Оральна композиція негайного виділення на основі слабоводорозчинної діючої речовини

1. Оральна композиція негайного виділення діючої речовини загальної формули C2 2 (19) 1 3 90700 4 вміст лужної сполуки становить більше 55 мас. %, 15. Спосіб одержання композиції, вказаної у будьпереважно більше 60 мас. %. якому з пп. 1-13, згідно з яким: 10. Оральна композиція негайного виділення за a) розчиняють діючу речовину формули І у розбудь-яким з пп. 1-9, яка відрізняється тим, що чиннику, одержуючи перший розчин; лужною сполукою є бікарбонат натрію. b) розчиняють поверхнево-активну речовину у 11. Оральна композиція негайного виділення за розчиннику, одержуючи другий розчин; будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що c) змішують зазначені перший та другий розчини; поверхнево-активною речовиною є докузат натрію. d) спільно осаджують діючу речовину та поверхне12. Оральна композиція негайного виділення за во-активну речовину із змішаного розчину шляхом будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що додавання антирозчинника; зазначеною діючою речовиною є кальцієва сіль e) змішують спільний осад суміші, яка містить дію1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-[2чу речовину та поверхнево-активну речовину, із (етоксікарбоніл)-4лужним компонентом, а за бажанням також з одфенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін]-2,3,4,5ним або кількома допоміжними матеріалами; тетрагідро-2-оксо-, переважно у 3S,2'R-формі. f) сушать та просіюють одержані гранули, а за ба13. Оральна композиція негайного виділення за жанням також домішують один або кілька допомібудь-яким з пп. 1-12 у формі гранул, пресованих жних матеріалів; таблеток або капсул. g) за бажанням пресують суміш у таблетки, після 14. Спосіб одержання композиції, вказаної у будьчого за бажанням наносять покриття або заповякому з пп. 1-13, згідно з яким: нюють сумішшю капсули. a) змішують діючу речовину формули І з лужним 16. Спосіб одержання композиції, вказаної у будькомпонентом або сумішшю лужних компонентів, а якому з пп. 1-13, згідно з яким: за бажанням також з одним або кількома допоміжa) змішують діючу речовину формули І з лужним ними матеріалами; компонентом або сумішшю лужних компонентів з b) розчиняють поверхнево-активну речовину у однією або кількома поверхнево-активними речорозчиннику, за бажанням також з одним або кільвинами, а за бажанням також з одним або кількокома допоміжними матеріалами; ма допоміжними матеріалами; c) додають розчин поверхнево-активної речовини b) пресують суміш у пресовки; у зазначеному розчиннику до суміші діючої речоc) подрібнюють пресовки з одержанням гранул; вини з лужним компонентом, а за бажанням також d) змішують гранули з одним або кількома допоміодин або кілька допоміжних матеріалів; жними матеріалами; d) сушать та просіюють одержані гранули, а за e) за бажанням пресують суміш у таблетки, після бажанням також домішують один або кілька допочого можливо наносять покриття або заповнюють міжних матеріалів; сумішшю капсули. e) за бажанням пресують суміш у таблетки, після 17. Спосіб за п. 16, у якому поверхнево-активною чого за бажанням наносять покриття або заповречовиною є докузат натрію і де доданий докузат нюють сумішшю капсули. перед змішуванням подрібнюють шляхом кріогенного помелу. [0001] Цей винахід стосується оральної композиції негайного виділення на основі слаборозчинної діючої речовини загальної формули де: R1 обраний з-поміж (С1-С6)алкоксі(С1С6)алкілу, який може бути заміщений (С1С6)алкоксі, феніл-(С1-С6)-алкілом, та фенілоксі-(С1С6)-алкілу, у