Кристалічна форма омепразолу

1. Форма С омепразолу, яка відрізняє ться тим, що рентгенограма її порошку має, по суті, такі значення d: Величини d (Å) Відносна інтенсивність 9,5-9,6 дуже сильна 7,9-8,0 сильна 7,4-7,5 слабка 7,2 дуже сильна 5,9-6,0 середня 5,6 середня 5,1-5,2 дуже сильна 4,88-4,90 слабка 4,81-4,84 слабка 4,65-4,67 середня 4,57-4,60 середня 4,48-4,51 сильна 4,34-4,36 середня 4,16-4,19 слабка 3,94-3,97 слабка 3,72-3,73 сильна 3,58-3,59 середня 3,46-3,47 сильна 3,29-3,30 середня 3,23-3,25 сильна 2 (19) 1 3 77671 4 п. 4, який відрізняється тим, що форма С терапевтично ефективну кількість активної омепразолу містить менше 200 мкг/г ацетону як речовини форми С омепразолу, що визначена у утримуваного розчинника. пп. 1 або 2, у суміші з фармацевтично 10. Спосіб одержання форми С омепразолу за прийнятним наповнювачем. п. 9, який відрізняється тим, що форма С 14. Застосування форми С омепразолу, омепразолу містить менше 100 мкг/г ацетону як визначеної у пп. 1 або 3, для одержання ліків для утримуваного розчинника. лікування хвороби шлунково-кишкового тракту. 11. Спосіб одержання форми С омепразолу за 15. Спосіб лікування хвороби шлунковоп. 4, який відрізняється тим, що осадження кишкового тракту шля хом введення форми С омепразолу здійснюють при кімнатній фармацевтичної композиції, що містить температурі. терапевтично ефективну кількість активної 12. Спосіб одержання форми С омепразолу за речовини форми С омепразолу, що визначена у п. 4, який додатково включає охолодження пп. 1-3, у суміші з фармацевтично прийнятним суспензії кристалів перед фільтруванням до наповнювачем, пацієнту із захворюванням температури в діапазоні від -10 до -20°С. шлунково-кишкового тракту. 13. Фармацевтична композиція, яка містить Даний винахід належить до галузі хімічної технології та стосується нової кристалічної форми речовини, яка відома під хімічною назвою 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол та має загальне найменування - омепразол. Розкрита тут нова кристалічна форма омепразолу далі називатиметься формою С омепразолу. Крім того, винахід стосується способу приготування форми С омепразолу з високим виходом і низьким вмістом домішок та утримуваних розчинників, застосування форми С омепразолу для лікування захворювань, пов'язаних із гіперсекрецією кислоти у шлунку, та фармацевтичної композиції, що містить форму С омепразолу як активну речовину. Існує постійна потреба у приготуванні фармацевтично стабільних кристалічних форм активної речовини омепразолу у простий і легко здійсненний з промислової точки зору спосіб із високим виходом та при температурі, при якій частка утримуваних розчинників та домішок, тобто пов'язаних речовин та продуктів розпаду мала чи мінімальна. Речовина із хімічною назвою 5-метокси-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензимідазол, яка має загальне найменування - омепразол, відома як інгібітор протонового насосу, котрий інгібує секрецію кислоти у шлунку. Омепразол застосовується для лікування хвороб, пов'язаних із шлунковою кислотою, у ссавців і, зокрема, у людей. Речовина омепразол та її фармацевтично прийнятні солі були описані [в Європейській патентній публікації ЕР 5129 (31 жовтня 1979р.)]. З літератури відомі дві кристалічні форми омепразолу: форма А та форма В. Форму В було описано [Ohishi et al., Acta Cryst. (1989), C45, 1921-1923]; форму А та приготування двох кристалічних форм омепразолу було описано [у патентній публікації РСТ WO 99/08500 (25 лютого 1999p.)]