Спосіб одержання магнієвої солі заміщеного сульфінілом гетероциклу

1 Спосіб одержання магнієвої солі заміщеної сульфінілом гетероциклічної сполуки, яка містить імідазольну групу і відповідає формулі (І) чи Аг-Х О в якій (О я де N всередині бензольного кільця бензимідазольної групи означає, що один з атомів карбону, заміщених R7-R10, може бути, як варіант, заміщено атомом нітрогену без замісників, R-i, R2 та R3, що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкілтюгрупи, алкоксилу, що як варіант, заміщено флуором, алкоксилалкоксилу, діалкіламіногрупи, піперидино- та морфоліногруп, галогену, фенілалкілу та фенілалкоксилу, причому алкіли та алкоксили можуть бути ЛІНІЙНИМИ чи розгалуженими, а також входити у такі циклоалкільні групи, як циклоалкілалкоксильні, R4 та R5, що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу та аралкілу, R6 - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл та алкоксил, ю 51699 R7-R10, що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкіл карбонілу, алкоксил карбонілу, оксазолілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи Ry R10 утворюють кільцеві структури, що крім того можуть бути заміщеними, Rn - гідроген, або разом з R3 утворює алкіленовий ланцюг, а Ri2Ta R13, що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, причому алкоксил може включати ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений Ci-Cg-ланцюг, а алкіли та алкоксили можуть входити у циклоалкільні групи, наприклад, циклоал кіл алкіл, який полягає у тому, що змішують заміщений сульфінілом гетероцикл формули І зі слабкою основою та джерелом магнію 2 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що слабку основу вибирають з органічних амінів та аміаку 3 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що як слабку основу використовують аміак 4 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що джерело магнію вибирають з органічних та неорганічних солей магнію 5 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що джерело магнію вибирають з його ацетату, нітрату, Згідно З винаходом запропоновано спосіб виготовлення магнієвих солей заміщених сульфінілом гетероциклічних сполук, що містять імідазольну групу, а також застосування отриманих магнієвих солей у медицині Конкретніше, згідно з винаходом запропоновано спосіб виготовлення магнієвих солей заміщених бензимідазолів, як-то магнієвих солей омепразолута його індивідуальних енантюмерів Заміщені бензимідазоли, як наприклад, сполуки з наданими їм назвами - оме-празол, пантопразол, парипазол та лемшопразол мають властивості, що роблять їх корисними як інгібітори секреції шлункової кислоти Цей клас сполук відомий як інгібітори протонного насосу або інгібітори Н+К+АТФази Таким інгібіторам та способам їх виготовлення присвячено багато патентів та патентних заявок У виробництві взагалі необхідно, щоб фармацевтично активні сполуки були вироблені способом, що дає продукт з властивостями, які роблять його придатним для всіх форм фармацевтичних препаратів і стійким при збереженні У WO 95/01977 розкрито нову магнієву сіль омепразолу з особливою кристалічною формою, яка робить продукт придатним для фармацевтичних композицій Цей продукт виготовлено способом, що включає операції взаємодії омепразолу з алкоголятом магнію, виділенням неорганічної солі з реакційної суміші, перекристалізації магнієвої солі омепразолута виділення продукту Алкоголят магнію одержують з металевого магнію, що потребує особливих умов Використання алкоголяту магнію створює потенційні труднощі сульфату, карбонатів та хлориду, особливо сульфату 6 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності розчинника 7 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що реакцію проводять у присутності водно-органічного розчинника 8 Спосіб за п 1, який відрізняється тим, що слабку основу та джерело магнію вибирають так, щоб отримати сіль амонію, яку