Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності у підлітків на ранній стадії розвитку

УКРАЇНА (19) UA (11) 55490 (13) U (51) МПК (2009) A61B 10/00 G01N 33/48 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС видається під відповідальність власника патенту ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) СПОСІБ ДІАГНОСТИКИ ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ У ПІДЛІТКІВ НА РАННІЙ СТАДІЇ РОЗВИТКУ (13) Зростання серцево-судинних захворювань у світовому масштабі і їх «омолоджування» останнім часом є загальновідомим фактом. Зростає кількість підлітків з даною патологією, що включає як природжену патологію (вроджені вади серця, множинні малі структурні аномалії серця), так і набуту (запальні захворювання, кардіоміопатії фізичної напруги та ін.). Більшість проблем суспільства на сучасному етапі розвитку таким або іншим чином пов'язано з демографічною кризою, зниженням тривалості життя, інвалідизацією осіб працездатного віку, зростанням числа хворих з різними порушеннями в роботі серцево-судинної системи. Є відомим спосіб визначення тяжкості хронічної серцевої недостатності (ХСН) (патент України на винахід №8254 МПК А61 В5/145, публ. 55490 Корисна модель відноситься до медицини, а саме до визначення хронічної серцевої недостатності у підлітків на ранній стадії розвитку і може бути використано в кардіології та педіатрії. Вивчення зв'язків основних клінічних параметрів і їх комбінацій є найважливішим завданням теоретичної і практичної медицини. У даний час медицина все частіше звертається в своїх дослідженнях до досягнень математичних наук. Не викликає сумніву той факт, що статистичне моделювання основних життєвих функцій в нормі і патології має велике теоретичне і практичне значення. Воно дозволяє пояснити суть патологічного процесу, правильно оцінити прогноз захворювання і розробити ефективні лікувально - профілактичні заходи. (11) основі формул дискримінантного аналізу, які мають наступний вигляд: DF1 = - 0,019*Х1 - 0,016*Х2 + 0,001*Х3 + 0,053*Х4 0,003*Х5 + 0,156*Х6 - 0,165*Х7 + 0,001*Х8 + 0,120*Х9 + 0,020*Х10 - 7,188, DF2 = 0,080*Х1 - 0,059*Х2 - 0,010*Х3 + 0,130*Х4 0,038*Х5 + 0,296*Х6 + 0,270*Х7 - 0,011*Х8 0,014*Х9 + 0,009*Х10 - 1,122, де X1 - інтерлейкін 1 (пг/мл); Х2 - інтерлейкін-6 (пг/мл); Х3 - фактор некрозу пухлини ФНО (пг/мл); Х4 - CD-95 (% лімфоцитів, що несуть маркер апоптозу); Х5 - циклічний 3л-5л-аденозинмонофосфат (цАМФ, нмоль/мл); Х6 - ренін (нг/мл/год.); Х7 - карбоніловані білки (ОД/мл.); Х8 - норадреналін (нмоль/доб.); Х9 - фракція викиду лівого шлуночка після фізичного навантаження (%); X10 - індекс кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночка (мл/м2), будують територіальну карту, за якою визначають хронічну патологію міокарда у пацієнтів, ускладнену і не ускладнену ХСН. UA (21) u201008654 (22) 12.07.2010 (24) 10.12.2010 (46) 10.12.2010, Бюл.№ 23, 2010 р. (72) ВИСОЦЬКА ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА, РАК ЛАРИСА ІВАНІВНА, БИХ АНАТОЛІЙ ІВАНОВИЧ, КОРЕНЄВ МИКОЛА МИХАЙЛОВИЧ, ПОРВАН АНДРІЙ ПАВЛОВИЧ, АНТОНЕНКО ВАДИМ ГЕОРГІЙОВИЧ, БОЛІБОК ОЛЕНА ЄВГЕНІЇВНА, СВАТЕНКО ОЛЬГА ОЛЕКСАНДРІВНА (73) ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ РАДІОЕЛЕКТРОНІКИ, ДУ "НСТИТУТ ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я ДІТЕЙ ТА ПІДЛІТКІВ АМН УКРАЇНИ" (57) Спосіб діагностики хронічної серцевої недостатності у підлітків на ранній стадії розвитку, що включає проведення ехокардіографії у спокої та після фізичного навантаження, визначення добової екскреції норадреналіну з сечею, який відрізняється тим, що додатково вимірюють показники нейрогуморальних систем регуляції в крові - ренін, цАМФ, інтерлейкіни ІІ-1 , II 6, ФНО , СД-95 і рівень окислювальних модифікацій білків - карбонілованих білків, враховують індекс кінцевого діастолічного об'єму (ІКДО) лівого шлуночка, потім на U 2 (19) 1 3 15.07.2005, Бюл.