Спосіб підтримування аменореї у жінки, яка зазнає постійного введення прогестину

1. Спосіб підтримування аменореї у жінки, яка зазнає постійного введення прогестину, який полягає в постійному вагінальному введенні прогестину через систему доставки лікарського засобу до ді C2 2 79421 1 3 79421 4 ряду таких клінічних порушень, як дефіцит лютеїні прогестину. Під "циклічною терапією розуміють, нової фази, дисфункціональна маткова кровотеча, що час від часу вводять прогестин, звичайно проендометріоз, ендометріальна карцинома, добротягом частини кожного 28-денного циклу або кожякісне захворювання грудей, прееклампсія, і для ного календарного місяця. Наприклад, циклічне сприяння in vitro заплідненню, запобігання передвведення може бути щоденним або через день, часного викидню і зменшення поширення ендометільки в дні з 15 по 20 кожного 28-денного циклу тріальної гіперплазії при естрогенозаміщувальній або тільки в перші п'ять днів кожного місяця. Під терапії (ERT). "постійною" або "безперервною" терапією розуміЗвичайно найбільше використовуваними засоють, що лікарський засіб уводять регулярно, у всябами, що стосуються гестагенних засобів, є синтекому разі його вводять, безвідносно, щодня, через тичні прогестини, що супроводжуються такими день, раз у тиждень або іншим чином, наприклад, небажаними побічними ефектами, як депресія й у випадку 28-денного циклу або календарного мізатримання води. Додатково, багато синтетичних сяця. прогестинів, що походять від 19-нортестостерону, Показано, що локально застосовуваний радіоанулюють (обертають) позитивні впливи естрогену активний прогестерон може абсорбуватися через на рівні ліпопротеїнів високої густини (HDL). На шкіру [Mau vais-Jarvis і ін., Progesterone, J. Clin. противагу цьому, природний прогестерон не виEndocrinol. Metab., 29, 1580-1587 [1969]]. Мічені кликає затримання води, рідко асоціюється з деметаболіти виділялися в сечі протягом 48 годин пресією і не робить несприятливих впливів на рівні після локального введення. Проте, абсорбція ліпідів. складала тільки 10% від використовуваної дози. Існує багато труднощів при введенні пацієнтам Висока жиророзчинність прогестерону є відповідаприродного прогестерону у відношенні відповідних льною за пролонговане утримання цього стероїду, рівнів у сироватці і тканині. При введенні перораі екстенсивний локальний метаболізм знижує сисльно прогестерон швидко метаболізується [див., темний ефект стероїду. Показано, що обробка наприклад, Adiecmz Η. і Martin F. J., Steroid шляхом локального нанесення прогестерону на Biochem., J_3,231-244 [1980]; і Maxson W.S. і груди не викликає істотних ендометріальних ефекHargrove J.T., Fertil. Steril, 44, 622-626 [1985]]. тів [Sitmk-Ware R. і ін., J. Clin. Endocrin. Metab., 44, Також намагалися вводити прогестини ректа771-774 [1977]]. льно при використанні доз 25мг і 100мг природноПрогестини також уводили вагінально постмего прогестерону, причому пікових рівнів у плазмі нопаузальним жінкам, що одержують естрогенодосягали через 4-8 годин після введення, після заміщувальну терапію. Введення 50мг/мл прогесчого відбувалося поступове зниження, проте, збетерону в суспензії, що містить рігання стабільного рівня в плазмі при введенні карбоксиметилцелюлозу і метилцелюлозу, що цим шляхом було утр удненим [Maxson W.S., уводили в піхву, характеризувалося швидкою абClinical Obstet. Gynecol., 30, 465-477 [1987]; Nillius сорбцією прогестерону через вагінальну слизову S.J. і Johansson E.D.B., Am. J. Obstet. Gynecol., оболонку. Відбувалася негайна поява гормону в 110. 470-479 [1971]]. Результатом під'язичного периферичній циркуляції (кровотоці), що має ревведення була швидка поява прогестерону в сизультатом 10-кратне перевищення базових рівнів у роватці, що досягає пікових значень, аж до десясироватці (0,34нг/мл) через 15 хвилин. Пікових тикратно перевищуючи х базові рівні, проте, поверівнів досягали через 1 або 2 години після ввернення до базових рівнів відбува вся протягом дення і це означалр 30-40-кратне перевищення двадцятьох чотирьох годин [Villanueva В. і ін., базових рівнів (12,25нг/мл). Рівні в сироватці заFertil. Steril., 35, 433-437 [1981]]. При введенні челишалися при цьому значенні протягом найближрез ніс, використовуючи дози 20мг і 30мг, досягали чих семи