можна при втіленні способу видалити фільтруванням 9 Магнієва сіль 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н бензимідазолу, виготовлена способом за будьяким з пп 1-8 10 Магнієва сіль (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]сульфшіл]-1 Н бензимідазолу, виготовлена способом за будьяким з пп 1-8 11 Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт магнієву сіль заміщеного сульфінілом гетероциклу формули (І), яку виготовлено способом за будь-яким з пп 1-8, та фармацевтично прийнятний носій внаслідок утворення такої нерозчинної сполуки, як гідроксид магнію, фільтрування якого утруднене утворенням гелю та надзвичайно малим розміром часток Крім того, попередній спосіб ускладнений чутливістю до води і потребує особливих умов Також попередній спосіб потребує4громіздкого обладнання з трьох реакторів та сепаратора Тому є потреба у ефективнішому способі зі зменшенням часу виготовлення, зменшеним реакційним обладнанням та підвищеною продуктивністю на одиницю об'єму Згідно З винаходом запропоновано поліпшення описаного у WO 95/01977 способу виготовлення магнієвої солі омепразолу та інших заміщених бензімідазолів Спосіб виготовлення деяких солей індивідуальних енантюмерів омепразолу, як-то магнієвих солей, та спосіб їх виготовлення описано у ЕР 94917244 9 Як розкрито у WO 95/01783, такі магнієві солі інгібіторів протонного насосу, як магнієві солі омепразолу особливо придатні для виробництва таких фармацевтичних рецептур, як таблетки Вони стабільні, їх можна очистити перекристалізацією, вони зручні у фармацевтичних процедурах та процесах Згідно З винаходом запропоновано спосіб виготовлення магнієвих солей заміщених сульфінілом гетероциклів, що містять імідазольну групу, а особливо заміщених похідних бензимідазолу Спосіб призводить до підвищеної продуктивності на одиницю об'єму, потребує меншого обладнання та менших витрат часу, не шкодить довкіллю та економічно ефективніший за способи, що 51699 описано у вищевказаних патентних заявках Згідно з новим способом магнієву сіль заміщеного сульфініломого гетеро-циклу, що містить імідазольну групу, виготовляють змішуванням гетероциклу, що містить імідазольну групу, з слабкою основою, краще аміном чи аміаком, а також з таким джерелом магнію, як органічна чи неорганічна сіль магнію або комбінація таких солей Спосіб згідно з винаходом запобігає утворенню гідроксиду магнію, наприклад при виготовленні магнієвої солі омепразолу З іншого боку, спосіб можна використати для виготовлення інших солей заміщеного сульфінілом гетероциклу, що містить імідазольну групу, для таких інших мульти-валентних солей, як солі кальцію Згідно З винаходом запропоновано новий спосіб виготовлення магнієвої солі заміщеного сульфінілом гетероциклу, що містить імідазольну групу, нижченаведеної формули І 0 Аг _ Y ~ S —л —(< вибрано з гідрогену, алкілу та арал-кілу, R6 - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл та алкоксил, R7 - R-іо що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксилкарбонілу, оксазолілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи R7 - Rio утворюють кільцеві структури, що також можуть бути заміщеними, Rn - гідроген, або разом з R3 утворює алкіленовий ланцюг, а R-I2 та R-із, що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, 'причому алкоксил може включати ЛІНІЙНИЙ ЧИ розгалужений Ci-Rg-ланцюг а алкіли та алкоксили можуть включати циклоалкільні групи, наприклад, цик-лоалкілалкіл Краще, коли коли заміщена сульфінілом гетероциклічна сполука, що містить імідазольну групу, що виготовлена способом згідно з винаходом, є магнієвою сіллю формули Г R **ч в якій Аг в якій Аг (D a R-i - Rn визначено вище для формули І Найкращою може бути будь-яка сполука формул від Іа до In (la) -.2* R де N всередині бензольного кільця бензимідазольної групи означає, що один з атомів карбону, заміщених R7-R10 може бути, як варіант, заміщено атомом