Оральна дозована форма саквінавіру мезилату

1. Тверда одинична оральна фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату, що містить від приблизно 60% до приблизно 80% мікронізованого саквінавіру мезилату, виходячи з солі мезилату, від приблизно 4% до приблизно 8% фармацевтично прийнятного водорозчинного зв'язуючого, фармацевтично прийнятний дезінтегратор та фармацевтично прийнятний носій, де кожен відсоток є відсотком ваги ядра фармацевтичної дозованої форми. 2. Дозована форма за п. 1, де саквінавіру мезилат складає від приблизно 70% до приблизно 75% ваги ядра фармацевтичної дозованої форми. 3. Дозована форма за п. 1 або п. 2, де саквінавіру мезилат у фармацевтичній дозованій формі знаходиться у кількості від приблизно 200 мг до приблизно 700 мг, розрахованої для вільної основи саквінавіру. 4. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-3, де саквінавіру мезилат у фармацевтичній дозованій формі знаходиться у кількості від приблизно 250 мг до приблизно 700 мг, розрахованої для вільної основи саквінавіру. 5. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-4, де саквінавіру мезилат у фармацевтичній дозованій формі знаходиться у кількості приблизно 500 мг, розрахованої для вільної основи саквінавіру. 6. Дозована форма за п. 1, де фармацевтично прийнятний носій є водорозчинним. 2 (19) 1 3 81335 4 27. Спосіб за п. 26, при якому: 21. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-20, що a) змішують мікронізований саквінавіру мезилат у вибрана з групи, яка містить таблетку, капсулу та кількості від приблизно 200 мг до приблизно 800 таблетку у формі капсули. мг (розрахованої для вільної основи) на одиничну 22. Дозована форма за будь-яким з пп. 1-21, що дозу з гідрофільним носієм та дезінтегратором у має вагу від приблизно 400 мг до приблизно 1,5 г. грануляторі з великим зусиллям зсуву; 23. Тверда одинична оральна фармацевтична b) напилюють або повільно додають водний дозована форма саквінавіру мезилату, що має розчин водовмісного зв'язуючого до вагу від приблизно 400 мг до приблизно 1,5 г, порошкоподібної суміші з етапу (а), доки суміш не містить мікронізований саквінавіру мезилат у досягне оптимальної кінцевої точки гранулювання; кількості від приблизно 200 мг до приблизно 800 c) здрібнюють вологі гранули з етапу (b) до гранул мг, розрахованої для вільної основи, однакового розміру; фармацевтично прийнятне водорозчинне d) висушують вологі гранули з етапу (с) у камері із зв'язуюче, фармацевтично прийнятний примусовою подачею повітря при 40-50 °С або у дезінтегратор та фармацевтично прийнятний сушильній камері із киплячим шаром при носій. температурі повітря на вході 50-60 °С, доки вміст 24. Тверда одинична оральна фармацевтична вологи гранул не складатиме 1,5 - 2 %; дозована форма за п. 23, де мікронізований e) здрібнюють сухі гранули з етапу (d); саквінавіру мезилат знаходиться у кількості від 250 f) змішують здрібнені гранули з етапу (е) з мг до приблизно 700 мг. прийнятним таблетковим розчинником; 25. Тверда одинична оральна фармацевтична g) змащують суміш з етапу (f) з прийнятним дозована форма за будь-яким з пп. 1-24, де змащувальним компонентом; саквінавіру мезилат має кристалічну форму. h) пресують утворену на етапі (g) фінальну суміш 26. Спосіб виготовлення твердої одиничної на таблетковому пресі; та оральної фармацевтичної дозованої форми за і) покривають таблетку з етапу (h) водовмісним будь-яким з пп. 1-25, при якому суміш плівковим покриттям. мікронізованого саквінавіру мезилату, 28. Застосування твердої одиничної оральної фармацевтично прийнятного водорозчинного фармацевтичної дозованої форми за будь-яким з зв'язуючого, фармацевтично прийнятного носія та пп. 1-27 для виготовлення лікарського препарату фармацевтично активного дезінтегратора для лікування хвороб, спричинених ВІЛ. мікрогранулюють та потім здрібнюють. Саквінавіру мезилат один з декількох інгібіторів протеаз, що застосовується для обмеження вірусної реплікації та поліпшення імунної функції у