Похідні індоліл-3-гліоксилової кислоти з корисними терапевтичними властивостями

1. Застосування N-заміщених індол-3гліоксиламідів загальної формули I для інгібування ангіогенезу 2 3 75872 4 CH(CH3)-CH(COOH)-; HO-H2C-CH(COOH)-; фенілZ являє собою О та S. CH2-CH(COOH)-; (4-імідазоліл)-CH2-CH(COOH)-; 2. Застосування N-заміщених індол-3HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4гліоксиламідів загальної формули Iа, для інгібуCH(COOH)-; H2N-CO-CH2-CH(COOH)-; HOOCвання ангіогенезу, R (CH2)2-CH(COOH)-; та Z N R у випадку, якщо R являє собою водень, бензилокR4 1 сикарбонільний радикал, BOC-радикал, ацетильну Z або бензильну групу, R1 додатково являє собою N R3 радикал природної або синтетичної амінокислоти, R2 , Іа наприклад, -гліцил, -саркозил, -аланіл, у якій: лейцил, -ізолейцил, -серил, -фенілаланіл, R являє собою водень; -гістидил, -проліл, -аргініл, -лізил, R1 являє собою 4-піридил, 4-фторфеніл; аспарагіл та -глутаміл радикали, де аміногрупи R2 являє собою бензил, 4-хлорбензил, 4відповідних амінокислот можуть бути незахищені фторбензил, 3-піридилметил, 4-бромбензил; або захищені, причому переважна захисна група R3 та R4 являють собою водень; і амінофункції являє собою карбобензоксирадикал, Z являє собою кисень. трет-бутоксикарбонільний радикал (BOC-радикал) 3. Фармацевтична композиція для інгібування ангіта ацетильну групу, причому коли R1 являє собою огенезу, яка відрізняється тим, що містить приаспарагіловий та глутаміловий радикал, друга, не наймні одну з сполук N-заміщеного індол-3зв’язана карбоксильна група, присутня як вільна гліоксиламіду загальної формули І або Іа, визнакарбоксильна група або у вигляді естеру з C1-C6чених у п. 1 або 2, або їх фізіологічно прийнятних алканолами, переважно у вигляді метильного, солей приєднання кислоти, вибраних з солей міетильного або трет-бутильного естеру; неральних кислот, таких як соляна кислота, сірчаR та R1 можуть разом з атомом азоту, з яким вони на кислота, фосфорна кислота, солей органічних зв’язані, утворювати гомопіперазинове кільце, яккислот, таких як оцтова кислота, молочна кислота, що R1 являє собою аміноалкілeнову групу, або малонова кислота, малеїнова кислота, фумарова піперазинове кільце формули ІІІ кислота, глюконова кислота, глюкуронова кислота, лимонна кислота, ембонова кислота, метансульN N R7 фонова кислота, трифтороцтова кислота, бурштиІІІ, нова кислота і 2-гідроксіетансульфонова кислота, у якій R7 являє собою алкільний радикал, бензгіда також, якщо можливо, їх N-оксидів. рильну групу, біс-п-фторбензилгідрильну групу, 4. Застосування N-заміщених індол-3фенільне кільце, яке може бути моно- або полізагліоксиламідів загальної формули 1 або 1a, визнаміщене (C1-C6)-алкілом, (C1-C6)-алкоксигрупою, чених у п. 1 або 2, а також їх фізіологічно прийнятгалогеном, нітрогрупою, амінофункцією та (C1-C6)них солей приєднання кислоти або, якщо можливо, алкіламіногрупою; їх N-оксидів для одержання засобів для інгібуванR2 являє собою водень, (C1-C6)-алкільну групу, де ня ангіогенезу, зокрема сполук, вибраних з поміж: алкільна група моно- або полізаміщена галогеном і N-(піридин-4-іл)-[1-(4-фторбензил)фенілом, який, у свою чергу, може бути моно- або D 24241 індол-3-іл]-гліоксиламіду, полізаміщений галогеном, (C1-C6)-алкільними, (C3N-(піридин-4-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)C7)-циклоалкільними, карбоксильними групами, D 24843 гліоксиламіду, карбоксильними групами естерифікованими C1-C6алканолами, трифторметильними