Спосіб одержання метил-2-дифенілметилсульфінілацетату та спосіб одержання модафінілу

1. Спосіб одержання метил-2дифенілметилсульфінілацетату, який відрізняє ться тим, що включає стадії: (і) конверсії бензгідролу на метилдифенілметилтіоацетат; і (іі) - конверсі ї ме ти лди фенілме ти лтіоа це та ту на метил-2-ди фені лме тилсуль фінілацетат у присутності окисного агента. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що розчинник є апротонним розчинником. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що стадія (і) включає такі стадії: а1) конверсію бензгідролу на бензгідролкарбоксилат у прида тном у розчиннику; b1) конверсію одержаного бензгідролкарбоксилату на метилдифенілметилтіоацетат. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 4-10, який відрізняє ться тим, що неорганічну кислоту вибирають із соляної кислоти, ортофосфорної кислоти та сірчаної кислоти. 3. С по сіб за п . 2 , який відрізняється тим, що ста дія (а 1) вк люча є р еак цію бе нз гідро лу та кислотного ангідриду у присутності масляної кислоти в придатному розчиннику. 13. Спосі б за будь-яким з пп. 4-12 , який відрізняє ться тим, що неорганічну кислоту використовують в кількості від 0,02 до 0,3 молярних еквівалентів відносно бензгідролу. 4. С по сіб за п . 2 , який відрізняється тим, що ста дія (а 1) вк люча є р еак цію бе нз гідро лу та кислотного ангідриду у присутності неорганічної кислоти в придатному розчиннику. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 3-13, який відрізняє ться тим, що температур у реакції на стадії а1) підтримують від - 5 °С до +5 °С. 6. Спосіб за п. 5 , який відрізняється тим, що апротонний розчинник вибирають з хлоровмісни х роз чинн иків, арома ти чни х розчинн иків, вугле водн еви х роз чинн иків та ефірни х розчинників. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що неорганічною кислотою є сірчана кислота. (13) 80598 (11) 10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що кислотний ангідрид є оцтовим ангідридом. UA 9. Спосіб за будь-яким з пп. 4-8 , який відрізняє ться тим, що кисло тний ан гі дрид вибира ють з оцтового ангідриду, пропіонового ангідриду та ангідриду масляної кислоти. (19) 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що розчинником є дихлорметан. C2 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що апротонний розчинник вибирають з хлоровмісни х розчинників. 3 80598 4 15. Спосіб за будь-яким з пп. 2-14, який відрізняє ться тим, що стадія b1) включає приведення розчину, одержаного на стадії а1), в контакт з метилтіогліколятом. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що додаткова кількість неорганічної кислоти складає 0,02-0,3 молярних еквівалентів. 16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що стадію b1) проводять 2-3 години. 25. Спосіб за п. 23 або 24, який відрізняється тим, що стадію (іі) проводять 10-13 годин. 17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що температур у на стадії b1) підтримують в інтер ва лі 15 °С - 25 °С . 26. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняє ться тим, що включає додаткову стадію (ііі) виділення одержаного метил-2дифенілметилсульфінілацетату. 18. С п осіб за будь -як им з п опе ре дні х п унк ті в, який відрізняється тим, що о к исни й а ген т вибирають з пероксимоносульфа ту калію, перманганату калію, перкарбонату натрію, пероксидів, таких як перекис водню, третбутилгідропероксид та м-хлорпероксибензойна кислота. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що окисним агентом є перекис водню. 20. Спосіб за п. 19, який відрізняється тим, що перекис водню додають у вигляді 35 % водного розчину. 21. Сп о сі б за будь -як им з п опе ре дні х п ун к ті в, який відрізняється тим, що о ки сн ий а ген т використовують у кількості 1-1,1 молярних еквівалентів. 