполуки згідно з цим винаходом до організму може бути визнано такий шлях, який дозволяє ефективно транспортувати згадану сполуку для впливу на потрібну чи бажану частину організму, зокрема, такі шляхи являють собою оральний, групу парентеральних шляхів, а саме прямокишковий, трансдермальний, підшкірний, через носову порожнину, внутрішньом'язовий, через локальні участки тканин, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, за допомогою введення очного розчину або мазі, при цьому може бути віддано перевагу призначенню препарату оральним шляхом (через ротову порожнину) ПРИКЛАДИ Процес виготовлення сполук згідно з формулою 1 препаратів, що містять у своєму складі згадані сполуки, проілюстровано на наступних прикладах, які, однак, не повинні розглядатися як варіанти, що обмежують застосування згаданих препаратів Тут, і далі у тексті, TLC означатиме хроматографію тонких шарів, CDCI3 - дейтерієвий хлороформ і DMSO-d6 - гексадейтерієвий диметилсульфоксид ХІМІЧНІ структури сполук підтверджуються як елементним аналізом, так і NMR, які показали структурну ВІДПОВІДНІСТЬ положення хроматографічних ПІКІВ, що їх було присвоєно характерним протонам в головних сполуках Значення 17 54385 ХІМІЧНИХ зсувів 1Н (NMR) - (5н) - даються у частинах на один мільйон (чим) Т п (melting point mp)- це точка плавлення, що дається у °С та не коригується Колонковий хроматографічний аналіз виконується за допомогою технологи, що була описаною W С Still et al, J org Chem (1978), 43, 2923 - 2925, на базі кремнієвого силікагельового матеріалу Merck silica gel (Art 9385) Сполуки, що їх було використано як ВИХІДНІ матеріали, є або вже відомими сполуками, або сполуками, які можна без особливих ускладнень виготовити за допомогою методів, що вже є добре ВІДОМІ ПРИКДАД-1 1 -3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-4-пдрохлорид піперидинкарбонової кислоти До суспензії 10,11 -Дипдро-5Ндибенз[Ь,Газетну (15,2г, 0,078мол) в толуолі (ЮОмл), було добавлено 3-хлоропропюніл хлорид (9,50мл, 0,099мол) та результативну суміш було розігріто зі зворотним охолодженням протягом 1 год До суміші було добавлено насичений водний розчин бікарбонату натрію (ЮОмл), і фази суміші було розділено Органічну фазу було промито в соляному розчині (ЮОмл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo (під вакуумом) Таким чином було здобуто 23,6г 3-хлоро-1-(Ю,11-Дипдро5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропанону в твердому стані, який було використано на наступному кроці без додаткового очищення Т п Ю7-Ю8°С Теоретично розраховано для хімічної формули Ci 7 Hi 6 CINO С, 71,45%, Н, 5,64%, N, 4,90% Емпірично виявлено С, 71,45%, Н, 5,79%, N, 5,01% До розчину З-хлоро-1 -(10,11 - Дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропанону (14,0г, 0,044мол) в тетрапдрофурані (150мл) при 0°С було добавлено боропдрид натрію (6,66г, 0,176мол), після чого по краплинах було добавлено льодяної оцтової кислоти (Ю,0мл) Результативну суміш було перемішано при кімнатній температурі та залишено на ніч, а після цього піддавалося нагріву зі зворотним охолодженням на протязі 2год До суміші було добавлено ще боропдрид натрію (650г, 172ммол) і після того боронтрифторид диетил ефірат (20,0мл, О.ЮЗмол), після чого суміш продовжували підігрівати зі зворотним охолодженням на протязі 20 год Пізніше обережно додавали воду (350мл) та розділяли фази Фазу водного розчину було екстраговано толуолом (3 х ЮОмл) Об'єднані органічні фази було промито соляним розчином (3 х ЮОмл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було очищено за допомогою однократного випаровування на силікагелевій базі (100г) з використанням градієнта гептану та етилацетату (10 0 — • 10 2), внаслідок > чого було здобуто 4,58г (38%) 5-(3-хлоропропіл 18 (Ю,11-Дипдро-5Н-дибенз[Ь,гг]азепіну як масляної фракції TLC Rf = 0,63 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 2) Суміш етилового ефіру 4-піперидинкарбоновоі кислоти (2,55г, 16,2ммол), ацетонітрилу (13мл), згаданого хлориду (2,00г, 0,0074мол) та юдиду калію (1,14г, 0,0068мол) підігрівали зі зворотним охолодженням на протязі 4год , а після цього залишали для перемішування на ніч Пізніше було додано воду (50мл) та суміш екстраговано етилацетатом (3 х 20мл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було очищено за допомогою однократного випаровування на силікагелевій базі з використанням градієнта гептану та етилацетату (10 1 —И 1), для здобуття 1,6г (54%) етилового ефіру 1-(3(Ю,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл4-піперидиновоі кислоти як масляної фракції TLC Rf = 0,26 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 1) Теоретично розраховано для хімічної формули C25H32N2O2 С, 76,50%, Н, 8,22%, N, 7,14% Емпірично виявлено С, 76,34%, Н, 8,51%, N, 6,88% Згаданий ефір (1,01г, 2, 57ммол) було розчинено в етанолі (Юмл), після чого було добавлено розчин гідроксиду натрію (0,59г, 14,8ммол) в воді (1,5мл) Результативну суміш перемішували при кімнатній температурі на протязі 3,5 год До неї було добавлено суміш води (20мл) та концентрованої соляної кислоти (3,0мл), після чого фазу водного розчину було екстраговано дихлорметаном (3 х 15мл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (20мл) та висушено (MgSO4) Випарювання розчиннику призвело до виділення піни, яку знов було розчинено в суміші метанолу (1,0мл) та етилацетату (5,0мл) Концентрування in vacuo призвело до здобуття твердої речовини, яку було розведено як суспензію в етилацетаті (15мл), прогріто протягом 1 хвилини зі зворотним охолодженням та залишено охолоджуватися при кімнатній температурі Розчин було профільтровано та висушено, що дозволило одержати 0,9г (88%) головної сполуки у вигляді порошку Т п 195- 197°С Теоретично розраховано для хімічної формули C23H28N2O2, НСІ С, 68,90%, Н, 7,29%, N, 6,99%, Емпірично виявлено С, 68,90%, Н, 7,55%, N, 6,72% ПРИКЛАД 2 4-(4-хлорофеніл)01 -3(10,11 -дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)піперидин-4-ол пдрохлорид XI НСГ Етил малоніл хлорид (25,0г, 0,166мол) було добавлено до суспензії Ю,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,Газетну (27,6г, 0,141 мол) в толуолі (250мл), результативну суміш підігрівали зі зворотним охолодженням на протязі 1год Після того 19 20 Т п 189-19ГС Теоретично розраховано для хімічної формули C28H3oN20, НСІ С, 69,56%, Н, 6,67%, N, 5,79% Емпірично виявлено С, 69,88%, Н, 6,92%, N, 5,62% Приклад З 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)пропіл)-3-піперидинметанол пдрохлорид 54385 було добавлено насичений водний розчин бікарбонату натрію (200мл) і фази розділено Органічну фазу було промито соляним розчином (2 х 150мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Таким чином було здобуто 56,0г (100%) етилового ефіру 3-(10,11-дипдро-5Н-дибенз [Ь,1]азепін-5-ил)3-оксопропюновоі кислоти у вигляді масляної речовини, яку було використано для виконання наступного кроку без додаткового очищення ЛІТІЄВИЙ гідрид алюмінію (20,0г, 0,527мол) було введено до круглодонної колби в штучно створеній азотній атмосфері Було добавлено толуол (800мл) та вслід за ним тетрапдрофуран (80мл) Результативну суспензію було охолоджено до 10 20°С Згаданий сирий ефір 3-оксопропюновоі кислоти було розчинено в тетрапдрофурані (250мл) та поступово додано до суміші по краплинах Швидкість додавання регулювалася таким чином, щоб температура постійно була в межах 10 - 20°С Результативну суміш було залишено для перемішування на ніч Після охолодження було поволі добавлено 2 N гідроксиду натрію (200мл) Після ЦЬОГО було добавлено воду (1,0л), органічний шар було декантовано, а фазу водного розчину було екстраговано толуолом (2 х ЗООмл) Об'єднані органічні фази було промито у соляному розчині (2 х ЮОмл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було очищено шляхом однократної хроматографії на силікагелевій базі (175г) за допомогою градієнту гептану та етилацетату (10 0 — • 2 1), внаслідок чого здобуто 21,2г > (59%) 3-(10,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропанолу у вигляді масляної речовини До перемішаного розчину згаданого спирту (1,01г, 0,004мол) та триетиламшу (1,02г, 0,01 Омол) в толуолі (25мл) при 0°С, на протязі 10 хвилин по краплинах додавався метансульфоніл хлорид (0,6мл, 0077мол) Результативну суміш було перемішано при 0°С на протязі 1,5год Після того було добавлено воду та фази сепаровано Фазу водного розчину було екстраговано толуолом (50мл), об'єднані органічні фази було промито соляним розчином (2 х 50мл), висушено 0 та концентровано in vacuo Сирий метил сул ьфонат було перемішано з 4-(4-хлорофеніл піперидин-4-ол (0,81 г, 0,004мол) та карбонатом калію (1,08г, 0,008мол) в ацетонітрилі (9мл), суміш розігрівалося зі зворотним охолодженням на протязі 6 год Здобуту суміш було залишено для перемішування при кімнатній температурі на 2 доби Було добавлено воду (50мл), далі суміш екстраговано етилацетатом (3 х 15мл), промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (MgSO4) та концентровано m vacuo Після ТОГО було добавлено воду (50мл), і суміш піддано кислотній обробці шляхом додавання концентрованої соляної кислоти (Змл) Водний розчин було екстраговано дихлорометаном (2 х 20мл), промито соляним розчином, висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Результативну масляну речовину було розчинено в суміші етилацетату (15мл) та метанолу (2мл) Малими порціями додавалося гептан, до легкого скаламучення розчину По 4 годинах кристали було профільтровано, промито гептаном та висушено, внаслідок чого здобуто 1,1г (61%) головної сполуки у твердому стані ,нсг Суміш З-(пдроксиметил) піперидину (1,01 г, 0,0088мол), ацетонітрину (9мл), 5-(3-хлоропропіл)10,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін (0,86г, О.