годин, знижуючись протягом найближчих низьких максимальних концентрацій 2,1 і 4,1нг/мл, 10 годин до 3,68нг/мл [Villanueva В. і ін., Fertil. відповідно, приблизно за 30 і 240 хвилин, відповіSteril., 35, 433-437 [1981]]. Це говорить про те, що дно. абсорбція прогестинів посилюється також у жінок, Були зроблені спроби введення прогестерону яких піддано естрогензаміщувальній терапії. внутрішньом'язово в дозах по 100мг, що дозволяЯк описано в [патенті США 5543150], що вклюло досягати концентрацій у сироватці 40-50нг/мл чений у даний опис як посилання, у даний час поза два-вісім годин [Nillius S.J. і Johansson E.D.B., казано, що використовувана відповідно до зазнаAm. J. Gynecol., 110, 470-479 [1971]]. Таке введенченого винаходу біоадгезивна композиція може ня показало, що такі ін'єкції потрібно робити кожзабезпечувати локальне вагінальне введення проний день або через день, щоб досягти результатів гестинів до досягнення значних локальних рівнів [Whitehead Μ. і Godfree V. у Hormone Replacement лікарського засобу, у той час як рівні в сироватці Therapy, Churchill Livingston Edinburg, 1992p., 91с.]. підтримуються достатньо низькими, щоб найвиБуло також випробувано підшкірне введення за щою мірою уникнути небажаних побічних ефектів допомогою шести пілюль, що містять по 100мг [див. також Warren Μ.Ρ. і ін., Evaluation of Crinoneo, прогестерону, імплантованих жінкам після дітороa Transvaginally Administered Progesterone діння [Croxatto Η.В. і ін., Acta Endocrmol., 100, 630 Containing Bioadhesive Gel, in Women wich [1982]]. Рівні прогестерону досягали пікового знаSecondary Amenorrhea, Abstract, подано на восьчення 4,4нг/мл протягом першого тижня після ввемому Міжнародному Конгресі з менопаузи, Сідней, дення і складали середній піковий рівень 1,9нг/мл Австралія, 1996р.]. І як описується в заявці на [папротягом шести місяців після імплантації. Прогестент США з порядковим номером 08/743153], що тинові імплантати були недоцільні в циклічній тевключений у даний опис як посилання, також покарапії і, крім того, не були досягнуті фізіологічні рівзано, що прогестерон може бути введений із ме 5 79421 6 тою лікування або ослаблення ішемії або зментерапевтично ефективної кількості прогестину для шення серцево-судинних порушень. вагінального введення менопаузальним і постмеЛікування менопаузальних і постменопаузальнопаузальним жінкам у поліпшеному режимі, щоб них жінок, що включає уведення прогестинів у цистимулювати регулярну абстинентну кровотечу. клічній асоціації з естрогеном, викликає фізіологічЩоденне вагінальне дозування CRINONEo, гелю з ну послідовність ендометріальних змін, із котрими 4% прогестерону, естрогенізованим жінкам демонзвичайно стикаються в менструальному циклі. струє виникнення ендометріальної трансформації, Шляхом таких обробок звичайно вводять прогеспроте, щомісячна абстинентна кровотеча, що відтини, звичайно щодня, протягом періоду часу прибувається послідовно і передбачена виключно близно в дні з 10 по 14 кожного місяця. Проте, абпісля введення прогестину, є повною тільки після стинентна кровотеча, що є результатом такого дійсної "абстиненції" від уведеного прогестину. введення, є типово нерегулярною ι непередбачеДаний винахід також стосується способу обною і часто починається передчасно, приблизно робки прогестинами, що включає використання на четвертий день після першої дози прогестину терапевтично ефективної кількості прогестину для [див. Archer D.F. і ін.. Bleeding Patterns in Postвагінального введення менопаузальним і постмеmenopausal Women Taking Continuous Combined or нопаузальним жінкам у поліпшеному режимі для Sequential Regimens of Conjugated Estrogens wich підтримування аменореї. У цьому варіанті втілення Medroxyprogesterone Acetate, Obstet. Gynecol., 83, система доставки лікарського засобу до ділянки дії 686-692 [1994]]. включає водонерозчинний зшитий полімер на осДаний винахід стосується способу циклічного нові полікарбонової кислоти, що набухає у воді та вагінального введення прогестинів щодня при 4мас.