якому фенільна група може бути заміщена (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксі або галогеном, та нафтил-(С1-С6)-алкілу, R2 та R3 є обидва незалежно один від одного водень або галоген, R4 - біолабільна ефірутворююча група, Μ - водень або іон металу, переважно іон двохвалентного металу. n -1, 2 або 3. [0002] Різноманітні діючі речовини, включаючи зазначені сполуки формули (І), дуже погано розчиняються у воді. При потраплянні до організму вони виказують низьку біозасвоюваність, бо погано розчиняються у травній рідині. Для вирішення цієї проблеми пропонувалося кілька способів, наприклад, мікронізація, включення до циклодекстринів, застосування інертних водорозчинних носіїв, застосування твердих дисперсій (WO 00/00179) або твердих розчинів, або нанокристалічних чи аморфних форм діючої речовини. [0003] У WO 03/068266 описана оральна композиція у вигляді твердого розчину сполук формули (І), яка має кращу біозасвоюваність, ніж зазначена діюча речовина у складі традиційних композицій. Незважаючи на поліпшену біозасвоюваність, ця композиція має той недолік, що утворюється у вигляді змішаного розплаву, а це пов'язано з певними обмеженнями: її треба приміщувати або до капсули, або до таблетки методом екструзії розплаву. Крім того, обсяг композиції є завеликий для високих доз. [0004] Мета цього винаходу полягає у створенні альтернативної оральної композиції для зазначеної сполуки формули І, яка б мала значно 5 90700 6 більшу біозасвоюваність у порівнянні із зазначевідповідна сіль S- -метилбензиламіну - сполукою ною діючою речовиною у складі традиційних комS-Mba. позицій, була б досить стабільною для широкого [0009] Діюча речовина формули (І) звичайно вжитку, а також могла використовуватися для вистановить від біля 0,1 до 60мас.%, переважно від готовлення композицій з високим вмістом діючої 1 до 45мас.%, а оптимально 10 до 45мас.%. За речовини при прийнятному обсягу. Також метою бажанням діючу речовину можна застосовувати у цього винаходу є створення композиції, яку можна мікронізованій формі. було б одержувати за звичайною технологією на [0010] Наступні визначення наведені для кразвичайному обладнанні, що не потребувало б вещого розуміння певних термінів, які вживаються у ликих капіталовкладень. межах цього винаходу. [0005] Поставлена мета згідно з винаходом "Негайне виділення" означає, що принаймні досягається оральною композицією негайного ви75% дози ліків переходить у розчинну форму проділення на основі слаборозчинної діючої речовини тягом 90 хвилин. загальної формули «Досить стабільне для широкого вжитку» означає прийнятну хімічну та фізичну стабільність при зберіганні протягом одного року у звичайних умовах, переважно протягом принаймні 2 років, ще краще протягом принаймні 3 років, а оптимально протягом принаймні 5 років. "Прийнятна хімічна стабільність" означає, що розкладається не більше 5% діючої речовини протягом терміну зберігання, переважно не більше 3%, а оптимально не більше 1%. "Прийнятна фізична стабільність" де: означає, що зовнішній вигляд таблетки суттєво не R1 обраний з-поміж (С1-С6)алкоксі(С1змінюється, вона не розсипається, коли її виймаС6)алкілу, який може бути заміщений (С1ють з конволюти наприкінці терміну зберігання, а С6)алкоксі, феніл-(С1-С6)-алкілом, та фенілоксі-(С1тривалість розчинення збільшується не більш як С6)-алкілу, у якому фенільна група може бути зана 20%. Фізична стабільність ε прийнятною за міщена (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоксі або галогеумови, що принаймні 70% діючої речовини