ООЗмол, виготовлено за аналогією з прикладом 1) та юдиду калію (0,56г, О.ООЗмол) нагрівалося зі зворотним охолодженням на протязі 18 год Після цього було добавлено воду (20мл), і суміш екстраговано етилацетатом (3 х 15мл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл) висушено 0 та концентровано in vacuo Залишок було знову розчинено в суміші води (20мл) та концентровано за допомогою соляної кислоти (Змл) і далі екстраговано у дихлорметані (3 х Юмл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (20 мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було кристалізовано з суміші метанолу (0,5мл) та етилацетату (5мл), внаслідок чого було здобуто 0,8г (61%) головної сполуки у вигляді голчастих кристалів Т п 145-147°С Теоретично розраховано для хімічної формули C23H30N2O, НСІ С, 71,39%, Н, 8,07%, N, 7,24% Емпірично виявлено С, 71,15%, Н, 8,29%, N, 7,01% ПРИКЛАД 4 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибез[Ь,1]азепін-5-ил)-1 пропіл)-3-піперидин-карбоксамид-пдрохлорид О До суміші розчинів 3-(10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 -пропанолу (1,44г, 0,0057мол), виготовлено за аналогією з прикладом 2) та триетиламшу (1,46г, 0,014мол) в толуолі (40мл) при температурі 0°С по краплинах на протязі 10 хвилин додавалося метансульфонил хлорид (0,88мл, 0,011 мол) Результативну суміш було залишено для перемішування при 0°С на 1,5год Після ЦЬОГО було добавлено толуол (50мл) та воду (ЮОмл), і фази було сепаровано Фазу водного розчину було екстраговано толуолом (50мл), і об'єднані органічні фази було промито соляним розчином (2 х ЮОмл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було розчинено в ацетонітрилі (20мл), після чого було добавлено 3піперидинкарбоксаміду (1,09г, 0,0085мол) та карбонату калію (1,76г, 0,01 Змол) Суміш підігрівалося 21 54385 зі зворотним охолодженням протягом 4год, пізніше було залишено для перемішування на 40год Було добавлено воду (20мл), після чого продую" було екстраговано етилацетатом (2 х 20мл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено MgSO4 та концентровано in vacuo Після ЦЬОГО було добавлено воду (20мл) та концентрованої соляної кислоти (3,0мл), а суміш було екстраговано дихлорметаном (2 х 20мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було знову розчинено в суміші теплого етилацетату (Юмл) із метанолом (1,0мл), а після цього розчин було залишено у спокої на 5год при кімнатній температурі, після того осад, що випав, було профільтровано та висушено, внаслідок чого здобуто 1,56г (64%) головної сполуки Час відносного хроматографічного утримання (HPLC) дорівнює 20,44 хвилини (колона 5мкм С18 4 х 250мм), елюювання при 20 - 80% градієнті 0,1 5 трифтороцтової кислоти/ацетонітрил та 0,15 трифтроцтової кислоти/ воду при 35°С протягом ЗО хвилин) Теоретично розраховано для хімічної формули C23H29N3O, 1,5 Н2О С, 64,70%, Н, 7,78%, N, 9,84% Емпірично виявлено С, 65,13%, Н, 7,85%, N, 9,85% ПРИКЛАД 5 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-2-піперидинкарбоновоі кислоти пдрохлорид ,НС! НО' "О Суміш пдрохлориду етилового ефіру 2піперидинової карбонової кислоти (0,60г, О.ООЗмол), ацетонітрилу (Юмл), 5-(3-хлоропропіл)10,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,Газетну (0,60г, 0,002мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1), юдиду калію (0,40г, 0,002мол), карбонату калію (1,03г, 0,008мол), а також N.N-диметилформаміду (5мл) нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 85год Після цього було добавлено воду (50мл) і водний розчин було екстраговано етилацетатом (3 х 20мл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 50мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (15г) з використанням градієнту гептану та етилацетату (100 0 —> 100 25), внаслідок чого було здобито 0,83г (97%) етилового ефіру 1 -(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-2піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини TLC R f =0,58(SiO 2 гептан/етилацетат = 1 1) Згаданий ефір (0,83г, 0,002мол) було розчинено в суміші етанолу (8мл), води (2мл) та гідроксиду натрію (0,58г, 0,015мол) Суміш реакції було перемішано та залишено у спокої на 50год при кімнатній температурі, після чого суміш тримали протягом 5год при температурі 50°С Після цього було добавлено воду (50мл) та концентровану соляну 22 кислоту (Змл), і результативну суміш було екстоаговано дихлорметаном (3 х Юмл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (MgSO4) та концентровано m vacuo Залишок було знову розчинено у метанолі (2мл) та етилацетаті (5мл) і концентровано m vacuo Твердий залишок було промито малим об'ємом етилацетату та висушено, внаслідок чого здобуто 0,6г (73%) головної сполуки у вигляді порошку Т п 122-126°С Теоретично розраховано для хімічної формули C23H28N2O2, НСІ, 0,25 Н 2 О С, 68,14%, Н, 7,33%, N, 6,91% Емпірично виявлено С, 68,34 %, Н, 7,63%, N, 6,66% ПРИКЛАД 6 Калію 4 (3-(Ю,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-2-піперазин карбоксил ат О" К* Суміш дипдрохлориду 2піперазинкарбонової кислоти (5,06г, 0,025мол), етанолу (ЮОмл) та концентрованої сірчаної кислоти (6,0мл) підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 6 діб Було добавлено толуол (Юмл), і результативну суміш Суміш дипдрохлориду 2-піперазинкарбоновоі кислоти (5,06г, 0,025мол), етанолу (ЮОмл) та концентрованої сірчаної кислоти (6,0мл) підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 6 діб Було добавлено толуол (Юмл), і результативну суміш було концентровано in vacuo до 2/3 м вихідного об'єму Було добавлено охолоджений насичений водний розчин карбонату калію (80мл), і мікстуру було екстраговано толуолом (3 х ЮОмл) Об'єднані органічні екстракти було промито соляним розчином (ЗОмл), висушено (MgSO4) і концентровано in vacuo, внаслідок чого було здобуто 1,0г (26%) етилового ефіру 2-піперазинкарбоновоі кислоти в вигляді масляної речовини Масляну речовину було витримано при кімнатній температурі і, таким чином, здобуто и в кристалічному вигляді До перемішаного та витриманого розчину 3(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 пропанолу (1,17г, 0,0046мол, виготовленому за аналогією з прикладом 2) та триетиламшу (1,18г, 0,012мол) в толуолі (ЗОмл) при 0°С, протягом 10 хвилин по краплинах додавалося хлорид метансульфонилу (0,70мл, 0,009мол) Результативну суміш було залишено при температурі 0°С на 1 год Після ЦЬОГО було добавлено толуол (50мл) та воду (ЮОмл), і фази було розділено Шар водного розчину було екстраговано толуолом (50мл), і об'єднані органічні фази було промито соляним розчином ( 2 x 1 0 0 м л ) , висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було розчинено в ацетонітрилі (Юмл) та згаданому етиловому ефірі 2-піперазинкарбоновоі кислоти (1,40г, 0,0089мол), після чого було добавлено карбонат калію (0,67г, 0,0049мол) та толуол (5мл) Резуль 23 тативну суміш підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 18 год Було добавлено воду (50мл), і суміш після цього було екстраговано етилацетатом (3 х 20мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (MgSO4) і концентровані in vacuo Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (27г) з використанням градієнту метанолу та етилацетату (5 100 ==> 20 100), внаслідок чого здобуто 0,6г (33%) етилового ефіру 4-(3-(10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-2піперазинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,60 (S1O2 етилацетат/метанол = 1 1) Суміш згаданого ефіру (0,55г, 0, 0014мол), етанолу (5мл), води (1мл) та гідроксиду натрію (0,34г, 0,0085мол) було залишено після перемішування при кімнатній температурі на 18год Після цього було добавлено воду (50мл) та концентрованої соляної кислоти (Змл), і розчин було промито дихлорометаном (4 х 15мл) Екстраговані залишки дихлорометану було видалено з суміші Фазу водного розчину було перетворено на лужне середовище шляхом додавання до розчину карбонату калію (7,1г), після чого суміш було екстраговано дихлорметаном (4 х 15мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (20мл), висушено (MgSC^) та концентровано in vacuo Внаслідок цього було здобуто 0,6 г масляної речовини, які було розтерто до порошкового стану разом із ацетонітрилом (2мл), після чого висушено m vacuo Таким чином було здобуто 0,5г (90%) головної сполуки у твердому парафіноподібному стані Т п 151 -155°С Теоретично розраховано для хімічної формули C22H26N3O3K, 0,5 Н 2 О С, 64,05%, Н, 6,59%, N, 10,18% Емпірично виявлено С, 64,34%, Н, 7,04%, N, 10,16% ПРИКЛАД 7 Натрію 4-(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 -пропіл)-1 піперазинацетат 54385 24 міш реакції підігрівалося при 82°С протягом 5,5год Після ЦЬОГО було добавлено воду (50мл), і суміш було екстраговано етилацетатом (3 х 20мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (ЗОмл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (35г) з використанням етилацетату як речовини елюента Це дало 1,5г (63%) етилового ефіру 4-(3(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 пропіл)-1-піперазиноцтовоі кислоти у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,18 (SiO2 етилацетат) Суміш згаданого ефіру (0,94г, 0,0023мол), етанолу (5мл), води (1мл) та гідроксиду натрію (0,31г, 0,0078мол) було перемішано та витримано при кімнатній