№7 2005), який включає проведення дистанційного 6-хвилинного тесту з ходьбою, визначення рівня у плазмі крові альдостерону, норадреналину, ендотелію-1 і, якщо рівень альдостерону становить (364,0 16,4) пмоль/л, норадреналину (317,9 10,6) пг/мл, ендотеліну-1 (9,84 0,20) пг/мл - то це ХСН II функціонального классу; якщо рівень альдостерону становить (476,0 + 38,3) пмоль/л, норадреналину (574,2 19,7) пг/мл, ендотеліну-1 (11,57 0,33) пг/мл - то це ХСН III функціонального классу; якщо рівень альдостерону становить (540,0 + 28,9) пмоль/л, норадреналину (647,5 + 20,2) пг/мл, ендотеліну-1 (13,16 + 0,48) пг/мл - то це ХСН IV функціонального классу. Недоліком цього способу є неможливість визначення ранньої, субклінічної стадии ХСН. Найбільш близьким за своїм функціональним призначенням та суттєвим ознакам до запропонованого способу є спосіб діагностики субклінічної серцевої недостатності у дітей із патологією міокарда (патент України на корисну модель №23297 МПК А61В 10/00, G01N 33/48 публ. 25.05.2007, Бюл. № 7), у якому за допомогою ехокардіографії досліджують фракцію викиду та ударний об'єм серця до та після фізичного навантаження у 20 присідань за 30 секунд, та додатково визначають добову екскрецію катехоламінів із сечею. При цьому при зниженні показників фракції викиду та ударного об'єму серця після фізичного навантаження навіть на 1-2% та при зниженні рівня катехоламінів у сечі для адреналіну - нижче 18,0 нмоль/добу, для норадреналіну - нижче 80 нмоль/добу, діагностують субкліничну стадію серцевої недостатності. Недоліком цього способу є неможливість визначення ранньої стадії ХСН при неозначених варіантах відповіді хворих на фізичне навантаження, коли гемодинамічні параметри різноспрямовано змінюються. Технічною задачею винаходу є підвищення ефективності ранньої діагностики ХСН. Ця задача вирішена наступним чином. У способі діагности хронічної серцевої недостатності у підлітків на ранній стадії розвитку, що включає проведення ехокардіографії у спокої та після фізичного навантаження, визначення добової екскреції норадреналіну з сечею, згідно винаходу, додатково вимірюють показники нейрогуморальних систем регуляції в крові -ангіотензин-ІІ, простациклін, цАМФ, інтерлейкіни II- 1 , II 6, ФНО , СД-95 і рівень окислювальних модифікацій білків - карбоніловані білки, враховують індекс кінцевого діастолічного об'єму (ІКДО) лівого шлуночку, потім на основі формул дискримінантного аналізу, які мають наступний вигляд: DF1 = - 0,019*Х1 - 0,016* Х2 + 0,001*Х3 + 0,053*Х4 - 0,003*Х5 + 0,156*Х6 - 0,165*Х7 + 0,001*Х8 + 0,120*Х9 + 0,020*Х10 - 7,188, DF2 = 0,080*Х1 - 0,059*Х2 - 0,010*Х3 + 0,130*Х4 - 0,038*Х5 + 0,296*Х6 + 0,270*Х7 0,011*Х8 - 0,014*Х9 + 0,009*Х10 - 1,122, де X1 - інтерлейкін 1 (пг/мл); Х2 - інтерлейкін-6 (пг/мл); 55490 4 Х3 - фактор некрозу пухлин ФНО (пг/мл); Х4 - CD-95 (% лімфоцити, що несуть маркер апоптозу); Х5 - циклічний 3'-5'-аденозинмонофосфат (цАМФ, нмоль/мл); Х6 - ренін (нг/мл/год.); Х7 - карбоніловані білки (ОД/мл); Х8 - норадреналін (нмоль/доб); Х9 - фракція викиду лівого шлуночка після фізичного навантаження (%); X10 - індекс кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночку (ІКДО, мл/м2); будують територіальну карту, по якій визначають хронічну патологію міокарду у пацієнтів, яка ускладнена або неускладнену ХСН. Таблиця 1 - канонічні коефіцієнти дискримінантних функцій. Таблиця 2 - власні значення. Таблиця 3 - шкала Чеддока. Таблиця 4 - лямбда Уїлкса. Таблиця 5 - результати класифікації. На фіг. 1 наведена територіальна карта. Символи, використовувані в територіальній карті: 1 - 1 група пацієнтів без хронічної серцевої недостатності; 2-2 група пацієнтів з