% прогестину. Пропонується скоріше постійанулюванні значних несприятливих побічних ефена, аніж циклічна, асоціація естрогенів і прогестиктів, щоб уникнути мігруючої, часто щомісячної нів для І менопаузальних і постменопаузальних абстинентної кровотечі, звичайно асоційованої з жінок, щоб цілком уникнути щомісячної абстинентциклічною обробкою прогестином, і замість цього ної кровотечі [Azzawi A.J., de Ziegler D., Vaginal забезпечити регулярну абстинентну кровотечу Progesterone Gel-based Continuous Combined HRT після завершення періоду введення прогестину. as an Amenorrehic Regimen, подано на IV ЄвроТаким чином, винахід забезпечує сприятливі вплипейському Конгресі по менопаузі. Відень, жовтень ви циклічної прогестинотерапії без незручності й 1977p.]. Постійне, або регулярне, уведення прогеускладнень нерегулярної абстинентної кровотечі і стинів протягом усього місяця без перерви стимубез звичайних побічних ефектів. лює аменорею, або абсолютну відсутність кровоДаний винахід також стосується способу потечі. Проте, саме через викликану вагітністю стійного вагінального введення для підтримування аменорею, постійне введення прогестинів не виповної аменореї при анулюванні значних несприякликає часто бажаних фізіологічних ендометріальтливих побічних ефектів. Таким чином, винахід них змін, пов'язаних із менструальним циклом, забезпечує повну аменорею без періодичної перепротягом якого ендометрій створенню. Замість ривчастої кровотечі або виділення невеличкої кіцього ендометрій знаходиться в стані атрофії, що лькості крові з піхви, що часто спостерігається при зберігається. використанні інших засобів, протягом часу від Навіть коли ендометріальну атрофію, і таким трьох до шести місяців, і без значних несприятличином, аменорею, бажано підтримувати, безперевих побічних ефектів, що часто є результатом інрвне щоденне вагінальне введення прогестинів ших засобів. нездійсниме і важке. Автори також вивчали власФігура 1 ілюструє характер кровотечі, що витивості тривалого виділення гелю з прогестином, кликана дозою 45мг прогестину (CRINONEo, гель як описано в [патенті США 5543150], і досягали із 4% прогестерону), циклічно вводимою вагінальпостійного маткового "оголення" для постійного но щодня. введення прогестерону при обмеженні вагінальних Фігура 2 ілюструє характер кровотечі, що виуведень до прийнятного введення двічі на тижкликана дозою 45мг прогестину (CRINONEo, гель день. CRINONEo, гель із 8% прогестерону, що із 4% прогестерону), циклічно вводимою вагінальвипускається [Wyeth-Ayerst Laboratories, Філадено через день, як повідомляється [Warren Μ.P. і льфія, Пенсільванія], показаний для підтримуванін., Evaluation of Crinoneo, a Transvaginally ня аменореї шляхом дозування два рази на тижAdministered Progesterone Containing Bioadhesive день жінкам, які вже отримують постійну Gel, in Women wich Secondary Amenorrhea, крізьшкірну естрогенотерапію. Досягнута і підтриAbstract, подано на восьмому Міжнародному Конмувана цим уведенням ендометріальна атрофія гресі по менопаузі, Сідней, Австралія, 1996p.]. також виражається високою поширеністю аменоФігура 3 ілюструє характер кровотечі, що виреї і тонким ендометрієм, як показує ультразвукокликана дозою 90мг прогестину (CRINONEo, гель ве дослідження. Цей простий, неважкий режим із 8% прогестерону), циклічно вводимою вагінальлікування, позбавлений загальновідомих побічних но через день, також, як повідомляється [Warren ефектів і проблем, із якими зштовхуються при виΜ. Ρ. і ін. Evaluation of Crinoneo, a Transvaginally користанні синтетичних прогестинів або при ввеAdministered Progesterone Containing Bioadhesive денні перорально, являє собою новий клінічний Gel, in Women wich Secondary Amenorrhea, вибір для менопаузальних i постменопаузальних Abstract, подано на восьмому Міжнародному Конжінок, що бажають цілком уникнути абстинентної гресі з менопаузи, Сідней, Австралія, 1996p.]. кровотечі, поки одержують прогестини [див. Даний винахід стосується способу обробки (ліFanchin R., de Ziegler D. і ін., Transvaginal кування) прогестинами, що включає використання Administration of Progesterone Dose-response Data 7 79421 8 Support a First Uterine Pass Effect, Obstet. Gynecol., годин. Такі результати можуть бути отримані кліні90, 396-401 [1997]]. чно протягом різноманітних періодів часу. Цього На противагу іншим шляхам уведення прогескращого рівня біоадгезії звичайно досягають тоді, тину, відомим у рівні техніки, режим щоденної цикколи зшивальний засіб присутній у кількості біля лічної обробки прогестином викликає надійну ре0,1-6,0мас.