нітрогену без замісників, Ri,R2Ta R3, що можуть бути однаковими чи ні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкілтюгрупи, алкоксилу, що як варіант, заміщено флуором, алкоксилалкоксилу, діал-кіламшогрупи, піперидино-, мофоліногруп, галогену, фенілалкілу та фенілалкоксилу, причому алкіли та алкоксили можуть бути ЛІНІЙНИМИ чи розгалуженими, а також входити у такі циклоалкільні групи, як циклоалкілалкоксильні R4 та R5, що можуть бути однаковими чи ні, (Щ -.2+ 51699 (1с) •ОСНэ N СН ^ЛЛЛ„ " oCHzCF3 J ^ C H (id) 3 •Л s -.2+ N C2 H OH C3 . /4 ^ / N C——, HS < 2 •CF OH 2 (g I) (Пі) .2+ _ 2 Заміщений сульфінілом гетероцикл формули І при змішуванні з слабкою основою та джерелом магнію, як варіант, у присутності органічного розчинника, реагує з ними, після завершення реакції суміш при необхідності освітлюють Продукт краще висаджувати з фільтрату, як варіант, додаванням прийнятного розчиннику, наприклад, води чи ацетону, що полегшують осадження продукту Додатковою перевагою при використанні води є збільшення розчинності неорганічних солей, що призводить до меншої забрудненості отриманого продукту неорганічними солями Отриманий продукт можна потім перекристалізувати Спосіб згідно з винаходом можна описати нижченаведеною схемою реакцій, що ілюструє реакцію заміщеного бензимідазолу (НА) з слабкою основою (В) у присутності джерела магнію (MgmXn) 1 -{MgJC) X 2ИА+2В 8 У вищенаведеній формулі, де НА - заміщений бензимідазол, Н - найкисліший у вказаній сполуці 2 протон, В - слабка основа, а X - протиюн Mg у джерелі магнію (MgmXn) Використані у реакції основи не повинні бути токсичними або повинні мати слабку токсичну дію Краще, коли основа слабка, щоб мінімізувати осадження такої погано розчинної неорганічної сполуки магнію, як гідроксид, протягом перебігу реакції Такий осад, наприклад, гідроксиду магнію, важко, звичайно, видалити протягом процесу та з кінцевого продукту Під слабкою основою розуміють таку, рКа якої нижче, ніж у алкоксидів та гідроксидів, але вище, ніж у заміщених сульфінілом гетероциклів згідно з винаходом, а кращий рКа -7-12 Кращими слабкими основами є органічні аміни чи аміак 3 огляду на захист довкілля краще, щоб у залишках утворювалися солі амонію, які можна легко видалити, наприклад, фільтруванням чи центрифугуванням, щоб мінімізувати вплив таких нітрогеновмісних забруднювачів , як аміак Джерелом магнію може бути така органічна чи неорганічна його сіль, як ацетат, нітрат, сульфат, карбонати та хлорид, особливо сульфат Розчинник, якщо його використовують, повинен бути таким, щоб після закінчення реакції його можна було знов використати Кращим таким розчинником є спирт, наприклад, метанол Спосіб нечутливий до температури і його можна здійснити при температурі довкілля Безумовно, температура та подовженість процесу повинні бути вибрані з огляду на якість та вихід отриманого продукту Спосіб згідно з винаходом можна описати в загальніших термінах одержанням магнієвої солі омепразолу Магнієву сіль омепразолу згідно з винаходом можна одержати обробкою зваженої КІЛЬКОСТІ омепразолу зі зваженою кількостю водного аміаку та сульфату магнію у метанолі Порядок додавання компонентів для отримання продукту не є критичним Конкретний порядок може бути кращим з огляду на обладнання, яке використвують на виробництві Температура може бути -10-50°С, а краще від 0°С до зовнішньої Після закінчення реакції утворену неорганічну сіль магнію ВІДДІЛЯЮТЬ на такому придатному обладнанні, як центрифуга чи прес-фільтр Температуру освітленого розчину регулюють від -10 до 40°С, краще від 10 до 35°С Розчин можна затравлювати кристалами магнієвої солі омепразолу, щоб почати кристалізацію, додають воду, КІЛЬКІСТЬ якої критичною не є, але повинна бути рівною чи меншою за об'єм розчину, краще останнє Утворені кристали ВІДДІЛЯЮТЬ ВІД маточнику (фільтрату), наприклад, на центрифузі чи фільтруванням Для виділення продукту можна