розчином, та нафтил-(С1-С6)-алкілу, няється за 60 хвилин протягом усього терміну збеR2 та R3 є обидва незалежно один від одного рігання. Термін "мікронізований" стосується розміводень або галоген, ру часток, коли більше 95% часток за обсягом R4 - біолабільна ефірутворююча група, мають розмір менше 75 мікрон. Μ - водень або іон металу, переважно іон дво[0011] Лужна сполука обрана з-поміж неорганіхвалентного металу. чних та органічних лужних сполук, як от бікарбонат n - 1, 2 або 3; натрію, бікарбонат калію, карбонат натрію, карбоу якій нат калію, цитрат натрію, трис-буферний розчин, a) зазначена діюча речовина складає до 65% триетаноламін, гідроксиди лужних металів, напризагальної маси композиції; клад, гідроксид натрію, гідроксид калію або гідрокb) міститься принаймні 10мас.% лужної сполусид магнію, фосфати лужних металів, наприклад, ки або суміші лужних сполук; вторинний кислий фосфат калію, та меглумин. c) міститься від 0,1 до 10мас.% однієї або кільМожна також застосовувати суміші цих лужних кох поверхнево активних речовин; сполук. Переважними лужними сполуками є бікарd) за бажанням містяться допоміжні матеріали бонат натрію, бікарбонат калію, карбонат натрію, у кількості від 1% до 45% від загальної маси комкарбонат калію та карбонат кальцію. Найкращою позиції. лужною сполукою є бікарбонат натрію. [0006] Μ обраний з-поміж Li+, Ca2+, Mg2+ та [0012] Лужну сполуку звичайно вживають у кі2+ 2+ Ζn , переважно Са . (С1-С6)-алкіл визначається лькості принаймні 10% від загальної маси компояк пряма або розгалужена алкільна група з 1-6 зиції. Якщо це карбонат, він переважно становить атомами вуглецю. (С1-С6)-алкоксі визначається як 50% загальної маси композиції, переважно припряма або розгалужена алкоксігрупа з 1-6 атомами наймні 55мас.%, а оптимально принаймні вуглецю. R1 - переважно фенілетил, R2 та R3 - пе60мас.%. реважно водень, a R4 - переважно етил. [0013] Переважно вживають гідрофільні пове[0007] Сполуки загальної формули (І) описані у рхнево активні речовини, зокрема, обрані з-поміж ЕР0733642 та WO 03/059939. неіонних та аніонних ПАР. Приклади неіонних ПАР [0008] Переважною сполукою є кальцієва сіль - ефіри поліоксіетиленсорбітану, кремофори та 1Н-1-бензазепин-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-[2полоксамери. Аніонними ПАР є, наприклад, лау(етоксікарбоніл)-4рилсаркозинат натрію, докузат та фармаційно фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін]-2,3,4,5прийнятні солі докузату. Можна також застосовутетрагідро-2-оксо-. Найкраще ця сполука застосовати суміші цих ПАР. Краще застосовувати ефіри вується у 3S,2'R формі. Ця сполука надалі називаполіоксіетиленсорбітану, лаурилсаркозинат нається сполукою S-Ca, відповідна кислота (1Н-1трію, докузат та фармаційно прийнятні солі докубензазепин-1-оцтова кислота, 3-[[[1-[2зату. Найкращими є докузат кальцію, докузат на(етоксікарбоніл)-4трію та докузат калію. Оптимальною поверхнево фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін]-2,3,4,5активною речовиною є докузат натрію. Докузати тетрагідро-2-оксо-) називається сполукою S-Н, а 7 90700 8 продаються на ринку (наприклад, від виробникана кислота, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид фірми Sigma Aldrich). натрію, DL-лейцин, поліетиленгліколі, олеат на[0014] Докузати звичайно випускаються у витрію, лаурилсульфат натрію та інші. гляді кубиків зі стороною близько 1см. Їх можна f) Змочувачі - олеїнова кислота, гліцерилмонододавати до сухої суміші інгредієнтів після кріостеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонолаурат, генного