. Описаний [у патентній публікації РСТ WO 99/08500] спосіб приготування омепразолу А потребує багато часу, наприклад, 45 годин. Описаний синтез ґрунтується на повільній кристалізації при кімнатній температурі, основу якої складає настоювання (вираз "настоювання" слід розуміти як таке промивання, при якому продукт суспендується у розчиннику, в якому він не розчиняється чи мало розчиняється, а одержану суспензію перемішують протягом визначеного періоду часу) в алкіловому спирті, наприклад, метанолі, що містить водний розчин аміаку. Загально відомо, що спосіб очищення, який базується на настоюванні, не є достатньо ефективним і для свого початку вимагає більш чистої речовини, оскільки промивання є поверхневою процедурою, за допомогою якої важко забезпечити проникнення розчинника до середньої частини, наприклад, ядра кристалу. У патентній публікації РСТ W0 99/08500 зазначається, що форма А омепразолу демонструє кращу термодинамічну стабільність, світлостійкість та гігроскопічність, ніж раніше відома форма В омепразолу. З іншого боку, форму В омепразолу одержують швидкою кристалізацією при підвищеній температурі. Термічна перекристалізація, по суті, є кращим способом очищення речовин, порівняно з настоюванням; проте, у випадку омепразолу, він не виявляється корисним, оскільки омепразол, особливо у розчинах, при підвищеній температурі швидко розпадається на сильно забарвлені продукти розпаду. А саме: про омепразол відомо, що ця активна речовина дуже чутлива до підвищеної температури. У процесі очищення шляхом термічної перекристалізації утворюються продукти розпаду, які включаються до кристалів разом з розчинником, причому кожен з них справляє істотний вплив на стабільність кінцевого продукту. Крім того, кристали форми В омепразолу більші за розміром, ніж кристали форми А, отже, вони можуть містити більше домішок та утримуваного розчиннику, ніж кристали форми А. Фіг.1: Рентгенограма порошку форм А, В і С омепразолу. 5 77671 6 Фіг.2-4: Спектри форми А омепразолу такі значення d. (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за допомогою інфрачервоної Величини d (Å) Відносна інтенсивність спектроскопії з перетворенням Фур'є. 9,5-9,6 дуже сильна Фіг.5-7: Спектри форми В омепразолу 7,9-8,0 сильна (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна 7,4-7,5 слабка лінія), одержані за допомогою інфрачервоної 7,2 дуже сильна спектроскопії з перетворенням Фур'є. 5, 9-6,0 середня Фіг.8: Спектри форми А (пунктирна лінія), 5,6 середня форми В (точкова лінія) і форми С омепразолу 5,1-5,2 дуже сильна (суцільна лінія), одержані за допомогою 4,88-4,90 слабка інфрачервоної спектроскопії з перетворенням 4,81-4,84 слабка Фур'є, у діапазоні довжин хвиль 1120см -1 та 4,65-4,67 середня 1112см -1, де відношення інтенсивностей смуг 4,57-4,60 середня поглинання відрізняються для форми А, форми В 4,48-4,51 сильна і форми С. 4,34-4,36 середня Опис винаходу із прикладами 4,16-4,19 слабка Тут описано спосіб приготування нової 3,94-3,97 слабка фармацевтично стабільної кристалічної форми 3,72-3,73 сильна активної речовини омепразолу у простий і легко 3,58-3,59 середня здійсненний з промислової точки зору спосіб, 3,46-3,47 сильна наприклад, при кімнатній температурі. Термін 3,29-3,30 середня "фармацевтична стабільність" у цьому контексті 3,23-3,25 сильна включає стабільність фармацевтичної активної 3,19-3,20 середня речовини у стандартних умовах випробування 3,11-3,12 слабка фармацевтичних композицій, коли стабільність 3,03-3,04 слабка оцінюється за коефіцієнтом пропускання, що є найбільш чутливим способом визначення Відносні інтенсивності значень d визначали домішок, тобто пов'язаних речовин і продуктів за такими критеріями: розпаду. 25-100% інтенсивність дуже сильна 10-25% Фармацевтична стабільність залежить інтенсивність сильна 3-10% інтенсивність водночас від дії ряду факторів, серед яких середня 1-3% інтенсивність слабка найважливішими є розмір кристалів, їх форма, Форма С омепразолу відповідно до іншого вміст води, утримуваних розчинників і домішок. варіанту втілення цього винаходу незалежно чи Один чи кілька з цих факторів можуть унікально додатково характеризується параметрами характеризуватись способом очищення елементарної комірки кристалу в діапазоні: неочищеного омепразолу і приготування та виділення нової кристалічної форми омепразолу а(Å) b(Å) с(Å) β(Å) a(Å) g(Å) відповідно до цього винаходу. 