22. Спосіб за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняє ться тим, що температуру реакції на стадії (іі) підтримують в інтервалі 28 °С – 37 °С. 23. Спосіб за будь-яким з пп. 3-22, який відрізняє ться тим, що на стаді ї (іі) додають додаткову кількість неорганічної кислоти. Даний винахід стосується нового способу одержання метил-2дифенілметилсульфінілацетату (МДМС А). МДМС А відомий як проміжна сполука в синтезі модафінілу, також відомого як 2[(дифенілметил)сульфініл]ацетамід. Модафініл, що є синтетичним ацетаміном, який має антисонну дію, застосовується при лікуванні нарколепсії та інших захворювань. Автори даного винаходу розробили новий шлях синтезу МДМС А, який може бути реалізований у промисловому масштабі. Перевага способу полягає в тому, що МДМС А може бути одержаний у дві або три стадії, кожна з яких характеризується високим виходом продукту. У кращому втіленні способу відповідно до винаходу стадії можуть бути здійснені в одному й тому самому реакторі та у тому самому розчиннику, без виділення проміжних сполук. Метою даного винаходу є розробка економічного та ефективного способу одержання МДМС А. 27. Спосіб за п . 26, який відрізняється тим, що стадія (ііі) включає відгін роз чинника до сухого залишку. 2 8 . С посіб з а п . 26 а бо 27 , який відрізняється тим, що ста дія (і іі ) вк люча є ста ді ю пря мо ї кристалізації. 29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що розчинник кристалізації вибирають з метанолу, етанолу, етилацетату, ізопропілацетату та толуолу. 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що розчинником кристалізації є ізопропілацетат. 3 1. Спо сі б за будь -яким з по пере дні х п унк ті в, який відрізняється тим, що п о слідо вні стаді ї здійснюються в одному й тому самому реакторі без виділення проміжних сполук. 32 . Спосіб о держання мо да фіні лу, який відрізняє ться тим, що вк люча є о держання метил-2-дифенілметилсульфінілацетату з а будьяким з пп. 1-31 з наступним етапом його перетворення на модафініл. Ця та інші цілі досягаються даним винаходом, який стосується способу одержання метил-2дифенілметилсульфінілацетату, що включає такі стадії: (і) конверсія бензгідролу на метилдифенілметилтіоацетат; і (іі) - конверсія метилдифенілметилтіоацетату на мїтил-2-дифенілметилсульфінілацетат шляхом окиснення. Загалом спосіб ілюструється схемою 1: Реакції, здійснювані на стадіях (і) та (іі), відповідно до заявленого способу проводять у придатному розчиннику, який легко може бути вибраний фахівцем в даній області техніки, виходячи з розуміння того, що придатний 5 80598 розчинник означає розчинник, який є інертним по відношенню до вихідних реагентів, проміжних речовин або кінцевих продуктів при передбачуваній температурі реакції, яка може варіюватися від температури затвердіння до температури кипіння розчинника. Дана реакція може бути здійснена в розчиннику або в суміші декількох розчинників, за умови, що розчинник (розчинники) звичайно підбирають відповідно до типу реакції та виду наступної обробки реакційного середовища. У кращому втіленні винаходу розчинник є апротонним розчинником. Для ілюстрації, але без обмеження переліку апротонних розчинників, що можуть бути придатними для способу відповідно до винаходу, можна згадати, зокрема, хлорвмісні розчинники, ароматичні розчинники, вуглеводневі розчинники та ефірні розчинники. З хлорвмісних розчинників можна згадати, зокрема, хлороформ, дихлорметан та хлорбензол. З придатних ароматичних розчинників можна згадати, наприклад, бензол, толуол і хлорбензол. Як приклади придатних вуглеводневих розчинників можна назвати циклогексан, пентан і гексан. Такі розчинники, як діетиловий ефір, тетрагідрофуран і диоксан, можуть бути використані як ефірні розчинники. Стадії (і) та (іі) можна проводити роздільно, особливо в тих випадках, коли використовують різні розчинники і кожний проміжний продукт веділяють самостійно. У кращому втіленні винаходу реакційні стадії проводять в одному й тому самому реакторі без виділення яких-небудь проміжних продуктів. Стадія і) У кращому