помелу (тобто помелу при низькій темпетриетаноламінолеат, ратурі, наприклад, після охолодження твердим поліоксіетиленсорбітанмоноолеат, поліоксіедвооксидом вуглецю або рідким азотом) або у витиленсорбітанмонолаурат, олеат натрію, лаурилгляді розчину, наприклад, у діхлорметані, етиласульфат натрію тощо. цетаті або метил-трет-бутилетері. Або ж докузат g) Розбавники - лактоза, крохмаль, манітол, можна осаджувати разом з діючою речовиною з сорбітол, декстроза, мікрокристалічна целюлоза, органічного розчину, який містить діючий інгредідвохосновний фосфат кальцію, розбавники на єнт та докузат, шляхом додання антирозчинника, основі сахарози, кондитерський цукор, одноосновнаприклад, гексану. ний сульфат кальцію моногідрат, сульфат кальцію [0015] ПАР звичайно становить від 0,1% до дігідрат, лактат кальцію тригідрат, декстрати, іно10% від загальної маси композиції, переважно від зитол, гідролізовані тверді злаки, амілоза, порошок 0,5 до 2,5%, краще від 0,8 до 1,5мас.%, а оптимацелюлози, карбонат кальцію, гліцин, бентоніт та льно приблизно 1,0мас.%. подібні. [0016] Масове співвідношення між поверхнево h) Протиприлипальні засоби або ковзальні активною речовиною та діючою речовиною переагенти - тальк, кукурудзяний крохмаль, DL-лейцин, важно становить від 1:200 до 1:5, краще від 1:30 лаурилсульфат натрію, стеарати магнію, кальцію до 1:10, а оптимально біля 1:15. Масове співвідта натрію тощо. ношення між діючою речовиною та лужною сполуі) Фармаційно сумісні носії, як от акація, желакою переважно становить від 1:6 до 1:0,5, краще тин, колоїдний двооксид кремнію, гліцерофосфат від 1:5 до 1:1,5, а оптимально біля 1:4. Масове кальцію, лактат кальцію, мальтодекстрин, гліцеспіввідношення між ПАР та лужною сполукою перин, силікат магнію, казеїнат натрію, соєвий лециреважно становить від 1:2000 до 1:5, краще від тин, хлорид натрію, трикальційфосфат, дікалійфо1:100 до 1:10, оптимально біля 1:60. сфат, стеароїллактилат натрію, карагенін, [0017] За бажанням композиція містить допомоногліцерид, дігліцерид, переджелатинізований міжні матеріали у кількості до 45% від загальної крохмаль та подібні. маси композиції, переважно від 1% до 45%. Прик[0018] Готова композиція переважно має форлади таких допоміжних матеріалів: му гранул, пресованих таблеток або капсул. a) Зв'язуючі, як акація, альгінова кислота та її [0019] Описану композицію можна готувати вісолі, похідні целюлози, метилцелюлоза, гідроксіедомими прийомами на звичайному обладнанні. тилцелюлоза, гідроксіпропилцелюлоза, алюмосиЦей винахід також передбачає спосіб одержання лікат магнію, поліетиленгліколь, смоли, полісахавищенаведеної композиції, згідно з яким: ридні кислоти, бентоніти, a) Змішують діючу речовину формули І з лужгідроксіпропилметилцелюлоза, желатин, полівінілним компонентом або сумішшю лужних компоненпіролідон, сополімер полівінілпіролідону з вінілатів, а за бажанням також з одним або кількома цетатом, крос-повідон, повідон, поліметакрилати, допоміжними матеріалами; гідроксіпропилцелюлоза, крохмаль, переджелатиb) Розчиняють поверхнево активну речовину у нізований крохмаль, етилцелюлоза, трагакант, розчиннику, за бажанням також з одним або кільдекстрин, мікрокристалічна целюлоза, сахароза кома допоміжними матеріалами; або глюкоза та подібні. c) Додають розчин поверхнево активної речоb) Дезінтегранти, як крохмалі, переджелатинівини у зазначеному розчиннику до суміші діючої зований кукурудзяний крохмаль, переджелатиніречовини з лужним компонентом, а за бажанням зований крохмаль, целюлози, зшита карбоксіметакож один або кілька