Спосіб отримання 6-заміщених 8-метоксиметил-або 8-метил меркаптометилерголінів або їх солей

Союз Советский Социалистических (И) Республик К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22)3аявлеко 07.02.79 (21) 2720495/23-04 (23) Приоритет ~ ГвсуларсшиньїҐі квинтет СССР ss делам изс н открытий (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (32) ОУ.02.78 (Зі) (33) (51) М. 375978 Кл э С 07 D 457/02 С А Ш Опубликовано 07.03.32.Бюллетень J&9 Дата опубликования описания 07.03,82 (53) УДК 547.689. .07(088.8) Иностранцы Эдмунд Карл Корнфельд и Николас Джеймс Бэк (США) Иностранная фирма "Эли Лнлли энд Компани" (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ЗАМЕЩЕНПЫХ 8-МЕТ0КСИМЕТШЬ ИЛИ 8-£ШТ1Ш1ЕРКАПТОМЕТИЛЭРГОЛИН0В ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе б-замещенных 8-метоксиметил- или 8-метилмеркаптометилэрголинов общей формулы где R* - этил, н-пропил или аллип;* - кислород, сера или группа 50^; )( - водород, хлор или бром^ І І ^ - д в о й н а я или простая углерод-углеродная с в я з ь , или их солей, обладающих фармакологической активностью. Известен способ получения простых эфиров, заключающийся в том, что ор гаиический галогенид подвергают взаимодействию с алкоголятам натрия СО • Использование этой реакции позволяет получать новые фармакологически активные 6-замещенные 8-метоксиметил-или 8-метилмеркаптомстилэрголнны общей формулы или их соли. Цель изобретения - способ получения 6-замещенных 8-метоксиметилили 8-метилмеркаптометилэрголинов общей формулы I или их солей. Способ получения 6-замещенных 8™ метоксиметил- или 8-метилмеркаптометилэрголинов общей формулы, заклюІ чается в том, что соединение общей9 Формулы • ^ Н п } 20 25 912045 где - мезилоксигруппа или хлор*, X - имеет указанные значения-,' R - водород, этил, н-пропил или аллил, подвергают взаимодействию в любой последовательности с соединением общей формулы 10 - имеет указанные значения, - натрий или группа N,N,N-Tpnметил-Ы-бензиламмонийметилат. с йодистым алкилом, если R - водоt5 род, в случае необходимости с галогенирующим агентом, если X - водород или в случае необходимости гидрируют водородом на 5%-ном палладии на угле, если R - аллил и/или при^о 9 сутствует &t- или ij -связь, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, где 4 Соединения общей формулы 1 являются эффективными ингибиторами пролактина и могут использоваться для лечения синдрома Паркинсона. П р и м е р 1. Получение D-6-н-пропил-В^-метилмеркаетометилэрголина. . Приготовляют раствор из 100 г метилдигидролизергата и 2,5 л хлористого метилена. В раствор добавляют 100 г бромистого циана, и сосуд с реакционной смесью закупоривают пробкой и эту смесь выдерживают при комнатной температуре примерно в течение 24-25 ч. Тонкослойная хроматография аликвотной пробы этого растьора показывает наличие одного большого пятна с несколькими меньшими пятнами. Органический слой, содержащий 6-циано-8^-метоксикарбонилэрголин, промывают последовательно водным раствором винной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивают, выпаривают растворитель в вакууме, получают продукт, который при исследовании методом тонкослойной хроматографии показывает одно большое пятно, менее полярное, чем у исходного продукта, которое соответствует 0-6-циано-8^-метоксикарбонилэрголину. Полученное соединение имеет т.пл. 202-205 С С, выход его составляет _98,5 г. Алкилирование проводят в среде по- 25 лярного органического растворителятакого как дичетилацетамид, диметилформамид, ацетонитрил или нитрометан, при 20-50°С. В качестве акцептора ки1 слоты используют такие основания, как к„ карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, щелочи, третичные амины. Взаимодействие соединения общей формулы 2 с соединением общей формулы 3 проводят в полярном органическом растворителе, таком как диметил- 35 Реакционную смесь, содержащую формамид, диметилацетамид, диметил59,6 г 0~6-циано-8/і-метоксикарбонилсульфоксид или алканолы, при темпеэрголина, 300 г цинковой пыли, 2,5л ратуре от комнатной до температуры уксусной кислоты и 500 мл воды, накипения растворителя, 40 гревают с обратным стеканием флегмы в атмосфере азота в течение 7 ч,' а В качестве галогенирующих агензатем смесь оставляют при комнатной тов используют N-хлорсукцииимид, температуре в течение 16 ч. Далее И-хлорацетан:имид, N-хлорфталимид, реакционную смесь фильтруют и фильN-хлортетрахлорфталимид, 1-хлорбентрат выливают на лед. Полученную зотриазол, М-хлор-2,6-дихлор-Д-нитводную смесь подщелачивают 14 н. водроацетамид, N-xnop-2,4,6-трихлораценым раствором гидрата окиси аммотамид и процесс проводят предпочния, и щелочной слой экстрагируют тительно в диметилформамиде. Взаимохлороформом. Хлороформный слой отдействие с N-бромсукцинимидом осуще50 деляют, промывают насыщенным водным ствляют предпочтительно в диоксаие. раствором хлорида натрия, высушиПри использовании хлористого тионивают. После выпаривания хлороформа ла реакцию проводят в таких раство'получают D-8^-метоксикарбонилэррителях, как хлористый метилен, нитголин, т.пл." 154-1569С, выход 46,9 г. рометан или ацетонитрил, можно применять также эфирный раствор трех55 Исследование методом тонкослойной хроматографии показьюает одно больфтористого бора. Галогенирование шое пятно и пятно меньшего размера, обычно проводят при комнатной темсоответствующее исходному продукту. пературе. 912045 6 Наряду с этим раствор, содержаграфии, показывает одно большое пощий 98,6 г 0-Ь-циаио-8|Ъ^-метоксикарлярное пятно и одно небольшое пятно. бонилэрголнна, подвергают гидрироРеакционную смесь охлаждают, разбавванию никелем Рэнея в растворе диляют водой и водную смесь экстрягиме тилформамид а. Начальное давление 5 руют смесью растворителей хлороформводорода составляет 3,44хШ 3 дин/см г изопропанол. Органический слой отПосле завершения гидрированную смесь деляют, промывают насыщенным водным фильтруют и фильтрат выпаривают раствором хлорида натрия и высушив вакууме до получения остаточного вают. После выпаривания органнчесобъема 200 мл. Эту смесь добавляют '0 кого растворителя получают продукт^ в водный раствор винной кислоты, и состоящий из б-н-пропил-ЙД-гидрокислотный слой экстрагируют этилацексиметилзрголина, который перекристатом. Затем кислотный водный слой таллизовывают из смеси растворителей подщелачивают 14 н. водным раствором диэтиловый эфир-гексан, т.