групами, гідрокN-(4-фторфеніл)-[1-(3-піридилметил)D 24850 си-, метокси-, етокси- чи бензилоксигрупами, приіндол-3-іл]-гліоксиламіду, чому якщо R2 являє собою (C1-C6)-алкільну групу, N-(піридин-4-іл)-[1-(4-хлорбензил)D 24851 вона додатково може бути заміщена 2-хінолільною індол-3-іл]-гліоксилaміду і групою та 2-, 3- і 4-піридильною структурою, приN-(піридин-4-іл)-[1-(4-фторбензил)D 25505 чому обидва замісники можуть бути у кожному індол-3-іл]-гліоксиламіду HCl. випадку моно- або полізаміщені галогеном, (C15. Засіб для інгібування ангіогенезу, який містить C4)-алкільними групами або (C1-C4)як активну речовину принаймні одну із сполук Nалкоксигрупами, та заміщеного індол-3-гліоксиламіду загальної форароїльний радикал, в якому арильний залишок, що мули І або І а, визначених у п. 1 або 2 або, якщо є основою цього радикала, являє собою фенільне прийнятно, їх фізіологічно прийнятних солей приєкільце, яке може бути моно- або полізаміщене гаднання кислоти, зокрема одну або більше сполук, логеном, (C1-C6)-алкілом, (C3-C7)-циклоалкілом, визначених у п. 4. карбоксильними групами, карбоксильними групами 6. Засіб для інгібування ангіогенезу, який містить естерифікованими C1-C6-алканолами, трифтормеяк активну речовину тильними групами, гідрокси-, метокси-, етокси- або N-(піридин-4-іл)-[1-(4-фторбензил)бензилоксигрупами; D 24241 індол-3-іл]-гліоксиламід або його гідроR3 та R4 можуть бути однаковими або різними і хлорид. являють собою водень, (C1-C6)-алкіл, (C3-C7)7. Засіб для інгібування ангіогенезу, який містить циклоалкіл, (C1-C6)-алканоїл, (C1-C6)-алкоксигрупу, як активну речовину галоген, бензилоксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, N-(піридин-4-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)D 24843 (C1-C4)-моно- або діалкілзаміщену аміногрупу, (C1гліоксиламід. C6)-алкоксикарбоніламіно функцію або (C1-C6)8. Засіб для інгібування ангіогенезу, який містить алкоксикарбоніламіно-(C1-C6)-алкільну функцію; як активну речовину 5 75872 6 N-(4-фторфеніл)-[1-(3-піридилметил)11. Застосування N-заміщених індол-3D 24850 індол-3-іл]-гліоксиламід. гліоксиламідів загальної формули 1 або 1a, визна9. Засіб для інгібування ангіогенезу, який містить чених у п. 1 або 2, а також їх фізіологічно прийнятяк активну речовину них солей приєднання кислоти або, якщо можливо, N-(піридин-4-іл)-[1-(4-хлорбензил)їх N-оксидів як інгібіторів ангіогенезу, зокрема споD 24851 індол-3-іл]-гліоксилaмід. лук, вибраних з поміж: 10. Засіб для інгібування ангіогенезу, який містить N-(піридин-4-іл)-[1-(4-фторбензил)D 24241 як активну речовину принаймні одну із сполук Nіндол-3-іл]-гліоксиламіду, заміщеного індол-3-гліоксиламіду загальної форN-(піридин-4-іл)-(1-бензиліндол-3-іл)D 24843 мули І або І а, визначених у п. 1 або 2, або, якщо гліоксиламіду, прийнятно, їх фізіологічно прийнятних солей приєN-(4-фторфеніл)-[1-(3-піридилметил)D 24850 днання кислоти та, якщо можливо, N-оксиди, зокіндол-3-іл]-гліоксиламіду, рема одну або більше сполук, визначених у п. 4, а N-(піридин-4-іл)-[1-(4-хлорбензил)D 24851 також у пп. 6-8, та фармацевтично прийнятний індол-3- іл]-гліоксилaміду і носій та/або розріджувач або допоміжну речовину, N-(піридин-4-іл)-[1-(4-фторбензил)D 25505 у формі таблеток, таблеток з покриттям, капсул, індол-3-іл]-гліоксиламіду HCl. розчинів для інфузії або ампул, супозиторіїв, пластирів, порошкових препаратів придатних для інгаляції, суспензій, кремів та мазей. Винахід стосується подальшої розробки індол3-гліоксамідів [з