% в розрахунку на масу полі-мера, пегулярну абстинентну кровотечу тільки після реважно приблизно 1,0-2,0мас.%, доки в результаперіоду введення прогестину. Це забезпечує істоті не буде досягнуто відповідного рівня біоадгезії. тний комфорт для жінок після прогестинотерапії Біоадгезія також може бути визначена за допомобез непевності і незручності нерегулярного і непегою комерційно доступних поверхневих тензіометредбаченого початку кровотечі. І режим постійної рів, використовуваних для виміру сили адгезії. обробки прогестином підтримує повну аменорею. Композиція на основі полімеру може бути приЦе забезпечує зручність для жінок, що прагнуть стосована для регулювання швидкості виділення аменореї, без періодичної переривчастої кровотечі прогестерону за рахунок зміни кількості зшивальабо виділення невеличкої кількості крові з піхви, ного засобу, у полімері. Придатні зшивальні засозвичайно протягом трьох-шести місяців, при викоби включають дивінілгліколь, дивінілбензол, Ν,Νристанні інших способів обробки. діалілакриламід, 3,4-дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5Винахід стосується застосування композиції з диметил-1,5-гексадієн і подібні засоби. прогестином для щоденного вагінального введенКращим полімером для використання в такій ня з метою стимулювання регулярної абстинентної композиції є полікарбопфіл, згідно з [фармакопеєю кровотечі, після завершення введення прогестину США, що випускається в продаж фірмою B.F. щомісяця, або для постійного вагінального ввеGoodrich Speciality Polymers of Cleveland, ВІН, під дення з метою підтримуванні повної аменореї. торговою назвою NOVEONo-AAL]. У [фармакопеї Переважно, композиція з прогестином містить проСША, випуск 1995p. United States Pharmacopeial гестерон і біоадгезивний носій, що може бути у Convention, Inc., Роквилл, Мериленд, на сторінках виді гель-композиції, що містить полімерну основу, 1240-1241], вказується, що полікарбопфил являє призначену для досягнення регульованого і прособою поліакрилову кислоту, що зшита за допомолонгованого виділення прогестерону через вагінагою дивінілгліколю. льну слизову оболонку При цьому шляху введення Інші придатні біоадгезивні полімери, що мотакож уникають проблем метаболізму, що мають жуть бути використані в такій композиції, яка є сиспервинне місце, а також багатьох значних неспритемою доставки лікарського засобу до ділянки дії, ятливих подій. зазначені в [патенті США 4615697]. Наприклад, Даний винахід стосується схеми прийому і вони включають полімери на основі зшитої поліакспособу обробки прогестином у гормонозаміщуварилової кислоти, наприклад, за допомогою 3,4льній терапії. Переважно вводять за один разів дигідрокси-1,5-гексадієну, і полімери на основі біля 45-90мг прогестерону. Композицію для циклізшитої поліметакрилової кислоти, наприклад, за чного введення переважно вводять щодня протядопомогою дивінілбензолу. гом частини кожного циклу, що переважно базуЗвичайно ці полімери не можуть бути викорисється, для зручності, на календарних місяцях. тані в їхній сольовій формі, тому що це може приКомпозицію для постійного введення переважно зводити до зменшення їх біоадгезивної спроможвводять приблизно двічі в тиждень. Найвищою ності. Такі біоадгезивні полімери можуть бути мірою переважно використовують тільки самий отримані засобами звичайної вільнорадикальної природний прогестерон. полімеризації при використанні таких ініціаторів, як Кращі специфічні композиції, що доставляють бензоїлпероксид, азобісізобутиронітил, і тому полікарський засіб до ділянки дії, які вибирають і видібні. Приклади одержання придатних біоадгезивів користовують у прикладах 1 і 2, CRINONEo, гелі з приведені в [патенті США 4615697]. 