допоміжних матеріалів; тилцелюлоза, крос-повідон, зшитий d) Сушать та просіюють одержані гранули, а за полвівнілпіролідон, альгінатний комплекс кальцію бажанням також домішують один або кілька допоабо натрію, глини, альгінати, смоли або крохмальміжних матеріалів; гліколят натрію та будь-які дезінтегранти, застосое) За бажанням пресують суміш у таблетки, півані у виробництві таблеток. сля чого можливо наносять покриття, або заповc) Наповнювачі, як лактоза, карбонат кальцію, нюють сумішшю капсули. фосфат кальцію, вторинний кислий фосфат каль[0020] За іншим варіантом здійснення винахоцію, сульфат кальцію, мікрокристалічна целюлоза, ду композицію одержують наступним чином: порошок целюлози, декстроза, декстрати, декa) Розчиняють діючу речовину формули І у ростран, крохмалі, переджелатинізований крохмаль, зчиннику, одержуючи перший розчин; сахароза, ксилітол, лактітол, манітол, сорбітол, b) Розчиняють поверхнево активну речовину у хлорид натрію, поліетиленгліколь та подібні. розчиннику, одержуючи другий розчин; d) Стабілізатори - антиоксиданти, буферні роc) Змішують зазначені перший та другий роззчини, кислоти тощо. чини; е) Мастила, як от стеарат магнію, гідроксид d) Спільно осаджують діючу речовину та повекальцію, тальк, колоїдний двооксид кремнію, стеархнево активну речовину із змішаного розчину рилфумарат натрію, гідрогенована рослинна олія, шляхом додання антирозчинника; стеаринова кислота, гліцерилбегенат, стеарати е) Змішують спільний осад суміші, яка містить магнію, кальцію та натрію, воски, Стеаровет, бордіючу речовину та поверхнево активну речовину, із 9 90700 10 лужним компонентом, а за бажанням також з одалу та після розбавлення аналізуючи УФ вбирання ним або кількома допоміжними матеріалами; на хвилі 240нм. Зовнішній еталон одержують, розf) Сушать та просіюють одержані гранули, а за чиняючи 17,0мг сполуки S-Ca у 50мл метанолу; бажанням також домішують один або кілька допо2,0мл цього розчину з 2мл розчинного середовища міжних матеріалів; розбавляють до 25мл метанолом. Кількість розчиg) За бажанням пресують суміш у таблетки, піненої сполуки S-H у відсотках відносно її маси, сля чого можливо наносять покриття, або заповзазначеної на етикетці, дається рівнянням 1: нюють сумішшю капсули. AbT WS 2 900 25 P %розчиненог о 0,09638 100 [0021] Ще один варіант здійснення винаходу AbS DS 25 C 2 100 передбачає наступний спосіб одержання композиРівняння 1 розрахунок кількості розчиненої ції: сполуки S-H. a) Змішують діючу речовину формули І з лужде ним компонентом або сумішшю лужних компоненАbТ = оптична щільність дослідної проби. тів з однією або кількома поверхнево активними AbS = оптична щільність стандартного зразка. речовинами, а за бажанням також з одним або WS = маса використаного стандартного зразка кількома допоміжними матеріалами; S-Ca (мг). b) Пресують суміш у пресовки; DS = розбавлення стандартного зразка. c) Подрібнюють пресовки з одержанням граΡ = розчинна здатність стандартного зразка нул; сполуки S-Ca (%). d) Змішують гранули з одним або кількома доС = заявлена на таблетках кількість сполуки Sпоміжними матеріалами; H (150мг або 300мг) е) За бажанням пресують суміш у таблетки, пі0,9638 = коефіцієнт конверсії сполуки S-Ca на сля чого можливо наносять покриття, або заповсполуку S-H. нюють сумішшю капсули. Приклад 2 [0022] Коли при сухому змішуванні за абзацом Виготовлення композиції за винаходом шля[0021] ПАР слугує докузат, його треба подрібнювахом гранулювання в органічному розчиннику ти. Це подрібнення можна здійснювати кріогенним Виготовлення композиції