пл» 167гидрата окиси аммония, и щелочной '5 169 С, выход составляет 620 мг. слой экстрагируют этиладетатом. ЭтилПриготавливают раствор из 31,2 г ацетатный слой отделяют, промывают 0-6-н-пропил-8Ь-гидроксиметилэрговодой, насыщенным водным раствором лина и 400 мл пиридина. К этому пихлорида натрия п высушивают, после ридиновому раствору медленно добав~ выпаривания растворителя в вакууме 20 лягат 20 мл метансульфоннлхлорчда получают 0-8Ь~метоксикарбонилэргов течение 1 ч , а затем се вливают лин, имеющий т.пл. 150~!53°С, выход в смесь льда с 14 п. гидратом окиси продукта составляет 68,8 (76%)„ аммония. Щелочной водный слой экстра" гируют этилацетатом, ЭтилацетатПриготавливают реакционную смесь 25 ный слой отделяют, промывают водой и из 19,8 г 0~8|Ь-метоксикарбонилэрнасыщенным водным раствором хлориголина, 10 мл йодида н-пропила, и да натрия и затем высушивают,, После 8,2 г карбоната калия в 200 мл дивыпаривания органического растворитеме тилформамида. Эту реакционную ля получают продукт, хлороформный смесь перемешивают при комнатной тем30 раствор которого подвергают хроматопературе в атмосфере азота в течеграфическому разделению, пропуская ние 16 ч. Исследование методом тончерез 300 г флоризила, используя кослойной хроматографии показывает хлороформ с увеличивающимся колиодно большое пятно с двумя небольчествами метанола (от 0 до 4%) в кашими пятнами. Данную реакционную честве элюирующего раствора. Полусмесь разбавляют водой, и водный 35 ченный в результате хроматографичесслой экстрагируют этилацетатом. Этилкого разделения очищенный 0-6-п-проацетатный экстракт отделяют, промывают водой, насыщенным водным растпил-of; -мезилоксичетилэрголян ИМЄЄЇ вором хлоридаГ натрия и затем высуВыт.гш,° 178-180"С с разложением шивают. После выпаривания раство40 ход продукта составляет 25,6 г. рителя в вакууме получают продукт, Метнлмеркаптан в количестве 25 г который растворяет в хлороформе, растворяют в 200 мл диметилацетамисодержащем 2% метанола, и раствор д а . Расгвор охлаждают в бане со снефильтруют через 200 г флоризила. Посью льда с водой до температуры-st 0rfC, сле выпаривания растворителя в ва- / Затем отдельными порциями добавляют кууме получают 8,55 г D-6-н-пропил4 4,4 г гидрида натрия (в виде 50%-ной -8Ь-метоксикарбоиилэрголина с т.пл, 203 суспензии в минеральном масле), полу206°С. чают натриевую соль метилмеркаптапа. Эту соль 'в, виде суспензии нагревают 720 мг 0-6-н-пропил-8]6~метокси50 до комнатной температуры. К этой сускарбонилэрголина растворяют в 25 мл пензии медленно добавляют раствор диоксана и 50 мл метанола. К раство10,9 г ІЗ-6-н-пропил-8&-мезилоксимеру добавляют 1 г боргидрида,натрия, тінізрголинав 60 мл диметилацетанин реакционную смесь нагревают с обд і . Реакционную смесь перемешивают ратных холодильником в атмосфере азо55 и течение 1 ч в атмосфере азота и та в течение 2 ч. Спустя 1 ч добавзатем разбавляют водой. Водный слой ляют еще 1 г боргидрида натрия. Хроэкстрагируют этилацетатом, г; насыматограмма, полученная при исследощенным водным раствором хлорида натвании методом тонкослойной хромато 7 91 2045 8 рия и затем высушивают = После выпари, -6-пронионил-8а-метоксикарбонилэргования растворителя получают D-6-нлина, который плавится (с одновре'-пропил-^В^-метилмеркаптометилэрголименным разложением) при 260-263°С, на, выход продукта 6,9 r s т„пл. 206выход его составляет 9,80 г. 13 209 С (с'разложением). Этот продукт 5 Приготавливают суспензию 9,8 г далее подвергают очистке путем сусО-6-лропионлл-80-метоксикарбонилэрпендирования в 100 мл кипящего меголина в 100 мл тетрагидрофурана. танола, к которому при температуре К этой реакционной смеси добавляют кипения добавляют 1,6 мл метансуль5 г гидрида литийалюминия в виде фокислоты в 10 мл метанола, охлажда- Ю отдельных порций при одновременном ют, выпаривают кристаллы D-6-н-проохлаждении ее в бане со смесью лед'пил-З^-метилмеркаптометилзрголинвода, затем нагревают при температуре метансульфоната, получают 6 г соли кипения в атмосфере азота в течение с т.кип. 255°С (с разложением). 16 ч. Далее реакционную смесь охлажП р и м е р 2. Получение D-6-н15 дают до 0°С и избыток гидрида лития-пропил-8а-метоксиметмпэрголина. алюминия и другие металлоорганичесПриготавливают смесь из 8»4 г D кие соединения разлагают добавлени-6-н-пропил-8&-мезилоксиметилэрго*ем этилацетата, этанола и воды. Залина, 50 мл 40%-ного метанольпого тем реакционную смесь разбавляют (раствора NfN,М-триметил-М-бензил- , 20 водой, и водный слой несколько раз ^аммонийметилатаи 200 мл диметилацеэкстрагируют смесью растворителей тамида, нагревают с обратным холохлороформ-изопропанол. Органические дильником в атмосфере азота в течеэкстракты отделяют, смешивают и эти ние 1,25 ч. Исследование методом тонсмешанные экстракты промывают насыкослойной хроматографии показывает 25 щенным водным раствором хлорида натналичие на хроматограмме одного рия. Далее органический слой высушибольшого пятна и пятна, соответствувают и растворитель выпаривают, поющего исходному продукту. Эту релучают 0-6-н-пропил-8^-гидроксимеакционную смесь охлаждают и разбавтилэрголин, который перекристаллизо— ляют этилацетатом. Этилацетатный слой 30 вывают из метанола, получают 4,75 г отделяют, промывают водой и насыщенцелевого продукта с т.гш. 174-175 С . ным водным раствором хлорида натрия В результате второй перекристаллизаи затем высушивают. Растворитель ции из метанола получают D-6-н-проудаляют путем выпаривания и после пил~8р-гидроксиметилэрголин с т.