Спосіб одержання фуроату мометазону

1 Спосіб одержання фуроату мометазону, який включає реакцію мометазону з 2фуроілхлоридом в присутності третинного аміну в інертному розчиннику 2 Спосіб за п 1, в якому третинним аміном є триетиламін 3 Спосіб за п 1, в якому розчинником є неполярний розчинник, що не змішується з водою, такий, що будь-яка активована форма 2-фуроілхлориду знаходиться в розчині під час реакції 4 Спосіб за пп 1 або 3, в якому інертним розчинником є дихлорметан 5 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому використовують від 2,5 до 4 мольних еквівалентів 2-фуроілхлориду на мольний еквівалент мометазону 6 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому використовують від 3 до 6 мольних еквівалентів триетиламшу на мольний еквівалент мометазону 7 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, в якому реакцію проводять при температурі від 0°С до 25°С 8 Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який додатково включає обробку продуктів реакції водною хлористоводневою кислотою для вилучення енолфуроатів, що утворюються в положеннях 3 і 20 мометазонфуроату Цей винахід стосується способу одержання фуроату момета-зону Фуроат мометазону добре відомий (Shapiro and Grove, USA 4/472/393 і Kwok, Tsi, Tan and Fu, W O 098/00437) як сильний протизапальний стероїд, що має структуру Сі Заявка W098/00437 описує вдосконалений спосіб, що виходить з 9р,11 р-епокси-17а,21 дипдрокси-16а-метил-1,4-прегнадієн-3,20-дюну Нині винахідники розробили новий спосіб одержання фуроату мометазону, який включає складну етерифікацію 17-пдроксигрупи без попереднього захисту 11 -пдроксигрупи Велика КІЛЬКІСТЬ КЛІНІЧНО корисних стероїдів, в яких 17-пдроксигрупа складно етерифікована і 1 1 пдрокси група існує у ВІЛЬНІЙ формі, добре ВІДОМІ в якості КЛІНІЧНО корисних кортикостероїдів Як правило складно-ефірна група вводиться в 17положення поки жодна інша гідроксильна група не присутня в молекулі, причому ІНШІ ВІЛЬНІ гідроксильні групи утворюються або демаскуються пізніше в ході синтезу Коли присутня інша гідроксильна група, така як 11-гідрокси група, використовують непрямі способи Можна ввести 17-складноефірнугрупу шляхом гідролізу складних 17,21 ортоефіров або за допомогою здійснення складної етерифікації після захисту інших гідроксильних НО Патент США А-4 472 393 описує два способи одержання фуроату мометазону В прикладі 12, спосіб І в якості вихідної речовини використовують 9р,11 р-епокси-17а,21 -дипдрокси-16а-метил-1,4прегнадієн-3,20-дюн, тоді як в способі II використовують 21 -хлор-17а-пдрокси-16а-метил-1, 4,9(11)-прегнатрієн-3,20-дюн О СО го го о (О груп в молекулі Наприклад, щоб досягнути цього, використовували захист 11-пдроксигрупи у вигляді три-галогеноцтового складного ефіру, у вигляді триалкілсилілового ефіру або замаскованої у вигляді 9,11-епоксиду В цьому способі було несподівано встановлено, що 17-пдроксигрупу можна складно етерифікувати, не удаючись до захисту 11-пдроксигрупи або до замаскованої 11-пдроксигрупи В попередній практиці введення 17-фуроатноігрупи завжди здійснювалося з 9,11-епоксидною групою, присутньою в молекулі, яку пізніше перетворювали на бажану 9а-хлор-11р-пдрокси похідну Сам мометазон можна одержати у різні способи Несподівано було виявлено, що коли, мометазон піддається реакції з 2-фуроілхлоридом в присутності третинного аміну в інертному розчиннику, одержується згарним виходом мометазон 17-(2фуроат) 2-Фуроілхлорид повинен більш прийнятне використовуватися в надлишку, причому, віддається перевага КІЛЬКОСТІ МІЖ 2,5 і 4 мольними еквівалентами, але КІЛЬКОСТІ за межами цього інтервалу також прийнятні Немає жодних особливих обмежень щодо природи третинного аміну, чиєю функцією є активація 2-фуроілхлориду і нейтралізація хлористоводневої кислоти, що вивільнюється під час реакції, хоча більш прийнятним є триетиламш Третинну основу більш прийнятне використовують в надлишку від 3 до 6 мольних еквівалентів, але можна використовувати більші або менші, ніж ці КІЛЬКОСТІ Розчинник більш прийнятне є неполярним, не змішуваним з водою розчинником і повинен бути таким, щоб всі компоненти реакційної суміші, особливо будь-яка активована форма ацилувального агента, були в розчині під час реакції Було виявлено, що підхожим розчинником є дихлорметан, хоча можуть використовуватись і ІНШІ розчинники, що задовольняють критеріям, які сформульовано вище Реакція здійснюється при температурах від низьких до помірних, зазвичай від 0 до 25°С протягом періоду кілька годин, хоча можуть використовуватися більш високі або більш низькі температури, які ВІДПОВІДНО можуть або скоротити або збільшити час реакції При проведенні реакції в дихлорметані при 10°С і використанні триетиламшу вона як правило проходить повністю протягом періоду в межах 