помелом, як описано в абзаці [0014]. Порції S-Ca та бікарбонату натрію просіюють і [0023] Спосіб може включати різні стадії, назмішують. Докузат натрію розчиняють у діхлормеприклад, сушку, подрібнення, розсівання, змішутані й гранулюють із сумішшю, одержуючи добре вання та розфасовку, але ці стадії не мають суттєперелопачене тісто. Гранули сушать у поличній вого значення для одержання композиції за сушарці. Висушені гранули пропускають крізь сито, винаходом. змішують з мікрокристалічною целюлозою, стеа[0024] Якщо розчинником слугує вода, а вміст ратом магнію, тальком та колоїдним безводним діючої речовини більше 15% загальної маси комдвооксидом кремнію і пресують у таблетки. На позиції, то бажано вдатися до пресування. таблетки наносять покриття Opadry, суспендоване [0025] Розчинниками, здатними розчиняти в органічних розчинниках. ПАР у цьому винаході, є, наприклад, діхлорметан, етилацетат, метил-трет-бутилетер та вода. ПереТаблиця 1 важним розчинником є вода, бажано з температурою від 50 до 95°С. Оптимальна температура води Склад таблетки з вмістом 300мг S-H, одержаної у якості розчинника - 50-65°С. неводним способом [0026] Наступні приклади лише детальніше ілюструють винахід і ніяким чином не обмежують Кількість у 1 табМатеріали обсяг винаходу. летці (мг) Приклади Діюча речовина (S-Ca)*) 311,25 Приклад 1 Бікарбонат натрію 600,00 Матеріали та методика Докузат Na 10,00 Матеріали Діхлорметан 0.750мл1 S-Ca можна приготувати згідно з прикладами 2 Мікрокристалічна целюлоза 46,25 та 3 WO 03/059939, починаючи з кислоти, одержаСтеарат магнію 7,50 ної згідно з прикладом 2 ЕР 0733642. Очищений тальк 7,50 Бікарбонат натрію можуть поставити Sigma Колоїдний безводний двооксид 7,50 Aldrich або Canton Labs в Індії. кремнію Докузат натрію надає Sigma Aldrich. Плівкове покриття 30 Усі інші допоміжні матеріали є легко доступні Opadry White OY-IN-58091 0,165мл1 на ринку. 2-пропанол Діхлорметан 0,330мл1 Методика Випробування розчиненням IN-VITRO *) кальцієва сіль 1Н-1-бензазепин-1-оцтової Система розчинення кислоти, 3-[[[1-[2-(етоксікарбонілІ)-4Розчинення таблеток визначають у розчині фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін]900мл фосфатного буфера 0,05моля/л з рН 6,8 у 2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-,(3S)-. (Сполука S-Ca) якості розчинного середовища за допомогою ви1 Розчинники видаляються у ході процесу пробувального апарата 2 згідно USP (лопатевого) при 50об/хв. Кількість розчиненої S-H визначають, Криві розчинності таблеток, виготовлених за фільтруючи завдані кількості розчиненого матеріцим прикладом, наведені на Фіг.1 (позначка ♦). 11 90700 12 Приклад 3 Таблиця 3 Виготовлення композиції за винаходом шляхом гранулювання у воді та пресування Склад таблетки з вмістом 150мг, одержаної грануЗмішують біля 33% необхідної кількості S-Ca люванням у воді та необхідну кількість бікарбонату натрію. Суміш зволожують гарячим водним розчином необхідної Кількість у 1 таблеМатеріали кількості докузату натрію. Суміш гранулюють, гратці (мг) нули сушать та подрібнюють і додають решту SS-Ca 155,63 Ca та біля 50% необхідної кількості крохмальглікоБікарбонат натрію 600 ляту натрію та стеарату натрію, примішуючи їх до Докузат натрію 10,0 висушеного грануляту, пресують та подрібнюють. Мікрокрист.