8% і 4 % прогестерону, що вип ускаються [WyethБіоадгезивна композиція може знаходитися у Ayerst Laboratories, Філадельфія, Пенсільванія], формі гелю, крему, таблетки, пілюлі, капсули, сувключають композиції зі зшитим полімером на оспозиторію, плівки, або в будь-який інший фарманові полікарбонової кислоти, що у цілому описуцевтично прийнятній формі, що прилипає до слиються в [патенті США 4615697], Robinson, і в [пазової оболонки і важко вимивається. Далі, тенті США 5543150], кожний із який введений у різноманітні композиції описуються в [патенті США даний опис як посилання. Як правило, принаймні 4615697], що включений у даний опис як посиланбіля вісімдесятьох відсотків мономерних ланок ня. полімеру в такій композиції повинні містити приДодатково, добавки, зазначені в [патенті США наймні одну карбоксильну груп у. Засіб, що зшиває, 4615697], можуть бути змішані зі зшитим полімеповинний бути присутнім у такій кількості, щоб в ром у композиції для максимальної або бажаної достатньому ступені забезпечувати біоадгезію для ефективності системи доставки або для комфорту того, щоб система могла залишатися прикріплепацієнта. Такі добавки включають, наприклад, поною до слугуючи х мішенню епітеліальних поверм'якшувальні компоненти, пластифікатори, консехонь протягом достатньої кількості часу, щоб досярванти, гелеутворювачі, компоненти, що сприяють гати бажаного дозування. утворенню таблеток, пілюль, супозиторіїв, плівкоДля такого вагінального введення, як у навеутворювачі, кремоутворювачі, дезінтегратори, дених нижче прикладах, композиція переважно компоненти для покриття оболонкою, зв'язувальні залишається прикріпленою до епітеліальних повезасоби, носії, барвники, добавки, що регулюють рхонь протягом періоду часу принаймні приблизно смак і/або запах, вологоутримувальні речовини, від двадцяти чотирьох годин до сорока восьми компоненти, що регулюють в'язкість, добавки для 9 79421 10 встановлення значення рН, i подібні компоненти. во-білого цвіту. Якщо потрібно, домішують гідроКращою композицією, що містить прогестин, є ксид натрію для досягнення значення рН приблизCRINONEo, гель із 4% або 8% прогестерону, що но 2,5-3,5, звичайно приблизно 3. Коли суміш складається з таких інгредієнтів, зазначених, крім охолоджена, її деаерують. Отриманий у результаті того, у [патенті США 5543150]. 4 або 8мас.% пропродукт ε асептичним унаслідок природи виготовгестерону, 12,9мас.% гліцерину, 4,2мас.% мінералення і значення рН, а також за рахунок присутнольного масла, 2мас.% полікарбоприлу [випускасті консерванту. ється фірмою B.F. Goodrich Specialty Polymers of Як очевидно для спеціаліста, склад композиції Cleveland, Огайо], 1мас.% гліцеридів гідрованного можна змінювати для впливу на деякі властивості пальмового масла, 1мас.% карбомеру 934Р [випукомпозиції. Наприклад, можна регулювати конценскається фірмою В. F. Goodrich], 0,08мас.% сорбітрацію біоадгезивного полімеру для забезпечення нової кислоти, 0-2мас.% гідроксиду натрію, а забільшої або меншої біоадгезії. В'язкість можна лишкову частину складає очищена вода. [Це такий змінювати шляхом варіювання рН або шляхом же базовий склад, як визначений у патенті США зміни концентрації полімеру або гелеутворювачу. 5543150, у колонці 6, рядках 44-52, за винятком Можна змінювати відносні концентрації масел у того, що в даному випадку не включений метилпапорівнянні з водою для модулювання швидкості рабен]. виділення прогестину із системи доставки лікарсьСорбінова кислота являє собою консервант, кого засобу до ділянки дії. Значення рН також мощо може бути замінений будь-яким іншим затвержна змінювати як призначено або для впливу на дженим (що пройшов апробацію) консервантом, швидкість виділення або біоадгезивність композитаким, як метилпарабен, бензойна кислота або ції. пропіонова кислота. Композицію з прогестином можна уводити ваКарбомер 934Р являє собою гелеутворювач, гінально будь-яким із множини таких прийомів, що може бути замінений іншими гелеутворювачавідомих у рівні техніки, як уведення за допомогою ми, такими, як карбомер 974Р, карбомер 980, меплунжерного пристрою, шляхом зрошення, при тилцелюлоза або пропілцелюлоза. використанні супозиторію або вручну. Кращим Гліцерин є вологозатримуючою речовиною; способом уведення є використання такого приальтернативні вологозатримуючі речовини вклюстрою, як описаний в [патенті США № Des чають, наприклад, пропіленгліколь або дипропілеD345211 або в патенті США № Des. D375352], рознгліколь. криття яких включено в даний опис як посилання. Мінеральна олія і гліцериди гідрованої пальТакий пристрій являє собою довгастий порожнисмової олії являють собою пом'якшуючі компонентий контейнер, один кінець якого спроможний відти; альтернативні пом'якшуючі компоненти включинятися, а інший кінець уміщає більше усього чають, наприклад, будь-яку мінеральну або