ВІЛ-інфікованих індивідуумів. Саквінавіру мезилат комерційно доступний у вигляді капсул по 200мг (розраховано для саквінавіру у формі вільної основи). Він продається під назвою INVIRASE® від HoffmannLa Roche, Inc., та показаний для застосування у комбінації з аналогом протиретровірусного нуклеозиду для лікування прогресуючої інфекції вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у окремих пацієнтів. Саквінавіру мезилат являється дуже дрібним кристалічним порошком від білого до бруднобілого кольору з молекулярною масою - 766,96. Молекулярна маса вільної основи складає 670,86. Лікарський препарат являється високо гідрофобним. Капсули по 200мг INVIRASE® (Саквінавіру мезилату) мають низьку оральну біодоступність, що відбувається, як вважають, через його неповну адсорбцію та екстенсивний пресистемний метаболізм [Physician's Desk Reference, 57th Ed. (2003)]. Саквінавіру мезилат має дуже низьку розчинність у воді (тобто 2,2мг/мл у воді, 0,08мг/мл в імітаційній шлунковій рідині та практично не розчинний в імітаційній інтестинальній рідині при 25°С). До того ж, лікарський препарат проявляє рН-залежні характеристики розчинності, при цьому має обмежену розчинність в імітаційній шлунковій рідині та, фактично, не розчиняється в імітаційній інтестинальній рідині. Абсолютна біодоступність складала у середньому 4% (коефіцієнт варіації: 73%, діапазон: 1-9%) у 8 здорових добровольців, які отримали одинарну дозу 600мг (3´200мг капсула) саквінавіру після сніданку з високим вмістом жирів. 24-годинна AUC (площа під фармакокінетичною кривою концентрація-час) саквінавіру та Сmax (n=6) після прийому високо калорійної їжі були у середньому у два рази вище ніж після низько калорійної їжі. Харчовий ефект, як було показано, зберігається протягом 2 годин. Для спроби мінімізувати міжсуб'єктну мінливість та харчовий ефект саквінавіру мезилату, що спостерігається у людини, була б бажана оральна тверда дозована форма, що має однорідну та швидко зростаючу криву розчинності саквінавіру мезилату. Зменшення розміру часток є одним із способів мінімізації міжсуб'єктної мінливості та поліпшення біодоступності. Мікронізація це спроба зменшення розміру часток. Після мікронізації саквінавіру мезилат має тенденцію агломеруватися, тому зменшується площа поверхні первинних часток, що контактують із середовищем розчинника. Мікронізований саквінавіру мезилат проявляє низьку швидкість розчинення. Для дорослих пацієнтів рекомендована доза INVIRASE® у комбінації з нуклеозидним аналогом складає 3´200мг капсули тричі на день протягом 2-4 годин після їжі. Враховуючи таку схему прийому, дотримання пацієнтом схеми лікування 5 81335 6 Фігура 6 представляє криві розчинення являється надзвичайно важливим. Можна досягти композиції за даним винаходом у таблетованій більшого успіху лікування більш сприятливими дозованій формі (Приклад 1) у порівнянні до призначеннями, наприклад, зменшенням числа традиційної таблетованої композиції (Приклад 4) з дозованих одиниць, призначених денно. Одинична дозою 1000мг саквінавіру у формі вільної основи. дозована форма, що містить більш високу Фігура 7 представляє криві розчинення кількість саквінавіру, таким чином, буде більш композиції за даним винаходом у таблетованій корисна. Однак, із збільшенням прийому дозованій формі, Приклад 1 (500мг у формі вільної препарату мікронізованого саквінавіру мезилату основи), що являються швидко зростаючими та проблема агломерації препарату посилюється. високо подібними кривими розчинення незалежно Даний винахід стосується твердої одиничної від кінцевої точки гранулювання. оральної фармацевтичної дозованої форми Фармацевтична дозована форма саквінавіру мезилату, яка містить від близько 60% мікронізованого саквінавіру мезилату за даним до близько 80% мікронізованого саквінавіру винаходом має швидко зростаючу та високо мезилату, що представляє собою сіль мезилату, подібну криву розчинення. Дозована форма від близько 4% до близько 8% фармацевтично саквінавіру мезилату за