9,705- 10,335- 10,525- 90,95- 111,70- 116,25Розкрита тут нова форма омепразолу далі 9,740 10,375 10,590 91,15 111,90 116,50 називатиметься формою С омепразолу. Несподівано ми виявили, що окрім нині відомих Форма С омепразолу відповідно до іншого двох форм омепразолу: форми А і форми В, існує варіанту втілення цього винаходу незалежно чи нова форма, яка тут називається формою С додатково характеризується інфрачервоною омепразолу, деякі переваги якої включають спектроскопією з перетворенням Фур'є (FT IR). простий спосіб приготування та більший вихід, Форма С омепразолу має характеристичні смуги ніж у випадку приготування форми А і форми В поглинання по суті на таких довжинах хвиль: омепразолу. 1204см -1, 1076см-1, 1024см -1, 1014см -1, 822см -1 Також тут описано спосіб очищення Нова кристалічна форма омепразолу неочищенного омепразолу і приготування та відповідно до ще одного варіанту втілення даного виділення форми С омепразолу, по суті вільної винаходу незалежно чи додатково від інших відомих кристалічних форм характеризується відношенням інтенсивностей омепразолу, тобто форми А і форми В. смуг поглинання в інфрачервоній спектроскопії з Кристалічна форма С омепразолу перетворенням Фур'є при довжинах хвиль охарактеризована рентгенографічним аналізом 1120см -1 та 1112см-1, яке відрізняється від нині порошку, включаючи дані про положення піків на відомих кристалічних форм омепразолу: форм дифрактограмах порошку і параметри А і В. елементарної комірки кристалу. Параметри елементарної комірки визначали у спосіб Форма Відношення інтенсивностей смуг Ретвелда. Вимірювання із використанням омепразолу поглинання при 1120см -1 та 1112см-1 рентгенографічного аналізу порошку показують, А від 1:4,5 до 1:5,5 що форма С омепразолу помітно відрізняється В від 1:1,0 до 1:1,9 від нині відомих кристалічних форм омепразолу. С від 1:2,1 до 1:3,0 Форма С омепразолу відповідно до одного з варіантів втілення цього винаходу відрізняється Також тут описано спосіб очищення тим, що рентгенограма її порошку має, по суті, 7 77671 8 неочищеного омепразолу і приготування та водночас, ефективне очищення речовини (від виділення стабільної форми С, по суті вільної від побічних продуктів та продуктів розпаду у інших відомих кристалічних форм омепразолу, вихідному матеріалі), що містить більшу тобто форми А і форми В. Загально відомо, що початкову кількість домішок, особливо продуктів кристали активної речовини омепразолу, що розпаду. містять велику кількість розчинника та різні По закінченні процедури перекристалізації домішки, менш стабільні, ніж кристали чистого шляхом осадження вміст утримуваних омепразолу, незалежно від форми кристалів. розчинників зменшується. Одержаний продукт Отже, тут також розкрито спосіб приготування потім суспендують у воді, наприклад, при кристалів форми С омепразолу, які відрізняються кімнатній температурі, після чого перемішують однією чи кількома з наведених нижче ознак: міксером, що створює сильну турбулентність, - низький чи мінімальний вміст утримуваних наприклад, міксером ULTRA-TURRAX® (тип розчинників, 18/10, Janke&Kunkel) протягом від 30 хвилин до 1 - низький чи мінімальний вміст пов'язаних години, наприклад, при кімнатній температурі. речовин, Утворений продукт відфільтровують, промивають - низький чи мінімальний вміст продуктів водою та висушують in vacuo при кімнатній розпаду і, температурі до постійної ваги. - високий чи максимальний вихід цільової Форма С омепразолу, одержана в описаний сполуки. тут спосіб, може містити менше, ніж 200мкг/г Спосіб приготування форми С омепразолу ацетону як утримуваного розчинника, наприклад, відповідно до одного варіанту втілення даного при визначенні