пл, выпаривания растворителя получают 176-178° С. 35 5 rD -6~н-пропил~8|Ь-метоксиметилЭто соединение может быть преэрголина, который плавится (с одновращено в соответствующее 88-метилвременным разложением) при 223-226^0. меркаптометилпроизводное согласно Метаносульфонат этого соединения примеру 1, или в соответствующее приготавливают, как в примере 1, по- 40 86-метоксииетилпроизводное согласно лучают D-6-н-пропил-8й~метоксимепримеру 2 через промежуточный сложтилэрголинметансульфоиат, который эфир мезиловой кислоты. после кристаллизации из смеси растворителей диэтиловый эфир-этанол П р и м е р 4. Получение D-6-алимеет т „ пл. 202-204** С, выход его лил-88-метклмеркаптометилэрголина. 45 составляет 4,09 г. Два грамма 8^-метоксикарбонилэрголина растворяют в 75 мл диметилфорП р и м е р 3. Получение!)-6-нмамида. К раствору добавляют 1,7 г -пропил-8£-гидроксиметилэрголииа. карбоната калия и 0,71 мл бромида Приготавливают раствор из 9,25 г аллила. Реакционную смесь перемешиВ-8&-метоксикарбонилэрголина и 100 мл вают при комнатной температуре в атпиридина. В этот раствор добавляют мосфере азота в течение-=3,5 ч. Ис25 мл ангидрида пропионовой кислоследование методом тонкослойной хроты, и смесь перемешивают при комматографии показывает на хроматонатной температуре Б течение 1 ч» грамме наличие одного большого быстДалее эту реакционную смесь добавро распиливающего пятнаи Реакционную ляют . 5%-ному водному раствору гидк смесь разбавляют водой, а образуюрата окиси аммония и смешивают с 2 л щийся при этом водный слой экстрагируводы. Эту смесь затем охлаждают. Отют этилацетатом. Этилацетатный слой фильтрованный осадок состоит из Ъ~ 9)2045 . 10 тилформамида. Эту реакционную смесь отделяют, промывают водой и насыщенперемешивают в течение 1 ч в атмосфеным водным раствором хлорида натрия ре азота, и затем разбавляют водой. •и затем высушивают. После выпариВодный слой экстрагируют этилацетавания растворителя в вакууме получают том. Этилацетатный слой отделяют, продукт, после перекристаллизации промывают водой и насыщенным водным которого из метанола получают 570 мг раствором элорида натрил и высуши0-6-аллил-о&-метоксикарбшшлзргояина вают. После выпаривания этилацетас т.пл. 146-148°С. та получают 0~6-аллил-8(*-метилмер0-6-аллил-8р-метоксикарбоіщлзр~ каптометилэрголин, который растворяголин в количестве 4,8 г растворяют ют в хлороформе, и хлороформный раств смеси 50 мл диоксана и 100 мл мевор подвергают хроматографическому танола. К полученному раствору доразделению, пропуская его через Олорбавляют 5 г боргидрида натрия и полученную реакционную смесь нагреэзил, используя в качестве элюируювают до температуры кипения в тече15 щего раствора хлороформ с увеличиние 2 ч. Спустя 1 ч добавляют втовающимся содержанием метанола (0-2%) рую порцию боргидрида натрия в колиполучают 3 грамма 0-6-аллил-8р-мечестве 2 г. Эту реакционную смесь тшшеркаптометилэрголина с т.пл. 171разбавляют водой и 14 и. водным раст173 С. Приготавливают метансульфонат, вором гидрата окиси аммония. Щелоч- 20 как в примере 1^ т.пл. этой соли (с ной водный слой несколько раз экстраразложением) 272-274°С, выход составгируют смесью растворителей хлороляет 3,05 г. форм-изопропанол. Органические экстракты смешивают и смешанные экстракП р и м е р 5. Получение D-6-нты промывают насыщенным водным ра25 -пропил-8р-метоксикарбонилэрголина. створом хлорида натрия, и высушивают. После выпаривания растворителя 0-Ь-аллнл-8|-метоксикарбояилэргополучают D-6-аллил-За-гидроксиметиллнн, полученный по способу, описанэрголин.который после перекристаллизаному в предыдущем примере, в количеции из смеси растворителей метанол-ди- JQ стве 1,7 г растворяют в 40 мл тет~ этиловый эсЬир имеет т.пл. 204-20б^С, рагидрсфурана и гидрируют» используя 0,5 г 5%-иого палладия на углеПриготавливают раствор из 3,77 г родном носителе,при комнатной тем0-6-аллил-8£-гидроксиметилэрголина пературе и .начальном давлении водои 100 мл пиридина. К раствору добаврода 4,18 М О 6 дин/см 1 . Спустя 233 ч ляют 2,5 мл метаносульфонилхлорида, 35 гидрирование прекращается, и смесь и полученную смесь перемешивают при фильтруют. Растворитель выпаривают комнатной температуре в течение 3 ч. из фильтрата в вакууме. Исследование Затем эту реакционную смесь разполученного продукта методом тонкобавляют водой и 14 н, водным растслойной хроматографии показывает вором гидрата окиси аммония. Водналичие на хроматограмме двух пятен, ный слой экстрагируют несколько раз одно повое пятно и другое пятно, этилацетатом. Этилацетатные экстрак1 соответствующее 6-норсоедннеиию. Этот ты соединяют и эти соединенные экст|продукт растворяют в хлороформе, и ракты промывают водой и насыщенным хлороформный раствор подвергают хроводным раствором хлорида натрия, и матографическому разделению, пропусзатем высушивают. После выпаривания кая его через 30 г флоризила, испольрастворителя получают 0-6-аллил-8^зуя Б качестве элйируюЕцего раствора -метилоксиметилэрголин с т.пл. ІУіхлороформ с увеличивающимся содержа196°С (с разложением) после перением метанола (от 0 до 4%). Фракции, кристаллизации его из смеси раствосодержащие и-6-н-пропші-8|і-метокси50 рителей хлороформ-метанол, выход карбонилэрголнн, собирают и получают продукта составляет 3,5 г. В услокристаллический продукт с т.пл. 204виях примера 1, получают натриевую 206°С, аыкод этого продукта 740 мл, соль из 12 г метилмеркаптана, изпосле перекристаллизации из смеси быточного количества гидрида натрия растворителей метанол-хлороформ полу55 и 150 мл диметилформамида. К смеси чают 0-6-и™пропил~8£~-метоксикарбонилирголии с т.пл. 209-211*0, выход метилмеркаптида натрия быстро добавпродукта составляет 465 мг. ляют раствор 4,3 г 0-6-аллил-8Ь-мезилоксиметилэрголина и 50 мл диме I 12045 12 П р и м е р 6. Получение D-6-этшг татные экстракты соединяют, и с о е -8£>-метокси.