температурі протягом 4,5год Було добавлено воду (50мл) і концентровану соляну кислоту (Змл), після чого розчин було промито дихлорметаном (3 х Юмл) Органічні екстракти було видалено Фазу водного розчину було перетворено на лужне середовище шляхом добавлення 4 N гідроксиду натрію (20мл) та карбонату калію (4г) Суміш було екстраговано дихлорометаном (5 х 20мл), комбіновані органічні екстракти було висушено (MgSO4) та концентровано invacuo, внаслідок чого було здобуто 0,9г пшоподібної речовини Цю речовину було розтерто та промито етилацетатом (2мл) та висушено in vacuo, таким чином здобуто 0,5г (56%) головної сполуки у твердому стані Час відносного хроматографічного утримання = 17,81 хвилин (колона - 5 цм С18 4 х 250мм, елюювання при 20 - 80% градієнті 0,1%-воі трифтороцтової кислоти/ацетонітрилу та 0,1%-воі трифтороцтової кислоти/води протягом ЗО хвилин при 35°С) Репелент 1Н (400Мгц, CDCI3) 5 1,60 (м, 2Н), 2,10 - 2,60 (м, 12 Н), 3,12 (зсув, 4Н), 3,68 (м,2Н), 6,83-7,17 (м, 8Н) ПРИКЛАД 8 4-(3-(10,11-дипдро-5Н-дибенз[В,Р]азепін-5-ил)1-пропіл)-2-морфолшкарбоновоі кислоти пдрохлорид ОН До розчину 3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-пропанол (1,44г, 0,0057мол, виготовлено за аналогією із прикладом 2) в дихлорметані (ЗОмл) при 0°С, було добавлено триетиламш (1,73г, 0,017мол), після чого було додано метансульфонил хлорид (0,9мл, 0,012мол) Результативну суміш було залишено після перемішування на ЗО хвилин при температурі 0°С Після цього було добавлено воду (50мл), і фази було розділено, а органічний шар було промито соляним розчином (20мл), висушено (MgSC^) та концентровано in vacuo Залишок було розчинено в ацетонітрилі (Юмл), після чого добавлено ІЧ-(етоксикарбоніл-метил) піперазин (2,44г, 0,014мол) і су Суміш етилового ефіру 2-морфолшкарбоновоі кислоти (0,50г, 0 0031 мол, виготовлено за аналогією із Tetrahedron Letters, Volume 32, 2281 - 4, 1991), ацетонітрилу (6мл), карбонату калію (0,50г,0,0036мол), юдиду калію (0,54г, О.ООЗЗмол), метансірчаної кислоти 3-(10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 -пропіл ефіру (0,36г, 0,0011 мол, виготовлено за аналогією із прикладом 2), а також 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,Газетну (0,40г, 0,0015мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1) протягом 22год підігрівалося зі зворотним охолодженням Після ЦЬОГО було добавлено воду (50мл), і суміш було екстраговано етилацетатом (3 х 15мл) Комбіновані органічні фази було промито соляним розчином 25 54385 (20мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Продукт було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (30г) з використанням градієнта гептана та етилацетату (10 0 --> 1064) Таким чином було здобуто 0,4г (42%) етилового ефіру 4-(3-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-2морфолінкарбонової кислоти в вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,33 (S1O2 етил ацетат/гептан = 1 1) Суміш згаданого ефіру (0,40г, 0,001 Омол), етанолу (Юмл) та 4N гідроксиду натрію (2мл) було перемішано та залишено при кімнатній температурі на 17год Після ЦЬОГО було добавлено воду (50мл) та концентрованої соляної кислоти (Змл), і суміш було екстраговано етилацетатом (3 х 20мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (20мл) висушено (MgSC^) Після фільтрування сушильного агента з розчину почав випадати твердий осад Після відстоювання при кімнатній температурі протягом 4 год осад було профільтровано, і продукт було висушено in vacuo Таким чином було здобуто 0,2г (49%) головної сполуки в твердому стані Т п 196-199°С Теоретично розраховано для хімічної формули C22H26N2O3, НСІ, 0,25 Н2О С, 64,86%, Н, 6,80%, N, 6,88% Емпірично виявлено С, 65,12%, Н, 7,09%, N, 6,39% ПРИКЛАД 9 2-(3-(10,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-1,2,3,4-тетрапдро-3-ізохінолшкарбоновоі кислоти пдрохлорид 26 очищено на хроматографічній колонці на силікагелевій базі (80г) з використанням градієнта гептану та етилацетату (10 0 --> 10 3), внаслідок чого було здобуто 1,4г (76%) метилового ефіру 2-(3(10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 пропіл)-1,2,3,4-тетрапдро-3-ізохінолшкарбоновоі кислоти у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,61 (S1O2 гептан/етилацетат = 1 1) Суміш згаданого ефіру (0,80г, 0,0019мол), етанолу (5мл), тетрапдрофурану (5мл) та 4N гідроксиду натрію (4мл) було перемішано та залишено відстоюватися при кімнатній температурі на 22год Було добавлено воду (50мл) та концентровану соляну кислоту (2мл), і суміш було екстраговано етилацетатом (2 х 20мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (1 Омл), висушено (MgSO4) та концентровано m vacuo Таким чином було здобуто 0,8г твердого осаду, який було розтерто до порошкоподібного стану та промито етилацетатом (2 х 5мл) Після просушки in vacuo здобуто 0,6г (75%) головної сполуки в твердому стані Т п 205-208°С Теоретично розраховано для хімічної формули C27H28N2O2, НСІ, 0,25 Н2О С, 71,51%, Н, 6,56%, N, 6,18% Емпірично виявлено С, 71,34%, Н, 6,69%, N, 5,90% ПРИКЛАД 10 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-4-піперидиноцтовоі кислоти пдрохлорид .НСІ НСІ НО До розчину 3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 -пропанолу (1,05г, 0,0041 мол, виготовлено за аналогією із прикладом 2) в дихлорометані (40мл) при 0°С, було добавлено триетиламшу (1,28г, 0,01 Змол), після чого додано хлориду метансульфонилу (0,9мл, 0,012мол) Після помішування протягом ЗО хвилин при 0°С було добавлено - воду (50мл), і фази було розділено Органічний шар було промито соляним розчином (20мл), висушено (MgSO4) і концентровано in vacuo Залишок було розчинено в ацетонітрилі (12мл), і до цього розчину було додано 1,2,3,4тетрапдро-3-ізохінолінкарбоновоі кислоти метиловий ефір (1,13г, 0,0050мол), N,Nдиметилформамід (5мл), карбонат калію (1,32г, 0,0096мол) та юдид калію (0,30г, 0,0018мол) Суміш реакції нагрівалося при температурі 82°С протягом 12год Було добавлено N,NДиметилформамід (5мл), і нагрівання продовжувалося ще наступні 16год Було добавлено воду (50мл), і суміш було екстраговано етилацетатом (З х 20мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (2 х 20мл), висушено (MgSO4) та концентровано in vacuo Продукт було Суміш 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,Газетну (1,5г, 0,0055мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1) та юдиду калію (5,4г, 0,0327мол) в метил етил кетоні (ЮОмл) нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 2,5год До суміші було добавлено карбонат калію (1,5г, 00109мол) та етиловий ефір 4-піперидиноцтовоі кислоти (1,4г, 0,0082ммол, опис було дано в J Av Chem Soc , Vol 6249, 1953), і після цього суміш реакції було профільтровано (Hyflo), і розчинник було випарено in vacuo Залишок було очищено за допомогою однократної хроматографії на силікагелевій базі (150г) з використанням градієнта гептану та етилацетату (1 1 --> 3 7), внаслідок чого було здобуто етиловий ефір 1-(3-(10,11-Дипдро5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидиноцтової кислоти, у вигляді масляної речовини TLC R f =0,10(SiO 2 етилацетат/гептан = 1 1) До розчину згаданого ефіру (0,6г, 0,0015мол) в етанолі (5мл) було добавлено 4N гидроокису натрію (0,8мл), і суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 2,5год, після чого и було залишено на ніч в морозилці Холодну суміш реакції було повільно підігріто до кімнатної температури протягом 1год, після чого до неї було добавлено 4 N соляну кислоту (1,2мл) та воду (Юмл) 27 Суміш було екстраговано дихлорометаном (2 х ЮОмл) Комбіновані органічні екстракти було висушено (MgSC^), і розчинник було випарено in vacuo Залишок було випарено ще раз із сумішшю ацетону та ізопропілового ацетату, а після цього оброблено також сумішшю ацетону та ізопропілового ацетату, внаслідок чого було здобуто тверду речовину, що її ізолювали та висушили in vacuo Таким чином одержали 0,33г головної сполуки Т п 185-188°С Теоретично розраховано для хімічної формули C24H30N2O2, НСІ С, 69,47%, Н, 7,53%, N, 6,75% Емпірично виявлено С, 69,21%, Н, 7,80%, N, 6,45% ПРИКЛАДИ 1-(3-(10,11-Дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид О ,НСІ 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-10,11 -дипдро-5Ндибензо-[а,сі]циклогептен (3,00г, 0,0096мол), карбонат калію (8,3г, 0,060мол), юдиду калію (3,3г, 0,020мол) і етиловий ефір 4-піперидинкарбоновоі кислоти (3,1мл, 0,020мол) було змішано в об'ємі метил етил кетону (ЮОмл), нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 20год, після чого суміші було дано відстоятися при кімнатній температурі протягом 3 діб Потім було добавлено воду (100г), фази розділено, і фазу водного розчину було екстраговано етилацетатом Органічну фазу було висушено (MgSO4) і випарено in vacuo, при цьому досягли майже повний вихід сирого продукту Сирий продукт було оброблено i-N-соляною кислотою та етилацетатом, випарено до сухості кристалізовано з етилацетату з виходом 2,89г пдрохлориду етилового ефіру 1-(3-(10,11-дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти в твердому стані Т п 169-170°С Суміш згаданого ефіру (0,105г, 0,27ммол), етанолу (15мл) і 1 N гідроксиду натрію (Юмл) нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом Згод , після чого охолоджувалося до кімнатної температури Було добавлено воду (75мл), після чого суміш було піддано кислотній обробці 5 Nсоляною кислотою та екстраговано дихлорометаном (3 х 75мл), висушено (MgSC^) та випарено m vacuo Пінку, що утворилася після цього, було