за допомогою газової винаходу включає такі два етапи: хроматографії, більш прийнятно, менше 100мкг/г a) Перекристалізація шляхом осадження ацетону. Шляхом застосування на практиці (наприклад, швидка кристалізація при кімнатній розкритого тут способу одержують активну температурі), речовину, що є стабільною відповідно до b) Настоювання кристалів у воді. стандартного протоколу характеризування Форму С омепразолу можна приготувати, стабільності фармацевтичної активної речовини. розчиняючи неочищений омепразол, одержаний Форма С омепразолу, одержана в описаний шляхом реакції між 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5тут спосіб, може бути по суті вільною від інших диметил-2-піридиніл)метил]тіо]-1Нвідомих кристалічних форм омепразолу, тобто бензимідазолом та 3-хлорпероксибензокислотою, форми А або форми В. при кімнатній температурі спочатку у розчиннику Відомо, що стабільність активної речовини або суміші розчинників, в яких омепразол вільно залежить від утримуваних розчинників та наявних розчиняється, а потім, осаджуючи форму С при домішок - пов'язаних речовин і продуктів розпаду. кімнатній температурі розчинником, в якому вона Стабільність зразків омепразолу визначали за мало розчиняється. У такий спосіб чисті кристали допомогою стандартної процедури тестування омепразолу осаджуються, а домішки речовин у фармацевтичній промисловості залишаються в розчині. Осаджені кристали (СРМР/ІСН/2736/99). Запаковані зразки відфільтровують та промивають. Вихід можна омепразолу витримували протягом визначеного підвищити шляхом охолодження суспензії періоду часу (1 місяць, 3 місяці, 6 місяців) за кристалів перед фільтруванням до температури в суворих умов витримування (при температурі діапазоні від -10 до -20°С. Підхожі для 40°С і відносній вологості 75%, що є розчинення омепразолу розчинники включають: стандартними умовами прискореного 40% водний метиламін; суміш 40% водного випробування стабільності фармацевтичних метиламіну з дихлорметаном, хлороформом або композицій) і/або умов прискореного ацетоном; суміш 25% аміаку з дихлорметаном, витримування (при температурі 25°С і відносній хлороформом або ацетоном; і суміш вологості 60%, що є стандартними умовами триетиламіну з дихлорметаном, хлороформом прискореного випробування стабільності або ацетоном. Більш прийнятно, фармацевтичних активних речовин). Значення використовується суміш 40% водного метиламіну коефіцієнту пропускання, що вимірювався та ацетону. Осаджувальний розчинник, більш відповідно до методу Ph Eur (PhEur 3 Suppl прийнятно, містить ацетон. 2000), використовувались як критерій оцінки Одна з переваг названого вище способу якості зразку при тестуванні стабільності. Раніше перекристалізації шляхом осадження - полягає в було показано, що вимірювання коефіцієнту тому, що як вихідна може використовуватись пропускання є більш чутливим методом речовина, яка містить одну чи кілька домішок, моніторингу процесу розкладу омепразолу, ніж, особливо продукти розпаду. Крім того, наприклад, виявлення наявних домішок за перекристалізація шляхом осадження також має допомогою методів хроматографії (PhEur 3 Suppl ту перевагу, що може здійснюватись при 2000). кімнатній температурі, за якої потенціал Форма С омепразолу відповідно до цього подальшого утворення продуктів розпаду винаходу є інгібітором протонового насосу і може омепразолу зменшується. Ще одна перевага застосовуватись для контролю секреції кислоти у полягає в тому, що за один етап можуть бути шлунку у ссавців і, особливо, у людей. Вона вирішені дві проблеми: приготування стабільної інгібує фермент Н+/К*-аденозинтрифосфатазу у речовини відповідно до названого способу з парієтальній клітині, таким чином, також інгібує високим чи максимально можливим виходом і, останню фазу секреції кислоти. Отже, може 9 77671 10 зменшуватись як основна, так і індукована