меркаптометилэрголина. диненные экстракты промывают водой и насыщенным водным раствором хлоПриготавливают раствор из 6,Ь г рида натрия и высушивают. После выОгб-метил-В^-гидроксиметилэрголина (дигидролизергол) н 250 мл диметилфор' • 5 паривания растворителя получают 0-6-этил-8&-гидроксиметилэрголин, мамида. К раствору добавляют 8 г брокоторый перекристаллизовывают из мистого циана, и реакционную смесь смеси хлороформа с метанолом, выход перемешивают при комнатной температуего составляет 1,06 г, ре в атмосфере а з о т а в течение 16 ч . Приготавливают раствор из 2,7 г Растворитель удаляют в вакууме и о с - •0 таток после выпаривания разбавляют 0-6-этил-8^-гидроксиметилэрголина водой и фильтруют, осадок промывают и 100 мл пиридина, добавляют 1,5 мл этанолом и диэтиловым эфиром. Полухлористого мезила, и полученную ченный 0-6-циано-В^-гидроксиметилреакционную смесь перемешивают в т е " эрголин имеет т . п л . 260*С. '5 чение 1 ч . Затем эту реакционную К 100 мл 6н. водного раствора с о ляной кислоты добавляют 4 , 3 г D-&— -циано~8й-гидроксиметилэрголииа, кипятят в атмосфере азота в течение 2 ч , вылив агат в лед, и з атем лодделачивают 20 14 н. водным раствором гидрата окиси аммония, отделяют осадок, с о с т о я .щин из вторичного амино-0-8&-гидроксиметилэрголина, выход с о с т а в л я 25 ет 3,65 г . Приготавливают раствор 3 5 65 г 0~8&-гидроксиметилэрголина в 100 мл диметилформамида, к которому добавл я ю т 4,1 г карбоната калия и 1,4 г 30 йодистого э т и л а , и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч . Растворитель удаляют в вакууме, и после выпаривания разбавляют fостатки 35 "водой и фильтруют, осадок промывают этанолом и диэтиловым эфиром. Полученный 0-6-циано-8^-гидроксиметил— эрголин имеет т . п л . 260°С. К 100 -мл 6 н.водного раствора с о ляной кислоты добавляют 4 , 3 г D-640 -іщано-8^-гидроксиметилзрголина, кипятят в атмосфере азота з течение 2 ч„ выливают в л е д , и затем подщелачив ают 14 н . в одным р аств op ом гид— рата окиси аммония, отделяют осадок, 45 состоящий из вторичного амино-0-8|Ь -гидроксиметилэрголина, выход составляет 3,65 г." смесь разбавляют водой и подщелачивают путем добавления 14 н. водного раствора гидрата окиси аммония. Щелочной слои несколько раз экстрагируют этилацетатом, и этилацетатные экстракты соединяют. Соединенные экстракты промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают. После выпаривания растворителя получают 0-6-этнл-8&-мезилоксиметилэрголина, который подвергают хроматографическому р а з делению, пропуская его через 200 г флоризила, используя в качестве элюируюїдего раствора хлороформ, содержащий увеличивающиеся количества метанола (от 0 до 5%), фракции, к о торые, как показывает хроматографическое исследование, содержат D-6-этил-86-~мезилоксиметилэрголин, с о единяют получают 1,5 г кристаллического продукта, имеющего после перекристаллизации т . п л . 184-185^0 (с разложением) , Р а с т в о р 2,9 г метилмеркаптана в 75 мл димегилформамида охлаждают в смеси л ь д а с в о д о й . В э т о т р а с т вор в в о д я т отдельными порциями 2,4 гидрида натрия в виде 50%-ной с у с пензии в минеральном м а с л е , получают натриевую соль м е т и л м е р к а п т а н а . При комнатной температуре к э т о й смеси по каплям добавляют р а с т в о р 1,8 г 0-6-этил-8р>-мезилоксиметилэрголина Приготавливают раствор 3,65 г ' 5 о з 25 мл диметилформамида. Затем р е 0-8$-гидроксиметіїлорголина в 100 мл акционную смесь перемешивают при комдимегилформамида, к которому добавлянатной температуре в атмосфере а з о т а ют 4,1 г карбоната калия и 1,4 г в т е ч е н и е і , Z D ч , после ч е г о р а з б а в йодистого этила, и реакционную смесь ляют в о д о й . Водную смесь э к с т р а г и перемешивают при комнатной темпераруют э т и л а ц е т а т о м . Этилацетатный 55 туре в атмосфере азота в течение э к с т р а к т промывают водой и насыщен"23 ч, после чего добавляют воду. ным водным раствором хлорида натрия Водную смесь экстрагируют несколькии з а т е м высушивают. После выпарими порциями этилацетата, этилацевания р а с т в о р и т е л я получают D-6 .(З 912045 U -этил-8^-метилмеркаптометнлэрголин ; этилацетатом и этилацетатные экстраккоторый после перекристаллизации ты соединяют друг с другом и промыиз смеси днзтилового эфира с г е к с а вают водой и насыщенным водным растном имеет т . п л . 2О1-202°С (с р а з л о вором хлорида натрия, а затем выеужением) . 5 шнвают. После выпаривания раствори" теля получают продукт, который покаО-6-э тил-8р-метилмерк алтометилзывает па хроматограмме (при исслеэрголин, суспендируют в 30 мл метанодовании методом тонкослойной хромал а , нагревают на паровой б а н е , и д о тографии) наличие двух больших пябавляют 0,33 мл метансульфокислоты, тен. Этот продукт растворяют в 100 мл получают метансульфонат. Эту реак(О метанола и 100 мл диоксана, добавляционную смесь охлаждают до комнатют 25 мл 2 н. водного раствора гидной температуры и затем разбавляют рата окиси натрия и перемешивают в примерно 50 мл диэтилового эфира. атмосфере азота в течение 1,25 ч при 0-6-метил-8&-метилмеркалтометил— , комнатной температуре, затем разбавэрголинметансульфонат, осажденный 15 ляют водой, и оодный слой несколько при охлаждении, отделяют, т . п л . э т о раз экстрагируют смесью растворитего вещества составляет 254-256°С {с лей хлороформ-изопропанол. Органиразложением), выход составляет 1,8 г . ческие экстракты соединяют и соедиП р и м е р 7. Получение D-6-нненные экстракты промывают насыщен-пропил-8-метилмеркаптометил-8-эрго- эд ным водным раствором хлорида натрия, лина. а затем выеуишвают. После выпари™ Элимоклавин в количестве I1 г с у с ваішя растворителя получают продукт, пендируют в 203 мл диметилформамида, который растворяют в хлороформе, и дабавляадт 11 г бромистого циана, и хлороформный рас гвор подвергают полученную смесь перемешивают при ком-?5 хроматографическому разделению, пронатной температуре в атмосфере азота пускан его через 200 г флоризила. Б в течение 16 ч , после чего р а з б а в л я качестве элидирующего раствора испольют водой. чуюг хлороформ, содержащий узеїтчи30 вающиеся количества метанола (2-5%). 