застосовувати і ІНШІ придатні способи Отриманий продукт промивають водним метанолом та сушать при зниженому тиску та нагріванні Спосіб згідно з винаходом детальніше описано нижченаведеними прикладами, які не обмежують рамок винаходу 51699 Приклад 1 Виготовлення магнієвої солі 5-мето кс и-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу 5-метокси-2-[[(4-метокси-ЗІ5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (31,6кг, 91,6моль) разом з водним аміаком (7,4кг, 107моль) додали до 212л метанолу До отриманої суміші додали MgSO4 7H2O (17,6кг, 69,9моль) при температурі приміщення Після закінчення реакції неорганічну сіль видалили фільтруванням, додали до фільтрату воду, суміш освітлили, додали воду (91л) і залишили кристалізуватися при перемішуванні Одержаний продукт центрифугували і промивали сумішшю метанол/вода, потім сушили при зниженому тиску та 40°С Вихід 71% (Вміст магнію знайдено 3,47%, теоретичний 3,41%) % кристалічності отриманого продукту вимірювали дифракцією рентгенівських променів на порошках (ДРП) як нижчеописаною тонкий шар розтертого зразка наносили на зріз кристалу кремнію як основу з нульовим фоном, яку обертали протягом виміру Для отримання дифрактограми від 1 чи 2° до щонайменше 35° використовували Ка-випромінювання Си та ПОСТІЙНІ ЧИ автоматичні антирозсіюючі і ВІДХИЛЯЮЧІ ЩІЛИНИ % кристалічності розраховували за формулою % кристалічності = 100С/(А+С) де С = зона від ПІКІВ на дифрактограмі ("кристалічна зона"), а = зона між піками та основою ("аморфна зона") Розрахунки зон було проведено між 4-33° 20 Виявлену в цьому інтервалі нижчу величину інтенсивності вважали постійною підложки та віднімали від зони А При використанні постійних щілин зростання основи при низьких кутах, обумовлене впливом від первинного променя, теж віднімали від зони А Виміряний ступінь кристалічності складав 80±5% (інтервал розрахунку 4-33°) Приклад 2 Виготовлення магнієвої солі 5-мето кс и-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (25г, 72,4ммоль) разом з ізопропіламіном (7,4мл, 86,9ммоль) додали до ЮОмл метанолу До отриманої суміші додали MgSC^ 7H2O (8,85кг, 35,9ммоль) при температурі приміщення Після закінчення реакції неорганічну сіль видалили фільтруванням, додали до фільтрату воду, суміш освітлили і додали краплями воду (ЮОмл) Одержаний продукт відфільтрували і промили 50мл суміші метанол/вода (1 1), потім сушили при зниженому тиску протягом ночі Вихід 95% (Вміст магнію знайдено 3,41%, теоретичний 3,41%) Приклад З Виготовлення магнієвої солі 5-мето кс и-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2 10 піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (25г, 72,4ммоль) разом з ізопропіламіном (7,4мл, 86,9ммоль) додали до ЮОмл метанолу До отриманої суміші додали Мд(ОАц)2 4Н2О (9,34кг, 43,6ммоль) при температурі приміщення Після закінчення реакції неорганічну сіль видалили фільтруванням, додали до фільтрату воду, суміш освітлили і додали краплями воду (ЮОмл) Одержаний продукт відфільтрували і промили 50мл суміші метанол/вода (1 1), потім сушили при зниженому тиску протягом ночі Вихід 92% (Вміст магнію знайдено 3,42%, теоретичний 3,41%) Приклад 4 Виготовлення магнієвої солі 5-мето кс и-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (25г, 72,4ммоль) разом з ізопропіламіном (7,4мл, 86,9ммоль) додали до ЮОмл метанолу До отриманої суміші додали Мд(І\ІОз)2 бЬЬО (11 2кг, 43,7ммоль) при температурі приміщення Після закінчення реакції неорганічну сіль видалили фільтруванням, додали до фільтрату воду, суміш профільтрували і промили шар на фільтрі Юмл метанолу, потім до поєднаних органічних шарів додали краплями воду (ЮОмл) Одержаний продукт відфільтрували і промили 50мл суміші метанол/вода (1 1), потім сушили при зниженому тиску протягом ночі Вихід 89% (Вміст магнію знайдено 3,39%, теоретичний 3,41%) Приклад 5 Виготовлення магнієвої солі 5-мето кс и-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1м-бензимідазолу 