даним винаходом може прийнятного водорозчинного зв'язувача, застосовуватись при лікуванні ВІЛ-інфікованих фармацевтично прийнятного дезінтегратора та пацієнтів. Припускається сумісне введення з фармацевтично прийнятного носія, де кожен іншими протиретровірусними препаратами, відсоток є відсотком ваги ядра фармацевтичної наприклад, із ритонавіром. дозованої форми. (Від близько 60% до близько Даний винахід стосується твердої одиничної 80% мікронізованого саквінавіру мезилату оральної фармацевтичної дозованої форми відповідає кількості від близько 200мг до близько саквінавіру мезилату, що містить мікронізований 800мг саквінавіру мезилату, розрахованого для саквінавіру мезилат у кількості від близько 200мг саквінавіру у формі вільної основи). до близько 800мг, переважно, 200-700мг, більш У переважному варіанті здійснення саквінавіру переважно, 250-700мг, більш переважно, 500мг, мезилат складає від близько 70% до 75% ваги розраховано для вільної основи саквінавіру. ядра твердої одиничної оральної фармацевтичної Тверда оральна одинична фармацевтична дозованої форми. дозована форма саквінавіру мезилату додатково Даний винахід стосується твердої одиничної містить фармацевтично прийнятний носій, що, оральної фармацевтичної дозованої форми переважно, є водорозчинним, та кількість якого саквінавіру мезилату, що містить мікронізований складає від близько 3% до близько 10%, саквінавіру мезилат у кількості від близько 250мг переважно, від близько 4% до 6% ваги ядра. до близько 800мг, розрахованого для форми Розмір часток водорозчинного носія практично вільної основи, фармацевтично прийнятний складає від близько 30мкм до 200мкм. зв'язувач, фармацевтично прийнятний Переважним водорозчинним носієм є моногідрат дезінтегратор та фармацевтично прийнятний лактози, що має розмір часток від близько 100мкм водорозчинний носій. до 150мкм. Короткий опис графічних матеріалів: Фармацевтично прийнятний водорозчинний Фігура 1 представляє криві розчинення зв'язувач складає від близько 4% до 8%, композиції за даним винаходом у таблетованій переважно, від близько 4% до 6% ваги ядра. дозованій формі, Приклад 1 (500мг у формі вільної Переважним водорозчинним зв'язувачем є основи), що показують подібні значення. полівінілпіролідон. Добре підходять такі Фігура 2 представляє криві розчинення полівінілпіролідони, що продаються під товарним композицій, які пропонуються у продажі, у знаком Повідон, наприклад, Повідон К30. капсульній дозованій формі, Приклад 2 (200мг у Фармацевтично прийнятний дезінтегратор формі вільної основи), що показують розходження складає від близько 3% до 10%, переважно, від значень. близько 4% до 8% ваги ядра. Переважні Фігура 3 представляє криві розчинення фармацевтично прийнятні дезінтегратори вибрані композиції за даним винаходом у таблетованій із натрію кроскармелози та кроповідону. дозованій формі (Приклад 1) у порівнянні до З саквінавіру мезилату, носія, зв'язувача та, композиції, яка пропонується у продажі, в що найменш, порції дезінтегратора виготовляють капсульній дозованій формі (Приклад 2) при дозі гранули. Ці гранули складаються з часток різного 1000мг саквінавіру у формі вільної основи. розміру агломератів саквінавіру мезилату, носія, Фігура 4 представляє криві розчинення зв'язувача та дезінтегратора, та утворений композиції за даним винаходом у капсульній порошок являється вільно-плинним з прийнятними дозованій формі (Приклад 3) у порівнянні до властивостями для пресування та змочування. композиції, яка пропонується у продажі, у Якщо одиничною дозою є таблетка, таблетка капсульній дозованій формі (Приклад 2) при дозі виготовляється частково із цих агломератів. Коли 1000мг саквінавіру у формі вільної основи. таблетка піддається дії шлунково-кишкових рідин, Фігура 5 представляє криві розчинення вона розпадається, та мікронізований саквінавіру композиції за даним винаходом у таблетованій мезилат вивільняється для швидкого розчинення. дозованій формі, Приклад 1 (500мг саквінавіру у Після виготовлення гранул можна додати формі вільної основи), що являються швидко мікрокристалічну целюлозу (МКЦ) у якості екстразростаючими та високо подібними кривими гранульованого компоненту для підвищення розчинення незалежно від прикладеної сили механічної міцності таблеток, що виготовляються. стиску. 