уводимої композиції і спроможний стискуватися. рослинну олію, таку, як канолева олія, пальмова Такі пристрої дозволяють попередньо визначати олія або легке мінеральне масло. кількість продукту, уведеного в разовій дозі за доГідроксид натрію являє собою просто сильну помогою герметично закритого контейнера, що основу для регулювання значення рН, він може відносно легко може бути використаний. Контейбути замінений іншими звичайно використовуванери також зберігають продукт в асептичному наними для цієї цілі основами вколишньому середовищі до використання Під час Виготовлення композиції включає гідратацію використання контейнер відчиняють i відкритий полімерів, роздільне змішування водорозчинних кінець уставляють у піхву, тоді як інший кінець стиінгредієнтів ("полімерна фаза") і жиророзчинних скують для виштовхування вмісту з контейнера в інгредієнтів ("масляна фаза"), нагрівання і переміпіхву. "Набір" із продуктом може містити, отже, шування обох фаз і гомогенізацію суміші. Всі перазову дозу або множину доз продукту. рераховані вище інгредієнти добре відомі і легко Приклад 1 Щоденне, проти циклічного двічі в доступні від відомих у промисловості постачальнитиждень, і постійне введення прогестерону ків. Це вивчення призначене для дослідження виПолімерну фаз у звичайно можна отримати користання CRINONEo, гелю з прогестероном, у шляхом змішування води, сорбінової кислоти, поменопаузі в якості частини гормонозаміщувальної лікарбоприлу при додаванні карбомеру. Полімери терапії ("HRT") у циклічній асоціації з естрогенотегідратують шляхом перемішування протягом декірапією, і в постійній комбінованій асоціації з естролькох годин, звичайно приблизно 2-3 годин, доти, геном для режиму без кровотечі. У цьому прикладі поки не одержать однакову, однорідну, гомогенну, наведені результати, отримані у випадку перших позбавлену грудок гелеподібну полімерну суміш. груп досліджуваних суб'єктів. (Ви вчення продовКоли полімери цілком пдратовані, добавляють жували з додатковою кількістю суб'єктів; остаточні прогестерон і змішують до одержання гомогенної результати, отримані у випадку всіх суб'єктів, суспензії. включаючи такі, зазначені в прикладі 1, подані Масляну фазу звичайно одержують розплавнижче в прикладі 3) ленням разом гліцерину і мінеральної олії шляхом Були зібрані дві групи жінок, кожна з яких нагрівання до температури 75-78°С. Суміш охоловключала 20 жінок. Групу І складали жінки у віці джують до температури приблизно 60°С, тоді як від 38 до 55 років, і кожна жінка виявляла менопаполімерну фазу нагрівають приблизно до тієї ж узні симптоми або вже одержувала гормонозамітемператури. Потім полімерну фазу добавляють щувальну терапію. Групу II складали жінки у віці до нагрітої масляної фази. Обидві фази старанно від 50 до 64 років, і кожна жінка більше трьох років змішують, одержуючи однорідний продукт кремознаходилася в менопаузі (аменорея) або одержу 11 79421 12 вала гормонозаміщувальну терапію з циклічною прогестерону), безперервно двічі в тиждень ранкровотечею. Жодна з жінок у кожній групі не мала ком. ненормальної кровотечі або будь-якої іншої патоДля всіх суб'єктів, базова лінія в результаті логії, що стосується матки. клінічної оцінки, що включала клінічне обстеження Група І безперервно одержувала естроген і вагінальне ультразвукове дослідження з метою (PREMARINo (0,625мг), кон'юговані естрогени скринінгу, для жінок без попередньо здійснюваної [Wyeth-Ayerst Laboratories, Філадельфія, Пенсільобробки було товщиною менше 5мм, а для жінок ванія], PROGYNOVAo (2мг), естрадіолвалерат після HRT або зі стійкою оваріальною функцією [Шеринг АГ, Берлін, Німеччина], або товщиною менше 10мм. У групі І жінки були поінESTRADERMo TTS (50мг) або ESTRADERMo MX формовані про те, щоб вони повідомляли про 0,05 (0,050мг), естрогенові "петчи" [Novartis будь-яку вагінальну кровотечу, іншу за абстинентPharmaceutical, Базель, Швейцарія], і CRINONEo , ну кровотечу, визначену як менструальноподібна гель із 4% прогестерону (45мг прогестерону), кожкровотеча, що починається після останньої (десяний день ранком в дні циклу 15-24). (У практичних тої) дози прогестерону. цілях і для зручності введення здійснювали разом Обробки проводили в місяці 6-12, після того, на місяць у календарні дні 1-10, що відповідають як