хлорпероксибензокислотою, розчиняли при секреція кислоти, незалежно від стимулу. Форма перемішування у суміші 62,5мл 40% метиламіну і С омепразолу може використовуватись для 125мл дихлорметану при кімнатній температурі. лікування виразки дванадцятипалої кишки, До цього прозорого розчину додавали 2000мл виразки шлунку, рефлюксного езофагіту та ацетону, об'єднаний розчин перемішували синдрому Золін-гера-Елісона. протягом 1 години при кімнатній температурі, а Також тут розкрито приготування потім охолоджували до температури в діапазоні фармацевтичної композиції, що містить форму С від -10 до -15°С. Утворений продукт омепразолу та фармацевтично прийнятні відфільтровували, промивали ацетоном та наповнювачі. Фармацевтична композиція висушували in vacuo при кімнатній температурі підходить для різних шляхів введення, таких як до постійної ваги. Вихід: 103,7г (83%). Утворені пероральний, парентеральний, трансдермальний кристали суспендували у 400мл води при тощо. Підхожою фармацевтичною формою може кімнатній температурі, після чого активно бути, наприклад, капсула, таблетка, дисперсія, перемішували протягом 1 години, охолоджуючи розчин, суспензія, емульсія, гель, порошок тощо. до температури, що не перевищує 20°С, Підхожа кількість ліків знаходиться в діапазоні від міксером ULTRA-TURRAX® (тип 18/10, 10мг до 80мг щодня, більш прийнятно, між 20мг Janke&Kunkel). Утворений продукт - форму С та 40мг загальної денної дози. омепразолу - відфільтровували, промивали Даний винахід ілюструється, але жодним водою та висушували in vacuo при кімнатній чином не обмежується наведеними далі температурі до постійної ваги. Вихід: 102,7г прикладами: (99%). Приклад 1 Приклад 3 Спосіб приготування форми С омепразолу з Визначення параметрів форми С омепразолу неочищеного омепразолу шляхом осадження за допомогою рентгенограми порошку ацетоном з суміші водного розчину метиламіну На Фіг.1 наведена дифрактограма 125г неочищенного омепразолу, одержаного рентгенівських променів на порошку таких шляхом окислення 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5зразків: диметил-2-піридиніл)метил]тіо]-1Н-бензимідазолу - форма А омепразолу, синтезована 3-хлорпероксибензокислотою, розчиняли при відповідно до Прикладу 1, описаного [в патентній перемішування у суміші 100мл 40% водного публікації РСТ WO 99/08500]; метиламіну і 125мл ацетону при кімнатній - форма В омепразолу, синтезована температурі. До цього прозорого розчину відповідно до Прикладу 2, описаного [в патентній додавали 2000мл ацетону, об'єднаний розчин публікації РСТ WO 99/08500]; і перемішували протягом 1 години при кімнатній - форма С омепразолу, синтезована температурі, а потім охолоджували до відповідно до наведеного вище Прикладу 1. температури в діапазоні від -10 до -15°С. Рентгенограми порошку було зареєстровано Утворений продукт відфільтровували, а потім на дифрактометрі Siemens D-500 (відбивальна промивали ацетоном. Ще вологі утворені геометрія Bragg-Brentano) з використанням кристали суспендували у 400мл води при променів СиКа у кутовому діапазоні від 5 до 30° кімнатній температурі, після чого активно 2q, з шагом 0,02° і часом інтегрування 10 секунд. перемішували протягом 1 години, охолоджуючи Змінні щілини встановили на опромінення 6мм до температури, що не перевищує 20°С, зразка, а вхідн у щілину - на 0,2мм. міксером ULTRA-TURRAX® (тип 18/10, У Таблиці 1 наведено величини d, одержані з Janke&Kunkel). Утворений продукт - форму С рентгенографічного аналізу порошку нової омепразолу - відфільтровували, промивали кристалічної форми омепразолу - форми С водою та висушували in vacuo при кімнатній омепразолу - синтезованої відповідно до температурі до постійної ваги. Вихід: 98,7г (79%). описаного вище Прикладу 1, і, для порівняння, Приклад 2 величини d для форми А і форми В, розкритих [у Спосіб приготування форми С омепразолу з патентній публікації РСТ WO 99/08500]. неочищенного омепразолу шляхом осадження Положення піків (значення d) форми С ацетоном з суміші водного розчину метиламіну і омепразолу визначали відповідно до стандартної дихлорметану процедури (Kug&Aleksander, L.E. (1974)). 