початковою стадією хронічної серцевої недостатності; 3-3 контрольна група; * - центр досліджуваної групи. На фіг.2 наведена діаграма розсіяння досліджуваних груп пацієнтів. Розглянемо більш детально запропонований спосіб. Для діагностики хронічної серцевої недостатності (ХСН) на ранніх стадіях розвитку у підлітків була досліджена сукупність об'єктів (159 пацієнтів 10-18 років), розділена на три групи: 1 група пацієнти із захворюваннями серця без ХСН (27 підлітків); 2 група - пацієнти із захворюваннями серця і початковою стадією ХСН (65 підлітків); 3 група - контрольна група (67 здорових однолітків). Для всіх пацієнтів були надані результати клінічних і інструментальних досліджень серцевосудинної системи (морфофункціональні параметри серця, показники нейрогуморальних систем регуляції, показники імуннозапальної активації, вільнорадикальних процесів, енергетичного обміну і електроліти крові) на підставі яких необхідно визначити найбільш значущі для виявлення об'єктів (пацієнтів) до однієї з груп. Для вирішення цього завдання застосовано метод дискримінантного аналізу, який володіє рядом переваг перед регресійним і кластерним аналізами: враховується варіабельність досліджуваних параметрів, розглядається сукупність всіх ознак, що приймаються до уваги, узятих зі своїми коефіцієнтами, які відображають питому вагу ознаки в постановці діагнозу. Перед проведенням дискримінантного аналізу заздалегідь розраховано оптимальний об'єм вибірки для побудови адекватної математичної моделі. Оскільки з попереднього дослідження відомо, що серед всіх пацієнтів хворі із захворюваннями серця без серцевої недостатності складають 17,0% ( = 27/159 = 0.17),при надійності =0,95 і 5 55490 граничній помилці вибірки об'єм вибірки складає n t2 1 2 = 5-6% необхідний 148 214 людини. При статистичному аналізі не враховувалися дані пацієнтів, у яких оцінка стану серцевосудинної системи була ускладнена або не повністю обумовлена. З математичної точки зору всі пацієнти розглядалися як сукупність об'єктів із змінними кількісними і якісними показниками. На підставі цього визначалася група (1,2 або 3), до якої належить об'єкт. Для визначення істотно впливаючих ознак на процес диференціальної діагностики захворювань серця було досліджено 73 ознаки, що включає паспортні дані, дані анамнезу захворювання і життя, клінічні симптоми, показники ехокардіографії (до і після навантаження) и т.д. Всі ознаки були піддані кодуванню і поставлені у відповідність 73мірному простору, який враховує відсутність, наявність, спрямованість і величину кожного показника. У 73-мірному просторі при диференціації патології серця були одержані 4 області: крапки, властиві тільки 1 групі пацієнтів, тільки другій, тільки третин і область прикордонних станів. Математична обробка результатів проводилася з використання програми Microsoft Excel 2007 і пакету SPSS 17. Розрахунок методом дискримінантних функцій значення діагностичних коефіцієнтів дозволив виявити 11 істотних для виявлення ХСН ознак (табл.1). У разі диференціації трьох діагнозів необхідні 2 дискримінантні функції. Завдання дискримінації бажано вирішувати з використанням мінімальної кількості функцій. Кількість функцій у кожному конкретному випадку залежить від конфігурації класів в багатовимірному просторі дискримінантних змінних. Чим складніша конфігурація, тим більше функцій необхідно для їх розподілу і аналізу. Функції будують так, щоб їх середні значення для різних класів найбільш розрізнялися. При цьому сукупність функцій повинна утворювати ортогональний простір, тобто функції повинні бути незалежними один від одного. Таким чином, кількість функцій не може перевищувати кількість класів мінус один: DF1 = - 0,019*Х1 - 0,016* Х2 + 0,001*Х3 + 0,053*Х4 - 0,003*Х5 + 0,156*Х6 - 0,165*Х7 + 