6-Циано-8-гидроксиметил-8-эргоФракции, которые, как показывает лин, выпадает в осадок, выход его хроматографическое исследование (тон> составляет 8,2 г, т . п л . 215-222? С кослойная хроматография) содержат (с разложением). Оставшийся на фильD-6-н-пропил-З-гидроксиметил-8-эртре осадок, не подвергая его допол35 голин, соединяют друг с другом. нительной очистке, смешивают с 300 мл Растворитель выпаривают досуха и уксусной кислоты, Ь0 мл воды и 4I г полученный после выпаривания продукт цинковой пыли, нагревают с обратным перекристаллизовивают из диэтилохолодильником в атмосфере азота в вого эфира, получают D-6-н-пропилтечение 20 ч . Затем эту реакционную 43 -8f~гидроксиметил-8-эрголин, имеюсмесь фильтруют и фильтрат вливают щий т . п л . 139-191°С (с разложением), в лед. Затем фильтрат сильно подщевыход продукта составляет 2,9 г. лачивают 14 н . водным раствором гид~ рата окиси аммония. Щелочной слой несколько раз экстрагируют смесью 0-6-и-пролил~8^-гидроксиметилхлороформа с изопропанолом. Экстрак-8-эргопии в количестве 8,1 г сус45 ты соединяют и соединенные экстракпендируют в 1000 мл ацетонитрила, ты промывают насыщенным водным растсодержащего 39,3 г трифенилфосфииа вором хлорида натрия и затем высушии 14,4 мл четыреххлористого углевают. После удаления растворителя рода. Далее эту реакционную смесь получают 0-8-гидроксиметил-8-эрголин перемешивают при комнатной темпераи его сложный уксуснокислый эфир. $0 туре а атмосфере азота в течение Этот продукт, не подвергая допол19 ч. Затем летучие составляющие комнительной очистке, растворяют в 200 мл поненты удаляют в вакууме и продукт диметилформамида, к которому добавразбавляют водшім раствором винляют 6,2 г карбоната калия и 8 мл ной кислоты. Кислотный водный слой н-пропилйодида. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 6 ч и затем разбавляют водой. Водный слой экстрагируют несколько раз несколько раз экс грагируют іолуолом. и толуольные экстракты удаляют. Водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия, и толочної! слой несколько 15 У1Л)45 раз экстрагируют смесью хлороформа с изопропанолом. Органические э к с т ракты отделяют и отделенные э к с т р а к ты промывают насыщенным водным р а с т вором хлорида натрия и затем высуши- 5 вают. После выпаривания растворителя получают продукт, раствор которого в смеси хлороформа с метанолом (2%) подвергают хроматографическому р а з д е лению, пропуская его через 200 г фло- Ю ризила, фракции, которые, как показывает исследование метода тонкослойной хроматографии, содержат 6-н-пропил-8-хлорэтил-8-эрголен, соединяют вместе, и удаляют из них раствори15 тель путем вакуумной отгонки. После кристаллизации этого продукта из смеси хлороформа с метанолом полу~ чают Р-6-н-пропил-8-хлорметил-8-эрголин, имеющий температуру разложе20 ния ^ 1 8 5 С, выход этого продукта составляет 4,65 г , выход второй фракции с о с т а в л я е т 2,30 г . тель, После перекристаллизации э т о го продукта из диэтилового эфира, а затем из этанола получают 2,7 г 6-н-пропил~8-метилмеркаптометил-8-зрголина с т . п л . 180—183е*1 С (с разложением) . После обработки этого продукта малеиновой кислотой получают малеат 0-6-н-пропил-8-метилмеркаптометил~8-эрголина в виде аморфного твердого вещества. П р и м е р 8. Получение D~6H^ -пропил-8/Ь-метилмеркаптометил-8-эрголина. 25 г метиллизергата растворяют в 750 мл метилеихлорида, добавляют 35 г бромистого циана, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в т е чение 22 ч . Органический слой промывают водным раствором винной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Затем органический слой высушивают и удаляют из него органический растворитель 50 мл раствора 25 г метилмеркап2 путем выпаривания. Полученный 0-6тана в 100 мл диметилацетамида р а з -циано-8Р'-метоксикарбокил-9-эрголен бавляют 100 мл диметилацетамида, порастворяют в 600 мл уксусной к и с лученный раствор охлаждают в смеси лоты и 120 мл воды, в которую было лед - вода. Гидрид натрия {10,6 г) в виде 50%-и суспензии в минеральном , добавлено 80 г цинковой пыли. Полученную смесь нагревают при темперамасле отдельными порциями добавляют туре кипения в атмосфере азота в т е к приготовленному раствору. Эту р е а к чение 18,5 ч . Затем эту реакционную ционную смесь нагревают до 75 С, и спесь охлаадают и фильтруют. Фильпри достижении этой температуры к трат выливают в лед, после чего ней быстро добавляют по каплям раствор его подщелачивают 14 н. водным р а с т 6,7 г 0-6-н-пропил-8-хлорметил-8вором гидрата окиси аммония. Щелоч-эрголена в 75 мл диметилацетамида. ную смесь несколько раз экстрагиЭту реакционную смесь перемешивают руют хлороформом. Хлороформные э к с т в течение 2 ч при комнатной темракты соединяют и эти соединенные пературе в атмосфере а з о т а , затем экстракты промывают насыщенным водохлаждают, разбавляют водой, и водным раствором хлорида натрия и затем ную смесь экстрагируют этилацетатом. высушивают. Продукт этой реакции, меЭтилацетатный раствор отделяют, протил- D-6-десметиллизергат, содержит мывают водой и насыщенным водным р а с т небольшое количество соответствуювором хлорида натрия и затем высушищего изолизергата. Этот продукт без вают. После выпаривания органического дополнительной очистки растворяют в растворителя получают продукт, хлодиметилформамиде и алкнлируют н-про— роформный раствор которого подвергапилйодидом и карбонатом калия по ют хроматографическому разделению, способу, описанному в примере 7, пропуская его через 200 г флоризила, используя в качестве элюирующего ра- 50 получают 0-6-н-иропил-8в-метоксикарбонил-9-эрголен, содержащий небольствора хлороформ, содержащий увелишое количество OL-метоксикарбонильчивающиеся количества метанола (0-3%) ного изомера. Этот продукт суспенФракции, которые, как показывает и с дируют в