Номер патенту: 80572

Опубліковано: 10.10.2007

Автори: Хасегава Масаічі, Танг Джун, Сато Хідеюкі

Є ще 29 сторінок.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Спосіб інгібування hYAK3 у ссавців, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного

, (I)

у якій

R представляє С3-6циклоалкіл або нафтил, або

R представляє

,

у якій R1 представляє водень, галоген, -С1-6алкіл,

-SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -СF3, -CN,

-CO2H, -OCF3 або -СO2С1-6алкіл; і

R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл,

-ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН,

-СF3, -CN, -СО2Н, -СO2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, ОСН2(С=O)ОН,

-ОСН2СН2OСН3, -SO2NH2, -СН2SO2СН3, -NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули

,  або ; або

R представляє

,

у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або

-SO2NH2; або

R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють –С1-6алкіл; або –NRkR1 разом утворюють

;

або R представляє

, , ,

; і

Q представляє

, , ,

, , ,

,  або      ,

у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С1-6алкілом або галогеном, або С1-6алкіл; або

Q представляє

  ,

у якій Y представляє СН; і А і В разом представляють частину

, , , ,

, , , ,

 або ,

за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О; або

Q представляє

  ,

у якій Y представляє N або СН; J представляє водень, NH2, ОН або –ОС1-6алкіл; і L представляє водень, NН2, галоген -NO2 або -ОС1-6алкіл.

2. Спосіб лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних дисбалансом або зміненою активністю hYAK3; що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічнo функціонального похідного й одного або більше фармацевтичнo прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що захворювання еритроїдної і гематопоетичної систем вибрані із групи, яка складається з анемії, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому, мієлосупресії й цитопенії.

4. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних із групи, яка складається з анемії, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому, мієлосупресії й цитопенії; що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.

5. Спосіб за пп. 1, 2, 3 або 4, який відрізняється тим, що сполуки формули І вибрано із групи, що складається з

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил]-ЗН-бензооксазол-2-ону;

2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метилсульфанілфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(хінолін-6-ілметилен)-2-(2-трифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

метилового ефіру 3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно]бензойної кислоти;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метансульфінілфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно]бензойної кислоти;

5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил]-1Н-піридин-2-ону;

2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2,6-дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітробензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-2-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-диметиламіноетиламіно)тіазол-4-ону;

N'-(4-oкco-5-xiнoлiн-6-iлмeтилeн-4,5-дигiдpoтiaзoл-2-iл)гiдpaзиду бензойної кислоти;

2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-ону;

2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону;

4-{[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іламіно]метил}бензолсульфонаміду;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-диметиламінопропіламіно)тіазол-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-імідазол-1-ілпропіламіно)тіазол-4-ону;

N'-[5-(2,3-дигiдpoбeнзoфypaн-5-iлмeтилeн)-4-oкco-4,5-дигiдpoтiaзoл-2-iл]гідразиду фенілкарбамінової кислоти;

N'-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іл]гідразиду бензойної кислоти;

5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону;

5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-[1,2,4]триазол-1-ілбензиліден)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-ілметилен)тіазол-4-ону;

5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,6-дихлорфеніламіно)тіазол-4-ону;

5-[2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]-1Н-піридин-2-ону;

5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-п-толілбензо[с]ізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1-6]діоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-ону;

5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-бромфеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-хлорфеніламіно)-5-(6-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-хлор-5-трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазол-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метоксифеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-діамінобензиліден)тіазол-4-ону;

5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил]-1-метил-1Н-піридин-2-ону;

2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

гідрохлорид N-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-

іламіно)феніл]ацетамідину;

4-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}бензаміду;

3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}бензолсульфонаміду;

4-{[4-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}-N-2-піридинілбензолсульфонаміду;

2-({4-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]феніл}аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-({4-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-({3-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-{[4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]аміно}-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-{[2-(3-хлорфеніл)етил]аміно}-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

4-(2-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}етил)бензолсульфонаміду;

3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}бензаміду;

2-[(2,6-дифторфеніламіно)метилен]-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

[2,6-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти;

[2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти;

2-[(2,4-дихлор-5-(2-метоксіетокси)феніліміно]-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліліденаміно)бензойної кислоти і

[2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти.

6. Сполуки формули II або їх сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне формули

, (IІ)

у якій

R представляє С3-6циклоалкіл або нафтил; або

R представляє

,

у якій R1 представляє водень, галоген, -С1-6алкіл,

-SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN,

-СO2Н, -OCF3 або -СO2С1-6алкіл; і

R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл,

-ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН,

-CF3, -CN, -СO2Н, -СO2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, ОСН2(С=O)ОН,

-ОСН2СН2OСН3, -SO2NH2, -СН2SO2СН3, -NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули

,  або ; або

R представляє

,

у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або

R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють –С1-6алкіл; або –NRkR1 разом утворюють

; або

R представляє

, , ,

; і

Q представляє

, , ,

, , ,

,  або   ,

у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С1-6алкілом або галогеном, або С1-6алкіл; або

Q представляє

  ,

у якій Y представляє СН; і А і В разом представляють частину

, , ,

, , ,

 або    ,

за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О.

7. Сполуки формули II за п. 6, у якій

R представляє С3-6циклоалкіл або нафтил; або

R представляє групу

,

у якій R1 представляє водень, галоген, -С1-6алкіл,

-SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN,

-СO2Н, -OCF3 або -СO2С1-6алкіл; і

R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл,

-ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН,

-СF3, -CN, -СО2Н, -СO2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, -OCH2(C=O)OH,

-ОСН2СН2OСН3, -SO2NH2, -СН2SO2СН3, -NН(С=NН)СН3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули

,  або ; або

R представляє

  ,

у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або

-SO2NH2; або

R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють –С1-6алкіл; або –NRkR1 разом утворюють

; або

R представляє

, , ,

; і

Q представляє

, , ,

, ,  або

  ,

у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С1-6алкілом або галогеном, або С1-6алкіл; або

Q представляє

,

у якій Y представляє СН; і А і В разом представляють частину формули

 , , ,

 , , ,

 або   ,

за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О.

8. Сполуки формули II за п. 7, у якій R представляє

,

у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2,

-S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -CO2H або -СO2С1-6алкіл; і

R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл,

-ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН,

-CF3, -CN, -CO2H, -СO2С1-6алкіл, -NH2 або -NН(С=NН)СН3;

i

Q представляє

або Q представляє

  ,

у якій Y представляє СН; і А і В разом представляють частину

, ,

  або   ,

за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О.

9. Сполуки формули II за п. 8, у якій R представляє

 ,

у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2,

-S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СO2Н або –СO2С1-6алкіл; і

R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл,

-ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН,

-CF3, CN, -СO2Н, -СО2С1-6алкіл, -NH2 або -NН(С=NН)СН3;

i

Q представляє

або Q представляє

  ,

у якій Y представляє СН; і А і В разом представляють частину

,  або   ,

за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О.

10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 6, 7, 8 або 9 або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів.

11. Сполуки, вибрані із групи, що складається з

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил]-3Н-бензооксазол-2-ону;

2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метилсульфанілфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(хінолін-6-ілметилен)-2-(2-трифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

метилового ефіру 3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно]бензойної кислоти;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метансульфінілфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин-2-іліденаміно]бензойної кислоти;

5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил]-1Н-піридин-2-ону;

2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2,6-дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітро-бензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2-хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону;

5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,4,6-триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону;

5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4-ону;

2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-диметиламіноетиламіно)тіазол-4-ону;

N'-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-іл)гідразида бензойної кислоти;

2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-ону;

2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону;

4-{[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іламіно]метил}бензолсульфонаміду;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-диметиламінопропіламіно)тіазол-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3-імідазол-1-ілпропіламіно)тіазол-4-ону;

N'-[5-(2,3-дигiдpoбeнзoфypaн-5-iлмeтилeн)-4-oкco-4,5-дигiдpoтiaзoл-2-iл]гідразиду фенілкарбамінової кислоти;

N'-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо-4,5-дигідротіазол-2-іл]гідразиду бензойної кислоти;

5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону;

5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-[1,2,4]триазол-1-ілбензиліден)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло[2,3-b]піридин-2-ілметилен)тіазол-4-ону;

5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,6-дихлорфеніламіно)тіазол-4-ону;

5-[2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Н-тіазол-5-іліденметил]-1Н-піридин-2-ону;

5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2-нітрофеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,3,4-трифторфеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-п-толілбензо[с]ізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1-6]діоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-ону;

5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2-бромфеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-хлорфеніламіно)-5-(6-метоксипіридин-3-ілметилен)тіазол-4-ону;

2-(2-хлор-5-трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3-метоксибензиліден)тіазол-4-ону;

5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2-метоксифеніламіно)тіазол-4-ону;

2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-діамінобензиліден)тіазол-4-ону;

5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5-іліденметил]-1-метил-1Н-піридин-2-ону;

2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол-4-ону;

гідрохлорид N-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол-2-

іламіно)феніл]ацетамідину;

4-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}бензаміду;

3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}бензолсульфонаміду;

4-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}-N-2-піридинілбензолсульфонаміду;

2-({4-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]феніл}аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-({4-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-({3-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-{[4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]аміно}-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

2-{[2-(3-хлорфеніл)етил]аміно}-5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону;

4-(2-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}етил)бензолсульфонаміду;

3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3-тіазол-2-іл]аміно}бензаміду;

2-[(2,6-дифторфеніламіно)метилен]-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

[2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти;

2-[(2,4-дихлор-5-(2-метоксіетокси)феніліміно]-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону;

4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліліденаміно)бензойної кислоти і

[2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти.

