Фармацевтична композиція для лікування опіків (варіанти) та спосіб її отримання

1. Фармацевтична композиція для лікування опіків, яка містить активну речовину N-(β-оксіетил)4,6-диметилдигідропіримедон-2 (ксимедон) та основоутворюючі засоби, яка відрізняється тим, що вона містить як основоутворюючі засоби гелеутворювач, який представлений натрієвими солями біополімерів, вологоутримуючий засіб гліцерин в кількості не меншій від 20 мас. %, стабілізатор, консервант та дистильовану воду. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як гелеутворювач вона містить натрійкарбоксиметилцелюлозу за наступного співвідношення компонентів, мас. %: ксимедон 1,0-10,0 натрійккарбоксиметилцелюлоза 2,0-3,0 гліцерин 20,0-30,0 стабілізатор 0,4-1,0 консервант 1,0-2,0 дистильована вода решта до 100. 3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що як гелеутворювач вона містить альгінат натрію за наступного співвідношення компонентів, мас. %: ксимедон 1,0-10,0 натрію альгінат 4,0-6,0 2 (19) 1 3 93995 4 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що при додатковому включенні до композиції за будь-яким з пп. 1-4 активних речовин левоміцетину в кількості 1,0-5,0 мас. % та бурштинової кислоти в кількос ті 2,0-10,0 мас. %, їх розчиняють в нагрітій до 70 °С воді в іншому реакторі із водяною сорочкою, і потім змішують отриманий розчин із частиною основи, яка містить ксимедон. Винахід відноситься до медицини, а саме до м'яких лікарських засобів зовнішнього застосування (мазі, гелі, емульсії, лініменти), який може бути використано для лікування термічних, сонячних і хімічних опіків у людей і тварин. Опіки різного ступеня тяжкості супроводжуються порушенням кислотно-лужної рівноваги і синтезу білків, сукупністю ферментних реакцій розпаду складних високомолекулярних та біоорганічних сполук, що призводить до некрозу тканин, ексудативних реакцій, утворення грануляційної тканини, бактеріального зараження опікової поверхні. Пошук засобів, які були б ефективними для лікування ран, спричинених опіками, є актуальною проблемою сучасної медицини та фармакології. Відомі різні м'які лікарські форми ранозагоювальних засобів, які дозволяють проводити лікування опіків. Так, відомі препарати для лікування опіків на основі активної речовини метилурацилу, які проявляють регенеративну активність. Мазь «Метилурацил» для місцевого і зовнішнього застосування (див. реєстр лікарських засобів Росії), містить 10 г метилурацилу і мазеву основу (вазелін медичний, ланолін водний) до 100 г. Відома також протимікробна мазь для зовнішнього застосування «Левомеколь», яка містить 4 г метилурацилу, 0,75 г левоміцетину і мазеву основу до 100 г. Не дивлячись на те, що метилурацилові мазі залишаються найпоширенішим засобом при лікуванні опіків, вони не позбавлені ряду недоліків. Слід зазначити такі недоліки метилурацилу, як відсутність антимікробної активності, що диктує необхідність введення антимікробних компонентів; при змішуванні із раневим секретом відбувається інактивація препарату; при стерилізації препарат втрачає свою лікувальну активність і перетворюється на плацебо. Крім того, вазеліно-ланолінова основа перешкоджає нормальному газообміну, що знижує ранозагоювальну активність метилурацилу. Відомі також лікарські засоби для лікування опіків, виконані у формі гелів, такі, які відрізняються використанням різних активних речовин і гелеутворюючих компонентів. Так, наприклад, відомий препарат для лікування опіків у дітей (див. патент РФ № 2209074, публ. 2003 p.), який містить біологічно активний компонент препарату Актовегін у вигляді розчину для ін'єкцій та гель Тізоль за такого співвідношення компонентів, мас.%: розчин актовегіну для ін'єкцій в перерахунку на вміст активного компоненту 0,2-0,3, Тізоль - до 100. Препарат для лікування опіків готують таким чином. У реакторі, оснащеному системою підігріву і механічною мішалкою, готують основу складу Тізоль - субстанцію і додають до нього Актовегін у вигляді розчину для ін'єкцій в ампулах із розрахун ку отримання заданої концентрації за Актовегіном від 0,2 до 0,3 мас.%. Отриманий препарату ретельно перемішують до однорідного середовища, проводять контроль якості суміші і розфасовують в скляну тару (темне скло) по 10-50 грам, закорковують і наклеюють етикетки. Препарат застосовують для лікування опіків у дітей таким чином. Після первинного туалету опікової рани, який включає розтин епідермальних пухирів і звільнення від їх вмісту, видалення залишків ураженого епідермісу, очищення рани стерильними марлевими тампонами, змоченими антисептиком, виконують аплікацію запропонованого препарату - Тізолю із Актовегіном. Недоліком препарату є виникнення у деяких хворих алергійних реакцій (кропив'янка, відчуття жару, підвищення температури, шок), що особливо необхідно враховувати при лікуванні дітей. Іншим прикладом є ранозагоювальний засіб (див. патент РФ № 2259816, опубл. 