кристалізовано з ацетону і таким чином здобуто 0,080г головної сполуки у вигляді кристалів Т п 224-226°С Теоретично розраховано для хімічної формули 54385 28 піперидинкарбоксаміду пдрохлорид ,НСІ NH, (Р)-1-(3-(10,11-Дигідро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид (4,96г, 12,5ммол, виготовлений за аналогією із WO 9518793) було розчинено в N.N-диметилформаміді (60мл) Було добавлено N-Гідроксибензотриазоль (1,86г, 13,8ммол) та 1-етил-3-(3диметиламшопропіл) карбодиіміду пдрохлорид (2,64г, 13,8ммол), результативну суміш було залишено в спокої при кімнатній температурі на 20 хвилин Після ЦЬОГО було добавлено гідрокарбонат амонію (1,98г, 25ммол), і суміш було залишено в спокої на 1 добу при кімнатній температурі Потім було додано етилацетату (200мл), і результуючу суміш було екстраговано водою (200мл), 5% водним розчином цитринової кислоти (200мл), після цього суміш було насичено гідрокарбонатом натрію (200мл) Комбіновані фази водних розчинів було випарено до сухості in vacuo, і залишок було екстраговано дихлорметаном (200мл) Результативну дихлорметанову суспензію було профільтровано та випарено Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій основі (600мл) з використанням суміші етилацетату та триетилового аміну (95 5) як елюента Це дозволило здобути 1,92г (43%) вільної речовини у вигляді масла, котре було перетворено в пдрохлорид шляхом розчинення диетилового ефіру (25мл) з добавленням 1N соляної кислоти в диетиловому ефірі (5,9мл) Після фільтрації і наступної просушки in vacuo було здобуто 1,53г (31%) головної сполуки в вигляді твердої величини TLC, Rf = 0,33 (S1O2 Етилацетат^риетиламш = 95 5) 1 Н NMR (400МГц, CDCI3) 5 1,38 (dq,1H), 1,75 1,97 (m, ЗН), 2,5-3,7 (m, 13Н), 5,78 (t, 1H), 7,0-7,3 (m, 8H), 7,63 (s, 1H), 10,8 (s, 1H) Т п > 250°С Теоретично розраховано для хімічної формули C24H28N2O, НСІ С, 72,62%, Н, 7,36%, N, 7,06% Емпірично виявлено С, 72,24%, Н, 7,59%, N, 6,87% ПРИКЛАД 13 (R)-1-(3-(10,11-flnriflpo-5Hдибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонової кислоти пдрохлорид НС] C24H27NO2, НСІ С, 72,44%, Н, 7,09%, N, 3,52% Емпірично виявлено С, 72,83%, Н, 7,38%, N, 3,23% ПРИКЛАД 12 (Р)-1-(3-(10,11-Дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-3 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-10,11 -дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен (3,86г, 12,3ммол, виготовлено за аналогією із WO 9518793), карбонат калію (10,2г, 74ммол), юдид калію (4,08г, 24,6ммол) було перемішано з пдрохлоридом D-пролш ме 29 54385 тилового ефіру (2,45г, 14,8ммол) в метил етил кетоні (40мл) і нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 20год Після охолодження суміш було профільтровано, і фільтрат випарено m vacuo Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (800мл) з використанням суміші етилацетату та гептану (1 3) як елюенту Таким чином здобуто 0,96г (22%) (R)-1-(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонової кислоти метилового ефіру як масляної речовини TLC Rf = 0,39 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 2) Згаданий ефір було розчинено в 1,4-диоксані (40мл), після чого було добавлено воду (5мл) 1 N водний розчин гідроксиду натрію (2,15мл) додавалося до суміші по частинах при кімнатній температурі протягом більш як бгод Далі суміш було залишено відстоюватися на ніч також при кімнатній температурі 1 N водний розчин гідроксиду натрію (0,84) додавалося до суміші протягом 20год Після цього було додано воду (ЮОмл), і суміш було промито диетиловим ефіром (2 х ЮОмл) Фазу водного розчину було піддано кислотній обробці до рН = 2 1 N соляною кислотою та екстраговано дихлорметаном (2 х ЮОмл) Комбіновані органічні екстракти було висушено (MgSO4) та випарено m vacuo, таким чином здобуто 0,29г (41%) головної сполуки у вигляді твердої речовини із аморфною структурою ЗО вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,39 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 2) Згаданий ефір (1,3г, З.бммол) було розчинено в 1,4-диоксані (50мл), після чого було добавлено воду (5мл) 1 N Водного розчину гідроксиду натрію (3,8мл) було добавлено частинами при кімнатній температурі за проміжок часу 6 год Суміш було залишено відстоюватися на ніч також при кімнатній температурі Після ЦЬОГО було добавлено воду (ЮОмл), і суміш було промито диетиловим ефіром (2 х ЮОмл) Фазу водного розчину було піддано кислотній обробці до рН = 2 1 N-соляною кислотою та екстраговано дихлорметаном (2 х ЮОмл) Комбіновані органічні екстракти було висушено (MgSC^) та випарено in vacuo, внаслідок чого здобуто 0,80г (58%) головної сполуки у вигляді твердої речовини із аморфною структурою 1 H-NMR (400МГц, CDCI3) 5 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 - 3,4 (m, 11Н), 5,78 (t, 1H), 7,0 - 7,3 (m, 8Н) Теоретично розраховано для хімічної формули C23H25NO2, НСІ С, 71,96%, Н, 6,83%, N, 3,65% Емпірично виявлено С, 72,61%, Н, 7,30%, N, 3,34% ПРИКЛАД 15 1-(3-(Ю,11-Дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид 1 H-NMR (400МГц, CDCI3) 5 1,95 (bs, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 - 3,4 (m, 11Н), 5,78 (t, 1H), 7,0- 7,3 (m, 8Н) Теоретично розраховано для хімічної формули C23H25NO2, НСІ С, 71,96%, Н, 6,83%, N, 3,65% Емпірично виявлено С, 72,15%, Н, 7,37%, N, 3,40% ПРИКЛАД 14 (S)-1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Ндибензо[а,сіциклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонової кислоти пдрохлорид ,НСІ 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-10,11 -дипдро-5Ндибенз[а,сі]циклогептен (2,00г, 6,4ммол, виготовлено за аналогією із WO 9518793), карбонат калію (5,3г, 38,4ммол), юдид калію (2,12г, 12,8ммол), та L-пролшового метилового ефіру пдрохлорид (1,27г, 7,7ммол) було перемішано в метил етил кетоні (40мл) і нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 12год Після охолодження суміш було профільтровано, і фільтрат було випарено Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (800мл) з використанням суміші етилацетату гептану (1 2) як елюенту Таким чином було здобуто 1,64г (71 %) (S)-1 -(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піролідинкарбонової кислоти метилового ефіру у 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-10,11 -дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен (10,0г, 22ммол, виготовлено за аналогією із WO 9518793), карбонат калію (18,24г, 132ммол), а також пдрохлорид етилового ефіру DL-ПІПЄКОЛІНОВОІ кислоти (5,40г, 26ммол) було перемішано в етилацетаті (50мл) і нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 16год Після ЦЬОГО ще було добавлено карбонат калію (Юг), пдрохлорид етилового ефіру DLпіпеколінової кислоти (2г) та етилацетат (50мл), і суміш нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 24год Після охолодження суміш було профільтровано, і фільтрат випарено Залишок було очищено за допомогою хроматографічної колонки на силікагелевій базі (500мл), елюювання спочатку робилося з використанням дихлорометану, а пізніше - етилацетату Таким чином було здобуто 7,92г (92%) 1-(3-(Ю,11-дипдро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонової кислоти етилового ефіру у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,54 (S1O2 етилацетат/гептан = 3 7) 1 N соляну кислоту (ЮОмл) було добавлено до згаданого ефіру (7,7г, 20ммол), і суміш нагрівалося протягом 1 год , до повної дистиляції води та етанолу (20мл об'єму дистильованої рідини Після цього було добавлено воду, і суміш нагрівалося протягом 5 год також до повної дистиляції води та етанолу Після охолодження до суміші було добавлено толуол (ЮОмл) Кристали, що випали в 31 54385 осад, було ізольовано шляхом фільтрації і промито 1 N соляною кислотою, таким чином було здобуто сирий продукт (5,3г) Частину цього здобутого продукту (2,0г) було після цього очищено шляхом розчинення у воді (ЮОмл, 75°С) та додавання 37%-воі соляної кислоти (бмл) Суміш було залишено у спокої і таким шляхом охолоджено до кімнатної температури Після фільтрації, промивання 1 N соляною кислотою і просушки і in vacuo було здобуто 1,72 г головної сполуки у вигляді твердої речовини Т п 126-127°С 1 H-NMR (300МГц, СОСІз) 5 1,5 - 1,75 (m, 4H), 2,1 ( т , 1Н), 2,5 - 3,5(т, 11Н), 4,10 (bs, 1H), 5,80 (t, 1Н), 7,05-7,23 ( т , 8Н) Теоретично розраховано для хімічної формули C23H26NO2, НСІ, 0,5 Н2О С, 70,13%, Н, 7,16%, N, 3,56% Емпірично виявлено С, 69,74%, Н, 7,46%, N, 3,08% ПРИКЛАД 16 1 -(3-(1 ОН-Феноксазин-10-ил)-1 -пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид О 32 піперидинкарбонової кислоти етилового ефіру у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,2 (S1O2) етилацетат/гептан = 1 1) Згаданий ефір (1,56г, 4,04ммол) було розчинено в суміші 96% етанолу (20мл) та тетрапдрофурану (20мл) Було добавлено розчин гідроксиду натрію (0,95г) в воді (Змл), і суміш реакції було залишено у спокої при кімнатній температурі на 1,5год Після ЦЬОГО було додано 0,1 М соляної кислоти (28мл), і суміш було екстраговано дихлорметаном (3 х ЗОмл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (ЗОмл), висушено (MgSC^) та випарено in vacuo Після цього ДВІЧІ додавалося ацетон і кожний раз розчин було випарено in vacuo Після третьої добавки ацетону з розчину почалося випадіння осаду, і суміш було залишено в спокої на 2 год Після фільтрації тверду фазу знову було переведено в стан суспензії в ацетоні (25мл) та після цього залишено у спокої на ніч Тверду фазу було профільтровано, промито в ацетоні та висушено Таким чином було здобуто 1,30г (83%) головної сполуки у вигляді твердої речовини Т п 196-198°С Теоретично розраховано для хімічної формули C21H24N2O3, Н С І Феноксазин (10,0г, 54,6ммол) було розчинено в N.N-диметилформаміді (ЗООмл) під штучно створеною азотною атмосферою Гідрид натрію (3,27г, 81,9ммол, 60% масляної дисперсії) було добавлено до суміші по частинах, і результативну суміш було залишено відстоюватися при кімнатній температурі протягом 20 хвилин По краплинах було добавлено 1 -бромо-3-хлоро-пропан (21,48г, 0,136ммол) Суміш було залишено відстоюватися на ніч Після ЦЬОГО на протязі 4 хвилин додавалося хлорид амонію (5,5г, О.