Текст

УКРАЇНА (19) UA (11) 80572 (13) C2 (51) МПК (2006) A61P 7/04 A61P 7/06 C07D 277/20 C07D 417/06 C07D 417/10 C07D 417/14 C07D 471/04 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ ТІАЗОЛІДИНУ ЯК ІНГІБІТОРИ HYAK3 1 Q , (I) у якій R представляє С 3-6циклоалкіл або нафтил, або R представляє R1 R2 , у якій R1 представляє водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, ОН, -СF3, -CN, -CO2H, -OCF 3 або -СO2С1-6алкіл; і CH3 або S N O H N R представляє ; або * q R4 , у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють – С1-6алкіл; або –NRkR1 разом утворюють N N (13) C2 , N O ; або R представляє R3 N 80572 O CH3 (11) S N N UA HN R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1- 6алкіл, -ОН, -СF3, -CN, -СО 2Н, -СO2С1- 6алкіл, -CONH2, -NH2, ОСН2(С=O)ОН, -ОСН2СН2OСН3, -SO2NH2, -СН2SO2СН3 , NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули (19) (21) a200504788 (22) 18.11.2003 (24) 10.10.2007 (86) PCT/US2003/037658, 18.11.2003 (31) 60/428,384 (32) 22.11.2002 (33) US (72) ХАСЕГАВА МАСАІЧІ, ТАНГ ДЖУН, С АТО ХІДЕЮКІ (73) СМІТКЛАЙН БІЧАМ КОРПОРЕЙШН (56) EP, 1 142 885, A1, 2001 US, 3 704 296, A, 1972 (57) 1. Спосіб інгібування hYAK3 у ссавців, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного N R 2 3 80572 4 O O N O N H , H3C , CH3 CH3 N S F O F O або , за умови, що орто-положення представляє N або О; або Q представляє L стосовно Y , O N H Y N H ;і Q представляє N N S N O N , N N N , H N N O N H , S , , N , N R5 O O N , або O N CH 3 , у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С 16алкілом або галогеном, або С 1-6алкіл; або Q представляє B Y A , у якій Y представляє СН; і представляють частину O O , O , O , H N N O O А і В разом N , S O O , N , O , N , J , у якій Y представляє N або СН; J представляє водень, NH2, ОН або –ОС1-6алкіл; і L представляє водень, NН2, галоген -NO2 або -ОС1-6алкіл. 2. Спосіб лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних дисбалансом або зміненою активністю hYAK3; що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічнo функціонального похідного й одного або більше фармацевтичнo прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. 3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що захворювання еритроїдної і гематопоетичної систем вибрані із групи, яка складається з анемії, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому, мієлосупресії й цитопенії. 4. Спосіб лікування або профілактики захворювань, вибраних із групи, яка складається з анемії, апластичної анемії, мієлодиспластичного синдрому, мієлосупресії й цитопенії; що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І, її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. 5. Спосіб за пп. 1, 2, 3 або 4, який відрізняється тим, що сполуки формули І вибрано із групи, що складається з 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен-2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-отолілімінотіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-отолілімінотіазолідин-4-ону; 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-ЗН-бензооксазол-2-ону; 5 80572 2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метилсульфанілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2фтор феніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(хінолін-6-ілметилен)-2-(2трифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(бензо[1,3]діоксол-5-ілметилен)-2-(2бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-(2нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; метилового ефіру 3-хлор-4-[5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин2-іліденаміно]бензойної кислоти; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метансульфінілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен-4оксотіазолідин-2-іліденаміно]бензойної кислоти; 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 6 5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5фтор феніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2,6дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3нітробензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-2метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-отолілімінотіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,4,6триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4ону; 2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2диметиламіноетиламіно)тіазол-4-ону; N'-(4-oкco-5-xiнoлiн-6-iлмeтилeн-4,5-дигiдpoтiaзoл2-iл)гiдpaзиду бензойної кислоти; 2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-ону; 2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 4-{[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо4,5-дигідротіазол-2іламіно]метил}бензолсульфонаміду; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3диметиламінопропіламіно)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3імідазол-1-ілпропіламіно)тіазол-4-ону; N'-[5-(2,3-дигiдpoбeнзoфypaн-5-iлмeтилeн)-4-oкco4,5-дигiдpoтiaзoл-2-iл]гідразиду фенілкарбамінової кислоти; N'-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо4,5-дигідротіазол-2-іл]гідразиду бензойної кислоти; 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,3,4трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 7 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-[1,2,4]триазол-1ілбензиліден)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло[2,3b]піридин-2-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,6дихлорфеніламіно)тіазол-4-ону; 5-[2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-1Н-піридин-2-ону; 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,3,4трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-птолілбензо[с]ізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][16]діоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2бромфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-хлорфеніламіно)-5-(6-метоксипіридин-3ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3метоксибензиліден)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метоксифеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4діамінобензиліден)тіазол-4-ону; 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-1-метил-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; гідрохлорид N-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилен-4,5-дигідротіазол-2іламіно)феніл]ацетамідину; 4-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}бензаміду; 3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}бензолсульфонаміду; 4-{[4-оксо-5-(6-хінолінилметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}-N-2піридинілбензолсульфонаміду; 2-({4-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]феніл}аміно)5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-({4-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-({3-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 80572 8 2-{[4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]аміно}-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-{[2-(3-хлорфеніл)етил]аміно}-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 4-(2-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро1,3-тіазол-2-іл]аміно}етил)бензолсульфонаміду; 3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}бензаміду; 2-[(2,6-дифторфеніламіно)метилен]-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; [2,6-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти; [2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти; 2-[(2,4-дихлор-5-(2-метоксіетокси)феніліміно]-5хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; 4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин2-іліліденаміно)бензойної кислоти і [2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти. 6. Сполуки формули II або їх сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне формули N R HN S O Q , (IІ) у якій R представляє С 3-6циклоалкіл або нафтил; або R представляє R1 R2 R3 , у якій R1 представляє водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, ОН, -CF3, -CN, -СO2Н, -OCF 3 або -СO2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СO 2Н, -СO2С1- 6алкіл, -CONH2, -NH2, ОСН2(С=O)ОН, -ОСН2СН2OСН3, -SO2NH2, -СН2SO2СН3 , NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули N N CH3 N , O S N O H N R представляє ; або N CH3 або 9 80572 10 B * q Y R4 , у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють – С1-6алкіл; або –NRkR1 разом утворюють N , у якій Y представляє СН; і представляють частину O ; або R представляє N , S , , N H , O O N S N O N , N N N , , H N O N H , , N S O N , , F O F O або , за умови, що орто-положення стосовно представляє N або О. 7. Сполуки формули II за п. 6, у якій R представляє С 3-6циклоалкіл або нафтил; або R представляє групу R1 R2 Y R3 , у якій R1 представляє водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, ОН, -CF3, -CN, -СO2Н, -OCF 3 або -СO2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1- 6алкіл, -ОН, -СF3, -CN, -СО2Н, -СO2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -ОСН2СН2OСН3, -SO2NH2, -СН2SO2СН3 , NН(С=NН)СН3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули N N , N , ;і Q представляє N S В разом O CH3 CH3 N N , H N N N H H3C O А і O O N , N N N H A N N CH3 або O S N O H O , N , R5 O CH3 або N R представляє ; або * N CH 3 O , у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С 16алкілом або галогеном, або С 1-6алкіл; або Q представляє q R4 , у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють – С1-6алкіл; або –NRkR1 разом утворюють 11 80572 12 N N H N N O S N O ; або R представляє , O O N N H , H3C , CH3 CH3 N S , N , O , F O F O або , за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О. 8. Сполуки формули II за п. 7, у якій R представляє R1 R2 O N H N H R3 ;і Q представляє N N S N N O N , , O , H N N O N H , N N або Q представляє B O або Y A , у якій Y представляє СН; і представляють частину А і В разом O N CH 3 O , у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С 16алкілом або галогеном, або С 1-6алкіл; або Q представляє B Y A , у якій Y представляє СН; і представляють частину формули O S , R5 N , у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SС16алкіл, -ОС 1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -CO2H або СO2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -CO 2H, -СO2С1- 6алкіл, -NH2 або NН(С=NН)СН3; i Q представляє , O , N , А і В разом N , N , S N N або , за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О. 9. Сполуки формули II за п. 8, у якій R представляє R1 R2 R3 , у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SC16алкіл, -ОС 1-6алкіл, -NO2, 13 80572 -S(=O)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СO2Н або – СO2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SC1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, CN, -СO2Н, -СО2С1- 6алкіл, -NH2 або NН(С=NН)СН3; i Q представляє N S N або Q представляє B Y A , у якій Y представляє СН; і представляють частину N S А і В разом N N N , або , за умови, що орто-положення стосовно Y представляє N або О. 10. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 6, 7, 8 або 9 або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. 