диэтиловом эфире, и с у с следование методом тонкослойной хроматографии, содержат 0-6-н-пролил~8~ 55 пензию подвергают хроматографическому разделению, пропуская ее через -метилмеркаптометил-8-эрголин, с о е 150 г флоризила, испопьзуя диэтилодиняют друг с другом и из этих с о е вый эфир в качестве элюирующего растдиненных экстрактов удаляют раствори 17 912045 18 вора. Те фракции, которые, как поно 10 мл пиридина, содержащего 0,5 мл казывает исследование методом тонкометансульфонилхлорнда. Каждую порслойной хроматографии, состоят из цию разбавляют водой и затем подщеfc-нзомера, соединяют друг с другом лачивают концентрированным гидратом и диэтиловый эфир выпаривают, Проокиси аммония. В каждом случае щелочдукт, полученный после выпаривания ной раствор экстрагируют этилацетаэфира растворяют в этилацетате, и том, и этилацегатный экстракт проорганический слоя экстрагируют водмывают насыщенным водным раствором ным раствором винной кислоты. Этот хлорида натрия, а затем высушивают. водный экстракт отделяют и затем Четвертая фракция, полученная при 10 подщелачивают 14 н. водным раствохроматографическом разделении, обраром гидрата окиси аммония. Образуботанная указанным образом» состоит ющийся щелочной слой экстрагируют нэ 0-6-н-пропил-8р-мезилоксиметил~9несколько раз хлороформом, хлоро-эрголена. Это соединение снова фильформные экстракты соединяют друг труют через флоризил, получают 250 мг с другом, и промывают насыщенным продукта с т . п л . 1506С (с разложеводным раствором хлорида натрия, а нием). Далее 1*4 мл раствора, содерзатем высушивают. После выпариважащего 25 г и метилмеркаптана в 100 мл ния хлороформа получают продукт, диметилацетамида, добавляют к ч0 мл который подвергают хроматографичесдиметилацетамлда, и смесь охлаждают 20 в ледяной бане. кому разделению, пропуская его через 30 г флоризила, используя в каВ охлажденный раствор вводят отчестве элюирующего раствора смесь дельными порциями 240 мг гидрида натрастворителей диэтиловый эфир-гексан рия в виде 50%-пой суспензии в мив соотношении 1:1 фракции, которые» 25 неральном масле. Эту реакционную смесь нагревают до 15Л С и быстро по каплям содержат -6~н-пропил-8-метоксикардобавляют к ней раствор 250 мл ТЗ-6-нбоншт~9-эрголии, соединяют друг с -прдпил-8£-мезилоксиметил-9 -эрголена другом и осуществляют восстановлев 10 мл диметилацетамида. Полученную ние указанного соединения гидридом лиi(i реакционную смесь перемешивают при тия-алюминия следующим образом: 0,67 г комнатной температуре в атмосфере продукта растворяют в 75 мл тетраазота в течение 1,25 ч, после чего гидрофурана, и к этому раствору доее охлаждают и разбавляют водой. бавляют отдельными порциями 0,5 г Образующуюся водную смесь экстрагигидрида лития-алюминия. Реакционную руют несколько раз этилацетатом.Этил35 смесь перемешивают при комнатной ацетатные слои отделяют и соединяют температуре в течение 70 мин, и задруг с другом. Соединенные слои тем охлаждают в бане со смесью ледпромывают водой и насыщенным водным вода. Металлооргаиические соединения раствором хлорида натрия. Соединени избыток гидрида разлагают добавный органический слой высушивают и 40 лением этнлацетата и )0%-ного водорганический растворитель выпариного раствора гидрата окиси натрия. вают. Раствор этого продукта в диэтиЭту реакционную смесь фильтруют и ловом эфире фильтруют через флофильтрат разбавляют водой. Водную ризил, и слои флоризила промывают смесь экстрагируют несколько раз диэтнловым эфиром. Затем эфирный* смесью растворителей хлороформ-изо- 4S раствор разбавляют rexcaHOMj полупропанол. Органические экстракты •чают кристаллический D-6-н-пропилсоединяют друг с другом, и промыва-8&-мегалмеркаптометил-9-эрголен. ют насыщенным водным раствором хлориЭто соединение разлагается при да натрия, а затем высушивают. После *«197°С. выход продукта составля50 выпаривания растворителя получают ет 3 00 мг. продукт, хлороформный раствор котоП р и м е р 9. Получение D-2рого подвергали хроматографическому -бром-6-н-пропил-8|>~метшімеркапторазделению, пропуская его через 30 г метнлэрголина. флоризила, используя в качестве элюРаствор 1,62 г N-бромсукцинимиируквцего раствора хлороформ с увели- 55 да в 50 мл диоксана быстро по капчивающимся содержанием метанола лям добавляют к раствору 2,6 г D-6(2-10%), получают четыре фракции, -н-пропил-бз-метоксикарбонилэргокажцую из которых обрабатывают отдельлина в 100 мл диоксана при 63^С. Эту 20 19 91 2045 реакционную смесь нагревают в тесмесь перемешивают в течение 1,5 ч. чение 2 ч при температуре от 60 до Затем эту реакционную смесь вылива65 С в атмосфере азота, затем ее ют в смесь льда с 14 н. водным раствыливают в лед и 14 н. водный раствором гидрата окиси аммония. Щелочвор гидрата окиси аммония. Щелоч5 ной водный слой экстрагируют этилаценую смесь экстрагируют этилацетатом, татом, этилацетатный слои отделяют и этилацетатный экстракт отделяют и промывают водой и насыщенным води промывают водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. Этилным водным раствором хлорида натрия, ацетатный раствор высушивают и этилЭтилацетатный слой высушивают и растІО ацетат выпаривают. После перекрисворитель выпаривают. Хлороформный таллизации продукта из метанола полураствор продукта реакции, состоячают 0-2-бром-6-н-пропил-8^-мезилщего из 0-2-бром-6-н-пропил-8^-меоксиметилэрголин, выход 1,43 г. токсикарбонилэрголина, подвергают Приготавливают 40 ммолей метилхроматографическому разделению, 15 меркаптана в диметилацетамиде. 8 мл пропуская его через 35 г флоризиэтого свежеприготовленного раствора ла, используя хлороформ с содержани100 мл диметилацетамида смешивают ем 1% метанола в качестве элюирувместе и охлаждают в ледяной бане. юідего раствора. Фракции, которые, Гидрид натрия в количестве 16 г в как показывает тонкослойная хрома20 виде 50%-ной суспензии в минеральтография, содержат одно большое пятном масле отдельными порциями доно, соединяют друг с другом, полубавляют к этому раствору. Смесь начают 1,64 г D-2-бром-б-н-пропилгревают до 15°С и при достижении -8&-метоксикарбонилэрголина с этой температуры в нее быстро по капт.