Юмол), після цього перемішування тривало ЗО хвилин Суміш було налито в воду (800мл) та екстраговано дихлорметаном (2 х 600мл) Комбіновані органічні екстракти було просушено (MgSC^) та випарено in vacuo Таким чином здобуто 16,0г сирого 10-(З-хлоропропіл)10Н-феноксазину Згаданий сирий хлорид (5,09г, 17,4ммол) було розчинено в ацетонітрилі (ЮОмл) та до розчину було добавлено юдид калію (2,74г, 16,5ммол) 4піперидинкарбонової кислоти етиловий ефір (6,00г, 38,2ммол) було розчинено в ацетонітрилі (ЗОмл) і добавлено до тільки що згаданого розчину Результативну суміш підігрівалося зі зворотним охолодженням протягом 24 год і було залишено для відстоювання при кімнатній температурі на 48 год Після ЦЬОГО було добавлено воду (ЮОмл), а вслід за тим додано етилацетат (ЮОмл) Фазу водного розчину було екстраговано етилацетатом (З х ЮОмл), після чого комбіновані органічні фази було промито соляним розчином (2 х ЮОмл) та висушено (MgSC^) Після випарювання in vacuo залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (500мл) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 1) як елюента Таким чином було здобуто 5,18г (77%) 1 -(3-(1 ОН-феноксазин-10ил)-1 -пропіл)-4 С, 64,86%, Н, 6,48%, N, 7,20% Емпірично виявлено С, 64,82%, Н, 6,78%, N, 6,77% ПРИКЛАД 17 1 -(3-(3-Хлоро-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид О ,НСі 3-Хлоро-Ю,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін (3,82г, 16,6ммол) було розчинено в толуолі (20мл) По краплинах додавалося розчин 3хлоропропюнилхлориду (2,53г, 19,9ммол) в толуолі, і результативну суміш було підігріто до 95°С та залишено при цій температурі на ЗО хвилин Суміш після цього було залишено у спокої на ніч при кімнатній температурі Пізніше було ще раз добавлено 3-хлоропропюнилхлориду (2,53г, 19,9ммол), і суміш було витримано при температурі 95°С протягом 1,5 год Після охолодження було добавлено 0,2 М гідроксиду натрію (Юмл), і фази було розділено Органічну фазу було розведено в толуолі (50мл) та промито в згаданому 0,2 М гідроксиді натрію (6 х Юмл), після цього в наступній порції 0,2 М гідроксиду натрію (3 х 20мл) до перетворення фази водного розчину у лужне середовище Органічну фазу було промито водою (3 х 15мл), соляним розчином (25мл) та висушено (MgSO4) Після випарювання in vacuo було здобуто 5,23г (98%) сирого 3-хлоро-1-(3-хлоро-10,11дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропанону у вигляді масляної речовини Далі цю речовину було очищено шляхом додавання суміші гептану та етилацетату (1 1) Таким чином було здобуто 3,14г (59%) продукту утвердому вигляді 33 1,0 М розчин гідриду ЛІТІЮ алюмінію в тетрапдрофурані (18,7мл), 18,7ммол) було введено в 250-мілілітрову трьохгорловинну круглодонну колбу під штучно створеною азотною атмосферою Розчин було охолоджено в льодяній ванні По краплинах, обережно, протягом 10 хвилин додавалося концентровану сірчану кислоту (0,5мл) Для компенсації випареної КІЛЬКОСТІ розчиннику було добавлено ще трошки сухого тетрапдрофурану (20мл), і суміш було залишено відстоюватися на 15 хвилин Після ЦЬОГО було додано ще тетрапдрофуран (також 20мл), і льодяну ванну було видалено Суміш було залишено відстоюватися на 75 хвилин при кімнатній температурі Згаданий амід (3,0, 9,3ммол) було розчинено в сухому тетрапдрофурані (25мл) і по краплинах додавалося до суміші протягом 20 хвилин Суміш реакції було залишено відстоюватися на 1 год Тоді було добавлено воду (0,7мл), а після цього послідовно 4 N гідроксид натрію (0,7мл) і воду (2,1 мл) Відстоювання тривало ЗО хвилин Суміш було профільтровано (hyflo) та випарено in vacuo, таким чином було здобуто 2,70г (95%) 3-хлоро-5-(3-хлоропропіл)10,11дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін у вигляді масляної речовини Згаданий хлорид (1,50г, 4,91 ммол) було розчинено в ацетонітрилі (Юмл), після цього було добавлено розчин етилового ефіру 4піперидинкарбонової кислоти (1,70г, 10,8ммол) в ацетонітрилі (4мл), вслід затим було додано юдиду калію (0,76г, 4,6ммол) Результативну суміш нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 24год Далі було додано воду (50 мл), і після цього етилацетат (50мл) Фазу водного розчину було екстраговано етилацетатом (3 х ЗОмл), і комбіновані органічні фази було промито соляним розчином (2 х 25мл) та висушено (MgSC^) Після випарювання in vacuo залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (150мл) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 1) як елюента Таким чином було здобуто 1,78г (85%) етилового ефіру 1-(3-(3хлоро-10,11 -дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1 пропіл)-4-піперидинкарбоновоі кислоти у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,21 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 1) Згаданий ефір (1,70г, 3,98ммол) було розчинено в 99%-вому етанолі (20мл) Далі було добавлено розчин гідроксиду натрію (0,92г) у воді (2,5мл), і суміш реакції відстоювалося при кімнатній температурі протягом 1год Після того було додано 1 N соляної кислоти (23мл), і суміш було екстраговано дихлорометаном (3 х 25мл) Комбіновані органічні екстракти було промито соляним розчином (25мл) і водою (20мл), висушено (MgSC^) та випарено in vacuo Після цього було добавлено дихлорометан, і розчин було випарено знову До піни, що утворилася, було добавлено ізопропіловий ацетат, після чого твердий осад було відфільтровано та висушено Таким чином було здобуто 1,28г (74%) сирої головної сполуки Продукт було ще раз розчинено в ізопропанолі, розчин декантовано і випарено in vacuo Після цього було додано дихлорометан, і розчин випарено in vacuo До піни, що утворилася, було добавлено ізопропіловий ацетат, тоді здобутий твердий розчин було 54385 34 профільтровано та висушено Цю процедуру було повторено ще раз + MS(EI) 398 (М -НСІ, 18%) Час хроматографічного утримання (HPLC) = 24,14 хвилини (5 uM C18 4 х 250мм колона, елюювання із градієнтом 0,1% трифтороцтова кислота/ацетонітрил та 0,1% трифтороцтова кислота/вода протягом ЗО хвилин при 35°С) ПРИКЛАД 18 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-3-піперидиноцтовоі кислоти пдрохлорид Суспензію 3-піперидиноцтовоі кислоти (4,5г, 0,032мол, описано в J Org Chem , 28, 602,1963) в суміші із сухим хлороводнем (твердим надлишком соляної кислоти) в етанолі було витримано при температурі оточуючого середовища Коли тверду фазу розчинялося, розчин відстоювався протягом 2 діб Сольвент було випарено in vacuo, і залишок було після того ще раз випарено разом з диетиловим ефіром (35мл) за проміжок часу 20 хвилин Тверду фазу було ізольовано фільтрацією та висушено Таким чином було здобуто 6,1г пдрохлориду етилового ефіру 3-піперидиноцтовоі кислоти, у вигляді твердої речовини Тп 111 -113°С Суміш юдиду калію (19,2г, 0,12мол) та метил етил кетону (180мл) нагрівалося із зворотним холодильником протягом 1 год Після ЦЬОГО було добавлено розчин 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дипдро5Н-дибенз[Ь,Газетну (5,2г, 0,019мол, виготовлено за аналогією з прикладом 1) в метил етил кетоні (25мл), і суміш нагрівалося зі зворотним холодильником протягом 3 год Далі додавалося карбонат калію (9,3г, 0,067мол) та пдрохлорид етилового ефіру 3-піперидиновоі кислоти (5,6г, 0,027мол), і суміш було витримано при температурі нагрівання зі зворотним холодильником протягом 2 год Температуру після цього було зменшено до значення, трохи нижчого ніж температура флегми, і суміш було залишено у спокої на ніч Після охолодження суміш реакції було профільтровано (Hyflo), і розчинник було випарено in vacuo Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (225г) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 1) як елюента, що на виході дало 5,0г етилового ефіру 1 -(3-(10,11 -дипдро-5Ндибенз[Ь,1]-азепін-5-ил)-1-пропіл)-3піперидиноцтової кислоти у вигляді масляної речовини TLC Rf =0,19 (S1O2 етилацетат/гептан = 1 1) До розчину згаданого ефіру (2,5г, 0,0062мол) в етанолі (Юмл), було добавлено 4 N гідроксиду натрію (2,3мл), і суміш залишено при кімнатній температурі на 3 год Після цього було додано 4 N соляну кислоту (3,8мл) та воду (Юмл) Суміш було екстраговано дихлорметаном (2 х 250мл) Комбіновані органічні екстракти було висушено (MgSC^), і розчинник випарено in vacuo Залишок було випарено ДВІЧІ разом із ацетоном і залишено також в 35 36 ацетоном (ЗОмл) протягом 10 хвилин Тверду фазу було ізольовано фільтрацією, промито ацетоном та висушено in vacuo Далі цю тверду фазу було перетворено на суспензію в суміші із водою (35мл) та дихлорометаном (800мл) До суспензії добавлялося насичений розчин бікарбонату натрію доти, доки не було досягнуто значення рН 8 - 9 та тверду фазу не було розчинено Фази після цього було сепаровано, і фазу водного розчину екстраговано дихлорометаном (250мл) Органічні екстракти було об'єднано та об'єм було зменшено випарюванням Було додано концентрований надлишок соляної кислоти, і суміш випарено до сухості Залишок було випарено ДВІЧІ разом із дихлорометаном, після чого оброблено до порошкоподібного стану з ацетоном Тверду фазу було ізольовано фільтрацією та висушено in vacuo Таким чином було здобуто 2,4г головної сполуки у вигляді твердої речовини 54385 ацетоні на деякий час Після того тверду фазу було відфільтровано та висушено Таким чином було здобуто 2,4г головної сполуки у вигляді твердої речовини Т п 233-235°С Теоретично розраховано для хімічної формули C24H30N2O2, НСІ С, 69,47%, Н, 7,53%, N, 6,75% Емпірично виявлено С, 69,59%, Н, 7,78%, N, 6,50% ПРИКЛАД 19 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-2-метил-3-піперидинкарбоновоі кислоти пдрохлорид .HCJ сн 3 он 2-Метилнікотинової кислоти метиловий ефір (4,0г, 0,026мол) було розчинено в 1 N соляній кислоті (30л) і до цього добавлено паладій на графітовій основі (0,8г) Результативну суміш було піддано гідрогенізації при умовах 200 фунтів на квадратний дюйм на протязі 10 діб Суміш реакції було відфільтровано, і тверду фазу промито дихлорометаном (ЮОмл) та водою (50мл) Комбіновані фільтрати було випарено in vacuo, що дало на виході залишок, цей залишок було знову випарено із дихлорометаном (2 х ЗОмл) Таким чином було здобуто 5,1г сирого пдрохлориду метилового ефіру 2-метил-З-піперидинкарбоновоі кислоти, що його було використано в наступній реакції без додаткового очищення Суміш юдиду калію (17,5г, 0,11мол) і метил етил кетону (180мл) нагрівалося із зворотним холодильником протягом 1год До суміші було добавлено розчин 5-(3-хлоропропіл)-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,Газетну (4,8г, 0,019мол, виготовлено за аналогією із прикладом 1) в метил етил кетоні (25мл), і нагрівання із зворотним охолодженням тривало 2 год Далі додавалося карбонат калію (8,5г, 0,061 мол) та пдрохлорид метилового ефіру 2-метил-З-піперидинкарбоновоі кислоти (5,1г, 0,026мол), після цього суміш реакції нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 64 год Після охолодження суміш реакції було профільтровано (Hyflo), і розчинник випарено in vacuo Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (275г) з використанням суміші гептану та етилацетату (1 1) як елюента, що дало на виході 3,4г метилового ефіру 1-(3-(10,11-дипдро5Н-дибенз[Ь,1]-азепін-5-ил)-1-пропіл)-2-метил-3піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини До розчину згаданого ефіру (3,4г, 0,0087мол) в 96%-вому етанолі (15мл) було добавлено 4 N гідроксид натрію (4,4мл), суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 4год , після чого залишено на ніч у холодильнику Далі відстоювання тривало при кімнатній температурі протягом 5год, після чого було добавлено 4 N соляну кислоту (бмл) Сольвент було випарено, і залишок оброблялося до порошкоподібного стану разом із Т п 169-170°С Теоретично розраховано для хімічної формули C24H30N2O2, НСІ, Н 2 О С, 66,59%, Н, 7,63%, N, 6,47% Емпірично виявлено С, 66,64%, Н, 7,94%, N, 6,23% ПРИКЛАД 20 1 -(3-(10,11 -Дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)1-пропіл)-3-квшуклідиніум-карбоксилат 5-(3-Хлоропропіл)-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін (1,70г, 6,25ммол, виготовлено за аналогією із прикладом 1), а також квінуклідин-3карбонової кислоти метиловий ефір було розчинено в 2-бутаноні (25мл) Після цього було додано сухий карбонат калію (4,15г, ЗОммол) та юдид натрію (0,75г, 5ммол) і суміш, що було перемішано, прогрівалося зі зворотним охолодженням протягом 5год Після охолодження до кімнатної температури було добавлено толуол (25мл) та воду (25мл) Внаслідок цього утворився маслянистий осад, який було відділено від розчинних фаз за допомогою декантування і далі розчинено у дихлорометані (ЗОмл) Розчин було промито водою (2 х ЗОмл), 1 N соляною кислотою (2 х ЗОмл), насиченим розчином гідрокарбонату натрію (ЗОмл) та ще раз водою (ЗОмл) Шар органіки було висушено за допомогою MgSO4 Випарювання in vacuo призвело до виходу 1,15г гідроксиду 1-(3-(10,11-дипдро5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-3метоксикарбонил-хшуклідиніуму Сирий продукт було безпосередньо використано під час виконання наступної процедури без додаткового очищення Згаданий ефір (1,05г, 2,50ммол) було розчинено в етанолі (12,5мл) Далі було добавлено 2 N розчин гідроксиду натрію (4,1 мл, 8,25ммол), і результативну суміш було витримано при кімнатній температурі 10 хвилин Після цього було додано воду (Юмл) а етанол випарено in vacuo Водний розчин, що залишився, було промито диетиловим 37 54385 ефіром (2 х 30мл) та екстраговано 1-бутанолом (З х 20мл) Далі бутанолові фази було промито водою (Юмл) та випарено in vacuo Екстрагування залишку з п-гептаном (3 х 20мл) дало на виході головну сполуку (0,71г) у вигляді пшоподібної речовини Теоретично розраховано для хімічної формули C25H3oN202, 3,5 Н2О С, 66,20%, Н, 8,22%, N,6,18% Емпірично виявлено С, 66,52%, Н, 8,03%, N, 5,79% ПРИКЛАД 21 1 -(3-(2,8-Дибромо-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид Вг 0 ,НСІ 2,8-Дибромо-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін (1,41 г, 4,0ммол, виготовлено у ВІДПОВІДНОСТІ з К Smith et a l , Tetrahedron, 48, 7479 91992)), було розчинено в толуолі (25мл) До розчину, що відстоявся при кімнатній температурі, було добавлено триетиламш (0,60мл, 4,4ммол) та 3-хлорпропюнилхлорид (0,50мл, 5,2ммол) Після того розчин було залишено у спокої при кімнатній температурі на 1год і далі нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом 2,5год Суміш реакції було охолоджено, профільтровано та випарено m vacuo Під час здійснення наступної процедури без додаткового очищення було використано здобутий сирий 3-хлоро-1-(2,8-дибромо-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,1]-азепін-5-ил)пропан-1-он Розчин гідриду ЛІТІЮ алюмінію (0,326г, 8,56ммол) в сухому тетрапдрофурані (ЗОмл) було охолоджено в льодяній ванні, і до нього по краплинах було добавлено концентровану сірчану кислоту (0,428г, 4,28ммол) Розчин було витримано при кімнатній температурі протягом 0,5год Після того по краплинах було добавлено розчин згаданого вище продукту (1,90г, 4,28ммол), після чого суміш було залишено відстоюватися ще на 0,5год Далі реакцію було поступово припинено шляхом обережного додавання етилацетату (5мл) і після того води (0,8мл) Фільтрування суміші та випарювання фільтрату in vacuo дало на виході 1,51г (82%) 2,8-дибромо-5-(3-хлоропропіл)-10,11дипдро-5Н-дибенз[Ь,ґ|азепіну у вигляді піни, що її було використано для наступної процедури без додаткового очищення Згаданий хлорид (1,5г, 3,5ммол) та ізоніпекотат (0,79г, 5,0ммол) було розчинено в 2-бутаноні (40мл) Було добавлено карбонат калію (1,4г, Юммол) та юдид калію (0,43г, 2,6ммол), після чого суміш, що відстоялася, нагрівалася зі зворотним охолодженням протягом бОгод Суміш реакції було профільтровано, фільтрат концентровано in vacuo, і залишок було ще раз розчинено в диетиловому ефірі (50мл) Продукт було осаджено як сіль соляної кислоти шляхом 38 додавання по краплинах 2,6 М розчину пдрохлориду в диетиловом ефірі (2,0мл, 5,2ммол) Осад було зібрано шляхом фільтрування та висушено m vacuo, що дало на виході 1,3г (63%) пдрохлориду етилового ефіру 1-(3-(2,8-дибромо-10,11-дипдродибенз[Ь,1]-азепін-5-ил)-пропіл)-4-піперидинкарбонової кислоти у вигляді порошку, який було використано для наступної процедури без додаткового очищення Згаданий пдрохлорид ефіру (1,30г, 2,2ммол) було розчинено в етанолі (15мл), після чого було добавлено 2 N гідроксиду натрію (4,0мл) Розчин було витримано при кімнатній температурі 1,5год, піддано кислотній обробці шляхом додавання 1 N соляної кислоти (рН 1), після чого етанол було випарено in vacuo Водну суспензію було промито диетиловим ефіром та профільтровано Рекристалізація твердої фази, що її було зібрано, у етанолі дала на виході 0,25г (19%) головної сполуки Т п 165-166°С Теоретично розраховано для хімічної формули C23H26N2Br2O2, 0,5 Н2О, 0,5 С 2 Н 6 О С, 48,79%, Н, 5,29%, N, 4,74% Емпірично виявлено С, 48,64%, Н, 5,39%, N, 4,58% ПРИКЛАД 22 1 -(3-(3,7-Дихлоро-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид СІ О .неї 3,7-Дихлоро-10,11-ДИПДРО-5Ндибенз[Ь,1]азепін (4,6г, 17ммол) було розчинено в толуолі (ЗОмл), після чого було добавлено хлорид 3-хлоропропюнил (2,3мл, 24ммол) Результативну суміш нагрівали при 90°С протягом Згод, пізніше її витримали при кімнатній температурі протягом З діб, після чого знову нагрівали при 90°С протягом Згод Після охолодження було добавлено етилацетат (150мл), і суміш було промито водою (2 х 100мл) Органічну фазу було висушено (MgSO4) та випарено in vacuo Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (600мл) з використанням суміші етилацетату і гептану (1 4) як елюента Це дало на виході 4,7г (76%) 3-хлоро-1-(3,7-дихлоро-10,11-дихлоро5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропанону у вигляді масляної речовини TLC Rf =0,14 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 4) ЛІТІЮ алюмінію гідрид (0,44г, 11,6ммол) було розчинено в сухому тетрапдрофурані (15мл), після чого розчин було охолоджено до 0°С За допомогою шприца повільно та обережно додавали концентровану сірчану кислоту (0,31 мл, 5,8ммол) Суспензію було витримано при кімнатній температурі протягом 0,5год Розчин згаданого аміду (2,0г, 5,8ммол) в сухому тетрапдрофурані (15мл) було добавлено до цієї суспензії по краплинах Результативну суміш було витримано при кімнатній температурі протягом 1год Реакцію після цього було 39 54385 40 згашено шляхом послідовного додавання води було розчинено в метил етил кетоні (20мл) До (1,4мл), 2 N гідроксиду