11. Сполуки, вибрані із групи, що складається з 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2,4,6триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-отолілімінотіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-отолілімінотіазолідин-4-ону; 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-3Н-бензооксазол-2-ону; 2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метилсульфанілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2фтор феніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 14 2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(хінолін-6-ілметилен)-2-(2трифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2-(2нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2нітрофеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; метилового ефіру 3-хлор-4-[5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин2-іліденаміно]бензойної кислоти; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метансульфінілфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)4-оксотіазолідин-2-іліденаміно]бензойної кислоти; 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-метилсульфанілфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2бромфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен)-2-(2-хлор-5фтор феніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-(бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2,6дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітробензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 15 80572 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4метоксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-ону; 5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-отолілімінотіазолідин-4-ону; 2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,4,6триметилфеніліміно)тіазолідин-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин-4ону; 2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2диметиламіноетиламіно)тіазол-4-ону; N'-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5-дигідротіазол2-іл)гідразида бензойної кислоти; 2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-ону; 2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 4-{[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо4,5-дигідротіазол-2іламіно]метил}бензолсульфонаміду; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3диметиламінопропіламіно)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3імідазол-1-ілпропіламіно)тіазол-4-ону; N'-[5-(2,3-дигiдpoбeнзoфypaн-5-iлмeтилeн)-4-oкco4,5-дигiдpoтiaзoл-2-iл]гідразиду фенілкарбамінової кислоти; N'-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксо4,5-дигідротіазол-2-іл]гідразиду бензойної кислоти; 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,3,4трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-[1,2,4]триазол-1ілбензиліден)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло[2,3b]піридин-2-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2,6дихлорфеніламіно)тіазол-4-ону; 5-[2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденметил]-1Н-піридин-2-ону; 5-бензо[1,2,5]тіадіазол-5-ілметилен-2-(2нітрофеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,3,4трифторфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазол-4-ону; 16 2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен-2ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(1-оксипіридин-4ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3-птолілбензо[с]ізоксазол-5-ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4-дигідро-2Н-бензо[b][16]діоксепін-7-ілметилен)тіазол-4-ону; 5-бензо[1,2,5]оксадіазол-5-ілметилен-2-(2бромфеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-метоксипіридин-3ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-хлорфеніламіно)-5-(6-метоксипіридин-3ілметилен)тіазол-4-ону; 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(4-гідрокси-3метоксибензиліден)тіазол-4-ону; 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метоксифеніламіно)тіазол-4-ону; 2-(2-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6-ілметилентіазол4-ону; 2-(2-бромфеніламіно)-5-(3,4діамінобензиліден)тіазол-4-ону; 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-1-метил-1Н-піридин-2-ону; 2-(2-хлор-5-нітрофеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; 2-(5-аміно-2-хлорфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-ону; гідрохлорид N-[4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилен-4,5-дигідротіазол-2іламіно)феніл]ацетамідину; 4-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}бензаміду; 3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}бензолсульфонаміду; 4-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}-N-2піридинілбензолсульфонаміду; 2-({4-[(4-метил-1-піперазиніл)метил]феніл}аміно)5-(6-хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-({4-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-({3-[(метилсульфоніл)метил]феніл}аміно)-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-{[4-(4-метил-1-піперазиніл)феніл]аміно}-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 2-{[2-(3-хлорфеніл)етил]аміно}-5-(6хінолінілметиліден)-1,3-тіазол-4(5Н)ону; 4-(2-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро1,3-тіазол-2-іл]аміно}етил)бензолсульфонаміду; 3-{[4-оксо-5-(6-хінолінілметиліден)-4,5-дигідро-1,3тіазол-2-іл]аміно}бензаміду; 2-[(2,6-дифторфеніламіно)метилен]-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-ону; [2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти; 2-[(2,4-дихлор-5-(2-метоксіетокси)феніліміно]-5хінолін-6-ілметилентіазолідин-4-ону; 4-хлор-3-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилентіазолідин2-іліліденаміно)бензойної кислоти і 17 80572 18 [2,4-дихлор-5-(4-оксо-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-2-іліденаміно)феноксі]оцтової кислоти. Даний винахід належить до нещодавно ідентифікованих сполук для інгібування hYАKЗбілків і до способів лікування захворювань, пов'язаних з дисбалансом або зміненою активністю hYАKЗ-білків. Ряд поліпептидних факторів росту й гормонів опосередковує свою дію на клітини через шлях сигнальної трансдукції. Трансдукція сигналів від рецепторів, що перебувають на клітинній поверхні, для цих лігандів до внутрішньоклітинних еффекторів часто спричиняє фосфорилування або дефосфорилування деяких білкових субстратів під дією серин/треонінових протеїнкіназ (PSTK) і фосфа таз. Серин/треонінове фосфорилування є головним медіатором сигнальної трансдукції в багатоклітинних організмах. PSTK'и, пов'язані з рецептором, PSTK'n, пов'язані з мембраною, і внутрішньоклітинні PSTK'и регулюють проліферацію клітин, дифферинціювання клітин і сигнальні процеси в багатьох типах клітин. Вважається, що активність серин/треонінової протеїнкінази залучена в ряд патологій, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, септичний шок, втрата кістки, деякі злоякісні пухлини і інші проліферативні захворювання. Відповідно, серин/треонінкінази і шляхи сигнальної трансдукції, частиною яких вони є, є потенційними мішенями для проектування ліків. Підгрупа PSTK залучена в регуляцію клітинного циклу. Дані кінази є циклін-залежними кіназами, або CDK'м и (Peter and Herskowitz, Cell 1994: 79, 181-184). CDK’и активуються в результаті зв'язування з регуляторними білками, названими циклінами, і регулюють проходження клітини через специфічні ключові точки клітинного циклу. Наприклад, CDK2 у комплексі із цикліном Ε дозволяє клітинам здійснити перехід з G1 в Sфазу клітинного циклу. Комплекси CDK і циклінів піддані інгібуванню білками з низькою молекулярною вагою, такими як р16 [Serrano et al., Nature 1993: 366, 704], які зв'язуються з CDK4 і інгібують її. Делеції або мутації в р16 залучені в процес утворення різних пухлин [Kamb et al., Science 1994: 264, 436-440]. Тому проліферативний стан клітин і захворювання, пов'язані з даним станом, залежать від активності CDK і асоційованих з ними регуляторних молекул. При захворюваннях, таких як рак, при яких інгібування проліферації є бажаним, сполуки, які інгібують CDK'и, можуть бути корисними терапевтичними агентами. Навпроти, активатори CDK можуть бути корисні, коли є необхідність у посиленні проліферації, як, наприклад, при лікуванні імунодефіциту. YAK1, PSTK з послідовністю, гомологічної CDK'и, спочатку була ідентифікована в дріжджах як медіатор зупинки клітинного циклу, визнаною інактивацією сАМР-залежною протеїнкіназою РКА [Garrett et al., Моl Cell Вiol. 1991: 11-6045-4052]. Активність YAK1-кінази є низкою в процесі росту дріжджів, але різко збільшується, коли клітини зупиняються на стадії перед S-G2-переходом. Підвищена експресія YAK1 викликає зупинку росту дріжджових клітин з дефіцитом РКА. Отже, YAK1 може діяти як агент, що придушує клітинний цикл у дріжджах. [У патенті США №6323318] описуються два нових людських гомологи дріжджовий hYAK3-2 з кінцевою YAK1, у яких один білок довше, ніж інший, на 20 амінокислот. hYAK3-2-білки (інакше названі REDK-L і REDK-S в [Blood, 1 May 2000, Vol 95, No.9, pp.2838]) насамперед локалізовані в ядрі. hYAK-2-білки (нижче названі просто білками hYAK3 або hYAK3) присутні в гематопоетичних тканинах, таких як кістковий мозок і фетальна печінка, але РНК експресується в значній мірі тільки в еритроїдних або еритропоетин (ЕРО)чутливи х клітинах. Дві форми кДНК REDK, очевидно, є продуктами альтернативного сплайсинга. Антизначеннєві олігонуклеотиди REDK промотують утворення еритроїдного колонієуворення клітинами людського кісткового мозку, не впливаючи на кількість колонієутворюючих одиниць (CFU)-GM, CFU-G, або CFU-GEMM. Максимальна кількість CFU-E і еритроїдних бурстутворюючих одиниць було підвищено, a CFU-E проявляла підвищену чутливість до субоптимальних концентрацій ЕРО. Наведені дані вказують на те, що REDK діє як гальмо для затримки еритропоеза. Таким чином, передбачається, що інгібітори білків hYAK3 будуть стимулювати проліферацію клітин, у яких вони експресуються. Більш конкретно, інгібітори білків ΜΥΑΚ3 є корисними для лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, які опосередковані дисбалансом або зміненою активністю білків hYAK3, включаючи, але не обмежуючись ними, анемію внаслідок ниркової недостатності або хронічне захворювання, таке як аутоімунне захворювання, ВІЛ, або рак, а також викликану лікарським засобом або наркотиком анемію, мієлодиспластичний синдром, апластичну анемію й мієлосупрессію, і цитопенії. Відповідно до першого аспекту даний винахід відноситься до способу інгібування hYAK3 у ссавців, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного І 19 80572 20 у якій R представляє С 3-6циклоалкіл або нафтил, або R представляє у якій R1 представляє водень, галоген, -С1 6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -OCF 3, або -СО2С1- 6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, S(=О)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -ON, -СО2Н, -СО2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -ОСН2СН2ОСН3, -SO2NH2 , -CH2SO2CH3, NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С 16алкілом або галогеном, або С 1-6алкіл; або Q представляє у якій Υ представляє СН; і А і В разом представляють частину R представляє у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють –С1-6алкіл; або -NRkR1 разом утворюють за умови, що орто-положення стосовно Υ представляє N або О; або Q представляє або R представляє у якій Υ представляє N або СН; J представляє водень, NH2, OH, або -ОС1-6алкіл; і L представляє водень, ΝH2, галоген -ΝΟ2, або -ОС1-6алкіл. Ще одним об'єктом даного винаходу є сполуки формули II, або їх сіль, сольват або фізіологічно функціональне похідне і Q представляє у якій R представляє С 3-6циклоалкіл або нафтил; або R представляє 21 80572 22 у якій Υ представляє СН; і А і В разом представляють частину у якій R1 представляє водень, галоген, -С16алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -CO2H, -OCF3 або -СО2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -СО2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -ОСН2СН2ОСН3, -SO2NH2 , -CH2SO2CH3, NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули R представляє у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють -С1-6алкіл; або -NRkR1 разом утворюють ; або R представляє Q представляє за умови, що орто-положення стосовно Υ представляє N або О. Відповідно до одного варіанта, у з'єднанні формули І або II R представляє С 3-6циклоалкіл або нафтил; або R представляє у якій R1 представляє водень, галоген, -С16алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -OCF 3 або -СО2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=O)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -СО2С1-6алкіл, -CONH2, -NH2, OCH2(C=O)OH, -ОСН2СН2ОСН3, -SO2NH2 , -CH2SO2CH3, NH(C=NH)CH3; або R2 і R3 можуть незалежно представляти радикал формули R представляє у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С 16алкілом або галогеном, або С 1-6алкіл; або Q представляє у якій q представляє один або два; R4 представляє водень, галоген або -SO2NH2; або R представляє -(CH2)n-NRkR1, у якій n представляє два або три, і Rk і R1 незалежно представляють -С1-6алкіл; або -NRkR1 разом утворюють ; або R представляє 23 80572 24 R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -СО2С1-6алкіл, -NH2, або NH(C=NH)CH3; і Q представляє Q представляє або Q представляє у якій Υ представляє СН; і А і В разом представляють частину у якій R5 представляє водень, феніл, необов'язково заміщений у кількості до трьох С 