була встановлена базова лінія для місяців 0-6. дням циклу 15-24). Група II одержувала На закінчення, усі х жінок знову клінічно обстежили, ESTRADERMo Mx (50мг), естрогеновий "петч" включаючи вагінальне ультразвукове дослідження (Novartis Pharmaceutical), двічі в тиждень, безпеі відбір зразків ендометрію, якщо ультразвукове рервно (або, якщо виявлялася нестерпність стосодослідження показало для жінок групи І ендометвно "петчу", OESTROGELo, гель із естрогеном рій товщиною більш 10мм, або для жінок групи II ([Besins-lscovesco Laboranones, Париж, Франція] ендометрій товщиною більш 5мм. Результати пощодня) і CRINONEo, гель із 8% прогестерону (90мг дані в таблицях 1 і 2 і на Фігурі 1. Таблиця 1 Товщина прошарку ендометрію згідно з ультразвуковим дослідженням(мм, середнє±стандартна помилка при вимірах) група І група II без HRT HRT Базова лінія 4,5±1,5 3,2±0,6 6,3±1,9 Після обробки (місяці 6-12) 4,5±0,8 немає кровотечі 3,3±1,0 кровотеча 3,5±1,1 Таблиця 2 Характер кровотечі Середній вік Група І Група II 46,8±4,1 57,5±4,6 Тип кровотечі n Очікувана: тільки абстинентна 19/20 ненормальна переривчаста і/або інша 1/20 ненормальна Очікувана: аменорея 15/20 (немає кровотечі) % 95 75 n=13 (87%) безперервн.HRT n=1: змінений режим n=1: припинена HRT прийнятне: окреме виділення невеличкої 4/20 кількості крові з піхви/слабка кровотеча неприйнятне: сильна кровотеча/ часте виділення невеличкої кількості крові з пі- 1/20 хви 20 n=4: усе безперервне На Фігурі 1 показана частка пацієнтів із кровотечею і хронометрія такої кровотечі для суб'єктів групи І, яким уводили щодня прогестерон. На противагу цьому, на фігурах 2 і 3 показана частка пацієнтів із кровотечею і хронометрія такої кровотечі для пацієнтів, що одержують, відповідно, 45мг і 90мг прогестерону (CRINONEo, гель із 4% і 8% прогестерону) через день, як повідомлено [Warren і ін., цитовано вище]. Як докладно представлено в таблиці 2 і на Фігурі 1, циклічне введення суб'єктам групи І щодня CRINONEo, гелю з прогестероном, в результаті у 95% підданих експерименту суб'єктів викликає абстинентну кровотечу тільки після періодів дозування щомісяця прогестину. Таким чином, щоден 5 5 Диспозиція 100%; безперервна HRT n=1: припинена HRT n=1: D та С доброякісна гістологія не введення цілком змінює характер кровотечі, що виражається в регулярній кровотечі протягом 1-4 днів після завершення обробки щомісяця прогестероном, без іншої форми кровотечі, у випадку 95% пацієнтів. Всі ці пацієнти з регулярною кровотечею продовжували свою програму HRT, тоді як єдиний пацієнт із нерегулярною кровотечею цілком припиняв HRT. На противагу цьому, CRINONEo, циклічно вводимий через день гель із прогестероном, викликає характер кровотечі, подібний такому, якого досягають за допомогою синтетичних прогестинів (МРА), незважаючи на кількість використовуваного CRINONEo, гелю з прогестероном (4% (45мг) або 8% (90мг)). [см. Warren і ін., як зазначено вище в 13 79421 14 даному описі відносно CRINONEo, гелю з прогесдовжували досліджувати використання тероном, і відбито на Фігурах 2 і 3, у порівнянні з CRINONEo, гелю з прогестероном, у менопаузі в Archer і ін., як зазначено вище в даному описі відякості частини гормонозаміщувальної терапії носно МРА]. Такий щоденний режим, таким чином, ("HRT") у циклічній асоціації з естрогенотерапією, і дуже привабливий, коли бажано точне регулюванв постійній комбінованій асоціації з естрогеном для ня кровотечі. режиму без кровотечі Група І включала в цілому Для групи II із постійним уведенням 69 жінок, а група II включала в цілому 67 жінок. CRINONEo, гелю з прогестероном, 75% суб'єктів Жінки групи II більш трьох років знаходилися в не відчували абстинентної кровотечі і тільки 5% менопаузі, або у віці вище 53-х років, і не мали (один із двадцятьох суб'єктів) відчував сильну кропорушень кровотечі. вотечу або часте виділення невеличкої кількості Жінок в обох групах оцінювали після обробки крові з піхви. 