7 81335 8 МКЦ практично складає від близько 5% до 20%, ядра. Компонент, що змазує, присутній переважно переважно, від близько 5% до 15% ваги ядра. у кількості від 0,5% до 1,2% ваги ядра. Можна додавати від близько 0,5 до 1,2% ваги Наповнювач, який додають до здрібнених, ядра компонента, що змазує, такого як стеарат сухих гранул, може бути вибраним із групи магнію, у якості екстра-гранулюючого компонента. компонентів, що змазують, дезінтеграторів та Даний винахід також стосується способу розчинників. Фармацевтичний наповнювач може виготовлення твердої одиничної оральної бути, наприклад, мікрокристалічною целюлозою, фармацевтичної дозованої форми саквінавіру кукурудзяним крохмалем, стеаратом магнію та мезилату. Спосіб включає утворення мікрогранул подібним. Для приготування таблеток тверда препарату з дезінтегратором, гідрофільним дозована форма може бути перероблена у тверду зв'язувачем та носієм. Дозована форма, одиничну оральну дозовану форму вироблена таким чином, містить саквінавіру гранулюванням, здрібненням, змішуванням, мезилат у кристалічній формі. змащенням, пресуванням (таблетуванням) та, Композиція за даним винаходом у таблетковій звичайно, покриттям водомісткою плівкою. або капсульній дозованій формі демонструє Фармацевтична дозована форма за даним відносно більш швидко зростаючу та набагато винаходом виготовлена мікрогранулюванням більш подібну криву розчинення у порівнянні до мікронізованого саквінавіру мезилату з кривої капсульованої композиції, що пропонується дезінтегратором, гідрофільним зв'язувачем і у продажі. Крім того, оральна дозована форма, яка носієм, та здрібнюванням. Переважно, гранули розкривається у даному описі, має швидко змішані з компонентом, що змазує, таблетовані та зростаючу та високо подібну криву розчинення, що вкриті плівкою на водяній основі. Під час процесу не залежить від прикладеної сили стиску та мікрогранулювання мікронізований саквінавіру кінцевої точки гранулювання. Дозована форма за мезилат деагломерується та змочується даним винаходом переважно має вагу від близько гідрофільним носієм та зв'язувачем, при цьому 400мг до близько 1,5г. максимально збільшується площа поверхні його Тверда оральна одинична фармацевтична первинних часток у контакті із розчинюючим дозована форма за даним винаходом містить ядро середовищем. та частину, що містить ядро. Ядро за даним Визначається спосіб виготовлення твердої винаходом включає саквінавіру мезилат, одиничної оральної фармацевтичної дозованої зв'язувач, дезінтегратор та носій. Ядро форми мікронізованого саквінавіру мезилату, що необов'язково включає один або більше включає напилювання розчину водорозчинного фармацевтично прийнятних наповнювачів, зв'язувача на суміш від близько 200мг до близько наприклад, лактози моногідрат. Ядро переважно 800мг мікронізованого саквінавіру мезилату, включає домішку гранул та наповнювачі, що розраховано для форми вільної основи, додані до гранул ("екстра-гранула"). Частина, що фармацевтично прийнятного дезінтегратора та містить ядро, може бути, наприклад, плівковим фармацевтично прийнятного водорозчинного покриттям таблетки або капсулою або покриттям носія, для отримання однакових гранул за даним таблетки у формі капсули. винаходом. Переважно, носієм є лактози Саквінавіру мезилат, що використовується у моногідрат, та дезінтегратором є кроскармелоза даному винаході, мікронізований до малого натрію. розміру часток. Мікронізований саквінавіру Переважно, у гранули включали частину мезилат є, в основному, саквінавіру мезилатом, дезінтегратора, а частину дезінтегратора, що що складається із часток розміром у діапазоні від залишилася, додавали як екстра-гранулярний близько 1 до близько 