125г омепразолу, одержаного шляхом окислення 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил2-піридиніл)метил]тіо]-1Н-бензимідазолу 3Таблиця 1 Значення d форм С, А і В омепразолу Величини d форми С (Å) 9,5-9,6 7,9-8,0 7,4-7,5 7,2 Відносна інтенсивність дуже сильна сильна слабка дуже сильна Величини d форми А (Å) 9,5 7,9 7,4 7,2 Відносна інтенсивність дуже сильна сильна слабка дуже сильна Величини d форми В (Å) 9,6 8,0 7,9 7,5 Відносна інтенсивність дуже сильна середня середня слабка 5,9-6,0 5,6 5,1-5,2 4,88-4,90 4,81-4,84 4,65-4,67 4,57-4,60 4,48-4,51 4,34-4,36 4,16-4,19 3,94-3,97 3,72-3,73 3,58-3,59 3,46-3,47 3,29-3,30 3,23-3,25 3,19-3,20 3,11-3,12 3,03-3,04 11 середня середня дуже сильна слабка слабка середня середня сильна середня слабка слабка сильна середня сильна середня сильна середня слабка слабка 6,0 5,6 5,2 5,1 4,89 4,64 4,60 4,53 4,49 4,31 4,19 4,15 3,95 3,71 3,59 3,48 3,45 3,31 3,22 3,17 3,11 3,04 3,00 Відносні інтенсивності значень d визначали за такими критеріями: 25-100% інтенсивність дуже сильна 10-25% інтенсивність сильна 3-10% інтенсивність середня 1-3% інтенсивність слабка З наведених вище даних очевидно, що форма С є новою кристалічною формою омепразолу. У Таблиці 2 наведено параметри 77671 середня сильна сильна сильна слабка середня середня слабка середня середня слабка слабка слабка сильна середня середня сильна слабка сильна середня слабка слабка слабка 12 7,1 5,9 5,6 5,3 5,1 4,54 4,48 4,41 4,14 3,75 3,57 3,47 3,40 3,28 3,22 3,02 дуже сильна середня середня сильна сильна середня сильна середня слабка сильна середня сильна слабка сильна середня слабка елементарної комірки нової кристалічної форми омепразолу форми С омепразолу синтезованої відповідно до описаного вище Прикладу 1, і, для порівняння, параметри елементарної комірки для форми А і форми В омепразолу, розкритих [у патентній публікації РСТ WO 99/08500]. Параметри елементарної комірки форми С омепразолу розраховували за допомогою порівняння Ретвелда. Таблиця 2 Параметри елементарної комірки форм А, В і С омепразолу Форма А В С а(Å) 9,729 (4) 9,694 (10) 9,705-9,740 b(Å) 10,410 (4) 10,257 (10) 10,335-10,375 Параметри елементарної комірки с(Å) β(°) a(°) 10,468 (3) 90,77 (3) 111,51 (3) 10,717 (6) 91,76 (7) 112,14 (7) 10,525-10,590 90,95-91,15 111,70-111,90 З наведених вище даних очевидно, що форма С є новою кристалічною формою омепразолу. Приклад 4 Визначення параметрів форми С омепразолу за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (FT IR). Кристалічну структур у форми С омепразолу, синтезовану відповідно до наведеного вище Прикладу 1, охарактеризували за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є (FT IR). Для порівняння зареєстрували також спектри FT IR форми А і форми В омепразолу, синтезованих відповідно [до Прикладів 1 та 2 патентної публікації РСТ WO 99/08500]. Аналіз зразків здійснювали з використанням датчика KBr DTGS Nicolet Nexus. При аналізі використовували спосіб вимірювання коефіцієнту дифузного відбиття (DRIFTS = Інфрачервона спектроскопія дифузного відбиття з g(°) 116,78 (3) 115,56 (5) 116,25-116,50 перетворенням Фур'є) та модуль для проведення вимірювань Nexus Smart Collector. Зразки без попередньої обробки змішували з KВr (ІЧ рівень чистоти - концентрація 50ваг.% омепразолу до KВr (рівень ІЧ). Усі спектри вимірювали із використанням 64 сканувань, що є кількістю повторних вимірювань у одному вимірюванні, при роздільній здатності 2см-1. Фіг.2-4: Спектри форми А омепразолу (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є. Фіг.5-7: Спектри форми В омепразолу (пунктирна лінія) і форми С омепразолу (суцільна лінія), одержані за допомогою інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фур'є. З Фіг.2-4 видно, що зразок форми А омепразолу має характеристичні смуги поглинання при таких довжинах хвиль: 1210см -1, 1201см -1, 1079см -1, 1075см-1, 1029см -1, 1025см -1, 1013см -1, 1008см-1. 