німецької патентної заявки за номером заявки 19814 838.0]. При пухлинних захворюваннях хіміотерапія призводить до серйозних проблем, а саме таких як, з одного боку — резистентність до ліків, а з другого - значні побічні ефекти, спричинені таким лікуванням. Крім того відомо, що більшість первинних пухлин вже на ранніх стадіях росту через кровоносні та лімфатичні русла, може спричиняти утворення метастазів. Прогресуючий процес інвазії пухлин та утворення метастазів найчастіше є причиною смерті хворих на рак пацієнтів. Такий процес може пояснюватися різними причинами, серед яких можна назвати посилений ангіогенез, підвищений позаклітинний розпад матриксу, міграцію пухлинних клітин та модуляцію адгезії клітин. Ці чинники можуть також і взаємодіяти, проте до нинішнього часу вони висвітлені лише частково. При метастазуванні пухлин - прогноз лікування зазвичай несприятливий. Передумовою метастазування є відокремлення клітин від первинних пухлин, міграція клітин до кровоносних судин, інвазія у кровоносні судини та інвазія клітин із кровоносних судин в інші тканини. Певні протипухлинні засоби, такі як Tamoxoifen, мають інгібуючу дію на міграцію та інвазію ракових клітин [J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995 jan; 80(1): 308-13]. Повідомлялося про інгібування інвазії пухлинних клітин через Verapamil [Pigment Cell Res. 1991 Dec; 4(5-6): 225-33]. Повідомлялося про вплив Melantonin на інвазивні та метастатичні властивості клітин раку крові людини MCF-7 [Cancer res. 1998 Oct 1; 58(19): 4383-90]. В опублікованій РСТ [заявці WO 96/23506] вказувалося на подолання резистентності до ліків при застосуванні певних протипухлинних препаратів внаслідок діючої через подібні протипухлинні засоби ампліфікації гена множинної лікарської стійкості (MDR-ген). Крім того, такі протипухлинні засоби, як Vincristin та ТахоІ, виявляють досить значну нейротоксичність, що при хіміотерапії є недоліком. Отже, задача винаходу полягає в розширенні застосування N-заміщених індол-3-гліоксамідів, і отже, збільшенні лікарської цінності наявних ліків. Таким чином, [описаний в німецькій патентній заявці 19814 838.0.] клас речовин з протипухлинною дією надасть можливість створити ліки, які при невеликих дозах будуть мати тривалу дію і краще переноситися пацієнтами. Зокрема, завданням даного винаходу є уникнення такого негативного явища, як вироблення резистентності, що спостерігається при застосуванні багатьох протипухлинних засобів. Крім того, завданням є віднайти спосіб протидії розвитку та поширенню пухлин через метастази. Оскільки згідно з новими достовірними даними, за ріст пухлин та розвиток метастазів відповідає й ангіогенез, то властивість інгібування ангіогенезу є ще одним прикладом лікарського потенціалу протиракової терапії. Завдяки N-заміщеним індол-3-гліоксамідам застосування ліків у протипухлинній терапії стає ефективнішим. До того ж, має бути вирішено питання скорочення терміну лікування та підвищення резистентності до терапії. Крім того, існує потреба у зменшенні або уникненні рецидивів та випадків метастазів, а отже, й сприятливого прогнозу терапії. Отже, мета винаходу полягає в розробці медикаментів, здатних втрутитись у процес метастазування. Було виявлено, що [описані в німецькій патентній заявці 19814 838.0] N-заміщені індол-3гліоксиламіди представленої нижче загальної фо 7 75872 8 рмули 1, придатні для лікування пухлинних захвокільця піридилметильного залишку хінолільної рювань, мають й інші корисні для