20мкм. При готуванні твердої компонент та змішували. Співвідношення одиничної оральної фармацевтичної дозованої дезінтегратора у гранулах до дезінтегратора у форми мікронізований саквінавіру мезилат, екстра-гранулах складає від близько 3:1 до розрахований виходячи із солі мезилату, близько 1:1. Переважно, співвідношення складає використовується у кількості від близько 60% до від близько 2,5:1 до близько 1,5:1. Більш близько 80% ваги ядра. Це відповідає кількості переважно, співвідношення складає близько 2:1. мікронізованого саквінавіру мезилату, Переважно, мікрокристалічну целюлозу розрахованій для вільної основи саквінавіру, від додавали як екстра-гранулярний компонент та близько 200мг до близько 800мг. змішували із гранулами для підвищення Фармацевтично прийнятні наповнювачі, які механічної міцності таблеток, що отримували. можуть необов'язково застосовуватися у даному Мікрокристалічна целюлоза складає від близько винаході, включають не тільки згадані типи 5% до близько 20% ваги ядра, переважно від наповнювачів. Таким чином, відсоток зв'язувача та близько 5% до близько 15%. дезінтегратора у ядрі, наприклад, зберігається Переважно, компонент, що змазує, такий як таким як вказано вище. Фармацевтично прийнятні стеарат магнію, додавали зовні до гранул для наповнювачі, які можуть необов'язково отримання достатнього змащення таблеткового застосовуватись, включають мікрокристалічну прес-інструменту під час пресування. Компонент, целюлозу та компоненти, що змазують. що змазує, складає від близько 0,5% до близько Компоненти, що змазують, включають, 1,2% ваги ядра. наприклад, стеарат магнію і тальк. Стеарат магнію У варіанті здійснення за даним винаходом є переважним. Компонент, що змазує, може таблетки виготовляють наступним чином: застосовуватись як інгредієнт екстра-гранули a) змішують мікронізований саквінавіру мезилат у кількості від близько 200мг до близько 9 81335 10 800мг (у розрахунку для вільної основи) на кроскармелози натрію) змішували у грануляторі з одиничну дозу із гідрофільним носієм та великим зусиллям зсуву протягом 5 хвилин з дезінтегратором у грануляторі з великим зусиллям використанням імпелеру з низькою швидкістю та зсуву; агітатору з низькою швидкістю. b) напилюють або повільно додають водяний B. Виготовлення розчину з 20ваг. % Повідону розчин водомісткого зв'язувача до порошкової К30: у ємність із нержавіючої сталі з очищеною суміші з етапу (а), доки суміш не досягне водою (160мг/таблетка) повільно додали Повідон оптимальної кінцевої точки гранулювання; К30 та змішали з використанням пропелерної c) здрібнюють вологі гранули з етапу (b) до мішалки. Змішування продовжували доки Повідон гранул однакового розміру; К30 повністю не розчинився. d) сушать вологі гранули з етапу (с) у камері із С. (1). Порошкоподібну суміш з етапу А примусовою подачею повітря при 40-50°С або у гранулювали напилюванням на неї розчину з сушильній камері із киплячим шаром при 20ваг. % Повідону К30 з етапу В у грануляторі з температурі повітря на вході 50-60°С, доки вміст великим зусиллям зсуву та безупинно вологи гранул не буде складати 1,5-2%; перемішували з використанням імпелеру з e) здрібнюють сухі гранули з етапу (d); низькою швидкістю та агітатору з низькою f) змішують здрібнені гранули з етапу (e) із швидкістю протягом 8-10 хвилин. іншими розчинниками, прийнятними для таблеток, C. (2). Додаткову очищену воду (приблизно такими як мікрокристалічна целюлоза, та 180мг/таблетка) напилювали на порошкоподібну дезінтегратором; суміш з етапу С (1), яку безупинно перемішували з g) змазують суміш з етапу (f) прийнятним використанням імпелеру з низькою швидкістю та компонентом, що змазує, таким як стеарат магнію; агітатору з низькою швидкістю протягом 8-10 h) пресують фінальну суміші, утворену на хвилин. Додаткове перемішування гранул етапі (g), на таблетковому пресі; виконували для досягнення оптимальної кінцевої і) покривають таблетку з етапу (h) водомістким точки гранулювання. Вологі гранули вивантажили