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1 Н-бензимідазол (1,0г, 2,9ммоль) разом з діетиламіном (0,35мл, 3,4ммоль) додали до 9мл метанолу До отриманої суміші додали МдСЬ (142мг, 1,5ммоль) у 2мл метанолу при температурі приміщення Додали краплями воду (6,5мл) Одержаний продукт відфільтрували і промили 20мл суміші метанол/вода (1 1) Вихід 76% (Вміст магнію знайдено 3,38%, теоретичний 3,41%) Приклад 6 Виготовлення магнієвої солі (-)-5-флуор-2-[[(4циклопропілметокси-2-піридиніл)метил]сульфініл]1Н-бензимідазолу (-)-5-флуор-2-[[(4-циклопропілметокси-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (20г, 57,9ммоль) разом з аміаком (7,5мл, 100,2ммоль) додали до 80мл метанолу До отриманої суміші додали MgSO4 7H2O (11,4г, 45,3ммоль) при температурі приміщення Суміш освітлили, краплями при швидкому перемішуванні додали воду (8мл), потім протягом 75 хвилин краплями додали ще воду (72мл) і перемішували 50 хвилин, поки не кристалізувавсяся продукт, який відфільтровували і промивали 2мл суміші метанол/вода (1 1), потім сушили при зниженому тиску та 35°С протягом ночі Вихід 61% 11 51699 (Вміст магнію знайдено 3,40%, теоретичний 3,41%) Приклад 7 Виготовлення магнієвої солі 5-флуор-2-[[(4циклопропілметокси-2-піридиніл)метил]сульфініл]1Н-бензимідазолу 5-флуор-2-[[(4-циклопропілметокси-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (10г, 28,9ммоль) разом з ізопропіламіном (1,71 г, 28,9ммоль) додали до 40мл метанолу До отриманої суміші додали МдСЬ (1,35г, 14ммоль) при температурі приміщення Надлишок аміну випарили Суміш освітлили, краплями додали воду (56,5мл) і охолодили суміш до 20°С Продукт відфільтровували і промивали 20мл суміші метанол/вода (1 1), потім сушили при зниженому тиску та 50°С протягом ночі Вихід 8 6 % Л (ВМІСТ магнію знайдено 3,42%, теоретичний 3,41%) Приклад 8 Виготовлення магнієвої солі 5-флуор-2-[[(4циклопропілметокси-2-піридиніл)метил]сульфініл]1Н-бензимідазолу 5-флуор-2-[[(4-циклопропілметокси-2піридиніл)метил]сульфініл]-1 Н-бензимідазол (690г, 1,97моль) разом з водним аміаком (140мл, 2,17моль) додали до 2,4л метанолу До отриманої суміші додали МдСЬ (105,2г, 1,08моль) у 940мл метанолу Суміш освітлили, при швидкому перемішуванні додали воду (350мл), потім додали ще воду (3,15л) і перемішували протягом ночі Продукт відфільтровували і промивали 1л суміші метанол/вода (1 1) Вихід 91% (Вміст магнію знайдено 3,46%, теоретичний 3,41%) Приклад 9 12 Виготовлення магнієвої солі (-)-5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу (-)-5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол(10,6г, 29ммоль) разом з водним аміаком (3,8мл, 25% 50ммоль) додали до 40мл метанолу До отриманої суміші додали MgSC^ 7H2O (5,7г, 23ммоль) Через 10 хвилин перемішування суміш фільтрували і фільтрат розбавляли 60мл метанолу, потім додали ацетон (150мл) і в розчин при перемішуванні додали затравку кристалів Через 14 годин продукт відфільтровували і промивали 50мл суміші метанол/ацетон, потім сушили протягом ночі Вихід 41% (Вміст магнію знайдено 3,33%, теоретичний для (C17H18N3O5S)2Mg 3,41%) Приклад 10 Виготовлення магнієвої солі 5дифлуорметокси-2-[[(3,4-диметокси-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазолу 5-дифлуорметокси-2-[[(3,4-диметокси-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол (11,1г, 29ммоль) разом з водним аміаком (3,8мл, 25% 50ммоль) додали до 60мл метанолу До розчину додали MgSO4 7H2O (5,7г, 23ммоль) Через З хвилини перемішування суміш фільтрували і краплями при перемішуванні додали 40мл води Через ЗО хвилин продукт відфільтровували і промивали 25мл суміші метанол/вода (1 1), потім сушили під зниженим тиском Вихід 67% (Вміст магнію знайдено 3,07%, теоретичний для (Ci 6 Hi4N3O 4 S)2Mg 3,08%) Найкращим варіантом втілення способу згідно з винаходом є представлений у прикладі 1 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71