втіленні способу відповідно до винаходу конверсію бензгідролу на метилдифенілметилтіоацетат здійснюють у дві стадії: а1) конверсія бензгідролу на бензгідрилкарбоксилат, і b1) конверсія бензгідрилкарбоксилату на метилдифенілметилтюацетїт. Схема 2 ілюструє використання стадій а1) i b1) у способі відповідно до винаходу: Стадія а1) В одному з кращих варіантів здійснення винаходу стадія а1) включає проведення реакції взаємодії бензгідролу та кислотного ангідриду у присутності неорганічної кислоти в придатному, краще, апротонному, розчиннику. У контексті даного опису найкращим є дихлорметан через його здатність до екстрагування, перегонки при низькій, температурі, незаймистості, інертності, а також здатності при 6 необхідності бути легко рециркульованим при здійсненні способу відповідно до винаходу. Звичайно кислотний ангідрид та апротонний розчинник завантажують у реактор одночасно при температурі приблизно 20°С. Кислотні ангідриди в контексті даного опису означають симетричні ангідриди монокарбонових кислот, змішані ангідриди або циклічні ангідриди полікарбонових кислот. Як приклади кислотних ангідридів, придатних для стадії а1) відповідно до винаходу, можна назвати, зокрема, оцтовий ангідрид, ангідрид масляної кислоти та пропіоновий ангідрид, при цьому особливо кращим є оцтовий ангідрид. Кращі умови проведення реакції передбачають застосування еквімолярної кількості кислотного ангідриду та бензгідролу в апротонному розчиннику. Однак, найкраще здійснювати спосіб у присутності невеликого над пишку кислотного ангідриду. Занадто великий надлишок може викликати утворення побічних продуктів на наступних стадіях способу, у той час як занадто маленька кількість приводить до уповільнення швидкості реакції окиснення на стадії (іі). Краще, щоб молярне відношення кислотного ангідриду варіювалося в інтервалі 1-1,2, ще краще -в інтервалі 1-1,1, і бажано, дорівнювало 1.05, що відповідає оптимальному молярному співвідношенню кислотного ангідриду та доззоляє одержати чисті продукти. Кращі умови проведення способу передбачають присутність розчинника в кількості, що варіюється від 1,5 до 5 об'ємів, оптимально - у присутності приблизно 2 об'ємів. Таке розведення сприяє утворенню карбоксилату. Рівною мірою кращі умови проведення стадії а) передбачають вибір / неорганічної кислоти з ряду, який включає соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, о-фосфорну кислоту та сірчану кислоту, при цьому найкращою є сірчана кислота, зокрема, у вигляді 96% водяного розчину. Краща кількість неорганічної кислоти при проведенні способу знаходиться в інтервалі 0,020,3 молярних еквівалентів по відношенню до бензгідролу, найкраще, 0,05-0,15 еквівалентів. З метою забезпечення запобіжного заходу неорганічну кислоту додають, як правило, при температурі приблизно 0 °С, для того щоб контролювати екзотермічний характер реакції. Бензгідрол додають при такій температурі, яка дозволяє забезпечити досить високу швидкість реакції, але при цьому температура не повинна бути занадто високою для того, щоб уникнути утворення побічних продуктів, таких як бензгідриловий ефір. Краще здійснювати реакцію при температурі від -5°С до +5°С, найкраще, при температурі від -2°С до +2°С, при цьому час додавання бензгідролу, краще, повинен становити від 45 хвилин до 2 годин, найкраще, приблизно 1 годину. Такий період часу додавання дозволяє контролювати екзотермічний характер реакції та обмежувати утворення побічних продукті. Реакційну масу, як правило, підтримують при вищевказаній температурі протягом усього часу, 7 80598 необхідного для завершення реакції, при цьому температура не повинна бути занадто високою, щоб уникнути розкладання бензгідрилкарбоксилату. Вираз «для завершення реакції» застосовно до даного опису означає, що реакцію проводять доти, поки ступінь конверсії не складе більше 99,2%, краще, більше 99,5%. Як правило, реакцію завершують після 2-х годинного періоду часу