10-15годин В ході реакції можуть утворюватись побічні продукти, такі як фуроати енолу по положенням 3 і 20 Це ніяким чином не відбивається негативно ані на виході, ані на чистоті кінцевого продукту, оскільки ці сполуки легко перетворюються на фуроат мометазону шляхом нетривалої обробки розбавленою водною хлористоводневою кислотою Звичайно по закінченні складної етерифікації реакційний розчин, після вилучення надлишкової основи за допомогою короткого кислотного промивання, протягом кількох годин обробляють водною хлористоводневою кислотою для перетворення побічних продуктів на цільовий фуроат мометазону Така обробка може здійснюватися в двофазній системі при температурі від 10 до 25°С, хоча можуть використовуватись ІНШІ температури Для того, щоб зменшити час реакції, більш прийнятними є ретельне змішування і використання великого 60333 об'єму водної хлористоводневої кислоти, щоб бути впевненим, що в контакті знаходяться великі площі поверхні двох фаз Альтернативно, можна додавати органічний розчинник, що змішується і з водою, і з розчинником реакції, для збільшення концентрації хлористоводневої кислоти в органічній фазі Наприклад, з цією метою може використовуватися або етанол або оцтова кислота в пропорції від 0,5 до 2 об'ємів, і в цьому випадку час реакції при 25°С зазвичай становить від 3 до 5годин Фуроат мометазону може бути виділений за допомогою стандартних прийомів Водні промивання служать для вилучення водорозчинних матеріалів, після чого дихлорметан замінюють спиртом низької молекулярної ваги, таким як метанол або етанол, з якого продукт кристалізується в чистому вигляді і з високим виходом Можуть здійснюватися додаткові прийоми перекристалізації з ряду інших розчинників, підхожих для очистки фармацевтичних продуктів, таких як ацетон, метанол і етанол Наведений нижче приклад пояснює, але ніяким чином не обмежує даний винахід ПРИКЛАД Одержання 17-(2-фуроату) мометазону Мометазон (30г) суспендують в метиленхлориді (ЗООмл) і одержану суспензію охолоджують до 0-5°С При цій температурі додають триетиламш (57мл) Потім ПОВІЛЬНО додають 2-фуроілхлорид (24мл) при температурі 5°С-10°С Суміш потім перемішують при 8°С-12°С, доки рівень наявного мометазону не стане нижчим від 0,2% за даними ВЕРХ (HPLC) Потім реакційний розчин охолоджують до температури між -5°С і 5°С, і при перемішуванні додають воду (120мл) Після перемішування протягом 1 години при температурі від 10°С до 15°С суміш охолоджують до температури між 0°С і 5°С і додають, концентровану хлористоводневу кислоту, щоб встановити рН водного шару між 1 і 2 Фази поділяють, і водний шар екстрагують метиленхлоридом (60мл) До об'єднаних органічних шарів додають концентровану хлористоводневу кислоту (90мл) і оцтову кислоту (ЗОмл) при температурі між 15°С і 25°С Потім двофазну реакційну суміш перемішують при 20-25°С, доки не залишиться менш, ніж 0,1% побічних продуктів за показаннями ВЕРХ Реакційну суміш охолоджують до температури від 0°С до 5°С і додають воду (120мл) Нижній органічний шар ВІДДІЛЯЮТЬ І додають воду (120мл) та 8N водний розчин гідроокису натрію (близько ЗОмл) для доведення рН до між 5 і 6 Після перемішування протягом 2 годин органічний шар ВІДДІЛЯЮТЬ і промивають водою (120мл) Органічний розчин (що містить 17-(2-фуроат)мометазону) концентрують за допомогою перегонки до об'єму 120мл Додають додатково метанол (120мл), і суміш концентрують до 120мл Цю процедуру повторюють ще два рази Реакційну суміш повільно охолоджують до температури між 20°С і 25°С, потім охолоджують до температури між 0°С і 5°С та перемішують протягом 2 годин Потім відфільтровують сирий 17-(2-фуроат)мометазону і промивають холодним метанолом (0°С-5°С, 60333 2х24мл) починає викристалізовуватись 17-(2Очищення 17-(2-фуроату)мометазону фуроат)мометазону Додають метанол (120мл) , і Вологу лепішку розчиняють в ацетоні (395мл) і розчин знову концентрують до 120мл Цю процедодають деревне вугілля (Зг) Після перемішувандуру повторюють ДВІЧІ ня при 15°С-25°С, принаймні, протягом 24 годин Суспензію повільно охолоджують до темперадеревне вугілля відфільтровують і промивають тури між 20°С і 25 °С, потім охолоджують до темацетоном (90мл) До розчину додають деревне ператури між 0°С і 5°С і перемішують протягом вугілля (Зг), і розчин перемішують при температурі приблизно 2 годин при даній температурі Потім між 15°С і 25°С, принаймні, протягом 24 годин відфільтровують чистий 17-(2-фуроат)-мометазону Потім деревне вугілля відфільтровують і промиі промивають холодним метанолом (0°С-5°С, вають ацетоном (75мл) 2х24мл) Продукт сушать при 60°С-70°С Одержують вихід 29,92г Розчин концентрують за допомогою перегонки до об'єму 120мл Під час цього концентрування Комп'ютерна верстка О Воробей Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119