16алкілом або галогеном, або С 1-6алкіл; або Q представляє у якій Υ представляє СН; і А і В разом представляють частину за умови, що орто-положення стосовно Υ представляє N або О. Згідно ще одному варіанту у формулі І або II R представляє у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SС1-ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО 2Н, або СО2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -СО2С1-6алкіл, -NH2, або NH(C=NH)CH3; і Q представляє 6алкіл, за умови, що орто-положення стосовно Υ представляє N або О. Згідно ще одному варіанту радикал R сполук формули І і II представляє або Q представляє у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SC1-ОС1-6алкіл, -ΝΟ2, S(=O)-С1-6aлкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, або СО2С1-6алкіл; і 6алкіл, у якій Υ представляє СН; і А і В разом представляють частину 25 80572 за умови, що орто-положення стосовно Υ представляє N або О. Відповідно до подальшого варіанта в з'єднанні формули І або II R представляє у якій R1 представляє галоген, -С1-6алкіл, -SС1-ОС1-6алкіл, -ΝΟ2, -S(=О)-С1-6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО 2Н, або СО2С1-6алкіл; і R2 і R3 представляють незалежно водень, галоген, -С1-6алкіл, -SС1-6алкіл, -ОС1-6алкіл, -NO2, -S(=О)-С1- 6алкіл, -ОН, -CF3, -CN, -СО2Н, -СО2С1-6алкіл, -NH2, або NH(C=NH)CH3; і Q представляє 6алкіл, або Q представляє у якій Υ представляє СН; і А і В разом представляють частину за умови, що орто-положення стосовно Υ представляє N. Третім об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що включає терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або II, або їх солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного й один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. Четвертим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули І або II, або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного для лікування або профілактики розладів еритроїдної і гематопоетичної систем, які 26 опосередковані дисбалансом або зміненою активністю білків hYAK3, включаючи, але не обмежуючись ними, анемію внаслідок ниркової недостатності або хронічних захворювань, таких як аутоімунне захворювання, ВІЛ або рак, а також викликану лікарськими засобами або наркотиками анемію, мієлодиспластичний синдром, апластичну анемію й мієлосупрессію й цитопенію. Відповідно до п'ятого аспекту дійсний винахід відноситься до способу лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних нестійкістю або неналежною активністю білків hYAK3, включаючи, але не обмежуючись ними, анемію внаслідок ниркової недостатності або хронічних захворювань, таких як аутоімунне захворювання, ВІЛ або рак, а також викликану лікарськими засобами або наркотиками анемію, мієлодиспластичний синдром, апластичну анемію й мієлосупрессію й цитопенію; ссавцеві, що включає введення, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або II, або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного, і одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. Відповідно до шостого аспекту дійсний винахід відноситься до способу лікування або профілактики анемії внаслідок ниркової недостатності або хронічних захворювань, таких як аутоімунне захворювання, ВІЛ або рак, а також викликаної лікарськими засобами або наркотиками анемії, мієлодиспластичного синдрому, апластичної анемії й мієлосупресії й цитопенії, що включає введення ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або II, або її солі, сольвату або фізіологічно функціонального похідного, і одного або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів і ексципієнтів. Термін "ефективна кількість", використаний в описі, означає кількість ліків або фармацевтичного агента, що викликає біологічну або медичну відповідну реакцію в ти хорєцькій системі, тварині або людині, до якого прагне, наприклад, дослідник або клініцист. Більше того, термін "терапевтично ефективна кількість" означає будь-яку кількість, що у порівнянні з відповідним суб'єктом, що не одержував таку кількість, приводить у результаті до поліпшеного лікування, лікуванню, профілактиці або полегшенню захворювання, розладу або побічного ефекту, або до зниженої швидкості прогресування захворювання або розладу. Даний термін також включає у своєму обсязі кількості, ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції. Використаний термін "алкіл" відноситься до вуглеводню із прямим або розгалуженим ланцюгом. Крім того, використаний термін "С16алкіл" відноситься до алкільної групи, вказаної вище, що містить, принаймні, 1 і, якнайбільше, 3 атомів вуглецю. Приклади "С1-6алкільних" груп з розгалуженим або прямим ланцюгом, згідно із сьогоденням винаходу, включають метил, етил, нпропіл, ізопропіл, ізобутил, н-бутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил і аналогічні. 27 80572 Використаний термін "галоген" відноситься до фтор у (F), хлору (СІ), брому (Вr) або йоду (І). Використаний термін "С3-6циклоалкіл" відноситься до неароматичного циклічного вуглеводневого кільця, що має від трьох до шести атомів вуглецю. Для зразку "С3-6циклоалкільні" групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Використаний термін "необов'язково" означає, що описувані згодом подія (події) можуть відбуватися або не відбуватися, і включає й подію, що відбувається, і події, які не відбуваються. Використаний пересічений хрест-навхрест подвійний зв'язок, зазначений символом , позначає Ζ і/або Ε стереохімію навколо подвійного зв'язку. Іншими словами, сполуки формули І або II можуть бути або в Ζ, або Ε стереохімії навколо даного подвійного зв'язку, або сполуки формули І або II можуть бути також у суміші Ζ і Ε стереохімії навколо подвійного зв'язку. Однак у формулах І або II кращі сполуки мають Ζ стереохімію навколо подвійногозв'язку, до якої примикає радикал Q. Сполуки формул І і II природно можуть існувати в одній таутомерніїі формі або у вигляді суміші таутомерних форм. Наприклад, заради простоти сполуки формули І і II виражаються в одній таутомерній формі, звичайно, в екзо-формі, тобто Екзо-форма Однак звичайний фахівець легко може зрозуміти, що сполуки формул І і II можуть також існувати в ендо-формах. Ендо-форма Дійсний винахід передбачає всі можливі таутомерні форми. Використаний термін "фізіологічно функціональне похідне" відноситься до будь-якого фармацевтично прийнятного похідного сполуки дійсного винаходу, наприклад, до складного ефіру або аміду, що після введення ссавцеві здатний утворювати (прямо або побічно) сполуки дійсного винаходу або їх активний метаболіт. Такі похідні відомі кваліфікованим фахівцям у даній області без надмірного експериментування, і можна послатися на розкриття в Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5 th Edition, Vol 1: Principles and Practice, зміст якого включено в даний опис для відомості, у тім ступені, у якій дане посилання розкриває фізіологічно функціональні похідні. 28 Використаний термін "сольват" відноситься до комплексу змінної стереохімії, утвореному розчиненою речовиною (у даному винаході сполукам формули І або II або їх сумішам або фізіологічно функціональним похідним) і розчинником. Дані розчинники для цілей дійсного винаходу не можуть бути перешкодою для біологічної активності розчину. Приклади підходящих розчинників включають, але не обмежуються ними, воду, метанол, етанол і оцтову кислоту. Кращим розчинником для використання є фармацевтично прийнятний розчинник. Приклади підходящих фармацевтично прийнятних розчинників включають, без обмеження, воду, етанол і оцтову кислоту. Найбільше переважно використовуваним розчинником є воді. Використаний термін "заміщений" відноситься до заміщення названим заступником або заступниками, при цьому допускається багаторазовий ступінь заміщення, якщо не зазначене інше. Деякі сполуки, описані тут, можуть містити один або більше хіральних атомів, або інакше можуть перебувати у вигляді дво х енантіомерів або двох або більше діастереоізомерів. Відповідно сполуки даного винаходу включають суміші енантіомерів/діастереоізомерів, також як і очищені енантіомери/діастереоізомери або енантіомерно/діастереоізомерно збагачені суміші. В обсяг винаходу включені також індивідуальні ізомери сполук, представлених формулою І або II, наведеної вище, а також їх будь-які повністю або частково рівноважні суміші. Дійсний винахід охоплює також індивідуальні ізомери сполук, представлених наведеними вище формулами, як і суміші з їхніми ізомерами, у яких один або більше хіральних центрів інвертовані. Так само, як вказувалося вище, мається на увазі, що всі таутомери й суміші таутомерів включені в обсяг сполук формули І або II. Типово, солями дійсного винаходу є фармацевтично прийнятні солі. Солі, охоплювані терміном "фармацевтично прийнятні солі", відносяться до нетоксичних солей сполук даного винаходу. Солі сполук дійсного винаходу можуть включати кислотно-адитивні солі, що походять від азоту на заступнику в сполуці формули І або II. Представницькі приклади солей включають наступні солі: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, кальційедетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанилат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, монокаліймалеат, мукат, напзилат, нітрат, N-метилглюкамін, оксалат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфа т/ди фосфат, полігалактуронат, калієву сіль, саліцилат, натрієву сіль, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, 29 80572 триетіодид, триметиламонієва сіль і валерат. Інші солі, які не є фармацевтично прийнятними, можуть бути корисними при одержанні сполук даного винаходу, і вони утворять наступний аспект винаходу. Хоча можливо, що для використання в терапії терапевтично ефективні кількості сполуки формули І або II, так само, як і їхні солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні, можуть уводитися у вигляді індивідуальної хімічної речовини, а також як активний інгредієнт у вигляді фармацевтичної композиції. Відповідно, винахід далі стосується фармацевтичних композицій (названих інакше як фармацевтичні готові форми), які включають терапевтично ефективні кількості сполук формули І або II і їхні х солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або ексципіентів. З'єднаннями формули І або II і їхніми солями, сольвитами й фізіологічно функціональними похідними є такі, як описані вище. Носій(чи), розріджувач(чи) або ексципієнт(и) можуть бути прийнятними в тому розумінні, що вони сумісні з іншими інгредієнтами готової форми й нешкідливі для їхнього реципієнта. Відповідно до ще одного аспекту винаходу пропонується також спосіб одержання фармацевтичних готових форм, що включає змішання сполук формули І або II або їхні х солей, сольватів і фізіологічно функціональних похідних з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієптами. Фармацевтичні готові форми можуть бути представлені у ви гляді форм одиничних доз (або дозованих одиниць), що містять задану кількість активного інгредієнта на одиничну дозу. Такі одиниці можуть містити, наприклад, від 0,5мг до 1мг, переважно від 1мг до 700мг, більш переважно від 5мг до 100мг сполуки формули І або II залежно від стану, що піддає лікуванню, шляху введенні й віку, ваги й стану пацієнта, або фармацевтично готові форми можуть бути представлені у формі дозованих одиниць, що містять задану кількість активного інгредієнта на дозовану одиницю. Кращими готовими формами дозованих одиниць є форми, що містять добову дозу або під-дозу, яка зазначена тут вище, або її відповідну фракцію, активного інгредієнта. Крім того, такі фармацевтично готові форми можуть бути отримані за допомогою кожного з методів, добре відомих в області фармацевтики. Фармацевтичні готові форми можуть бути призначені для введення будь-яким відповідним способом, наприклад, оральним (включаючи защічний і під'язичний), ректальним, назальним, топічним (включаючи защічний, під'язичній або трансдермальний), вагінальним або парентеральним (включаючи підшкірний, внутрім'язовий, внутрішньовенний або внутрішньодермальний) шляхом. Такі готові форми можуть бути отримані будь-яким методом, відомим в області фармацевтики, наприклад, приведенням активного інгредієнта в тісний контакт із носієм(ями) або ексципієнтом(ами). 