лікування пухлин групи та хінолілметильного залишку можуть бути властивості, які можуть розширити сферу їх застозаміщені (С1-С6)-алкілом, (С1-С6)алкокси, нітро, сування. аміно та (С1-С6)-алкоксикарбоніламіно. Предметом винаходу є застосування NR1 також у разі, коли R являє собою водень, заміщених індол-3-гліоксиламідів загальної форметильну або бензильну групу, а також бензилокмули 1а за п.1 для терапії пухлин, зокрема при сикарбонільний залишок (Z-залишок), третрезистентності до лікарських засобів та метастабутоксикарбонільний залишок (ВОС-залишок) та зуючій карциномі і для пригнічення утворення меацетильну групу, може означати такі залишки: тастазів, а також для інгібування ангіогнезу, -СН2СООН; -СН(СН3)-СООН; -(СН3)2-СН(СН2)2-СН-СОО-; Н3С-Н2С-СН(СН3)-СН(СООН)-; НО-Н2С-СН(СООН)-; феніл-СН2-СН(СООН)-; (4імідазоліл)-СН2-СН-(СООН)-; HN=C(NH2)-NH1 (CH2)3-CH(COOH)-; H2N-(CH2)4-CH(COOH)-; H2NCO-СН2-СН-(СООН)-; НООС-(СН2)2-СН(СООН)-; R1 також у разі, коли R означає водень, Zде залишки R, R1, R2, R3, R4 та Ζ мають таке групу, ВОС-залишок, ацетильну або бензильну значення: групу, може бути кислотним залишком природної R= водень, (С1-С6)-алкіл, причому алкільна або синтетичної амінокислоти, наприклад, αгрупа одно- або кількаразово може бути заміщегліциловим, α-саркозиловим, α-аланіловим, αною фенільним кільцем, і це фенільне кільце, зі лейциловим, α-ізолейциловим, α-сериловим, αсвого боку, одно-або кількаразово може бути зафенілаланіловим, α-гістидиловим, α-проліловим, міщене галогеном, (С1-С6)-алкілом, (С3-С7)α-аргініловим, α-лізиловим, α-аспарагіловим та αциклоалкілом, через карбоксильні групи, з естеглутаміловим залишком, причому аміногрупи відрифікованими С1-С6-алканолами карбоксильними повідних амінокислот можуть бути незахищеними групами, трифторметильними групами, гідроксиабо захищеними. Як про захисні групи амінофункльними групами, метоксигрупами, етоксигрупами, ції, може йтися про карбобензоксизалишок (Zбензилоксигрупами, а також через одно- або кільзалишок) та трет-бутоксикарбонільний залишок каразово заміщеною у фенільній частині (С1-С6)(ВОС-залишок), а також ацетильну групу. У разі алкільними групами, атомами галогенів або тризаявленого для R1 аспарагілового та глутаміловофторметильними групами бензильною групою, го залишку друга, незв'язана карбоксильна група R також означає бензилоксикарбонільну групу існує як вільна карбоксильна група або у формі (Z-групу) та третинний бутоксикарбонільний залиестеру з С1-С6-алканопами, наприклад, як метилошок (Вос-залишок), а також ацетильну групу. вий, етиловий або як трет-бутиловий естер. Крім R1 може означати фенільне кільце, одно- або того, R1 може означати аліламінокарбоніл-2кількаразово заміщене (С1-С6)-алкілом, (С1-С6)метил-проп-1-ільну групу. алкокси, ціано, галогеном, трифторметилом, гідроR та R1 також можуть разом з атомом азоту, з кси, бензилокси, нітро, аміно, (С1-С6)-алкіламіно, яким вони зв'язані, утворювати піперазинове кіль(С1-С6)-алкоксикарбоніламіно та карбоксильною це формули 3 або гомопіперазинове кільце, оскігрупою або естерифікованою С1-С6-алканолами льки R1 являє собою аміноалкільну групу, в якому карбоксильною групою, або піридиновий каркас формули 2 та його N-оксид 3 2 та його N-оксид, причому піридиновий каркас необов'язково є зв'язаним з атомами вуглецю кільця 2, 3 та 4 і може бути заміщеним замісниками R5 та R6. Залишки R5 та Re можуть бути однаковими або різними і мати значення (С1-С6)-алкілу, а також значення (С3-С7)-циклоалкілу, (С1-С6)алкокси, нітро, аміно, гідрокси, галогену та трифторметилу, а також являти собою етоксикарбоніламінозалишок, а також групу карбоксіалкокси, причому алкільна група може мати від 1 до 4 Сатомів. R1 може бути 2- або 4-піримідинілгетероциклом, причому 2-піримідинільне кільце одно- або кількаразово може бути заміщене метильною групою, а також означати заміщений (С1С6)-алкілом, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою та (С1-С6)-алкіламінозалишком 2-, 3- та 4- і 8хінолільним каркасом, являти собою 2-, 3- та 4хінолілметильну групу, причому атоми вуглецю R7 являє собою алкільний залишок, означає фенільне кільце, яке може бути одно- або кількаразово заміщене (С1-С6)-алкілом, (С1-С6)-алкокси, галогеном, нітрогрупою, амінофункцією та (С1-С6)алкіламіногрупою. R7 також означає бензгідрильну групу та біс-р-фторбензилгідрильну групу. R2 може означати водень та (С1-С6)-алкільну групу, причому алкільна група одно- або кількаразово є заміщеною галогеном та фенілом, який, зі свого боку, одно- або кількаразово може бути заміщеним галогеном, (С1-С6)-алкілом, (С3-С7)циклоалкілом, карбоксильними групами, естерифікованими С1-С6-алканолами карбоксильними групами, трифторметильними групами, гідроксильними групами, метоксигрупами, етоксигрупап або бензилоксигрупами. (С1-С6)-алкільна група, які вважають за R2, також може бути заміщена 2хінолільною групою та 2-, 3- та 4-піридильним каркасом, і те, й інше відповідно одно- або кількаразово можуть бути заміщені галогеном, (С1-С4)алкільними групами або (С1-С4)-алкоксигрупами. R2 також означає ароїльний залишок, причому арильна частина, що лежить в основі цього зали 9 75872 10 шку, являє собою фенільне кільце, яке одно- або - Було виявлено параметри, які характеризукількаразово може бути заміщене галогеном, (С1ються інгібуванням утворення метастазів (міграції) С6)-алкілом, (С3-С7)-Циклоалкілом, карбоксильни- Було виявлено параметри, які підтверджують ми групами, естерифікованими С1-С6-алканолами інгібування неоваскуляризації (ангіогенезу) карбоксильними групами, трифторметильними - У різних моделях з N-заміщеними індол-3групами, гідроксильними групами, метоксигрупагліоксиламідами загальної формули 1а за п.1, на ми, етоксигрупами або бензилоксигрупами. відміну від більшості протипухлинних препаратів, R3 та R4 можуть бути однаковими або різними і не виявлялося нейротоксичності. означати водень, (С1-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл, Відсутність виникнення резистентності було (С1-С6)-алканоїл, (С1-С6)-алкокси, галоген та бендоведено на таких фармакологічних моделях або зилокси. Крім того, R3 та R4 можуть означати нітрокультурах клітин: групу, аміногрупу, (С1-С4)-моно- або діалкілзамі1. Цитотоксична активність D-24851 (див. п.4) щену аміногрупу та (С1-С6)на MDR-лінії лейкемічних клітин мишей L алкоксикарбоніламінофункцію або (С1-С6)1210/VCR (що має множинну лікарську стійкість) in алкоксикарбоніламіно-(С1-С6)-алкільну функцію. vivo та in vitro залишається незмінною. Див. Фіг.1, Ζ означає О та S. 2 та 3. Під визначенням алкільної-, алканольної-, алD-24851 (див. п.4) має змінену цитотоксичну кокси- або алкіламіногрупи для залишків R, R1, R2, активність по відношенню до підлінії лейкемічних R3, R4, R5, R6, R7, як правило, слід розуміти як "неклітин мишей L1210/VCR, що має множинну лікаррозгалужені", так і "розгалужені" алкільні групи, ську стійкість, порівняно з такими препаратами, як причому "нерозгалужені алкільні групи", можуть