0,001*Х8 + 0,120*Х9 + 0,020*Х10 - 7,188, DF2 = 0,080*Х1 - 0,059*Х2 - 0,010*Х3 + 0,130*Х4 - 0,038*Х5 + 0,296*Х6 + 0,270*Х7 0,011*Х8 - 0,014*Х9 + 0,009*Х10 - 1,122, де X1 - інтерлейкін 1 (пг/мл); X2 - інтерлейкін-6 (пг/мл); Х3 - фактор некрозу пухлини ФНО (пг/мл); Х4 - CD-95 (% лімфоцити, що несуть маркер апоптозу); Х5 - циклічний 3'-5'-аденозинмонофосфат (цАМФ, нмоль/мл); Х6 - ренін (нг/мл/год); Х7 - карбоніловані білки (ОД/мл); Х8 - норадреналін (нмоль/доб); 6 Х9 - фракція викиду лівого шлуночка після фізичного навантаження (%); X10 - індекс кінцевого діастолічного об'єму лівого шлуночку (мл/м2). Мірою вдалого розділення на групи служать кореляційні коефіцієнти між розрахованими значеннями дискримінантних функцій і показниками приналежності до групи (табл.2). Набутого власного значення приведене у порядку убування їх величин. Величина власного значення пов'язана з дискримінуючими можливостями функції: чим більше власне значення, тим краще відмінність. Таким чином, перша функція володіє найбільшими дискримінуючими можливостями, друга -забезпечує максимальну відмінність після першої. Фактичні числа, рівні 13,010 і 1,264, що представляють власні значення, указують на те, що дискримінантні можливості першої дискримінантної функції приблизно більші, ніж другий в 11 разів. Щоб полегшити таке порівняння, власним значенням приписують відсоток дисперсії. Для цього спочатку підсумовують всі власні значення (13,010+1,264=14,274), потім ділять кожне власне значення на загальну суму (13,010/14,274 = 0,911 та 1,264/14,274=0,089). Так, в приведеній системі рівнянь перша функція містить 91,1 % загальних дискримінантних можливостей. Для того, щоб визначити, чи представляє інтерес, наприклад, друга функція необхідно визначити коефіцієнт канонічної кореляції. У дискримінантному аналізі розрізняють два завдання: інтерпретації і класифікації. Завдання інтерпретації - визначення кількості, значущості дискримінантних функцій і їх значень для пояснення відмінностей між класами. Завдання класифікації - визначення класу, до якого належить новий об'єкт. В деяких випадках немає необхідності вирішувати задачу інтерпретації. У цій ситуації використовують прості класифікуючі функції, так звані дискримінантні, а при рішенні задачі інтерпретації - канонічні дискримінантні функції. Канонічна кореляція показує ступінь залежності між дискримінантними функціями і класами. Нульове значення говорить про відсутність зв'язку, а велика кількість (завжди позитивна) означає великий ступінь залежності (максимальне значення рівне 1). Судячи із значень коефіцієнтів, рівних 0,964 і 0,747, існує вельми високий зв'язок між ХСН і значеннями першої дискримінантної функції, що і передбачалося відсотком дисперсії цієї функції. Також виявлений високий зв'язок між стадією ХСН і значеннями другої дискримінантної функції. Якісна оцінка тісноти зв'язку rxy величин X і Y була виявлена на основі шкали Чеддока. Для оцінки значущості дискримінантних функцій використовують -статистику Уїлкса (табл.4). - статистика Уїлкса - це міра відмінностей між класами по декількох змінним (дискримінантним змінним). Чим ближче значення до 0, тим краща відмінність класів, а чим ближче до 1, тим відмінність гірше (класи співпадають). Можлива 7 55490 перевірка значущості по критерію танням 2 з викорис - статистики Уїлкса. Для цього розрахо2 вується критерійне значення , яке порівнюється з критичним із заданим числом мір свободи. Число мір свободи k-ї дискримінантної функції залежить від кількості дискримінантних змінних р і кількості класів g: dfk = (p-(k-1))(g-(k-1)-1). Тоді df1 = (10-(1-1))*(3(1-1)-1) = 20, и df2 = (10-(2-1))*(3-(2-1)-1)=9. 2 Якщо значення більше критичного, то значущість підтверджується. У нашому випадку, рівень значущості рівний 0,000 (Р