натрію (0,5мл), води розчину було добавлено юдид калію (0,44г, (4,0мл) і карбонату калію (5,0г) Суміш було профі6,7ммол), карбонату калію (2,76г, 20ммол) та етильтровано, і фільтр-кек було очищено сухим тетлового ефіру 4-піперидинкарбоновоі кислоти рапдрофураном Комбіновані фільтрати було ви(0,77мл, 5,0ммол), після цього результативну супарено in vacuo, що дало вихід 1,4г (69%) 5-(3міш нагрівали зі зворотним охолодженням протяхлоропропіл)-3,7-дихлоро-Ю,11-дипдро-5Нгом 1год Після охолодження до суміші було добадибенз[Ь,т]азепіну у вигляді масляної речовини влено етилацетат (60мл) та промито и водою (2 х 60мл) Органічну фазу було висушено (MgSO4) та TLC Rf = 0,66 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 2) випарено in vacuo Залишок (1,7г) було очищено Згаданий хлорид (1,3г, 3,8ммол) було розчиза допомогою колонкової хроматографії на силіканено в метил етил кетоні (20мл) Далі було добавгелевій базі (600мл) з використанням суміші етилено юдид калію (0,63г, 3,8ммол), карбонат калію лацетату та гептану (1 2) як елюента Таким чи(3,2г, 23ммол) та етиловий ефір 4ном було здобуто 0,97г (73%) етилового ефіру 1піперидинкарбонової кислоти (1,2мл, 7,6ммол), (3-(3-метил-10,11-ДИПДРО-5Нпісля чого результативну суміш нагрівалося зі зводибенз[а^]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4ротним охолодженням протягом 24год Після охопіперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної лодження було добавлено етил ацетат (ЮОмл), і речовини суміш було промито водою (2 х ЮОмл) Органічну фазу було висушено (MgSO4) та випарено m TLC Rf = 0,20 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 2) vacuo Залишок було очищено за допомогою колоЗгаданий етиловий ефір (0,91г, 1,7ммол) було нкової хроматографії на силікагелевій базі (600мл) розчинено в етанолі (15мл), після чого добавляли з використанням суміші етилацетату та гептану (1 воду (5мл) та 1 N гідроксид натрію (2,7мл) Ре2) як елюента Таким чином було здобуто 0,84г зультативну суміш було витримано при кімнатній (48%) етилового ефіру 1-(3-(3,7-дихлоро-10,11температурі протягом 24 год Суміш реакції випадипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4рювали in vacuo Далі додавали воду (ЮОмл) та піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної диетиловий ефір (70мл), після чого фази було серечовини паровано Значення показника рН було доведено до 2 за допомогою 1 N соляної кислоти, і фазу TLC Rf = 0,22 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 2) водного розчину було екстраговано дихлорометаЗгаданий етиловий ефір (0,8г, 1,7ммол) було ном (3 х 200мл) Комбіновані органічні екстракти розчинено в етанолі (20мл), після чого було добабуло висушено (MgSO4) та випарено in vacuo, що влено воду (Юмл) та 1 N гідроксид натрію (1,7мл) дало на виході 0,12г (13%) головної сполуки ДоРезультативну суміш було витримано при кімнатдатково потрібну речовину збирали після відстоюній температурі протягом 24 год Далі було добаввання кислотно-водної фази розчину Осад було лено воду (ЮОмл) та суміш промито диетиловим профільтровано, промито водою та висушено, що ефіром (2 х 60мл) Показник рН фази водного роздало на виході 0,34г (36%) головної сполуки чину було доведено до 1 за допомогою добавлення 5 N соляної кислоти, після чого фазу водного Т п >250°С розчину було екстраговано дихлорометаном (2 х Теоретично розраховано для хімічної формули ЮОмл) Комбіновані органічні екстракти було виC25H29NO2, НСІ сушено (MgSO4) та випарено in vacuo, що дало на С, 72,89%, Н, 7,34%, N, 3,40% Емпірично вивиході масляну речовину Далі добавили 2явлено Пропанолу (15мл), і результативний осад було С, 72,65%, Н, 7,43%, N, 3,26% профільтровано та промито 2-пропанолом Після ПРИКЛАД 24 просушки in vacuo при 50°С протягом 24 год було 1 -(3-(3,7-Диметил-10,11-ДИПДРО-5Нздобуто 0,33г (41%) головної сполуки дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота Т п 237-239°С MS (El) (м/з) 432 (М + , 14%), 303 (43%), 142 •снз О (100%) // 1 Н NMR(400Mr4, CDCI3) 5н 1,72-2,02 (m, 5H), 2,48 (т.іН), 2,85 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,08 (s, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,80 (t, 2H), 7,03 (dd, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,22 (d, 2H) ПРИКЛАД 23 1 -(3-(3-Метил-10,11-ДИПДРО-5Ндибензо[а^]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид До розчину 3,7-диметил-Ю,11-дипдро-5Н,СН, о дибенз[Ь,т]азепіну (6,45г, 0,029мол, виготовлено 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-3-метил-10,11 дипдро-5Н-дибензо[а^]циклогептен (1,05г, З.Зммол, виготовлено згідно опису в WO 9518793) аналогічно опису в Brit Pat 792615, 1958) та 3бромо-1-пропілтетрапдро-2-піранилового ефіру (8,2г, 0,037мол) в сухому бензолі (80 мл) було добавлено суспензію аміду натрію (3,2г, 0,041 мол, 50 вагових процентів суспензії в толуолі) Суміш реакції нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 20год, після чого охолоджували і добавляли воду (20мл) Фази було розділено, розчинник випарено з органічної фази, і залишок було розчине 41 54385 но в суміші метанолу (100мл) та 5 N Неї (30мл) Суміш після того нагрівали із зворотним охолодженням протягом 15 хвилин, після чого метанол було випарено і суміш екстраговано бензолом (2 х 150мл) Комбіновані органічні екстракти було висушено (К2СО3), профільтровано, і розчинник випарено під вакуумом Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (50г) з використанням вищезгаданого бензолу як елюента для сепарування початкової речовини Після ЦЬОГО, використовуючи як елюент хлороформ, було виділено 2,4г 3-(3,7диметил-10,11дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропанолу, у вигляді масляної речовини Згадану КІЛЬКІСТЬ спирту (2,4г, 0,0087мол) було розчинено у бензолі (80мл), після чого було добавлено триетилового аміну (3,0мл) Після добавлення сульфонилхлориду метану (1,3г, 0,0114мол) суміш реакції було залишено відстоюватися на 2год Після цього добавили воду і розділили фази Органічну фазу було висушено (MgSO4), а розчинник випарено під вакуумом Залишок було розчинено в ацетоні (50мл) До цього розчину було добавлено етиловий ефір 4-піперидинкарбоновоі кислоти (2,0г, 0,0127мол) та карбонат калію (3,0г, 0,0217мол), після чого суміш нагрівали зі зворотним охолоджуванням протягом 24год Далі суміш було залишено охолоджуватись, після чого її профільтрували, розчинник випарили під вакуумом, здобувши таким чином залишок, цей залишок було додатково очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (40г) з використанням хлороформу як елюента Це дозволило здобути на виході 2,6г етилового ефіру 1 -(3-(3,7-диметил-10,11 -дипдро5Н-дибенз[Ь,1]-азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини Згаданий ефір (2,4г, 0,057мол) було розчинено в етанолі (50мл), після чого добавлено 5 N NaOH (Змл) Суміш було витримано при 40°С протягом 16 год , після чого етанол випаровували під вакуумом, що на виході дало залишок, який було розчинено у воді (20мл) До результативного розчину було додано оцтову кислоту (Змл), після чого суміш було екстраговано дихлорометаном (50мл) Органічний екстракт було висушено (MgSO4), a розчинник було випарено під вакуумом Диетиловий ефір (50мл) було добавлено до залишку і після фільтрування та просушки було здобуто 1,85г (82%) головної сполуки у твердому стані Т п 207-209°С Теоретично розраховано для хімічної формули C25H32N2O2, 0,25 Н2О С, 75,63%, Н, 8,25%, N, 7,06% Емпірично виявлено С, 75,58%, Н, 8,30%, N, 6,89% ПРИКЛАД 25 1 -(3-(3-Диметиламшо-10,11 -дипдро-5Ндибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)-4піперидинкарбонова кислота 42 Н,С Суспензію аміду натрію (2,6г, О.ОЗЗмол, 50 вагових процентів суспензії в толуолі) було добавлено до розчину 3-диметиламшо-10,11-дипдро-5Ндибенз[Ь,Газетну (6,1г, 0,0256мол, виготовлено аналогічно опису, що дається в Brit Pat, 1040739, 1966) в сухому бензолі (60мл) Суміш реакції нагрівали при температурі 70°С протягом 1год Після цього було добавлено З-Бромо-1-пропілтетрапдро-2-піраніловий ефір (7,35г, О.ОЗЗмол), і суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 20год До охолодженої суміші реакції після цього добавляли воду (20мл), і фази розділяли Розчинник було випарено з органічної фази, а залишок розчинено у суміші метанолу (ЮОмл) та 5 N НСІ (ЗОмл) Суміш нагрівали зі зворотним охолодженням протягом 15 хвилин, а метанол було випарено Після ЦЬОГО добавляли 50мл води, рН регулювали до значення 8 - 9 шляхом додавання до суміші водного розчину нашатирного спирту, після чого суміш було екстраговано бензолом (2 х 150мл) Комбіновані органічні екстракти було висушено за допомогою К2СО3, профільтровано, і розчинник було випарено під вакуумом Залишок було очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (50г) з використанням вищезгаданого бензолу як елюента для ізолювання початкової речовини Після ЦЬОГО, застосовуючи хлороформ як елюент, виділили 3,5 г 3-(3диметиламшо-10,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін5-ил)-1-пропанолу у вигляді масляної речовини Згаданий спирт (3,5г, 0,0118мол) було розчинено в бензолі (ЮОмл) та триетиламші (4,0мл), після чого було добавлено сульфонилхлорид метану (17,9г, 0,0148мол) Суміш реакції було витримано 2год Після добавлення води фази було розділено Органічну фазу було висушено (MgSO4), і розчинник було випарено під вакуумом з виходом залишку, який було розчинено у ацетоні (50мл) До цього розчину було додано етиловий ефір 4піперидинкарбонової кислоти (2,8г, 0,0178мол) та карбонат калію (4,13г, О.