Taxol, Doxirubicin, Vincristin або Epotholon В. означати, наприклад, такі залишки, як метил, етил, Спосіб здійснення досліду: n-пропіл, n-бутил, n-пентил, n-гексил, а "розгалуЛінії лейкемічних клітин мишей L1210 адаптужені алкільні групи" означають, наприклад, такі вали до Vincristin. Неадаптовані (L1210) та адапзалишки, як ізопропіл або трет-бутил. Під "циклоатовані (L1210/VCR) клітини піддавали дії цитосталкілом" слід розуміти такі залишки, як наприклад, тичних засобів і через метаболічну активність циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогеквизначали ріст клітин (ХТТ-тест). сил або циклогептил. Криві, які об'єднували окремі точки ХТТ-даних, Позначення "галоген" означає фтор, хлор, розраховували з застосуванням нелінійної регребром або йод. Позначення "алкоксигрупа" предсивної програми. ставляє такі залишки, як наприклад, метокси, етоЦі результати дослідів підтверджуються in vitro кси, пропокси, бутокси, ізопропокси, ізобутокси або також на резистентній лінії клітин людини пентокси. LT12/MDR. Див. Фіг.4. Сполуки також застосовують як кислі адиційні 2. Відсутність утворення метастазів підтверсолі, наприклад у формі солей мінеральних кисджувалася через інгібування міграції МО4-клітин. лот, наприклад, соляної кислоти, сірчаної кислоти, Див. Фіг.5. фосфорної кислоти, солей органічних кислот, наD-24 851 (див. п.4) стримує міграцію МO4приклад, оцтової кислоти, молочної кислоти, маклітин залежно від дози. лонової кислоти, малеїнової кислоти, фумарової З цього можна зробити висновок щодо протиікислоти, глюконової кислоти, глюкуронової кислонвазивної та протиметастатичної дії D-24851. ти, лимонної кислоти, ембонової кислоти, метанЗдатність МО4-клітин до міграції може бути сульфонової кислоти, трифтороцтової кислоти, виміряна in vitro. Клітини висівають посередині бурштинової кислоти та 2-гідроксіетансульфонової чашок для культивування клітин, і міграцію визнакислоти. чають через радіус або вкриту клітинами площу Як сполуки формули І, так і їхні солі є біологіччерез різну кількість днів з D-24851 і без нього. На но активними. Сполуки формули 1 можуть признаФіг.4 показано, що міграція клітин знижується з чатись у вільній формі або у формі солей з фізіопідвищенням концентрації D-24851. логічно прийнятними кислотами. Для того, щоб визначити, чи D-24851 також Введення може відбуватися перорально, памає протиінвазивну дію, досліджували інвазію рентерально, внутрішньовенно, трансдермально МО4-клітин фібросаркоми у серці курей. І тут виабо у формі для інгаляції. являли, що при концентрації від 260 до 1000нМ Крім того, винахід стосується фармацевтичних інвазія повністю інгібується, тоді як при нижчих композицій з вмістом принаймні однієї зі сполук концентраціях здатність МО4-клітин до інвазії збіформули 1 або їх солей з фізіологічно прийнятнильшується. Ці дані свідчать, що D-24851 стримує ми неорганічними або органічними кислотами та, у як міграцію, так і інвазію клітин пухлин, а отже, має разі необхідності, фармацевтично прийнятних нобільший протиметастатичний потенціал. сіїв та/або розріджувачів або допоміжних речовин. 