Спосіб отримання трьохкомпонентних комплексів малонілмочавини

О П И С А Н И Е 01,795458 ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту Кл. 3 (22) Заявлено 31.10 .77 (21) 2539403/23-04 (23) Приоритет (31) Государственный комнтет СССР по делам изобретений и открытий С 07 С 127/01 С 07 С 127/22 (32) 01.11.76 (ЗЗ)Велйкобритания 45263/71 Опубликовано 07.01,81 Бюллетень № 1 ( 5 3 ) УДК 54 7 . 4 9 5 . .207 (088.8) Дата опубликования описания 0 7 . 0 1 , 8 1 Иностранцы Филиппе Голд-Ауберт и Диран Мелкониан (Швейцария) (72) Авторы изобретения Иностранная фирма "Сапос С. А." (Швейцария) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ КОМПЛЕКСОВ МАЛОНИЛМОЧЕВИНЫ I Изобретение относится к комплек-" сам малонилмочевины, которые имеют транквилизирующий эффект и, в частности, эффективны при лечении тремора,с Известны соединения, обладающие седативным и/или транквилизирующим эффектом., включающие производные малонилмочевины, в частности, композиция, содержащая смесь трех малонилпроизводных, которые составляют большой класс психотропных лекарств, использующихся клинически для лечения многочисленных нервных расстройств, 15 включая состояния беспокойства и психомоторные нарушения, независимо от того, какого они происхождения : эмоционального, алкогольного , медицинского или психическо- 20 г М. о Недостатком известных средств является неселективность действия, а также опасность привыкания в хрони- 25 ческих случаях. Поставленная цель достигается получением трехкомпонентных комплексов малонилмочевины общей формулы (I) Ж-Ч где R* и R j - одинаковые или разные, представляют группы формулы СН^-СН-АВ, где А=Н, а В=ОН= или A=CHgOX, где Х=Н, а В алкил С2-С5' О Н , оксикарбамоил, а Й 3 . Rp R5» Rb> R7> Н в Н ' а л к и л Сл-С^,фенил взаимодействием соединений общей формулы о Целью изобретения является расшиг д е R>-Ra имеют вышеуказанное з н а ч е рение арсенала средства воздействия на живой организм. 30 ние в соотношении 1 : 2 : 1 . 795458 Взаимодействие осуществляют обычно сплавлением реагентов с последую-" щей обработкой полученной омеси холодной водой и затем сушкой или путем растворения при умеренно повышенной температуре соединений формул (П), (Ш) и (XV), приведенных выше, в молярном отношении, разном соответственно 1:2:1, в спирте, с последующим охлаждением раствора и осаждением водой с образованием нерастворимого масла. Масло затем промывают в горячей воде и сушат. Сушку предпочтительно проводить в вакууме до постоянного веса. Остаток можно затем порошковать с получением белой пудры. 15 Исходные соединения формулы ОТО и {Ту) могут быть получены путем введения группы R^ или группы R q к незамещенному атому азота соединения формулы (Й),где R^H R4 идентичны R^H R 6 20 или R^ и Rg . Это легко осуществляется путем взаимодействия производного щелочного металла соединения формулы •(U) с соединением формулы (Ц-На£ или R2~ H a£, где На? означает атом галоге25 на, предпочтительно атом хлора или брома и R^_H Rg имеют значения, определенные выше. Щелочным металлом предпочтительно является натрий . Реакцию можно проводить в органическом растворителе, например толуоле или 30 спирте, или прямым сплавлением и продолжительным нагреванием. N-замещенные и N,N-диэамещенные производные могут быть разделены действием едкой щелочи, например каус- 35 тической соды, в которой N-замещенное производное растворимо, a N,Nдизамещенное производное не растворимо . После того, как соединения разделяют, N,N-дизамещенное производное 40 можно очистить известными методами, например осаждением или перекристаллизацией, когда возможно, из воды и хлороформа или петролейного эфира соответственно. N-замещенное произ45 водное легко осаждается действием разбавленной минеральной кислоты и промывкой разбавленным карбонатом натрия для отделения малонилмочевин, которые не прореагировали. для того же составляющего пик при 1 1770 см" полностью отсутствует в ИК спектре комплекса. Однако, следует отметить, что этот пик представлен простой смесью трех составляющих Составляющее комплекса № 5 формулы IV, где R, и Rg представляют этил и фенил и R^ является труппой, где А означает -СН2О-п-бутил и В означает карбамоилокси, дает пик при 1615 см , который полностью исчезает в ИК спектре комплекса. Фармакологические эффекты комплексов могут быть иллюстрированы со ссылкой на более полно изученные из них, комплексы № 5 и 11 в табл. 2, где R,| и R^ которые идентичны, А означает -СН^О-п-бутил или иэопропил . В-(карбамоилокси и R * и R^ , R^, и R^, R 7 и R g - (соответственно этил и фенил. Таким образом ядро этих комплексов является ядром фенобарбитала. Опыты на крысах и морских свинках показали, что комплексы обладают значительной модиЛицированной гипнотической силой и токсичностью по сравнению со свойствами их составляющих. Например, комплексы, за исключением того случая, когда их берут в очень высоких дозах, не приводят к коме, что отличает их от действия фенобарбитала в том, же но несвязанном количестве, так и смеси фенобарбитала и ди- N,N-замещенного составляющего комплекса . Подобно этому, до применения больших доз, мускулатурный тон животного поддерживается во время введения комплекса, в то время как при введении индивидуального N-незамещенного барбитурата наступает полная кома и слабость. Клинические испытания показали, что комплексы обладают большой эффективностью как транквилизаторы при антитреморном использовании, в особенности важно, что сознание пациента не ослабляется и риск привыкания минимальный . Предлагаемые комплексы могут вводиться или сами по себе или в композиции . Композиции могут быть в форме таблеток, таблеток с покрытием, кап50 сул , лепешок, ампул для инъекций, растворов и т.д. Затем можно проводить перекрисНосителями или инертными наполниталлизацию из соответствующего расттелями в таких композициях могут быть, ворителя, например толуола или петнапример те, которые известны для ролейного эфира. Доказательством образования комп- 55 таких форм, и могут включать краглал, лактозу, стеарат магния, тальк, желалексов служит изучение спектра абсорбтин, стерильную, свободную от пирогеции отдельных молекул, образующих на,воду, или агенты суспендирования, комплекс, и самого комплекса, Так, эмульгирования, диспергирования, сгуотносительно комплекса № 5 и его составляющих: соединение формулы II, где 60 щения и вкуса. Ron R4 означают этил и фенил, покаДозировку предпочитают в виде табзывает характеристический пик при леток , капсул *$лн ампул. Каждая дози830-840 см"1 в инфракрасном спектре ровка с одержит от 50 до 500 мг а к ти ви этот пик полностью отсутствует в ного вещества (предпочтительно от ИК спектре комплекса. Аналогично, 65 100 до 300 м г ) . 795458 'перекристаллизованного белого порошПредлагаемые комплексы получают ка 64,1°С. из их индивидуальных составляющих, и получение некоторых из них приведено П р и м е р 2. 5-Этил-5-сЬенилниже. Все соединения, описанные в -N - (3'-п-бутокси-2 -оксипропил) малотабл. 1 и 2 были получены способами, нилмочевина и 5-этил-5- Rg = H • алкил С2~С;5?фенил путем взаимодействия соединений формулы 1.Способ получения трехкомпонентннх комплексов мало'нилмочевины общей формулы (J) to =° m где R^-Rg имеют вышеуказанное з н а ч е ние, в соотношении 1:2:1 и обработки полученной смеси водой. 2. Способ получения соединений 15 по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс осуществляют в р а с плаве или в среде органического растворителя . Источники информации, 20 принятые во внимание при экспертизе где ІЦ и R/> одинаковые или разные, 1. Патент Англии № 1193438, представляют группы формулы CHj— CH-AB, ГДЄА=Н, В-ОН или А - С Н Й О Х , где Х=Н, кл. С 2 С, опублик. 1970 (прототип). Составитель О. Оксинойу Редактор Л. Горькова Техред И.Асталош Корректор О. Ковинская Заказ 9490/6 Тираж 4 5 4 П о д п и с н о е БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал Ш1П "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4