Спосіб одержання кристалічного складу лікарського препарату у формі таблеток

1. Спосіб одержання кристалічного складу лікарського препарату у формі таблеток, до складу якого входять інгредієнти в кристалічній формі, включаючи валсартан і допоміжні речовини, що  при випромінюванні 15405 A , який відрізняється , тим, що одержують наступний кристалічний склад лікарського препарату, в якому як допоміжні речовини використовують мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, аеросил, тальк, магнію стеарат, кальцію гідрофосфат дигідрат, гідроксипропілцелюлозу: Діокор соло  І0=I/Imах*100 9,50 11,70 19,00 21,00 25,40 28,80 29,50 30,70 34,50 37,00 38,00 38,70 41,50 42,20 4,75 5,85 9,50 10,50 12,70 14,40 14,75 15,35 17,25 18,50 19,00 19,35 20,75 21,10 9,30464 7,55953 4,66835 4,22805 3,50473 3,09824 3,02630 2,91068 2,59829 2,42827 2,36663 2,32542 2,17477 2,14030 688 424 200 240 664 944 256 104 136 80 120 64 40 56 72,88 44,92 21,19 25,42 70,34 100,00 27,12 11,02 14,41 8,47 12,71 6,78 4,24 5,93 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що утворення кристалічного складу таблеток обумов в, тальк кф вал, кф кф вал вал, тальк кф, вал кф кф кф вал вал кф кф лено валсартаном з наступними показниками кристалічності: U І (13) d, A 60350  (11) 2  5,8 14,50 22,60 2,90 7,25 11,30  d, A 15,23732 6,10861 3,93425 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що утворення кристалічного складу таблеток обумов І І=І/Іmах*100 784 1360 1856 42,24 73,30 100,00 лено кальцію гідрофосфату дигідратом з наступними показниками кристалічності: (19) 2 UA Валсартан 3 60350 2 11,60 21,00 23,50 26,60 29,40 30,50 31,30 34,40 37,00 40,00 41,60 42,00 43,00   5,80 10,50 11,75 13,30 14,70 15,25 15,65 17,20 18,50 20,00 20,80 21,00 21,50 n І=n*80 І=І/Imах*100 19,1 9,5 1,3 2,6 9,5 4 1 4,2 1,7 0,6 1,7 2 1 d, A 7,62843 4,23024 3,78557 3,35102 3,03794 2,93083 2,85773 2,60697 2,42953 2,25396 2,17090 2,15114 2,10341 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що утворення кристалічного складу таблеток обумовлено тальком з наступними характерними значен нями кристалічності: Iвідн. для тальку при d= 9,4 A ,  4 1528 760 104 208 760 320 80 336 136 40 136 160 80 100,00 49,74 6,81 13,62 49,74 20,94 5,24 21,99 8,90 2,62 8,90 10,47 5,24 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що прогнозує за допомогою кристалічного складу якість критичних показників в таблетках валсартану.  4,69 A , 3,1 A . Корисна модель належить до медицини, а саме - до кардіології, де як антигіпертензивні препарати використовуються тверді лікарські форми, які містять валсартан. Валсартан - кристалічний порошок білого або майже білого кольору, добре розчиняється в 96% спирті та в метанолі, помірно розчиняється в етилацетаті, практично не розчиняється у воді. Валсартан є активним і специфічним антагоністом рецепторів ангіотензину II, що призначений для внутрішнього застосування. Валсартан має асиметричний атом вуглецю, тому є оптично-активною речовиною, яка має два оптично активні ізомери. Відомо, що всі форми валсартану фармакологічно активні [ЕР 1950204 А1 C07D257/04/41, А61K31/00], проте для досягнення повної біоеквівалентності необхідна єдність структури. Визначення кристалічної структури діючих речовин забезпечує відтворюваність застосованої лікарської субстанції за показниками, які залишаються за межами аналітичних сертифікатів, але впливають на відтворюваність технології. Це дозволяє запобігти можливостям фальсифікації. Структурні дослідження особливо важливі для валсартану тому, що він має багато поліморфних форм, деякі з яких нестабільні. В патенті фірми TevaPharm СА 2519490. С07D257/04, А/61К31/41, 23.03.2004 визначили поліморфні форми валсартану та їх стабільність і показали можливість існування 16 поліморфних форм, які також можуть бути частково аморфними. Kumar A. etall. в патенті фірми IPSA Lab.LTD Індія, РСТ WO2007017897, 15.02.2007, CO7D254/04 встановили також структури А, В, С і D, які мають аморфну складову від 15 до 50% і мають різні температури плавлення від 96 до 116°С. В обох патентах показана можливість переходу одної форми в іншу, а також зміни кількості аморфної складової в частково аморфних формах. Відомо