3. З порівняльних дослідів сполуки D-24851 Як форми застосування, придатними є, напризгідно з винаходом (див. п.4) з Vincristin та ТахоІ на клад, таблетки, драже, капсули, розчини для інфущурах, у яких оцінювали атаксію, тракцію та реакзій або ампули, супозиторії, пластирі, порошки для цію (див. Фіг.6), видно що ця сполука, на відміну інгаляції, суспензії, креми та мазі. від ТахоІ та Vincristin, не виявляє ніякого нейротоСпособи одержання речовин можуть бути взяті ксичного впливу. з прикладів [німецького патенту DE196 36 150A1]. Крім того, D-24851, порівняно з ТахоІ та Виявлені терапевтично сприятливі властивості Vincristin, не має ніякого негативного впливу на визначаються, зокрема такими перевагами: швидкість нервової прохідності. Див. Фіг.7. - Не було виявлено виникнення резистентності Це підтверджує, що D-24851, завдяки відсут 11 75872 12 ності нейротоксичності, має значно менші побічні го середовища. ефекти, ніж хіміотерапевтичні засоби. Концентрація для протиангіогенетичної дії D4. З інших дослідів згідно з Фігурою 8 та 9 вид24851 є значно меншою за концентрацію для цино, що сполука D-24851 (див. п.4) є потенційним тотоксичної активності. Завдяки цьому існує можінгібітором ангіогенезу. ливість відокремлення двох властивостей (цитотоРечовини, які інгібують ангіогенез, внаслідок ксичної активності та протиангіогенетичної дії). фізіологічної взаємної залежності з ростом пухлин, Не обмежуючи обсягу винаходу наведеними водночас як засіб інгібування росту пухлин, оскільнижче даними, слід зазначити, що допустимими є ки стримують утворення нових кровоносних судин, пероральні дози приблизно від 20мг до 500мг щоякі живлять пухлину. денно. D-24851 in vitro в протиангіогенетичній моделі При внутрішньовенному введенні у формі ін'єна ендотеліальних клітинах викликає повне інгібукції або інфузії призначають 250мг/день або більвання утворення судин, не пов'язане з цитотоксише, залежно від маси тіла пацієнта та індивідуальчним ефектом. ної переносимості. На Фіг.8 видно, що D-24851 у кількості Завдяки відсутності виникнення резистентнос0,1мкмоль/л майже повністю розриває клітинноті та пригнічення метастазування, можна сподіваклітинні контакти (див. прижиттєве забарвлення). тися на високу ефективність та розширення застоЗазвичай клітини зберігають принаймні частковий сування засобів і не тільки при пухлинних контакт. Міграція клітин значно знижується, багато захворюваннях. клітин завершують формування. Протиангіогенетичний ефект використовують Летальне забарвлення у моношарі перед вияк додаткове пригнічення росту пухлини. кликанням ангіогенезу з D-24851 не показало ніОднак винахід також охоплює застосування Nякого підвищення смертності клітин. І в перші 22 заміщених індол-3-гліоксиламідів загальної форгодини після викликання порівняно з контролем не мули 1 за п.1 при інших захворюваннях, таких як у спостерігали ніякого підвищення смертності клітин випадку функціонального інгібування ангіогенезу (див. летальне забарвлення на Фіг.9, білі точки). (наприклад, загоєння ран). Клітини брали з нерва пуповини людини (арКрім того, предметом винаходу також є нетеріальна функція). їх застосовували для дослізмінна або вільна комбінація N-заміщених індол-3дження на третьому та четвертому пасажі. Ангіогліоксиламідів загальної формули 1 за п.1 з відогенез викликають, застосовуючи природний мими спеціалістам протипухлинними засобами, а стимул. Первинним збудником ендотеліальної також заміна протипухлинних засобів, які стали міграції є білок, який посилено експресується у неефективними внаслідок вироблення резистентваскуляризуючій тканині. Речовини незадовго до ності, на N-заміщені індол-3-гліоксиламіди загальвикликання ангіогенезу додають до культуральноної формули 1 за п.1. 13 75872 14 15 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 75872 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601