13 77671 14 Як видно з Фіг.5-7, зразок форми В Полівінілпіролідон К 25 70г омепразолу має характеристичні смуги Поліоксіетилована гідрогенізована поглинання при таких довжинах хвиль: 1202см -1, касторова олія 2г 1025см -1, 1020см-1, 1011см -1, 1008см -1, 821см -1. Перед застосуванням фармацевтично Як видно з Фіг.2-7, зразок форми С прийнятні домішки, що використовувались, омепразолу має характеристичні смуги висушували таким чином, щоб забезпечити поглинання при таких довжинах хвиль: 1204см -1, втрату при висушуванні меншу від 1,0%, більш 1076см -1, 1024см-1, 1014см -1, 822см-1. прийнятно, меншу від 0,5% загальної ваги Характеристичні смуги поглинання форми С кожного окремого фармацевтично прийнятного омепразолу не перекриваються з наповнювача. характеристичними смугами поглинання форми А Партію з 1000г серцевин кульок готували у і форми В омепразолу. такий спосіб: Кристалічні форми омепразолу: форми А, В і 2г поліоксіетилованої гідрогенізованої С можуть незалежно чи додатково розрізнятись касторової олії (Cremophor® RH 40) розчиняли в за відношенням інтенсивностей смуг поглинання 300г абсолютного етанолу при кімнатній при довжинах хвиль 1120см-1 та 1112см-1, яке є температурі. Утворений розчин (302г) найбільшим для форми А омепразолу і розприскували на попередньо приготовану суміш найменшим - для форми В. компонентів порошку: 100г форми С омепразолу, одержаної відповідно до процедури, описаної в Таблиця 3 Прикладі 1, 150г висушеної низькозаміщеної гідроксип-ропілцелюлози (L-HPC LH-20), 150г Відношення інтенсивностей смуг висушеної мікрокристалічної целюлози, 478г поглинання при довжинах хвиль 1120см -1 та висушеного маніту, 50г висушеної натрій1112см -1 залежно від кристалічної форми кроскармелози і 70г висушеного омепразолу полівінілпіролідону К 25 у грануляторі з псевдозрідженим шаром при кімнатній температурі. Одержану вологу масу Відношення інтенсивностей смуг Форма екструдували та надавали форму сфер. Утворені поглинання при 1120см -1 та 1112см-1 серцевини кульок висушували у сушарці з А від 1:4,5 до 1:5,5 псевдозрідженим шаром чи камерній сушарці при В від 1:1,0 до 1:1,9 температурі повітря, що надходило, 35-45°С до С від 1:2,1 до 1:3,0 втрати при сушці не менше, ніж 0,5% загальної ваги серцевин таблеток. Одержали 1000г Фіг.8: Спектри форми А (пунктирна лінія), серцевин кульок. форми В (точкова лінія) і форми С омепразолу b) Кульки з кишково-розчинним покриттям (суцільна лінія), одержані за допомогою Серцевини кульок 1000г інфрачервоної спектроскопії з перетворенням Фталат гіпромелози 150г Фур'є, що включають діапазон довжин хвиль -1 -1 Дибутилсебакат 15г 1120см та 1112см , де відношення 150г фталату гіпромелози і 15г інтенсивностей смуг поглинання форми А, форми дибутилсебакату розчиняли у суміші 1754г В і форми С відрізняються. абсолютного етанолу і 438г ацетону при кімнатній Приклад 5 температурі. Одержаний розчин розприскували Фармацевтична, композиція на серцевини кульок у пристрої із а) Серцевини кульок псевдозрідженим шаром. Композиція для 1000г серцевин кульок: с) Інкапсулювання Форма С омепразолу 100г Одержаними кульками із кишково-розчинним Низькозаміщена покриттям заповнювали желатинові або гідроксипропілцелюлоза (13-16% целюлозні капсули у пристрої для заповнення гідроксипропоксильних груп) 150г капсул так, щоб на одну капсулу припадало 20мг Мікрокристалічна целюлоза 150г омепразолу. Маніт 478г Натрійкроскармелоза 50г 15 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 77671 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601