пл. 167-1Ь8°С. После перекристаллизации из метанола образующийся про- 25 лям вводят раствор 1,5 г D-2-броч-6-н-пропил-8£-мезилоксиметилэргодукт имеет т.пл. 168-169°С. лина в 40 мл диметилацетамида. После этого реакционную смесь перемешиваРаствор 1,4 г D-2-бром-б-н-проют при комнатной температуре в атпил-8Р>-метоксикарбонилэрголина в мосфере азота в течение 1,5 ч, а затем 100 мл тетрагидрофурана охлаждают охлаждают и разбавляют водой. Водный в смеси лед-вода. К этому раствору слой несколько раз экстрагируют этилдобавляют отдельными порциями 1,5 г ацетатом, и этилацетатные экстракты гидрида лития-алюминия. Реакционную промывают водой и насыщенным водным смесь перемешивают при комнатной темраствором хлорида натрия и затем пературе в течение 1 ч и затем охлаж35 высушивают. После выпаривания растдают. Избыток гидрида лития-алюминия ворителя в вакууме получают продукт, и металлоорганнческие соединения, после перекристаллизации которого присутствующие в реакционной смеси, из метанола получают D-2-бром-б—нразлагают путем последовательного -пропил-8&^метилмеркапгометилэрголин, введения в нее этилацетага и 10%-нот.пл. 1Ь9-161°С, выход 1,08 г. го водного раствора гидрата окиси натрия. Далее реакционную смесь разбавляют водой, и водный слой экстраПриготавливают метанеульфонат ра==~ гируют смесью хлороформа с изопропастворением 950мл D-2-бром-б-н-пронолом. Органический экстракт отдепил-8^-метилмеркаптометилэрголина 45 ляют, промывают насыщенным водным в 25 мл горячего метанола. К этому раствором хлорида натрия и высушираствору добавляют 1,6 мл раствора вают. После выпаривания хлороформа метанеульфокислоты, содержащего получают продукт, после перекристал2,5 миллимоля кислоты, и раствор лизации которого из метанола получаохлаждают. Затем эту реакционную ют 0-2-бром-6-н-пропил-8р-гидроксисмесь разбавляют диэтиловым эфиром, метилэрголин, т.пл. 208-210 С, выход и получают 940 мг метансульфоната 1,19 г. с т.пл. 256°С (с разложением). Пример Ї0. Получение D-6 -н-пропил-8^-метилсульфонилметилэргоПриготавливают раствор 1,3 г D-255 лина. -бром-б-н-пропил-ЗЬ-гидроксиметили эрголина в 50 мл пиридина. К раствору добавляют 1,5 мл метансульфонилхлорид,' и полученную реакционную Приготавливают раствор из 1,2 г метане ульфонат a D-6-H~nponnn-8£>-метилмеркаптометилэрголина в 100мл 2! 912045 22 воды. К нему добавляют раствор, с о -н-пропил-8р-метилсульфоннлметилэрдержащий 685 мг перйодата натрия в голин, имеющий т . п л , \8Ь-186°С (вы25 мл воды, и полученную реакционход 690 м г ) . ную смесь перемешивают при комнатной П р и м е р 12. Получение 0-2температуре в течение !7 ч . Затем -хлор-6-н-прогшл~8&~мегилмеркаптаэту реакционную смесь разбавляют метилэрголина. водным раствором бикарбоната натрия, D-6-й-пропил-8&-мезилоксиметил~ и щелочной слой экстрагируют смесью эрголин в количестве 7,2 г раствохлороформа с изопропанолом. Органиряют в 100 мл дихлорида метилена и ческий экстракт отделяют, промывают 10 380 мл ацетонитрила. К раствору донасыщенным водным раствором хлорибавляют 6,3 мл эфирной вытяжки трида натрия и высушивают. После выпафторида бора, и смесь охлаждают при ривания растворителя получают про0~5°С. Затем в этот раствор по калдукт, который растворяют в кипящем ля.м вводят в течение 10 мин раствор метаноле, к которому предварительно 15 1,80 мл хлорида сульфурила в 30 мл добавляют 0,2 мл метансульфокислодихлорида метилена. Реакционную ты. Этот раствор охлаждают до комсмесь перемешивают при охладценни натной температуры и разбавляют р а в в течение^ЗО мин и затем разбавляным объемом диэтилового эфира. Растют 5%-иым водным раствором гидрата ворители удаляют в вакууме и продукт 20 окиси аимония* Щелочной слой нескольпосле удаления растворителей р а с т ко раз экстрагируют смесью хлорофорворяют в 100 мл кипящего ацетона. ма с изопропанолом. Органические Ацетоновый раствор фильтруют и охэкстракты соединяют друг с другом, лаждают, получают кристаллический промывают насыщенным водным раствометансульфонат 0-6-н-пропил-8&-ме25 ром хлорида натрия, и затем высушитилсульфонилметилэрголина, имеющий вают. Растворитель выпаривают'и полут . п л . 200~20У°С (с разложением). ченный после выпаривания продукт Стандартными способами приготаврастворяют в дихлориде метилена. Раливают соответствующее свободное створ дихлорида метилена подвергаоснование указанного соединения, 30 ют хроматографическому разделению, которое имеет т . п л . 173—175*С (с пропуская его через 300 г флориэгша, разложением), используя в качестве элюирующего П р и м е р 11, Получение D-6раствора дихлорид метилена с увели-н-пропил-8&-метилсульфонилэргочивающимся содержанием метанола (2лина. 35 3%)о Фракции, содержащие продукт, Приготавливают реакционную смесь перемещающийся медленнее, чем и с из 3,6 г 0-6~н-пропил-8&-мезилок-^ ходное вещество, соединяют и удалясиметилэрголина, 10 г метансульфиют из них растворитель путем выпаната натрия и 200 мл диметилформамиривания в вакууме. Фракцию, состояд а . Эту смесь нагревают при 110°С щую из 0-2~хлор-6-н~пропил-8^-мезилв атмосфере азота в течение 3,75 ч оксиметилэрголина, перекристаллизои разбавляют водой, водную смесь і несколько раз экстрагируют этилацеівьшают из меганола, получают кристалтатом. Этилацетатные слон соединяпический продукт с т . п л . 130-131 С, ют друг с другом и промывают водой, 45 выход 82%. После второй перекристалнасыщенным водным раствором хлорида 'лиэации из метанола получают продукт натрия и затем высушивают. После вы*)с т . п л . 