визначення кристалічного складу комбінованого лікарського препарату валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток наведеного у таблиці 1: Таблиця 1 2  6,6 9,50 12,00 13,00 15,00 16,50 3,30 4,75 6,00 6,50 7,50 8,25  d, A 13,39206 9,30947 7,37503 6,80988 5,90610 5,37241 І І=І/Іmах*100 Фаза 144 1376 176 240 672 960 6,36 60,99 7,80 10,64 29,79 42,55 валсартан Вал+гідрохл+тальк Вал+гідрохл Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл 5 60350 6 Продовження таблиці 1 19.10 21,00 22,60 26,20 28,00 28,80 29,50 33,60 36,00 37,80 9.55 10,50 11,30 13,10 14,00 14,40 14,75 16,80 18,00 18,90 4.64655 4,23024 3,93425 3,40126 3,18657 3,09985 3,02787 2,66718 2,49469 2,37993 1856 1360 2256 256 80 1260 32 80 160 48 Гідрохлортіазид Вал+гідрохл Валсартан Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Вал+гідрохл Вал+гідрохл Гідрохлортіазид Гідрохлортіазид 82,27 60,28 100,00 11,35 3,55 55,85 1,42 3,55 7,09 2,13 [UA №41304, C07D209/00, 2009]. В зазначеному патенті визначено кристалічний склад комбінованого лікарського препарату валсартану з гідрохлортіазидом у формі таблеток. В основу корисної моделі поставлено задачу способу одержання кристалічного складу лікарського препарату валсартану для прогнозування якості і для запобігання фальсифікації таблеток шляхом визначення кристалічних компонентів таблеток, а також їх можливій зміні під час здійснення технологічних операцій. Вибрано показники якості, які являються критичними для даного препарату. Такими показниками є механічна твердість, кінетика вивільнення діючої речовини in vitro при різних pH. Поставлену задачу вирішують тим, що в способі одержання кристалічного складу лікарського препарату валсартану у формі таблеток, до скла ду якого входять інгредієнти в кристалічній формі, включаючи валсартан і допоміжні речовини, методом рентгеноструктурного аналізу при випроміню ванні 1,5405 A , згідно з корисною моделлю, одержують наступний кристалічний склад лікарського препарату, в якому як допоміжні речовини використовують мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, аеросил, тальк, магнію стеарат, кальцію гідро фосфат дигідрат, гідроксипропілцелюлозу. Аналіз дифрактограм визначає за рахунок яких компонентів утворюється кристалічний склад лікарського препарату і які показники цього складу є незалежними. Таблетки готуються методом вологої грануляції з використанням псевдокиплячого шару і мають наступний кристалічний склад, наведений у таблиці 2. Таблиця 2 Діокор соло  2  d, A І І=І/Іmах*100 9,50 11,70 19,00 21,00 25,40 28,80 29,50 30,70 34,50 37,00 38,00 38,70 41,50 42,20 4,75 5,85 9,50 10,50 12,70 14,40 14,75 15,35 17,25 18,50 19,00 19,35 20,75 21,10 9,30464 7,55953 4,66835 4,22805 3,50473 3,09824 3,02630 2,91068 2,59829 2,42827 2,36663 2,32542 2,17477 2,14030 688 424 200 240 664 944 256 104 136 80 120 64 40 56 72,88 44,92 21,19 25,42 70,34 100,00 27,12 11,02 14,41 8,47 12,71 6,78 4,24 5,93 Утворення кристалічного складу таблеток обумовлено валсартаном з наступними показниками кристалічності, наведеними у таблиці 3. В, тальк кф вал, кф кф вал вал, тальк кф, вал кф кф кф вал вал кф кф 7 60350 8 Таблиця 3 Валсартан  2  5,8 14,50 22,60 2,90 7,25 11,30 I Утворення кристалічного складу таблеток обумовлено кальцію гідрофосфату дигідратом з І0=І/Іmах*100 784 1360 1856 d, A 15,23732 6,10861 13,93425 42,24 73,30 100,00 наступними показниками кристалічності, наведеними у таблиці 4. Таблиця 4 2 11,60 21,00 23,50 26,60 29,40 30,50 31,30 34,40 37,00 40,00 41,60 42,00 43,00   5,80 10,50 11,75 13,30 14,70 15,25 15,65 17,20 18,50 20,00 20,80 21,00 21,50 n Утворення кристалічного складу таблеток обумовлено тальком з наступними характерними значеннями кристалічності: Iвідн , для тальку при    d=9,4 A , 4,69 A , 3,1 A . Спосіб одержання кристалічного складу лікарського препарату досягається дослідженням дифрактограм різних зразків таблеток, субстанцій і допоміжних речовин в наступних умовах: дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор; І=n*80 І=І/Іmах*100 19,1 9,5 1,3 2,6 9,5 4 1 4,2 1,7 0,6 1,7 2 1 d, A 7,62843 4,23024 3,78557 3,35102 3,03794 2,93083 2,85773 2,60697 2,42953 2,25396 2,17090 2,15114 2,10341 1528 760 104 208 