плівковим покриттям. з імпелеру з низькою швидкістю та агітатору з Приклади низькою швидкістю у ємність, обтягнуту У наступних прикладах оптимальна кінцева поліетиленом. точка гранулювання визначається візуальним D. Вологі гранули роздробили пропущенням обстеженням як точка, при якій гранули не мають крізь подрібнювач (Соmil), оснащений екраном з подальшої зміни, що виявляється, у розмірі круглими отворами діаметром 19,05мм (#750Q), із часток. швидкістю обертання 1350об/хвилина, або крізь Приклад 1 обертове сито Frewitt, оснащене екраном з 10мм круглими отворами, із швидкістю обертання 1000Таблиця 1 2000об/хвилина. E. Роздроблені вологі гранули з етапу D 500мг таблетка саквінавіру мезилату висушили у сушильній камері із киплячим шаром (композиція за даним винаходом) при температурі повітря на вході 65°±10°С, доки вміст вологи гранул, визначений втратою при Інгредієнти мг/таблетка сушінні з використанням аналізатору вологості Мікронізований саквінавіру мезилат 571,50* Omnimark при 90°С, не складав менше ніж 1,8%. Лактози моногідрат 38,50 F. Висушені гранули з етапу Ε здрібнили Кроскармелоза натрію 45,00 пропущенням крізь подрібнювач (Соmil), Повідон К30 40,00 оснащений екраном з круглими отворами, що Мікрокристалічна целюлоза (Авіцел сортують, діаметром 1,27мм (#050G), із швидкістю РН 101) 95,00 обертання 4500об/хвилина або крізь молоткову Магнію стеарат 10,00 дробарку Frewitt, оснащену екраном з круглими Вага ядра 800,00 отворами діаметром 2,0мм, з використанням Гідроксипропіл Метилцелюлоза роторного ножового млину із швидкістю обертання 2910 (6 сантипуаз) 7,01 3170об/хвилина. Титану діоксид 4,32 G. Здрібнені гранули з етапу F, Авіцел РН 101 Тальк 4,32 та залишок кроскармелози натрію (приблизно Оксид заліза жовтий 0,57 33,3% усієї кроскармелози натрію) змішували у Оксид заліза червоний 0,08 змішувачі РК Blender або у еквівалентному Дисперсія етилцелюлози (тверда пристрої протягом 10 хвилин. 2,32 Н. Приблизно 50% гранул із РК Blender на фаза) етапі G вивантажили. Триацетин 1,38 I. Стеарат магнію (пропущений крізь екран з Загальна вага 820,00 нержавіючої сталі з 30 отворами на один дюйм) помістили до РК Blender з етапу Н. Вивантажені * Еквівалент 500мг у формі вільної основи гранули з етапу Η помістили назад до РК Blender та змішували 5 хвилин. J. Гранули з етапу І пресували з І ВИГОТОВЛЕННЯ ЯДРА використанням наступних характеристик: Розмір A. Мікронізований саквінавіру мезилат, прес-інструменту: овальної форми, лактози моногідрат та частину кроскармелози 8,74мм´18,75мм, стандартно увігнутий. натрію (приблизно 66,7% загальної кількості 11 81335 12 Вага таблетки: 800мг (760-840мг). Твердість таблетки: 30 SCU (одиниця * Еквівалент 200мг у формі вільної основи твердості за шкалою Кобба) (25-35 SCU) або 210 N (Ньютон) (175-245 Ν) II. НАНЕСЕННЯ ПЛІВКОВОГО ПОКРИТТЯ A. Мікронізований саквінавіру мезилат, A. Виготовлення суспензії плівкового покриття ангідрид лактози, мікрокристалічну целюлозу та Триацетин та Aquacoat ECD-30 диспергували частину натрію крохмаль гліколяту (56,25% у очищеній воді в ємності із нержавіючої сталі з загальної кількості натрію крохмаль гліколяту) використанням пропелерної мішалки та змішували змішали у грануляторі з великим зусиллям зсуву. протягом 45 хвилин. B. До порошкоподібної суміші у грануляторі з Порошкоподібну суміш гідроксипропіл великим зусиллям зсуву (етап А) додали розчин метилцелюлози 2910 (6 сантипауз), тальк, діоксид Повідону К30 та безупинно перемішували для титану, оксид заліза жовтий та оксид заліза гранулювання порошкоподібної суміші. червоний додали до дисперсії, та обережно C. До порошкоподібної суміші з етапу В змішували, щоб уникнути утягування повітря. додали додаткову очищену воду, та безупинно Змішування продовжували ще 60 хвилин, або доки перемішували, доки не досягли оптимальної не утворювалась однорідна суспензія. кінцевої точки гранулювання. Вологі гранули B. Нанесення плівкового покриття вивантажили у ємність, обтягнуту поліетиленом. Ядра