30 Фармацевтичні готові форми для орального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або таблетки; порошків або гранул; розчинів або суспензій у водній або неводній рідині; їстівних пін або кремів; рідких емульсій олії-у-воді або емульсій води-у-маслі. Наприклад, для орального введення у формі таблеток або капсул активний лікарський компонент може комбінуватися з оральним нетоксичним фармацевтично прийнятним інертним носієм, таким як етанол, гліцерол, вода й аналогічні. Порошки виходять за допомогою здрібнювання сполуки до підходящого тонкого розміру й змішання з аналогічно здрібненим фармацевтичним носієм, таким як їстівний вуглевод, як, наприклад, крохмаль або маніт. Можуть також бути присутні смакові або ароматизуючі, консервуючі, диспергуючі й агенти, що офарблюють. Капсули виготовляють за допомогою одержання порошкової суміші, як описано вище, і заповнення нею желатинових оболонок. Перед операцією заповнення до порошкової суміші можуть додаватися гліданти (ковзні або сипучі агенти) і мастильні або сипучі агенти, такі як колоїдний двоокис кремнію, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або твердий поліетиленгліколь. Для поліпшення доступності медикаменту, коли капсула проковтується, може також додаватися дезінтегруючий або солюбілізуючий агент, такий як агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. Крім того, коли це бажано або необхідно, у суміш можуть уводитися підходящі зв'язуючі, мастильні, дезінтегруючі агенти й агенти, що офарблюють. Підходящі зв'язуючі включають крохмаль, желатин, натуральні або природні цукри, такі як глюкоза або бета-лактоза, кукурудзяні підсолоджувателі, природні й синтетичні камеді, такі як камедь акації, трагакант або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски й аналогічні. Мастильні агенти, використані в даних дозованих одиницях, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й аналогічні. Дезінтегратори включають, без обмеження, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову смолу й аналогічні. Таблетки формуються, наприклад, за допомогою приготування порошкової суміші, гранулювання або грудкування, додавання мастильного й дезінтегруючого агента й пресування в таблетки. Порошкова суміш виходить шляхом змішування сполуки, здрібненого підходящим шляхом з розріджувачем або основою, описаної вище, і, необов'язково, зі зв'язуючими, такими як карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінилпіролідон, або інгібітором розчинення, таким як парафін, прискорювачем ресорбції, таким як четвертинна сіль, і/або агентом абсорбції, таким як бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкова суміш може гранулюватися за допомогою змочування зв'язуючим, таким як сироп, крохмальна паста, рослинний клей акації або розчини целюлозних або полімерних 31 80572 матеріалів, і пропущення із силою через сито. Як альтернатива гранулюванню, порошкова суміш може пропускатися через таблетуючий пристрій, і грубі гр удки, що утворилися в результаті, розбиватися на гранули. Гранули можуть змазуватися для запобігання прилипання до форм для утворення таблеток за допомогою додавання стеаринової кислоти, стеаратної солі, тальку або мінерального масла. Змазана суміш потім пресується в таблетки. Сполуки дійсного винаходу можуть також комбінуватися з вільно текучим інертним носієм і пресуватися в таблетки безпосередньо, не проходячи через стадії гранулювання або грудкування. Можуть забезпечуватися прозорі або непрозорі захисні покриття, що складаються з герметизуючого покриву із шелаку, покриття із цукру або полімерного матеріалу й полірувальні покриття з воску. Для того, щоб відрізняти різні дозовані одиниці, до цих покриттів можуть додаватися барвники. Оральні текучі препарати, такі як розчини, сиропи й еліксири, можуть готува тися у формі дозованих одиниць так, що яка-небудь дана кількість містить задану кількість сполуки. Сиропи можуть готуватися шля хом розчинення сполуки в підходящому ароматизованому водяному розчині, при цьому еліксири готуються за допомогою використання нетоксичного спиртового носія. Суспензії можуть формува тися диспергуванням сполуки в нетоксичному носії. Можуть також додаватися солюбілізатори й емульгатори, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти й ефіри поліоксиетиленсорбіту, консервуючі агенти, смакові добавки, такі як масло м'яти перцевої або природні підсолоджувателі або сахарин або інші штучні підсолоджувателі, і аналогічні. Коли потрібно, готові форми дозованих одиниць для орального введення можуть мікроінкапсулюватися. Готові форми можуть характеризуватися пролонгуванням або відстроченим вивільненням активної речовини й виготовляти, наприклад, шляхом нанесення покриття або впровадження матеріалу у вигляді часток у полімери, віск або аналогічні. Сполуки формули І або II і їхні солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні можуть також уводитися у формі ліпосомних доставочних систем, таких як дрібні одношарові пухирці, великі одношарові пухирці й багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть утворюватися з різноманітних фосфоліпідів, таких як холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки формули І або II і їхні солі, сольвати й фізіологічно функцональні похідні можуть також доставлятися за допомогою використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, з якими з'єднуються молекули сполуки. Сполуки можуть також з'єднуватися з розчинними полімерами в якості здатних попадати в мету лікарських носіїв. Такі полімери можуть включати полівінилпіролідон, пірановий кополімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілизин, заміщений 32 пальмітоїльними залишками. Крім того, сполуки можуть зв'язуватися і; класом біорозкладних полімерів, корисних при досягненні регульованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочною кислотою, полепсилонкапролактоном, полігідроксимасляною кислотою, складними поліортоефірами, поліацеталями, полігідропіранами, поліціаноакрилатами й поперечно зшитими або амфіпатичними блоккополімерами гідрогелів. Фармацевтичні готові форми для трансдермального введення можуть бути представлені у вигляді дискретних шматочків наклеєного пластиру, призначеного для того, щоб залишатися в тісному контакті з епідермісом реципієнта протягом тривалого періоду часу. Наприклад, активний інгредієнт може доставлятися із пластиру за допомогою їонофорезу, [як описано в загальному в Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)]. Фармацевтичні готові форми для топічного введення можуть формуватися у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів спреїв, аерозолів або масел. Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад, рота й шкіри, готові форми переважно застосовуються у вигляді топічної мазі або крему, коли він формується у вигляді мазі, активний інгредієнт може застосовуватися в парафіновій або водо-змішуваній основі мазі. Альтернативно, активний інгредієнт може формуватися у вигляді крему з основою крему олії-у-воді або основою воді-у-маслі. Фармацевтичні готові форми для топічного введення в очі включають очні краплі, у яких активний інгредієнт розчинений або суспендований у підходящому носії, особливо у водному розчиннику. Фармацевтичні готові форми для топічного введення в рот включають коржі, пастилки й полоскання для рота. Фармацевтичні готові форми для ректального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторіїв або у вигляді клізм. Фармацевтичні готові форми для назального введення, у яких носієм є тверда речовина, включають грубий порошок, що має розмір часток, наприклад, в інтервалі від 20 до 500 мікронів, що вводиться таким чином, при якому виробляється вдих, тобто за допомогою швидкої інгаляції через носовий прохід від контейнера з порошком, що тримають близько до носа. Підходящі готові форми, у яких носієм є рідина, для введення у вигляді назального спрея або у вигляді носових крапель, включають водні або масляні розчини активного інгредієнта. Фармацевтичні готові форми для введення за допомогою інгаляції включають пили або тумани з тонких часток, які можуть виходити за допомогою різних типів дозованих, стисли х аерозолів, небулайзерів (розпилювачів) або інсуффляторів. Фармацевтичні готові форми для вагінального введення можуть бути представлені у вигляді песариїв або вагінальних супозиторіїв, тампонів 33 80572 кремів, гелів, паст, пін або готових форм, що розпорошуються, або спреїв. Фармацевтичні готові форми для парентерального введення включають водні й неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити анти-оксиданти, буфери, бактеріостати й розчинені речовини, які роблять готову форму ізотонічною із кров'ю реципієнта, для якого вони призначені; і водні й неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти й загущуючі агенти. Готові форми можуть бути представлені в одно-дозових або багато-дозових контейнерах, наприклад, герметизованих ампулах і пробірках, і можуть зберігатися у висушеному виморожувановим (ліофілізованому) стані, що вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Імпровізовані ін'єкційні розчини й суспензії можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Варто розуміти, що на додаток до інгредієнтів, конкретно згаданим вище, готові форми можуть включати інші агенти, загальноприйняті в області, що має відношення до типу готової форми, про яку мова йде, наприклад, агенти, що підходять для орального введення, можуть включати смакові або ароматизуючі агенти. Терапевтично ефективна кількість сполуки дійсного винаходу залежить від ряду факторів, що включають, наприклад, вік і вага пацієнта, точний стан, що вимагає лікування, і його вага, характер готової форми й спосіб введення, і, нарешті, перебуває на розсуді лікаря або ветеринара. Однак ефективна кількість сполуки формули І або II для лікування або профілактики захворювань еритроїдної і гематопоетичної систем, викликаних hYAK3 дисбалансом або зміненою активністю, що включають, але не обмежених ними, нейтропенію; анемії, що включають анемії внаслідок ниркової недостатності або хронічні захворювання, такі як аутоімунне захворювання або рак, і викликану лікарськими засобами або наркотиками анемію; поліцитемію; і мієлосупрессію; звичайно становить в інтервалі від 0,1 до 100мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) у день, і більш звичайно в інтервалі від 1 до 10мг/кг ваги тіла в день. Так, для дорослого ссавця вагою 70кг, активна кількість у день становить звичайно від 70 до 700мг, і дана кількість може даватися у вигляді разової дози в день, або більш звичайно у вигляді ряду (таких як двох, трьох, чотирьох, п'яти або шести) під-доз у день, так щоб загальна денна доза була тією ж самою. Ефективна кількість солі або сольвату, або фізіологічно функціонального похідного сполуки може бути визначена як пропорція ефективної кількості сполуки формули І або II самої по собі. Мається на увазі, що подібні дози є відповіді" йми для лікування інших станів, про які говориться вище. Спосіб одержання Сполуки загальної формули І можуть бути отримані за допомогою методів, відомих в області органічного синтезу, як представлено частково наступними схемами синтезу. На всіх зі схем, наведених нижче, видно, що якщо буде потреба 34 відповідно до загальних принципів хімії, застосовуються захисні групи для чутливи х або реакційноздатних груп. Захисні групи підбираються у відповідності зі стандартними методами органічного синтезу (T.W. Green and P.G.M. Wuls (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Дані групи видаляються на зручній стадії синтезу сполуки з використанням методів, які очевидні кваліфікованим фахівцям у даній області. Вибір процесів, а також умов реакції й послідовності їхнього проведення повинні узгоджуватися з одержанням сполук формули І. Кваліфікованим фа хівцям у даній області зрозуміло, чи існує стереоцентр у сполуках формули І. Відповідно, дійсний винахід включає всі можливі стереоізомери й включає не тільки рацемічні сполуки, але також і індивідуальні енантіомери. Якщо бажано сполуки виділити у вигляді одного енантіомера, воно може бути отримане за допомогою стереоспецифічного синтезу або розщеплення або поділу кінцевого продукту або будь-якої зручної проміжної сполуки. Розщеплення кінцевого продукту, проміжного продукту або вихідного матеріалу може проводитися за допомогою будь-якого підходящого способу, відомого в даній