760 320 80 336 136 40 136 160 80 100,00 49,74 6,81 13,62 49,74 20,94 5,24 21,99 8,90 2,62 8,90 10,47 5,24 мідний антикатод   15405A  , напруга , 40кВ,сила струму 40мА; розміщення    ; діапазон вимірювань 5-40°; безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10с; приріст перед кожним вимірюванням 0,02°; графітовий монохроматор на відбитому промені. Отримано дифрактограму запресованих таблеток запропонованого складу, результати якої наведені в таблиці 5. Таблиця 5 Діокор соло  2  d, A І І0=І/Іmах*100 9,50 11,70 19,00 21,00 25,40 28,80 29,50 30,70 34,50 37,00 4,75 5,85 9,50 10,50 12,70 14,40 14,75 15,35 17,25 18,50 9,30464 7,55953 4,66835 4,22805 3,50473 3,09824 3,02630 2,91068 2,59829 2,42827 688 424 200 240 664 944 256 104 136 80 72,88 44,92 21,19 25,42 70,34 100,00 27,12 11,02 14,41 8,47 вал, тальк кф вал, кф, тальк вал, кф вал вал. кф тальк кф, вал. кф кф кф 9 60350 10 Продовження таблиці 5 38,00 38,70 41,50 42,20 19,00 19,35 20,75 21,10 2,36663 2,32542 2,17477 2,14030 120 64 40 56 Дифрактограма валсартану «ZhejiangHuahaiPharmaceuticalCo., Ltd», наведено в таблиці 6. вал вал кф кф 12,71 6,78 4,24 5,93 фірми Китай Таблиця 6 Валсартан 2 5,8 14,50 22,60   2,90 7,25 11,30 d, A 15,23732 6,10861 3,93425 І І=І/Іmах*100 784 1360 1856 42,24 73,30 100,00 Кальцію дифосфат наведено в таблиці 7. Таблиця 7 2  11,60 21,00 23,50 26,60 29,40 30,50 31,30 34,40 37,00 40,00 41,60 42,00 43,00 5,80 10,50 11,75 13,30 14,70 15,25 15,65 17,20 18,50 20,00 20,80 21,00 21,50  d, A 7,62843 4,23024 3,78557 3,35102 3,03794 2,93083 2,85773 2,60697 2,42953 2,25396 2,17090 2,15114 2,10341 Тальк, кількість якого в складі таблеток не перевищує 2%, визначається на дифрактограмі Валсартану, таблиця 1, разом з діючою речовиною та    наповнювачем при d=9,3 A ,4,68 A , 3,1 A . Характерні значення Iвідн  для тальку при d=9,4 A ,   4,69 A , 3,1 A . Аналіз дифрактограми таблеток валсартану і кристалічних складових компонентів показує, що в таблетках значно менший зміст аморфної складової валсартану, ніж в дифрактограмі діючої речовини, незважаючи на те, що таблетки додатково містять аморфні допоміжні речовини в значній кількості, майже до 30%. Це може бути пояснено лише тим, що запропонована технологія приводить до зміни поліморфної структури валсартану з типу X за класифікацією патенту фірми Teva Pharm CA 2519490 С 07D257/04 А/61К31/41 23.03.2004 на поліморфну форму VII. Слід відміти N І=n*80 І=І/Imах*100 19,1 9,5 1,3 2,6 9,5 4 1 4,2 1,7 0,6 1,7 2 1 1528 760 104 208 760 320 80 336 136 40 136 160 80 100,00 49,74 6,81 13,62 49,74 20,94 5,24 21,99 8,90 2,62 8,90 10,47 5,24 ти, що кристалічні структури валсартану, наведені в цьому патенті, мають більшу відносну кількість площин з великою міжплощинною відстанню  15,2 A , ніж в дослідженому нами зразку діючої субстанції і тому ці кристали майже не визначаються в таблетках. Такий же ефект відмічено в дифрактограмах таблеток ДІОВАН фірми НОВАРТІС, який виготовляється методом компактування і був вибраний як прототип для вивчення розчинення таблеток. Порівняльне дослідження розчинення запропонованого складу наведено на малюнках: на фіг.1 - фіг.3 – зображено кінетику розчинення таблеток 160 мг; на фіг.4 - фіг.6 – зображено кінетику розчинення таблеток 80 мг. Дані по фізико-механічним показникам таблеток валсартану 160 мг запропонованого складу в таблиці 8. 11 60350 12 Таблиця 8 Показники Середня вага таблетки, мг Розчинність, %, валсартан Час розпаду, хв. Стирання, % Стійкість до роздавлювання, N Висота, мм Діаметр, мм 360 100 3 0,2 106 4,3 10 Дані по фізико-механічним показникам таблеток валсартану 80 мг запропонованого складу в таблиці 9. Таблиця 9 Показники Середня вага таблетки, мг Розчинність, % Валсартан Час розпаду, хв. Стирання, % Стійкість до роздавлювання, N Висота, мм Діаметр, мм 185 100 7 0,3 90 3,3 8 Таким чином, зміна кристалічного складу валсартану і зменшення кількості аморфної частини на дифрактограмах, яке є наслідком технології вологого гранулювання в обладнанні киплячого шару, не приводить до погіршення якості лікарського препарату. 13 60350 14 15 Комп’ютерна верстка М. Ломалова 60350 Підписне 16 Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601