з етапу J розділу І (Виготовлення ядра) D. Вологі гранули з етапу С роздробили на помістили до перфорованого барабану для млині. нанесення плівкового покриття. Температуру на E. Роздроблені вологі гранули з етапу D вході повільно підвищували до 60±10°С для висушили у сушильній камері із киплячим шаром нагрівання ядер, періодично їх струшуючи, доки при температурі повітря на вході 65°±10°С, доки температура на виході не досягла 40±5°С. вміст вологи гранул, визначений втратою при При температурі на вході 60±10°С швидкість сушінні з використанням аналізатору вологості обертання барабану набавили для забезпечення Omnimark при 90°С, не складав менше ніж 1,8%. достатнього обертання ядер усередині барабану. F. Сухі гранули з етапу Ε пропустили крізь На ядра напилювали суспензію плівкового млин. покриття з розділу IIА, що згадувалась вище, та G. Змелені гранули з етапу F змішали у безперервно струшували з використанням змішувачі з частиною натрію крохмаль гліколяту системи розпилювання повітря. Підтримували (43,75% загальної кількості натрію крохмаль температуру продукту 45±5°С. На таблетку гліколяту), тальком та стеаратом магнію. наносили 20мг плівкового покриття (діапазон 17Н. Сумішшю, утвореною на етапі G, заповнили 23мг) у перерахуванні на суху речовину. капсулу (#0) із заданою вагою наповнення 408мг Знизили температуру повітря на вході до за допомогою пристрою наповнення капсул. 50±5°С та швидкість обертання барабану до Приклад 3 4±2об/хвилина. Покриті таблетки сушили протягом 2-4 хвилин. Таблиця 3 Температуру повітря на вході знизили до 40±5°С, та покриті таблетки сушили, доки вміст 200мг капсула саквінавіру мезилату вологи таблеток, визначений втратою при сушінні (композиція за даним винаходом) з використанням аналізатору вологості Omnimark при 90°С, не складав менше ніж 2,0%. Нагрівання Інгредієнти мг/капсула припинили, та таблетки охолодили до кімнатної Мікронізований саквінавіру температури нерегулярним струшуванням. мезилат 228,70* Приклад 2 Лактози моногідрат 15,30 Натрію кроскармелоза 18,00 Таблиця 2 Повідон К30 16,00 Мікрокристалічна целюлоза 200мг капсула саквінавіру мезилату (Авіцел РН 101) 38,00 (композиція, що пропонується у продажі) Магнію стеарат 4,00 Вага наповнення 320,00 Інгредієнти мг/капсула Оболонка капсули (Розмір #0) 96,00 Мікронізований саквінавіру Загальна вага 416,00 228,70* мезилат Натрію крохмаль гліколят Лактози ангідрид Мікрокристалічна целюлоза (Авіцел РН 102) Повідон К30 Магнію стеарат Тальк Вага наповнення Оболонка капсули (Розмір #0) Загальна вага 16,00 63,30 * Еквівалент 200 мг у формі вільної основи 60,00 8,00 4,00 28,00 408,00 96,00 504,00 Методики етапів від А до І такі самі, як описані у Прикладі 1. Етап J. Сумішшю, утвореною на етапі І, заповнили капсулу (#0) із заданою вагою наповнення 320мг за допомогою пристрою наповнення капсул. Приклад 4 13 81335 Таблиця 4 500мг таблетка саквінавіру мезилату, виготовлена за методикою відомою з рівня техніки Інгредієнти мг/таблетка Мікронізований саквінавіру 571,50* мезилат Повідон К30 20,00 Лактози ангідрид 158,25 Мікрокристалічна целюлоза (Авіцел РН 102) 150,00 Натрію крохмаль гліколят 40,00 Тальк 70,00 Магнію стеарат 10,00 Загальна вага таблетки 1019,75 * Еквівалент 500мг у формі вільної основи Методики етапів від А до G такі самі, як описані у Прикладі 2. Етап Н. Гранули з етапу G пресували з використанням наступних характеристик: Розмір прес-інструменту: овальної форми, 9,28мм´20,02мм, стандартно увігнутий. Вага таблетки: 1200мг (1140-1260мг). Твердість таблетки: 25-35 SCU або 175-245N Дослідження розчинності: Оральні дозовані форми, що містять саквінавіру мезилат (Приклади 1-4), оцінювали на розчинність у 900мл лимоннокислого буферу, рН3,0, витриманого при 37±0,5°С, методом з використанням лопатевої мішалки (USP (Фармакопеї Сполучених Штатів) прилад 2) із швидкістю обертання 50об/хвилина. Зразки аліквот відбирали, через різні інтервали часу та аналізували ультрафіолетовою спектрометрією. 14 15 81335 16