ОЗмол), після чого суміш нагрівали із зворотним охолодженням протягом 24 год Суміш було залишено охолоджуватись, профільтровано, і розчинник було випарено під вакуумом, що дало на виході залишок, цей залишок було додатково очищено за допомогою хроматографії на силікагелевій базі (50г) з використанням етилацетату як елюенту Таким чином було здобуто 3,1г етилового ефіру 1-(3(3-диметиламшоЮ,11-дипдро-5Н-дибенз[Ь,1]азепін-5-ил)-1-пропіл)4-піперидинкарбоновоі кислоти у вигляді масляної речовини Згаданий ефір (1,95г, 0,0045ммол) було розчинено в етанолі (40мл), після чого до розчину було добавлено 5 N NaOH (Змл) Суміш було ви 43 54385 тримано при 40°С протягом 8год, після чого етанол випарювали під вакуумом Залишок було розчинено в воді (20мл) До результативного розчину було додано оцтову кислоту (Змл), після чого суміш було екстраговано дихлорометаном (50мл) Органічний екстракт було висушено (MgSO4), a розчинник випарено ПІД вакуумом До залишку було добавлено диетиловий ефір (50мл), внаслідок чого після фільтрації та просушки було здобуто 1,67г (91%) головної сполуки у вигляді твердої речовини Т п 198-202°С Теоретично розраховано для хімічної формули С25НззМзО2, 0,25 Н2О С, 72,87%, Н, 8,19%, N, 10,20% Емпірично виявлено С, 72,73%, Н, 8,32%, N, 10,00% ПРИКЛАД 26 (Р)-1-(3-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид ,НСІ (R) 2-Піперидинкарбонову кислоту (26г, 0,201 мол) та (+)-винну кислоту (31,2г, 0,208мол) було перетворено на суспензію в суміші етанолу (400мл) та води (25мл) Суміш було підігріто до 80°С, після чого розчин було залишено для охолодження до кімнатної температури Твердий осад профільтрували, промили етанолом та висушили, що дало на виході 25,4г (45%) (Р)-(+)-2-піперидинкарбоновоі кислоти (+)-тартрату Первісну суміш було випарено in vacuo, і залишок розчинено у воді (120мл) Після ЦЬОГО добавили розчин гідроксиду калію (6,5г, 116ммол) в воді (13мл), і монотартрат калію, що випав в осад, було видалено шляхом фільтрування Після випарювання фільтрату in vacuo було здобуто 19,5г сирої (3)-(-)-2-піперидинкарбоновоі кислоти Згаданий (+)-тартрат (20г, 72ммол) було розчинено в воді (60мл), і до суміші булодобавлено розчин гідроксиду калію (4,0г, 72ммол) в воді (8мл) Осаджений монотартрат калію було видалено фільтруванням та промито водою Первісну суміш було випарено in vacuo, і залишок було перетворено на суспензію в етанолі (ЮОмл), після чого суспензію випарено in vacuo Перетворення на суспензію в етанолі та випарювання in vacuo було зроблено ДВІЧІ Залишок також було перетворено на суспензію в етанолі (200мл), після чого по краплинах було добавлено тюнил-хлорид (24мл, 0,28мол) Результативну суміш нагрівали при 70°С протягом 2год, охолоджували до кімнатної температури та випарювали in vacuo Додавали диетиловий ефір (40мл) та етанол (1мл), після чого суспензію було перемішано та витримано ЗО хвилин Тверду фазу було профільтровано, промито диетиловим ефіром та висушено, внаслідок чого здобуто 11,4г (82%) пдрохлориду етилового ефіру (Р)-(+)-2-піперидинкарбоновоі кислоти 44 [a] D = + Ю,5° (с = 4,5% у воді) Газова хроматографія похідної N-ацетилу Rf = 46,4 хвилини Енантюморфний об'єм надлишку = 97,9% (Газову хроматографію було здійснено на приладі СР 9000 шляхом детектування F I D з використанням правообертаючої капілярної колони, що має завдовжки 25мм, внутрішній діаметр 0,25мм, при значеннях розгалуженого потоку 40мл/хвил, тиску - 180кПа, лінійної швидкості руху газу - 27,6см/с, температури на вході і в детекторі 200°С, температури в колонці - 120°С) 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-10,11 -дипдро-5Ндибенз[а,сі]циклогептен (2,7г, 8,6ммол, згідно із WO 9518793), карбонат калію (7,14г, 52ммол), юдид калію (1,4г, 8,6ммол) і пдрохлорид етилового ефіру (Р)-(+)-2-піперидинкарбоновоі кислоти (3,3г, 17ммол) змішали в метил етил кетоні (50мл) та нагрівали зі зворотним охолоджуванням протягом З діб Після охолодження до кімнатної температури було добавлено етилацетат (ЮОмл), і суміш було промито водою (2 х ЮОмл) Органічну фазу було висушено (MgSO4) та випарено in vacuo Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (600мл) з використанням суміші етилацетату та гептану (1 4) як елюента Це дало на виході 2,62г (78%) етилового ефіру (R)-1-(3-(10,11 -ДИПДРО-5Ндибензо[а,сІ]цикло-гептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини TLC Rf = 0,28 (SiO2 етилацетат/гептан = 1 4) Згаданий ефір (2,6г, 6,7ммол) було розчинено в суміші етанолу (25мл) та 1,4-диоксану (2мл) Було добавлено 1 N гідроксид натрію (6,7мл), і суміш витримано при кімнатній температурі 16год Далі було добавлено ще 1 N гідроксиду натрію (1,3мл), після чого суміш витримано при кімнатній температурі 4год Після цього було добавлено ще 1 N гідроксиду натрію (6,9мл) та етанолу (Юмл), і суміш витримано при кімнатній температурі 16 год Далі знову було додано 1 N гідроксиду натрію (6,9мл), і суміш витримано при кімнатній температурі наступні 16 год Після цього знов добавлено 1 N гідроксиду натрію (6,7мл), і суміш було залишено при кімнатній температурі на 3 доби Після цього до суміші було додано воду (ЮОмл), і суміш промито диетиловим ефіром (3 х ЮОмл) Шляхом додавання 5 N соляної кислоти рН фази водного розчину було доведено до 1, після чого фазу водного розчину було екстраговано дихлорометаном (150мл) Органічний екстракт було висушено (MgSO4) та випарено in vacuo, що дало на виході масляну речовину Далі добавляли ацетон (50мл), і розчин випарено in vacuo Обробку ацетоном було повторено Тверду фазу було перетворено на суспензію в ацетоні та профільтровано Після просушки in vacuo при температурі 50°С протягом 24год було здобуто 1,2г (51%) головної сполуки у вигляді аморфної порошкоподібної маси MS (El) (m/z) 316 (М + , 1%), 142 (100%) 1 Н НМР (400Мгц, СВСІз) 6Н 1,45 -1,75 (m, 5H), 2,1 ( т , 1Н), 2,4 - 2,55 (т, 2Н), 2,75 - 3,4 (т, 8Н), 3,90 (bs, 1Н), 5,80 (t, 1Н), 7,05 - 7,23 (т, 8Н) ПРИКЛАД 27 (S)-1 -(3-(10,11-ДИПДРО-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2 45 46 vacuo Залишок було очищено за допомогою колонкової хроматографії на силікагелевій базі (600мл) з використанням суміші етилацетату та гептану (1 4) як елюента Таким чином було здобуто 2,3г (69%) етилового ефіру (3)-1-(3-(10,11-дигідро-5Ндибензо[а,сі]циклогептен-5-іліден)-1-пропіл)-2піперидинкарбонової кислоти у вигляді масляної речовини TLC R f =0,22(SiO 2 етилацетат/гептан = 1 4) Згаданий ефір (2,3г, 5,9ммол) було розчинено в суміші етанолу (25мл) та 1,4-диоксану (2мл) Після ЦЬОГО було добавлено 1 N гідроксид натрію (5,9мл), і суміш залишено при кімнатній температурі на 16год Далі добавили ще 1 N гідроксиду натрію (1,18мл) і залишили суміш при кімнатній температурі на 4 од Наступним кроком було додавання ще 1 N гідроксиду натрію (5,9мл), після чого суміш витримувалося при кімнатній температурі наступні 16год Знов було добавлено 1 N гідроксиду натрію, і суміш після цього витримувалося при кімнатній температурі ще 16год Далі додали ще 1 N гідроксиду натрію (5,9мл), після чого суміш було залишено на 3 доби Було добавлено воду (ЮОмл) і суміш промито диетиловим ефіром (3 х ЮОмл) Шляхом добавлення 5 N соляної кислоти рН фази водного розчину було доведено до 1, після чого фазу водного розчину було екстраговано дихлорометаном (150мл) Органічний екстракт було висушено (MgSO4) та випарено in vacuo, що дало на виході масляну речовину До цієї речовини було добавлено ацетон (50мл), і розчин випарювали in vacuo Обробку ацетоном було повторено Тверду фазу було перетворено на суспензію в ацетоні, профільтровано та висушено in vacuo при 50°С протягом 24год, що дало на виході 0,79г (37%) головної сполуки у вигляді аморфної порошкоподібної маси 54385 піперидинкарбонової кислоти пдрохлорид ІІ .неї Сиру (3)-(-)-2-піперидинову кислоту (19,5г, виготовлено аналогічно прикладу 26) було перетворено на суспензію в етанолі (250мл), після чого по краплинах було добавлено тюнил хлорид (40мл, 0,46мол) Після завершення процесу добавлення суспензію нагрівали із зворотним охолодженням протягом 2год Суміш було профільтровано в гарячому стані, після чого фільтрат охолоджено до кімнатної температури Внаслідок фільтрації та випарювання in vacuo було здобуто масляну речовину, що її було після цього кристалізовано Далі було додано етанол (Юмл), після чого поволі добавляли диетиловий ефір (150мл) Твердий осад було профільтровано, промито диетиловим ефіром та висушено шляхом сорбції, що дало на виході 13,8г (35% розрахункових з 2піперидинкарбонової кислоти) пдрохлориду етилового ефіру (3)-(-)-2-піперидинкарбоновоі кислоти [a] 2 5 D = -10,7° (с = 4,5% у воді) Газова хроматографія (виконано аналогічно прикладу 26) похідної N-ацетилу Rf = 47,2 хвилини Енантюморфний об'єм надлишку = 96% 5-(3-Бромо-1 -пропіліден)-10,11 -дипдро-5Ндибенз[а,сі]циклогептен (2,7г, 8,6ммол, виготовлено за аналогією із WO 9518793), карбонат калію (7,14г, 52ммол), юдид калію (1,4г, 8,6ммол), а також пдрохлорид етилового ефіру (S)-(-)-2піперидинкарбонової кислоти (3,3г, 17ммол) було змішано в метил етил кетоні (50мл) і нагрівалося зі зворотним охолодженням протягом Здіб Після охолодження до кімнатної температури було добавлено етилацетат (ЮОмл), і суміш промито водою (2 х ЮОмл), висушено (MgSO4) та випарено m MS (El) (m/z) 362 (М + , 1%), 142 (100%) 1 Н НМР (400Мгц, СВСІз) 5Н 1,45 -1,75 (m, 5H), 2,1 ( т , 1Н), 2,4 - 2,55 (т, 2Н), 2,75 - 3,4 (т, 8Н), 3,80 (bs, 1Н), 5,80 (t, 1Н), 7,05 - 7,23 (т, 8Н) Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24