взаємодії. Одержаний бензгідрилкарбоксилат може бути безпосередньо використаний на наступній стадії без проміжного виділення. Стадія а1) також може бути здійснена будьяким іншим придатним способом. Наприклад, стадія а1) може бути здійснена за допомогою реакції бензгідролу з карбоновою кислотою, наприклад: - с 2-метилмасляною кислотою в сполученні з SOCb, піридином у бензолі; або H2SO4 у дихлорметані; або TsOH у бензолі як повідомляється в публікації: [Fujita S. and al., Bull. Chem. Soc. Jpi., 1972, 45:2571-2574]; - або з оцтовою кислотою в сполученні з йодидом калію, як це οписано у [Stra zzoli P. etal., Reel. Trav. Chim., The Netherlands, 1991; 1:5-12]. Наприклад, стадія а1) може бути здійснена за допомогою реащії солі карбонової кислоти, наприклад, натрієвої солі оцтової кислоти, як описано у [Herzig S., Justus Liebigs, Ann. Chem.; 1921; 422:330]. Стадія а1) також може бути здійснена за допомогою реакції бензгщролу з хлорангідридом карбонової кислоти, наприклад, ацетилхлоридом* у присутності триетиламіну, як описано у [Roizel В. and al., Chem.Commun., 2000,16:1507 1508]. Стадія а1) також може бути здійснена за допомогою реакції бензгцролу з етиловим ефіром оцтової кислоти у присутності Тi(ОС2Н5) [Schnurrenbe;ge P. and al., Helv. Chim. Acta, 1982, 65(4): 1197-1201); або перхлорату заліза(ІП) (ІТР) (Kumar В. and al., Indian J. Chem. Sect. B, 1993, 32(2):292-293); або Fe(CIO4)3, SiO2 (Parmar and al., Synth. Commun., 1999, 29(1):139-144)]. Стадія b1) Стадія b1) може бути здійснена будь-яким придатним способом. У кращому втіленні способу стадія b1) включає приведення розчину, одержаного на стадії а1), у контакт з метилтіогліколятом. Метилтіогліколят звичайно додають протягом 10 хвилин при 0°С, оде ак без якого-небудь обмеження температури (температура може підвищитися до 9°С). Потім реакційне середовище нагрівають до досить високої температурі/, щоб збільшити швидкість реакції, але не до занадто високої, щоб не допустити утворення побічних продуктів. Звичайно реакцію здійснюють при температурі від 15°С до 25°С, краще, від 18°С до 22°С. При зазначеній температурі рeакцію проводять протягом часу, достатнього для завершення реакції з невеликим вмістом побічних продуктів, звичайно, протягом 2-3 годин, краще, протягом 2 - годин. 8 Метилдифенілтіоацетат може бути використаний на стадії (іi) без проміжного виділення. В іншому кращому втіленні винаходу стадія і) складається із двох стадій: а2) конверсія бензгідролу на бензгідрілкарбонову кислоту; b2) конверсія бензгідрілкарбонової кислоти на метилдифенілметилтіоацетат. Спосіб може бути проілюстрований схемою 3: Стадія а2) Стадія а2) може бути здійснена будь-яким придатним способом, краще, відповідно до умов, розкритих в [п ублікаціях: Dahlbom О., Acta Chem. Scand., 1948, 2:856-858,; Carceller E. et at., J. Med. Chem., 1993; 36:2984-2997; Lisac S. et al., J. Organomet. Chem., 1996, 507:215-220; Okarvi S. et al., J. Labelled Compd. Radiopharm, 1997, 39:853874; Patent Thomae GmbH DE 2812542, 1979, Chem. Abstract, 1980; 92; 198165 ; Iskander, Y. etal., J. Chem. Soc, 1961, 2397-2402]. У конкретному втіленні стадія а2) може бути здійснена за допомогою реакції бензгідролу з тіооцтовою кислотою у присутності органічної або неорганічної кислоти. Краще використовувати як розчинник протонний розчинник, більш кращим є карбонова кислота, особливо, оцтова кислота. Неорганічну або органічну кислоту, краще, вибирають із соляної кислоти, РОСЬ, трифтороцтової кислоти, бромистоводневої кислоти, о-фосфорної кислоти, сірчаної кислоти. Найкращими є РОСІ3 і трифтороцтова кислота. Краще, реакцію здійснюють при кімнатній температурі. Стадія b2) Реакція етерифікації на стадії b2) може бути здійснена будь-яким відомим фахівцям способом. В іншому втіленні винаходу стадія (і) включає дві стадії: а3) конверсія гідроксильної групи бензгідролу на відхідну гр упу; b3) конверсія одержаного продукту на метилдифенілметилтіоацетат. Цей