133-135°С. Раствор 7 г метилпаривания этилац*етата получают 0-6меркаптана в 200 мл диметилформами-н-пропил-8Ь-метилсульфонилметилэрда охлаждают в ледяной бане до * 0 С. голин, который растворяют в хлороформе, и хлороформный раствор подверга- 50 К этому радтвору добавляют отдельными порциями 9,6 г гидрида натрия в ют хроматографическому разделению, виде 50%-ной суспензии в минеральном пропуская через 200 г флоризмла, масле, получают метилмеркаптид. Охиспользуя в качестве элюирукщаго лаждающую баню удаляют и раствор лрораствора хлороформ с увеличивающимся содержанием метанола (от 2 до 4%) 55 должают перемешивать в течение * 1" после чего к нему быстро по каплям После выпаривания растворителя и добавляют раствор 6,2 г D-2-хлор-бперекристаллизации продукта из ме-н-лропил-^Ь'-мезилок симетилэрголина танола получают кристаллический D-6в 75 мл диметилформамида. Эту реак 23 9 12045 24 ционную смесь перемешивают в течение честве элкшрующего раствора хлоро1 ч в атмосфере а з о т а , и затем р а з форм с увеличивающимся содержанием бавляют водой. Водный раствор н е метанола (1-10%). Фракции с содерсколько раз экстрагируют этилацетажанием продукта, перемещающегося бытом. Этилацетатные экстракты соеди5 с т р е е , чем исходное вещество собиняют и соединенные слои промывают рают, и содержащийся в них раствориводой, и затем насыщенным водным тель выпаривают в вакууме. Оставраствором хлорида натрия. Этилацетатшийся после выпаривания растворителя ный слой высушивают и этилацетат выпродукт перекристаллизовывают из дипаривают. Остаток промывают диэтило- Ю этилового эфира и высушивают в вавым эфиром, и эфирную промывку р а з кууме, получают 31 мг D-6-н-пропилбавляют гексаном, получают 4,4 г -8^-метилмеркаптометилэрголина с 0-2-хлор-6~н~пропил-8р-метилмеркапт . п л . =*253-256°С (с разложением). тометилэрголина, т . п л . 183-186 С. Это соединение превращают в соль 15 П р и м е р 15. Получение 0-2метансульфокислоты, после перекрис-хлор-6-н-пропил-8(Ь-метилсульфонилJ таллизации из смеси растворителей метилэрголина. метанол-диэтиловый эфир имеет т . п л . Раствор 1,05 г (3,0 ммоля) D-2267-269°С (с разложением), -хлор-6-'н-пропил~8_|Ь-метилмеркаптоме20 тилэрголина и 0,2 мл (3,1 ммоля) меП р и м е р 13. Получение 0-6тилсульфокислоты в 50 мл метанола -н-пропил-30-метилмеркаптометилвводят в раствор 665 г ( 3 , 3 ммоля) эрголина. 85%-ной хлорнадбензойной кислоты и Осуществляя реакцию алкилирова25 мл хлороформа. Смесь перемешивают ния, как описано в примере 1, и с 25 в течение 0,5 ч в атмосфере а з о т а . пользуя 312 мг 0-8£>-метилмеркаптоОрганический растворитель удаляют в метилэрголина, 0,12 мл йодида и-провакууме. Остаток растворяют в хлоропила и 275 мл карбоната калия в форме, фильтруют, пропуская его ч е 10 мл диметилформамида при комнатной рез 50 г AI2O3, фильтруют, пропуская температуре в атмосфере азота в т е Зо через флоризил. Флоризил промывают чение = 22,5 ч , и осуществляя после* метанолом (2-4%). Соединенные растдующую обработку, получают D-b-нворы разбавляют диэтиловым эфиром, -пропил-8&-метилмеркаптомегилэрголин, из которого выкристаллизовывается Этот продукт превращают в соль ме0-2-хлор-6~н-пропил-8|Ъ-метилсульфотансульфокислоты по способу, описан- j нилметилэрголин с т . п л . 142-150 С, 5 ному в примере 1, получают 250 мг выход продукта 250 мг. 0-6-н-пропил-8|>-метилмеркаптометилэрголинметансульфоната, имеющего П р и м е р 16. Получение D-2т.пл.*259-262°С (с разложением)» -хлор-6-н-пропил~8-метилсульфонилП р и м е р 14. Получение D-640 метилэрголнна. -н-пропил-8їі-метилмеркаптометилзрголина. 0 -2-хлор-б-н -пропил- 8 > -метил ьсульР фонилметилзрголин в количестве 0,49 г 0-6-аллил-8(Ь-метилмеркаптометил( 1 , 3 ммоля) и 0,1 мл (1,5 ммоля) эрголинметансульфонат в количестве метилсульфокнелоты растворяют в 50 мл 4S 51 мг, подвергают гидрированию, метанола. Этот раствор добавляют к используя 10 мг 5%-ного Pd на у г л е раствору 295 мг (1,5 ммоля) м-хлорродном носителе и 5 мл 80% этанонадбензойной кислоты в 25 мл хлорола 20% воды при давлении водорода, форма. Смесь перемешивают в атмосфе1,01* 10 дин/см , перемешивают в ре а з о т а в течение 0,5 ч . Органичес50 течение ^ 2 0 ч . Катализатор отфилький растворитель удаляют в вакууме, тровываю г, и фильтрат выпаривают остаток после удаления растворителя в вакууме при 45 С. Полученный посрастворяют в хлороформе, фильтруют ле выпаривания продукт растворяют в через флорнзил. Эти растворы затем 10 мл метанола, добавляют к 0,5 г разбавляют диэтилозым эфиром, из флоризила, и затем метанол удаляют которого выкристаллизовывается D-2в вакууме при 45° С. Осуществляют -хлор-б-н-пропил-вй-метилсульфонилхроматографическое разделение прометилэрголин с т . п л . 212-215 С (с дукта с флоризилом, используя в к а разложением), выход продукта 275 мг. 25 26 912045 Формула изобретения где Q - меэилоксигруппа или атом хлоСпособ получения 6-замещенных 8* pat -метоксйметил- или 8-метилмеркалтоX - имеет указанные значения,' # - водород, этил, Э-пропил или метилэрголинов общей формулы аллил, подвергают взаимодействию в любой последовательности с соединением общей формулы 10 HN где V имеет указанные значения, "й*- натрий или группа N,N,N-rpHї5 метнл-N-бензнламмоніїиметнлат, где Ті! - этил, Н-пропил или аллил, , с йодистымалкилом, если ' R - водоУ - кислород, сера или группа ' род, в случае необходимости с галоX - водород, хлор или бром*' генируюцим агентом, если /X - водо** двойная или простая углеродрод, или в случае необходимости углеродная связь, 20 гидрируют водородом на Ь%-ном палили их солей, отличающийладии на угле, если U2 - аллил и/или с я тем, что соединение общей форму присутствует Л - или & «связь, с лы последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в ви25 де соли. Источники информации', принятые во внимание при экспертизе з о Редактор И.Касерда І. Бейганд-Хильгетагі Методы экс перимента в органической химии. М., "Химия", 1968, с. 333. Составитель Т.Левашова Техред А.Бабинец Корректор Г. Решетник Заказ ІІ63/53 Тираж 448 Подписное В И П Государственного комитета СССР НИИ по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб„, д . 4/5 Филиал 1 П "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Ш