області техніки. Дивіться, [наприклад, Stereochemistry of Organic Compounds by E.L. Eliel, S.H. Wilen, і L.N. Mander (Wileylnterscience, 1994)]. Більш конкретно, сполуки формули І можуть бути отримані за допомогою процесу або Схеми А або В, або його варіанта. Будь-який кваліфікований фахівець у даній області може легко пристосувати процес або А або В так, щоб стехіометрія реагентів, температура, розчинники й інше оптимізували вихід бажаних продуктів. На схемі А суміш анілінового похідного формули II (1 еквівалент) і NH4SCN (близько 1,3 еквіваленти) у кислоті (у типовому випадку 4NHCI) нагрівається до кипіння зі зворотним холодильником при температурі близько 110°С протягом 6 годин. Після охолодження суміш обробляється водою, даний процес звичайно приводить до утворення твердої речовини, при наступному сушінні якого у вакуумі одержують сполуки формули III. 35 80572 Суміш сполуки формули III, CICH2CO2H (1 еквівалент) і AcONa (1 еквівалент) в АсОН нагрівається до кипіння зі зворотним холодильником при температурі близько 110°С протягом 4 годин. Суміш виливається у воду, у результаті звичайно утвориться тверда речовина, що відділяється фільтруванням. Тверда речовина промивається розчинником, таким як метанол, даючи сполуки формули IV. Суміш сполуки формули IV, альдегіду формули V (1 еквівалент), AcONa (3 еквіваленти) в АсОН нагрівається до кипіння зі зворотним холодильником при температурі близько 110°С протягом приблизно 10-48 годин. Після охолодження додається невелика порція води доти, поки не утвориться тверда речовина. Тверда речовина відфільтровується й промивається метанолом, при наступному сушінні якого у вакуумі одержують цільовий продукт формули І. Відповідно до схеми В суміш альдегіду формули V (1 еквівалент), роданіна (1 еквівалент), ацетату натрію (близько 3 еквівалентів) і оцтової кислоти нагрівається при температурі близько 110°С протягом близько 48 годин. Реакційна суміш прохолоджується до кімнатної температури, даючи продукт формули VII. Потім при кімнатній температурі до суспензії сполуки VII (1 еквівалент) у підходящому розчиннику, такому як етанол, додається підстава Hunig's (близько 2 еквівалентів) з наступним додаванням йодометану (близько 5 еквівалентів). Перемішування отриманої в результаті суспензії при кімнатній температурі протягом 3,5 годин приводить до утворення сполуки формули VIII. До суміші сполуки VIII і порошку MS4 A додається амін формули IX (1-2 еквівалента) і етанол (дегідратований). Суміш нагрівається за допомогою мікрохвиль (SmithSynthesizer-Personal Chemistry) при температурі близько 110°С протягом близько 1200 секунд. Звичайно бажаний продукт формули І може виходити після очищення з виходом близько 20-90%. На Схемах А і В значення R і Q є такими, як визначені у формулі І. Всі вихідні матеріали є або відомими, промислово доступними, або можуть бути легко отримані за допомогою загальноприйнятих методів. Наприклад, альдегід формули V, у якому радикал Q має формулу 36 може бути вільно отриманий за допомогою наступних стандартних стадій реакції. [Дивіться J. Am. Chem. Soc, 1999, 121-67224723]. Відповідно до інших варіантів можуть бути також синтезовані додаткові сполуки винаходу, згідно яким спочатку виходять сполуки формули І за допомогою процесу схеми А або В (або його варіанта), і радикали Q і R у сполуках формули І, отриманих таким чином, далі перетворюються за допомогою загальноприйнятих прийомів органічних реакцій у різні Q і R групи. Що стосується таких альтернатив, дивіться схеми С, D і Е. Конкретні варіанти - приклади Використані в даних процесах, схемах і прикладах символи й позначення погодяться з відповідними символами й позначеннями, використовуваними в сучасній науковій літературі, наприклад, в the Journal of the American Chemical Society або the Journal of Biological Chemistry. Стандартні однобуквені або трибуквені скорочення звичайно використаються для позначення амінокислотних залишків, які передбачаються в Lконфігурації, якщо не зазначене інше. Якщо не зазначене інше, всі вихідні матеріали виходили від промислових постачальників і використалися без додаткового очищення. Конкретно, у прикладах і в описі можуть використовува тися наступні скорочення: г (грами); мг (міліграми); л (літри); мл (мілілітри); мкл (мікролітри); psi (фунти на квадратний дюйм); Μ (молярний); мМ (мілімолярний); 37 80572 i.v. або вв. (вн утрішньовенно); Hz (герці); MH z (мегагерці); мол (молі); Ммол (мілімолі); rt або к.т. (кімнатна температура); хв. (хвилини); h або год. (години); mр (точка плавлення); TSC або ТСХ (тонкошарова хроматографія); Тr (час перебування); RP (зворотна фаза); МеОН (метанол); і-РrOН (ізопропанол); TEA (триетиламін); TFA (трифтороцтова кислота); TFAA (трифтороцтовий ангідрид); THF або ТГФ (тетрагідрофуран); DMSO або ДМСО (диметилсульфоксид); AcOEt (етилацетат); DME (1,2-диметоксиетан); DCM (дихлорметан); DCE (дихлоретан); DMF або ДМФ (Ν,Ν-диметилформамід); DMPU (Ν,Ν'-диметилпропіленсечовина); CDI (1,1-карбонілдиімідазол); IBCF (ізобутилхлорформат); НОАс (оцтова кислота); HOSu (N-гідроксисукцинімід); НОВТ (1-гідроксибензотриазол); МСРВА (мета-хлорнадбензойная кислота); EDC (гідрохлорид етилкарбодиіміда); ВОС (трет-бутоксикарбоніл); РМОС (9-флуоренилметоксикарбоніл); DCC (дициклогексилкарбодиімід); CBZ (бензилоксикарбоніл); Ас (ацетил); atm або атм. (атмосфери); TMSE (2-(триметилсиліл)етил); TMS (триметилсиліл); TIPS (триізопропілсиліл); TBS (т-бутилдиметилсиліл); DMAP (4-диметиламінопіридин); BSA (бичачий сироватковий альбумін); АТР (аденозинтрифосфат); HRP (пероксидаза хрону); DMEM (Дульбекко модифіковане середовище Голка); HPLC (рідинна хроматографія високого тиску); ВОР (біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфіновий хлорид); TBAF тетра-н-бутиламонійфторид); HBTU (гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ілN,N,N',N'-тетраметилуронію); HEPES (4-(2-гідроксиетил)-1піперазинетансульфонова кислота); DPPA (ди фенілфосфорилазид); fHNO3 (димляча азотна кислота); і EDTA (е тилендиамінтетраоцтова кислота). Всі посилання на ефір ставляться до диетилового ефіру, розсіл, або сольовий розчин відноситься до насиченого водяного розчину NaCI. Якщо не зазначене інше, всі температури виражені в °С (градуса х Цельсія). Всі реакції проводяться в 38 інертній атмосфері при кімнатній температурі, якщо не зазначене інше. Спектри 1Н NMR (ЯМР) реєстр увалися на приладі Varian VXR-300, Varian Unity-300, VarianUnity-400, Brucker AVANCE-400 або General Electric QE-300. Хімічні зрушення виражені в частинах на мільйон (ррm, δ одиниці). Константи сполучення виражені в одиницях герців (Hz). Спектрограми розшаровування або розщеплення описують явні мультивалентності й позначаються як s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квінтет), m (мультиплет), br (розширений або широкий). Мас-спектри низької роздільної здатності (MS) реєструвалися на JOEL JMS-АХ505НА, JOEL SX102, або SCIEX-APIiii спектрометрі; LC-MS реєструвалися на micromass 2MD і Waters 2690; MS Мас-спектри високогї роздільної здатності одержували з використанням JOEL SX-102A спектрометра. Всі мас-спектри виходили з використанням методів іонізації електророзпиленням (ESit, хімічної іонізації (СІ), електронного удару (ЕІ) або бомбардування швидкими атомами (FAB). Інфрачервоні (IR або ІK) спектри виходили на Nicolet FT-IR спектрометрі з використанням 1-мм NaCI комірки. Більшість реакцій контролювалося за допомогою тонкошарової хроматографії на 0,25мм E.Merck силікагельних пластинках (60F-254), візуалізувалися із використанням UV (УФ) світла, 5% етанольної фосфомолібденової кислоти або розчину п-анісового альдегіду. Флеш-солоночна хроматографія виконувалася на силікагелі (230400меш, Merck). Для ілюстрації регіохімія навколо подвійних зв'язків у хімічних формулах у Прикладах показана фіксованою для простоти подання; однак кваліфіковані фахівці в даній області добре розуміють, що сполуки природно допускають більше термодинамічно стабільну структуру навколо C=N (імінного) подвійного зв'язку, якщо вона існує в екзо-формі. Подальші сполуки можуть також існувати в ендо-формі. Як вказувалося вище, винахід охоплює, як ендо-, так і екзо-форми, так само, як і обидва регіоізомера навколо екзоімінного зв'язку. Далі, передбачається, що навколо С=С подвійного зв'язку охоплюються й Е , і Ζ ізомери. Приклад 1 2(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен) тіазолідин-4-он 39 80572 40 1H), 12 73 (s br, 1H): LC/MS: m/z 383 (M+1), 385 (M+3) Приклад 3 2(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин-4-он Суміш 2-хлор-5-фтораніліну На (2,0г, 13,7ммоль) і 1,7г NH4SCN в 4SJ-HCI (20мл) нагрівалася до кипіння зі зворотним холодильником при 110°С протягом 6 годин. Після охолодження суміш оброблялася водою, утворюючи тверду речовину, з наступним сушінням у вакуумі, даючи тіосечовину ІІІа (870мг, 4,3ммоль). Суміш ІІІа (870мг, 4,3ммоль), СІСН2СО2Н (400мг) і AcONa (350мг) в АсОН (5мл) нагрівалася до кипіння зі зворотним холодильником при 110°С протягом 4 годин. Суміш ули валася у воду, і тверда речовина, що утворюється, відділялася за допомогою фільтрування. Воно промивалося Меон, даючи імінотіазолідинон IVa (455мг, 1,9ммоль). Суміш IVa (98мг, 0,4ммоль), альдегіду Va (60мг, 0,4ммоль), AcoNa (100мг) в АсОН (2мл) нагрівалася до кипіння зі зворотним холодильником при 120°С протягом 48 годин. Після охолодження невеликими порціями додавалася вода до утворення твердої речовини. Воно відфільтровувалось і промивалося Меон з наступним сушінням у вакуумі, даючи плановий продукт Іа (61мг, 0,16ммоль). 1 Н NMR (DMSO-d 6) δ 3,21 (t, 2Н), 4,58 (t, 2Н), 6,87 (d, 1Н), 7,06 (s br, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,58 (s br, 2H), 12,60 (s br, 1H) LC/MS m/z 375 (M+1), 377 (M+3) Сполуки Прикладів 2-61,73-94 і 96 були отримані способом, описаним у Схемі А, аналогічним методу, описаному в Прикладі 1. Приклад 2 2(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 12,54 (brs, 1H): LC/MS: m/z 357 (M+1), 359 (M+3) Приклад 4 2(2-хлорфеніліміно)-5-(2-оксо-2Н-хромен-6ілметилен)тіазолідин4-он 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 2,06 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 4,24 (dd, 4H), 6,94 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,5 (brs, 1H): LC/MS: m/z 381 (M+1) Приклад 5 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2(2,4,6-триметилфеніліміно) тіазолідин-4-он 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 2,05 (s, 6Н), 2,24 (s, 3Н), 3,19 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,84 (d, 1Н), 6,91 (m, 2Н), 7,22 (d, 1Н), 7,31 (s, 1Н), 7,51 (s, 1Н), 12,5 (br s, 1H): LD/MS: m/z 365 (M+1) Приклад 6 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-іл метилен) тіазолідин-4-он 1 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 6,52 (d, 1Н), 7,15 (d, 1Н), 7,21 (t, 1Н), 7,38 (t, 1Н , 7,49 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,13 (d, Н NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s br, 1H), 1,31 (m br, 2H), 1,59 (d br, 1H), 1,72 (s br, 2H), 1,93 (s br, 2H), 3,89 (br s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), S ,50 (d br, 1H): LC/MS: m/z 345 (M+1) Приклад 7 2-циклогексиліміно-5-(2,3-дигідробензофуран5-ілметилен)тіазолідин-4-он 41 80572 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 1,19 (m br, 1H), 1,29 (m br, 2H), 1,57 (d br, 1H), 1,72 (s br, 2H), 1,91 (m br, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,89 (s br, 1H), 4,60 (t, 2H), 6,91 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 9,45 (d, 1H): LC/MS: m/z 329 (M+1) Приклад 8 5-бензо[1,3]диоксол-5-ілметилен-2-(2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 6,08 (d, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,19 (t, 1Н), 7,36 (t, 1Н), 7,53 (d, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 12,54 (s br, 1H): LC/MS: m/z 359 (M+1), 361 (M+3) Приклад 9 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-отолілімінотіазолідин-4-он 42 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 7,14 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,38 (m, 2Н), 7,54 (d, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 12,10 (s br, 1H): LC/MS: m/z 372 (M+1), 374 (M+3) Приклад 12 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,11 (m, 2H , 7,28 (d, 1Η), 7,36 (s, 1Н), 7,40 (t, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,69 (d, 1Н), 12,51 (s br, 1H): LC/МS: m/z 401 (Μ), 403 (M+2) Приклад 13 2-(2-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,86 (d, 1h), 6,93 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 12,24 (s br, 1H): LC/MS: m/z 337 (M+1) Приклад 10 5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2о-толілімінотіазохідин-4-он 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 2,14 (s, 3Н), 4,23 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 6,96 (m, ,2Н), 7,00 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 12,29 (s br, 1H): LC/MS: m/z 353 (M+1) Приклад 11 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-3Н-бензооксазол-2-он 1 ΗNMR (DMSO-d6) δ 3,19 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,29 (d, 1Н), 7,36 (m, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,69 (t, 1Н), 7,75 (d, 1Н), 12,58 (s br, 1H): LC/M 3: m/z 391 (M+1) Приклад 14 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен) тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d 6) δ 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,20 (t, 1H) 7,28 (d, 1Н), 7,36 (s, 1Н), 7,55 (d, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 12,77 (s br, 1H): LC/MS: m/z 391 (M+1), 393 (M+3) Приклад 15 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метилсульфанилфеніліміно)тіазолідин-4-он 43 80572 1 H NMR (DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3Н), 3,19 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1Η) 6,93 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 12,32 (s br, 1H): LC/MS: m/z 369 (M+1) Приклад 16 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2фтор феніліміно)тіазолідин-4-он 44 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 2,07 (s, 3Н), 2,27 (s, 3Н), 6,81 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,42 (d 1H), 8,92 (m, 1H): LC/MS: m/z 360 (M+1) Приклад 20 2-(нафтален-1-іліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,15 (m, 1H) 7,21 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,61 (s, 1H): LC/MS: m/z 341 (M+1) Приклад 17 2-(2-метилсульфанилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7,17 (d, 1H), 7,54 (m, 4H), 7,80 (m, 2H), 7,82 (s, 1Н), 7,97 (t, 2Н), 8,03 (d, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 8,38 (d, 1Н), 8,90 (m, 1Н): LC/MS: m/z 382 (M+1) Приклад 21 5-(хінолін-6-ілметилен)-2-(2трифторметилфеніліміно)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 2,40 (s, 3Н), 6,99 (d, 1Н), 7,17-7,30 (m, 3Н), 7,56 (dd, 1H), 7,83 (m, 2Н), 8,08 (d, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 8,46 (d, 1Н), 8,92 (m, 1Н), 12,65 (s br, 1H): LC/MS: m/z 378 (M+1) Приклад 18 2-(2-бромфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7,23 (d, 1H)( 7,36 (t, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,75 (d, 1Н), 7,81 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (d, 1H), 12,80 (s br, 1H): LC/MS: m/z 400 (M+1) Приклад 22 2-(2-хлор-5-трифторметилфеніліміно)-5(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d 6) δ 7,15 (t, 2Η), 7,43 (t, 1Н), 7,56 (dd, 1Н), 7,71 (d, 1h), 7,83 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 12,77 (b rs, 1H): LC/MS: m/z 410 (M), 412 (M+2) Приклад 19 2-(2,3-диметилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 7,50-7,60 (m br, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,70-7,95 (m br, 3H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,89 (s br, 1H): LC/MS: m/z 434 (M+1), 436 (M+3) Приклад 23 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 45 80572 46 1 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 7,23 (t, 1H), 7,55 (m ,3Н), 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,08 (d, 1Н), 81-6 (s, 1Н), 8,46 (d, 1Н), 8,93 (m, 1Н), 13,01 (s br, 1H): LC/MS: m/z 400 (M+1), 402 (M+3) Приклад 24 2-(2-бромфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен) тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 4,25 (m, 4H), 6,97 (m, 3Н), 7,13 (t, 2H), 7,42 (t, 1Η), 7,57 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 12,60 (s br, 1H): LC/MS: m/z 417 (M), 419 (M+2) Приклад 25 5-(бензо[1,3]диоксол-5-ілметилен)-2-(2бромфеніліміно)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 6,09 (s, 2H), 7,03 (m, 3H), 7,13 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 12,60 (s br, 1H) 403 Приклад 26 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(хіноксалін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,19 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,56 (d, 1Н), 7,92 (s, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,17 (m, 2H), 8,97 (s, 2H), 12,84 (s br, 1H): LC/MS: m/z 367 (M+1), 369 (M+3) Приклад 27 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4он Н NMR (DMSO-d 6) δ 4,25 (m, 4Η), 6,97 (s, 2Н), 7,02 (s, 1Н), 7,22 (t, 1Н), 7,55 (d, 2Н), 7,60 (s, 1Н), 12,84 (s br, 1H): LC/MS: m/z 407 (M+1), 409 (M+3) Приклад 28 5-(2,3-дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)-2(2-нітрофенілімін)) тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-de) δ 4,26 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 7,03 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 8,01 (d, 1H), 12,66 (s br, 1H): LC/MS: m/z 384 (M+1) Приклад 29 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2нітрофеніліміно)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 12,63 (s br, 1H): LC/MS: m/z 368 (М+1) Приклад 30 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3Н), 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,05 (d, 1Н), 7,28 (d, 1Н), 7,38 (s, 1Н), 7,44 (d, 1Н), 7,58 (s, 1Н), 12,43 (s br, 1H): LC/MS: m/z 389 (M+1), 391 (M+3) Приклад 31 Метиловий ефір 3-хлор-4-[5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)-4-оксотіазолідин2-іліденаміно]бензойної кислоти 47 80572 48 1 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 3,20 (t, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,29 (d, 1Н), 7,38 (m br, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,4 (s br, 1H): LС/МS: m/z 415 (M+1), 417 (M+3) Приклад 32 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(2,3-дигідробензо[16]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 4,25 (dd, 4H), 6,94-7,01 (m, 3Н), 71-6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 12,6 (s br, 1H): LC/MS: m/z 373 (M+1), 375 (M+3) Приклад 33 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он Н NMR (DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3Н), 3,20 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,87 (d, 1H), 7,18 (d, 1Н), 7,31 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,57 (t, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,80 (d, 1H): LC/MS: m/z 385 (M+1) Приклад 36 3-хлор-4-[5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)-4-оксотіазолідин-2іліденаміно]бензойна кислота 1 Н NMR (DMSO-d 6) δ 3,20 (t, 2Н), 4,55 (t, 2Н), 6,82 (d, 1Н), 7,25 (d, 1Н;, 7,28 (m br, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,86 (s, 1H): LC/MS: m/z 401 (M+1), 403 (M-3) Приклад 37 5-[2-(2-хлорфеніліміно)-4-оксотіазолідин-5іліденметил]-1Н-піридин-2-он 1 1 Н NMR (DMSO-d 6) δ 3,20 (t, 2Н), 4,58 (t, 2Н), 6,87 (d, 1Н), 7,30 (d, 1Н;, 7,37 (m, br), 7,40 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 12,68 (s br, 1H): LC/M3: m/z 425 (M+1), 427 (M+3) Приклад 34 2-(4-бром-2-хлорфеніліміно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазолідин-4-он H NMR (DMSO-d6) δ 6,40 (m, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,32 (t, 1Н, 7,38 (s, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,77 (s, 1H), 12,07 (s br, 1H): LC/MS: m/z 332 (M+1), 334 (M+3) Приклад 38 2-(2-метилсульфанилфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4-он 1 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,20 (t, 2H), 4,57 (t, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,07 (s br, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (m br, 2H), 7,76 (m br, 1H), 12,07 (s br, 1H): LC/MS: m/z 436 (M+1) Приклад 35 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2метансульфінилфеніліміно)тіазолідин-4-он H NMR (DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 7,17-7,28 (m, 3H), 7,55 (dd, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,92 (m, 1H), 12,56 (s br, 1H): LC/MS: m/z 378 (M+1) Приклад 39 2-(2-хлор-4-фтор-5-метилфеніліміно)-5(хінолін-6-ілметилен)тіазолідин-4-он 49 80572 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 2,23 (s, 3Н), 7,10 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 12,39 (s br, 1H): LC/MS: m/z 398 (M+1), 400 (M+3) Приклад 40 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(хінолін-6ілметилен)тіазолідин-4 он 50 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,14 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,53 (d, 1H , 7,65 (d, 1Η), 7,77 (s, 1Н), 81-6 (d, 1Н), 8,36 (s, 1Н), 9,47 (s, 1Н), 12,61 (s br, 1H): LC/MS: m/z 372 (M+1), 374 (M+3) Приклад 44 5-(Бензо[1,2,5]тіадиазол-5-ілметилен)-2-(2бромфеніліміно)тіазолідин-4-он 1 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,10 (s br, 2H), 7,56 (dd, 1H), 7,58 (m br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,81 (s br, 1H), LC/MS: m/z 384 (M+1), 386 (M+3) Приклад 41 2-(2-хлор-5-фторфеніліміно)-5-(2,3дигідробензо[1-6]діоксин-6-ілметилен)тіазолідин-4он H NMR (D MSO-d 6) δ 7,15 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 12,83 (s br, 1H): LC/MS: m/z 417 (M), 419 (M+2) Приклад 45 5-(Бензо[1,2,5]тіадиазол-5-ілметилен)-2-(2хлор-5-фтор феніліміно)тіазолідин-4-он 1 1 H NMR (DMSO-d6) δ 4,26 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,05 (m br,3Н), 7,55 (m br, 2H), 12,65 (s br, 1H): LC/MS: m/z 391 (M+1), 393 (M+3) Приклад 42 2-(2-хлор-4-трифторметилфеніліміно)-5(хінолін-6-ілметилен)тігзолідин-4-он Н NMR (D MSO-d 6) δ 7,11 (m, 2Н), 7,60 (t, 1Н), 7,85 (d, 1Н), 7,89 (s, 1Н), 8,16 (d, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 12,89 (s br, 1H): LC/MS: m/z 391 (M+1), 393 (M+3) Приклад 46 5-(Бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2,6дихлорфеніліміно)тіазолідин-4-он 1 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7,41 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,99 (s, 1Н), 8,08 (d, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,47 (d, 1Н), 8,94 (dd, 1Н), 12,90 (s br, 1H): LC/MS: m/z 435 (M+1), 437 (M+3) Приклад 43 5-(Бензотіазол-6-ілметилен)-2-(2хлорфеніліміно)тіазолідин-4-он H NMR (DMSO-d6) δ 7,23 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 12,98 (s br, 1H): LC/MS: m/z 406 (M+1), 408 (M+3) Приклад 47 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3-нітробензиліден)тіазолідин 4-он 51 80572 52 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,14 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,38 (t, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,62 (dI 1H), 7,67 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,75 (s br, 1H), 12,69 (s br, 1H): LC/MS: m/z 373 (M+1), 378 (M+3) Приклад 48 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-3метоксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (d, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (t, 1Н), 7,55 (m, 3Н), 11,02 (s br, 1H), 12,0 (s br, 1H): LC/MS: m/z 365 (M+1), 367 (M+3) Приклад 53 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4метоксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,75 (s, 3Н), 6,88 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,19 (t, 1h), 7,36 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 9,80 (s br, 1H), 12,30 (s br, 1H): LC/MS: m/z 361 (M+1), 363 (M+3) Приклад 49 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4-гідрокси-2метоксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,13 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,59 (s br, 1H) 362 Приклад 54 2-(2,6-дихлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d 6) δ 3,81 (s, 3Н), 6,47 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,19 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 10,30 (s br, 1H), 12,21 (s br, 1H) 360 Приклад 50 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,03 (t, 1H), 7,12 (m br, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (m br, 3Н), 12,08 (s br, 1H): LC/MS: m/z 383 (M+1), 385 (M+3) Приклад 55 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 6,86 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,34 (d, 2Н), 7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 10,20 (s br, 1H), 12,48 (s br, 1H): LC/MS: m/z 331 (M+1), 333 (M+3) Приклад 51 2-(2-хлорфеніліміно)-5-(4метоксибензиліден)тіазолідин-4-он 1 HNMR (DMSO-d6) δ 3,78 (s, 3Н), 7,05 (d, 2H), 71-6 (m, 1H), 7,21 (t, 1НІ 7,37 (t, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 12,54 (s br, 1H): LC/MS: m/z 345 (M+1), 347 (M+3) Приклад 52 5-(3-хлор-4-гідроксибензиліден)-2-(2хлорфеніліміно)тіазолідин 4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,05 (t, 1H), 71-6 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 10,67 (sbr, 1H), 12,11 (sbr, 1H): LC/MS: m/z 349 (M+1), 351 (M+3) Приклад 56 2-(2-хл ор-5-фторфеніліміно)-5-(3-фтор-4гідроксибензиліден)тіазолідин-4-он 53 80572 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7,04-7,13 (m, 3Н), 7,17 (d, 1Н), 7,39 (d, 1Н), 7,60 (m, 2H), 10,69 (s br, 1H), 12,00 (s br, 1H): LC/MS: m/z 367 (M+1), 369 (M+3) Приклад 57 5-(3-фтор-4-гідроксибензиліден)-2-отолілімінотіазолідин-4-он 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 21-6 (s, 3Н), 6,94 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 10,66 (s br, 1H), 12,12 (s br, 1H): LC/MS: m/z 329 (M+1) Приклад 58 2-(2-хлорфеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-он 54 1 H NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 2,17 (s, 3H), 6,98 (m, 1H), 71-6 (m, H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,07 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J=7,6 Hz), 8,92 (m, 1H), 12,47 (m, 1H), LC/MS: m/z 346 (M+1)+, 344 (M1)Приклад 61 2-(2-метоксифеніліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-он Суміш Ε, Z-ізомерів (співвідношення =3,0/1,0) 1 Η NMR (400MH z, D MSO-d 6) ppm 3,78 (s, 2,25Н), 3,90 (s, 0,75Н), 6,97-7,28 (m, 3Н), 7,56 (m, 0,75Н), 7,62 (m, 0,25Н), 7,81-7,86 (m, 2Н), 7,94-8,24 (m, 3Н), 8,42-8,51 (m, 1Н), 8,92 (m, 0,75Н), 8,96 (m, 0,25Н), 12,44 (m, 1Н): LC/MS: m/z 362 (M+1)+, 360 (M-1)Приклад 62 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(2диметиламіноетиламіно)тіазол-4-он 1 H NMR (400MH z, D MSO-d 6) ppm 7,17-7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,84 (m, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,08 (d, 1H, J=8,8 Hz), 81-6 (s, 1H), 8,45 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,93 (m, 1H), LC/MS: m/z 366 (M+1)+, 364 (M-1)Приклад 59 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,4,6триметилфеніліміно)тіазолідин-4-он 1 Н NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 2,15 (s, 6H), 2,27 (s, 3Н), 6,95 (s, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,07 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,11 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J=8,4 Hz), 8,92 (m, 1H), LC/MS: m/z 374 (M+1)+, 372 (M-1)Приклад 60 5-хінолін-6-ілметилен-2-о-толілімінотіазолідин4-он Суміш альдегіду формули Va (10ммоль), Роданіну VІa (10ммолы, ацетату натрію (30ммоль) і 10мл оцтової кислоти нагрівалася при 110°С протягом 48 годин. Реакційна суміш прохолоджувалася до кімнатної температури й фільтрувалася для збору осаду, що утвориться. Осад промивався оцтовою кислотою (1мл), метанолом (1мл) і сушився у вакуумі, даючи сполуки VІla 3,9г (14,81ммоль). До суспензії кімнатної температури сполуки VІla (14,81ммоль) в 100мл етанола додавали луг Hunig's (5,2мл, 29,85ммоль) з наступним додаванням йодметана (4,6мл, 73,9ммоль). Після перемішування отриманої в результаті суспензії 55 80572 при кімнатній температурі протягом 3,5 годин осад відфільтровува вся й промивався водою, даючи сполуки VІlla 3,12г, (11,25ммоль) у вигляді первинної маси. Після випарювання фільтрату до залишку додавався метанол (10мл) і вода (10мл) , і отримана в результаті суміш піддавалася впливу ультразвуку протягом 1хв. У ході процесу виходила вторинна маса сполуки, що відфільтровувалась. 0,8г, (2 ,89ммоль). До суміші сполуки Villa (0,3ммоль) і MS4A (молекулярне сито для порошку 4 Ангстрем) (250мг) додавався диметиламіноетиламін (0,45ммоль) і етанол (1мл, дегідратований). Суміш нагрівалася мікрохвилями (SmithSynthesizorPersonal Chemistry) при 110°С протягом 1200 секунд. Відповідний продукт ви ходив з ви ходом 65% після очищення на SCX колонці. 1 Н NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 2,18 (s, 6H), 2,44 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,24 (t, 2H, J=8,6 Hz), 3,58 (t, 2H, J=6,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,90 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,30-7,48 (m, 3H): LC/MS: m/z 318 (M+1)+, 316 (M-1)Сполуки Прикладів 63-72 виходили відповідно до процесу В, аналогічним способу, описаному в Прикладі 62. Приклад 63 N'-(4-оксо-5-хінолін-6-ілметилен-4,5дигідротіазол-2-іл)гідразид бензойної кислоти 56 1 H NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 1-60 (br, 2H), 1,63 (m, 4H), 2,27 (m, 4H), 3,26 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,61 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=1,8, 8,4 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 11,68 (br, 1H), LC/MS: m/z 330 (M+1)+, 328 (M-1)Приклад 66 2-бензиламіно-5-(2,3-дигідробензофуран-5ілметилен)тіазол-4-он 1 H NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 3,25 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,60 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,73 (s, 2H), 6,92 (d, 1H, J=8,4 Hz), 7,29-7,57 (m, 8H), 9,97 (br, 1H), LC/MS: m/z 337 (M+1)+, 335 (M-1)Приклад 67 2-(4-трет-бутилтіазол-2-іламіно)-5-(2,3дигідробензофуран-5-ілметилен)тіазол-4-он 1 Н NMR (400 MHz, D MSO-d 6) ppm 7,49-7,63 (m, 4H), 7,84 (s, 1 Η), 7,91-7,97 (m, 3Н), 8,12 (d, 1H, J=8,8 Hz), 8,23 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,48 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,95 (m, 1H), 11,17 (s, 1H), 12,63 (br, 1H): LC/MS: m/z 375 (M+1)+, 373 (M-1)Приклад 64 2-(2-диметиламіноетиліміно)-5-хінолін-6ілметилентіазолідин-4-он 1 H NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 1,35 (s, 9H), 3,24 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4,64 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,02 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H, J=1,8, 8,3 Hz), 7,57 (br, 1H), 7,65 (s, 1H), 12,53 (s, 1H), LC/MS: m/z 386 (M+1)+, 384 (M-1)Приклад 68 4-{[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4оксо-4,5-дигідротіазол-2іламіно]метил}бензолсульфонамід 1 H NMR (400MHz, CD3OD) ppm 2,80 (s, 6H), 3,24 (t, 2H, J=6,0 H z), 3,94 (t, 2H, J=6,0 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 8,04-8,08 (m, 2H), 8,37-8,45 (m, 2H), 8,86 (dd, 1H, J=1,8, 4,6 Hz), LC/MS: m/z 327 (M+1)+, 325 (M-1)Приклад 65 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2(піперидин-1-іламіно)тіазол-4-он Приклад 69 57 80572 58 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3диметиламінопропіламіно)тіазол-4-он 1 1 Н NMR (400MH z, D MSO-d 6) ppm 1,74 (m, 2H), 2,13 (s, 6H), 2,25 (t, 2h, J=6,8 Hz), 3,24 (t, 2H, J=8,6 Hz), 3,51 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,61 (t, 2H, J=8,6 Hz), 6,91 (d, 1Н, J=8,3 Hz), 7,57-7,52 (m, 3H), LC/MS: m/z 332 (M+1)+, 330 (M-1)Приклад 70 5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-2-(3імідазол-1-ілпропіллміно) тіазол-4-он Н NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 3,23 (t, 2H, J=8,6 Hz), 4 60 (t, 2H, ϋ=Β,6 Hz), 6,91 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,37 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 H z), 7,47-7,61 (m, 5H), 7,90 (d, 2H, J=7,3 Hz), 11,08 (s, 1H), 12,49 (br, 1H), LC/MS: m/z 355 (M+1)+, 353 (M-1)Приклад 73 5-бензо[1,2,5]тіадиазол-5-ілметилен-2-(2,3,4трифторфеніламіно)|тіазол-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,07 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,90 (s, 1 Η), 8,17 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 12,84 (s, 2H), LC/MS: m/z 393 (M+1) Приклад 74 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-ілметилен-2-(2нітрофеніламіно)тіазол-4-он 1 H NMR (400MH z, D MSO-d 6) ppm 2,04 (m, 2H), 3,25 (t, 2H, J=8,8 Hz), 3,45 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,04 (t, 2H, J=7,0 Hz), 4,61 (t, 2H, J=8,8 H z), 6,91 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,22 (t, 1H, J=1,3 Hz), 7,34 (dd, 1H, J=1,5, 8,3 Hz), 7,43 (s, 1H), 7,5 5 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 9,57 (br, 1H), LC/MS: m/z 355 (M+1)+, 353 (M-1)Приклад 71 N'-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4оксо-4,5-дигідротіазол-2-іл]гідразид фенілкарбамінової кислоти 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,33 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 12,97 (s br, 1H), LC/MS: m/z 368 (M+1) Приклад 75 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(4-[1,2,4]триазол1-ілбензиліден)тіазол-4-он 1 Н NMR (400MHz, D MSO-d 6) ppm 3,26 (t, 2H, J=8,8 Hz), 4,62 (t, 2H, J=8,8 H z), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,24-7,62 (m, 6H), 9,17 (s, 1H), LC/MS: m/z 381 (M+1)+, 37S (M-1)Приклад 72 N'-[5-(2,3-дигідробензофуран-5-ілметилен)-4оксо-4,5-дигідротіа;юл-2-іл]гідразид бензойної кислоти 1 Н NMR (DMSO-d6) δ 7,23 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (d, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 9,34 (s, 1Н), 12,99 (s br, 1H), LC/MS: m/z 416 (M+1) Приклад 76 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(1Н-піроло[2,3b]піридин-2-ілметилеи)тіазол-4-он 59 80572 60 1 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,20-7,24 (m, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 12,53 (s, 1H), 12,65 (s br, 1H), LC/MS: m/z 389 (M+1), 391 (M+3) Приклад 77 5-бензо[1,2,5]тіадиазол-5-ілметилен-2-(2,6дихлорфеніламіно)тіазол-4-он H NMR (DMSO-d6) δ 7,18 (q, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 81-6 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 12,98 (s br, 1Н), LC/MS: m/z 428 (M), 430 (M+2) Приклад 81 2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-он 1 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,24 (t, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 13,10 (s br, 1H), LC/MS: m/z 407 (M+1), 409 (M+3) Приклад 78 5-[2-(2-метокси-6-метилфеніламіно)-4-оксо-4Нтіазол-5-іліденмеил]-1Н-піридин-2-он Н NMR (D MSO-d 6) δ 2,10 (s, 3Н), 3,72 (s, 3Н), 6,87 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,07 (t, 1Н), 7,54 (dd, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,90 (d, 1Н), 12,02 (s br, 1H), LC/MS: m/z 376 (M+1) Приклад 82 5-хінолін-6-ілметилен-2-(2,3,4трифторфеніламіно)тіазол-4-он 1 Н NMR (D MSO-d 6) δ 2,09 (s, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 6,40 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,92 (d, 1Н), 7,08 (t, 1Н), 7,42 (s, 1Н), 7,45 (dd, 1Н), 7,78 (s, 1Н), 12,04 (s br, 1H), LC/MS: m/z 342 (M+1) Приклад 79 5-бензо[1,2,5]тіадиазол-5-ілметилен-2-(2нітрофеніламіно)тіазол-4-он 1 H NMR (D MSO-d 6) δ 7,34 (d, 1H), 7,40 (m br, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,90 (s br, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 11,98 (s br, 1H), LC/MS: m/z 384 (M+1) Приклад 80 2-(2-бром-6-фторфеніламіно)-5-хінолін-6ілметилентіазол-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 7,06 (m, 1H), 7,37 (q, 1H), 7,58 (q, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,93 (m, 1H), 11,99 (s br, 1H), LC/MS: m/z 386 (M+1) Приклад 83 2-(2,6-дихлорфеніламіно)-5-(2-оксо-2Нхромен-6-ілметилен)тіазол-4-он 1 H NMR (DMSO-d6) δ 6,52 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 2H , 7,73 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 12,99 (s br, 1H), LC/MS: m/z 417 (M+1), 419 (M+3) Приклад 84 2-(2-бромфеніламіно)-5-(5-піридин-2-ілтіофен2-ілметилен)тіазол4-он

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Thiazolidine derivatives as hyak3 inhibitors

Автори англійською

Hasegawa Masaichi, Tang Jun, Sato Hideyuki

Назва патенту російською

Производные тиазолидина как ингибиторы hyak3

Автори російською

Хасегава Масаичи, Танг Джун, Сато Хидеюки

МПК / Мітки

МПК: C07D 417/10, A61P 7/04, C07D 277/20, C07D 417/14, A61P 7/06, C07D 471/04, C07D 417/06

Мітки: інгібітори, hyak3, тіазолідину, похідні

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/37-80572-pokhidni-tiazolidinu-yak-ingibitori-hyak3.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Похідні тіазолідину як інгібітори hyak3</a>

Подібні патенти