спосіб проілюстрований схемою 4: Стадія а3) Відхідна група на стадії а3) позначає будь-яку груп у, яка може бути легко видалена за допомогою нуклеофільного реагенту. Відхідні групи можуть бути вибрані з групи, яка включає галогени, такі як 9 80598 хлор і бром; а також сульфонільні групи, такі як метансульфоніл або п-толуолсульфоніл. Стадія а3) може бути здійснена будь-яким відомим фахівцю способом. Наприклад, гідроксильна група бензгідролу може бути заміщена хлором або бромом за допомогою реакції бензгідролу з тіонілхлоридом або тіонілбромідом. Гідроксильна група бензгідролу також може бути заміщена метансульфонатною групою або птолуолсульфонатною групою шля хом проведення реакції бензгідролу, відповідно, з метансульфонілхлоридом або п-толуолсульфоніл хлоридом. Стадія b3) У кращому втіленні способу відповідно до винаходу стадію b3) здіііснюють згідно з умовами стадії b1). Стадія b3) також може бути здійснена будьяким іншим придатним способом. В іншому кращому втіленні винаходу стадія і) включає реакцію бензгідролу з метилтіогліколятом у присутності металевого каталізатора в розчиннику, як це проілюстровано на схемі 5: Краще, металевий каталізатор вибирають із ZnCl2, ZnBr2, 2nІ2 при цьому найкращим є Znl2. Краще, розчинник вибирають з ароматичних розчинників, найкріще, з галогенвмісних розчинників, краще, з хлорвмісних розчинників,таї и х як дихлорметан, дихлоретан. Стадія іі) Автори даного винаходу визначили умови окиснення, які дозволяють контролювати перетворення метилдифенілметилтіоацетату на мїтил-2-дифенілметилсульфінілацетат і, що є найважливішим - утворення побічних продуктів, вихід кінцевих продуктів та швидкість реакції. Параметри, здатні впливати на ефективність реакції на стадії (іі), такі як кількість окисного агента, що додається, ступінь розведення реакційного середовища, температура реакції, час реакції та кислотність реакційного середовища, можуть бути оптимізовані. Так, занадто мала кількість окисного агента не дозволяє, як правило, довести реакцію до її завершення. І навпроти, занадто великий надлишок сприяє утворенню діокисненого побічного продукту - сульфону. Для ілюстрації, з можливих окисних агентів, придатних для цілей даного винаходу, можна назвати пероксимоносульфат калію (охопе), перманганат калію, перкарбонат натрію, пероксиди, такі як пероксид водню, третбутилгідропероксид та м-хлорпероксибензойна кислота, при цьому найкращим є пероксид-водню. 10 В кращому втіленні способу відповідно до винаходу стадію іі) проводять у ди хлорметані. Відповідно до кращого втілення способу, окисником, застосовуваним на стадії (іі), є пероксид водню, краще, у вигляді 35% водного розчину. Зменшення концентрації розчину пероксиду водню пов'язане з більшим розведенням, що може призвести до зниження швидкості реакції. Хоча для реакції досить стехіометричної кількості окисного агента, юащим є проведення способу при наявності невеликого надлишку, краще, при моіярному співвідношенні від 1 до 1,1. Кислотність середовища визначається робочими умовами проведення стадії (і). Температура реакції може впливати на швидкість реакції окиснення. Тому кращою є температура, що знаходиться в діапазоні 28°С37°С. у цьому температурному діапазоні швидкість реакції є максимальною, якщо взяти до уваги кислотність середовища. Краще, щоб температура реакції знаходилася в інтервалі 28°С-32°С. Така температура дозволяє здійснювати контроль за проведенням способу, зокрема, визначати момент завершення реакції, після якого можливе утворення побічних окиснених продуктів. Час для проведення так званої чистої та завершеної реакції може варіюватися залежно від масштабів виробництва, а також від кількості неорганічної кислоти, зокрема - сірчаної кислоти, присутньої у реакційному середовищі на стадії b). Краще, реакція вважається «завершеною» на стадії (іі), коли відношення R1 = неокиснене похідне/(моноокиснене + діокиснене + неокиснене похідне)