целюлоза Avicel 161,87 Решту крохмальгліколяту натрію та стеарату PH 101 натрію, а також потрібні кількості мікрокристалічної Крохмальгліколят натрію типу 40,0 целюлози, тальку та колоїдного безводного двоокА сиду кремнію і змішують з гранулятом. З одержаPovidone K30 10,0 ного гранульованого матеріалу пресують таблетОчищена вода 721 ки. Стеарат магнію 7,5 Таблетки покривають оболонкою шляхом наОчищений тальк 7,5 бризкування на них водної суспензії Opadry II. Колоїдний двооксид кремнію 7,5 Opadry II Yellow 85F22185 30 Таблиця 2 Склад таблетки з вмістом 300мг S-H, одержаної гранулюванням у воді та пресуванням Матеріали S-Ca Бікарбонат натрію Докузат натрію Мікрокрист.целюлоза Avicel PH 101 Крохмальгліколят натрію типу А Очищена вода Стеарат магнію Очищений тальк Колоїдний двооксид кремнію Opadry II Yellow 85F22185 1 Кількість у 1 таблетці (мг) 311,25 600,0 10,0 36,25 20,0 361 7,5 7,5 7,5 30 1 розчинник видаляється у ході процесу Порівняльні криві розчинення таблеток, виготовлених за прикладами 3 та 4, наведені на Фіг.2 (позначка ♦ для таблеток 150мг та позначка для таблеток 300мг). Приклад 5 Виготовлення стандартної композиції 400мг Виготовлення композиції Необхідну кількість S-Ca пресують всуху на вальцьовому пресі, подрібнюють та розсіюють. До пресованого порошку додають необхідні кількості мікрокристалічної целюлози, зшитого полвівнілпіролідону та стеарилфумарату натрію. З готового гранульованого матеріалу пресують таблетки. Таблетки покривають оболонкою шляхом набризкування на них водної суспензії Opadry II. розчинник видаляється у ході процесу Криві розчинності, визначені згідно з прикладом 1, для таблеток, виготовлених за цим прикладом, наведені на Фіг.1 (позначка ). Приклад 4 Виготовлення композиції за винаходом шляхом гранулювання у воді Виготовлення композиції Змішують необхідні кількості S-Ca, бікарбонату натрію, біля 50% кількості крохмальгліколяту натрію та біля 54% кількості мікрокристалічної целюлози. Суміш зволожують гарячим водним розчином необхідної кількості докузату натрію та Povidone K30). Суміш гранулюють, гранульований матеріал сушать та подрібнюють. До висушеного грануляту примішують решту крохмальгліколяту натрію та мікрокристалічної целюлози й необхідні кількості стеарату магнію, тальку та колоїдного безводного двооксиду кремнію. Гранульований матеріал пресують у таблетки. Таблетки покривають оболонкою шляхом набризкування на них водної суспензії Opadry II. Таблиця 4 Склад таблетки 400мг, виготовленої без ПАР та лужної сполуки Матеріали S-Ca Мікрокрист. целюлоза Avicel PH 301 Kollidon CL Стеарилфумарат натрію Opadry II Yellow 85F22185 Кількість у 1 таблетці (мг) 414,25 249,0 14,0 1,75 21,0 Приклад 6 Дослідження біозасвоюваності У відкритому, рандомізованому, перехресному дослідженні одиничної дози на здорових добровольцях порівнюють біозасвоюваність композиції за переважним варіантом здійснення винаходу з композицією, виготовленою без карбонату та ПАР. Еталоном слугує оральний розчинний препарат. Діючою речовиною є сполука S-Ca. Піддослідним давали наступні композиції: - розчин з кількістю діючої речовини, яка відповідає 200мг сполуки S-H, у цитратному буфері 13 90700 14 - таблетку, виготовлену за прикладом 1, яка Значення біозасвоюваності, нормалізовані за має склад згідно табл.1 дозою й розраховані як відношення до композиції - таблетку, виготовлену за прикладом 5. у розчині, наведені у табл.5 та показані на Фіг.3. Таблиця 5 Біозасвоюваність, виміряна як нормалізоване за дозою відношення дослідної композиції до композиції у цитратному буфері Композиція Еталон - композиція у цитратному буфері Таблетка 300мг за прикладом 1 Таблетка 400мг без ПАР за прикладом 5 Відношення 1,00 1,07 0,81 Позначка на Фіг.3 А D F 15 Комп’ютерна верстка А. Рябко 90700 Підписне 16 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601