3 15 пацієнтів без кровотечі 13 пропротягом шести місяців, і згодом у шестимісячні довжували свою програму HRT (як усі 4 пацієнти з інтервали. Товщину ендометрію оцінювали за доокремим виділенням невеличкої кількості крові з помогою ультразвука, і результати обробки, через піхви або слабкої кровотечі), 1 пацієнт змінив свій вісімнадцять місяців, подані в таблиці 3. Характер режим i 1 пацієнт припинив HRT Єдиного суб'єкта кровотечі через шість місяців представлений у із сильною кровотечею або частим виділенням таблиці 4. У підгрупі з чотирнадцятьох жінок, що невеличкої кількості крові з піхви піддавали дилаоцінювали протягом вісімнадцяти місяців, дванадтації (D) і вишкрібанню (С), при доброякісній гістоцять перебували в старому стані аменореї протялогії; його HRT була припинена. гом усього періоду спостереження Таким чином, CRINONEo, гель із прогестероном, вводимий двічі в тиждень безперервно естроТаблиця 3 генізованій менопаузальній жінці, підтримує повну аменорею в більшості пацієнтів. Інші експерименТовщина прошарку ендометрію згідно з ультразвутальні дані показують подібну ефективність при ковим дослідженням (мм, середнє±стандартна використанні CRINONEo, гелю з 4% прогестерону помилка при вимірах) (45мг прогестерону). Відсутність побічних ефектів робить цей режим дуже привабливим вибором для Базова лінія Після обробки менопаузальних жінок, що не бажають мати менс(місяці 6-18) труації. Попередні режими часто призводили до група І 4,1±1,5 4,9±0,9 періодичної переривчастої кровотечі або виділеннемає кровотечі група II без HRT 3,7±0,7 ня невеличкої кількості крові з піхви протягом 3-6 3,9±1,2 місяців. кровотеча HRT 6,7±1,45 Приклад 2 Щоденне, проти циклічного двічі в 3,8±1,76 тиждень, і постійне введення прогестерону У продовження вивчення, про яке повідомлялося вище в прикладі 1, при цьому вивченні проТаблиця 4 Характер кровотечі Середній вік Тип кровотечі 50±1,5 Очікувана: тільки абстинентна ненормальна, переривчаста і/або інша ненормальна кровотеча Група II 58±5,3 Очікувана: аменорея (немає кровотечі) прийнятна: окреме виділення невеличкої кількості крові з піхви/слабка кровотеча виділення невеличкої неприйнятна: сильна кровотеча/часте кількості крові з піхви Група І Відносно розглянутих ви ще в прикладі 1 таблиці 2 i Фігури 1 таблиця 4 показує, що введення суб'єктам групи І щодня CRINONEo, гелю з прогестероном, у 91,3% (шістдесят три із шістдесятьох дев'ятьох) суб'єктів, що піддано експерименту, викликає абстинентну кровотечу тільки після кожного із шестимісячних періодів уведення прогестину. Таким чином, щоденне дозування цілком змінює характер кровотечі, що виражається в регулярній кровотечі протягом 1-4 днів після завершення обробки щомісяця прогестероном, без іншої форми кровотечі, у випадку 91,3% пацієнтів. З цих шістдесятьох трьох суб'єктів п'ятдесятьом восьми, або 92%, призначене продовження уведення вагінально прогестерону протягом HRT, двом призначена інша обрана обробка, а у випад n 63/69 6/69 54/67 9/67 4/67 % 91,3 8,7 80,6 13,4 6 ку трьох припинені всякі обробки гормоном. Для суб'єктів групи II із постійним уведенням доз CRINONEo, гелю з прогестероном, 80,6% суб'єктів не відчували абстинентної кровотечі, тільки 6% відчували сильну кровотечу або часте виділення невеличкої кількості крові з піхви і 13,4% відчували окреме виділення невеличкої кількості крові з піхви або слабку кровотечу в будь-який час протягом шестимісячного періодуоцінки. Таким чином, результати, отримані при дослідженні більшої кількості тестованих суб'єктів (стосовно перших груп, про які повідомлялося вище в прикладі 1), далі, показують, що прогестин, вводимий двічі в тиждень безперервно естрогенізованим менопаузним жінкам підтримує повну аменорею в більшості тестованих пацієнтів. І циклічне щоден 15 79421 16 не введення прогестину у випадку жінки, яку підвинахід. Всі публікації, патенти i заявки на патенти дають HRT, провокує набагато надійнішу ι регулявключені в даний опис як посилання тією ж мірою, рнішу абстинентну кровотечу. Особливо в сполуяк якби кожна індивідуальна публікація, патент або ченні з різким зменшенням побічних ефектів, заявка на патент, конкретно й індивідуально закожний режим повинний призводити відповідно до значена, була включена як посилання. поліпшеної HRT. Прийнятні зміни, такі, як зміни, що бажані спеБудь-яка і всі публікації, патенти і заявки на ціалісту можуть бути зроблені не відхиляючися від патенти, зазначені в даному описі, показують спесутності і не виходячи за рамки винаходу. ціалісту рівень техніки, до якого відноситься даний Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601