2005 p.), який містить активну речовину мексидол (2-етил 6метил 3-оксипіридину сукцинат), гелеутворювач і дистильовану воду, за наступного співвідношення компонентів, мас.%: гелеутворювач 0,5-5,0, стабілізатор 0,01-0,8, консервант 0,01-1,0, мексидол 0,01-10,0, вода дистильована деіонізована, - решта. Ранозагоювальний засіб готують таким чином. У спеціальний реактор поміщають необхідну кількість деіонізованої дистильованої води, нагрівають її до 70°С і за постійного перемішування вводять гелеутворюючу основу і стабілізатор. Далі, в окремій ємкості розчиняють за перемішування за кімнатної температури консервант, потім додають мексидол і перемішують до цілковитої прозорості розчину. Отримані розчини змішують, перемішуючи протягом двох годин до повної прозорості та однорідності системи. Отриманий гель охолоджують до кімнатної температури. Відомий засіб є високоефективним. Він характеризується вираженою ранозагоювальною дією в 1, 2 і 3 фазах раневого процесу. Швидко ліквідовує запальні процеси, зменшує біль, набряк, значно покращує стан уражених тканин, прискорює репаративнодегенеративні процеси і терміни епітелізації, характеризується широким спектром дії. Недоліком відомого ранозагоювального засобу є те, що мексидол, будучи антиоксидантом, проявляє лікувальну дію лише в початковий період нанесення лікарського засобу на поверхню рани. Чим інтенсивнішими є запальні процеси, тим інтенсивніше накопичуються продукти перекисного окислення ліпідів і, відповідно, швидше витрачається мексидол, при цьому основна частина діючої речовини інактивується у водній фазі за рахунок кисню повітря. Ці процеси підсилюються тим, що, на поверхні шкіри утворюється мономолекулярна плівка, яка є, власне кажучи, мембраною і підси 5 лює інактивацію мексидола. Крім того, мексидол проявляє нестабільність в асептичних умовах, тобто після порушення цілісності промислової упаковки активна речовина швидко інактивується. Виходячи з вищесказаного, препарат Мексидол є препаратом «швидкої допомоги»: його дія є дуже ефективною, але носить короткочасний характер, що в терапії опіків не є раціональним. Відомий також протиопіковий засіб «Ксимедон» N-(-оксиетил)-4,6диметилдигідропіримедон-2, піримідинове похідне 3-го покоління, яке характеризується високою регенеративною активністю (див. А.С. № 1685454, опубл. 1991 г). Ксимедон є ефективним засобом лікування опіків внаслідок своєї високої протизапальної і регенеративної активності. Лікувальний ефект виражається в якнайшвидшому загоєнні раневої поверхні, відпаданні струпа протягом короткого терміну часу, в поліпшенні морфологічної та чисто - хімічної картини пошкоджень шкіри і відновленні біохімічних показників, які вказують на нормалізацію метаболічних процесів. На основі цього засобу створений ряд препаратів. Так, відомий лікарський засіб для лікування опіків (див. «Ксимедон в клінічній практиці», С.Г. Ізмайлов та ін., Н.Новгород, вид-во НГМА, 2001 р., с. 92), виконаний у вигляді двох лікарських форм - мазі та порошку. Як діючий засіб мазь містить ксимедон (5-10 мас.%), і як основоутворюючий засіб вазеліно-ланолінову суміш (ланолін - 40-45, вазелін решта, до 100 мас.%). Порошок містить ксимедон (5-10 мас.%) і решта - тальк (до 100 мас.%). Всі запропоновані лікарські форми готують відповідно до загальноприйнятих фармакопейних правил. Засіб характеризується антибактеріальною активністю, скорочує фази гідратації і дегідратації раневого процесу, зменшує термін лікування ран. Відомим є також використання ксимедону у вигляді водного розчину, мазі і порошку для лікування ран і трофічних виразок, які не заживають протягом тривалого часу (див. патент РФ № 2148989, публ. 2000 p.). Заявникові невідома композиція на основі діючої речовини ксимедону, виконана у формі гелю, тому будь-який з описаних винаходів на основі діючої речовини ксимедону може бути прийнято за прототип. Заявником за прототип обрана композиція у формі мазі, описана вище (див. «Ксимедон в клінічній практиці», С.Г. Ізмайлов та ін., Н.Новгород, вид-во НГМА, 2001 р., с. 92). Прототипом для способу отримання фармацевтичної композиції заявником обраний спосіб отримання ранозагоювального засобу (див. патент РФ № 2259816, опубл. 2005 p.), описаний вище. Завдання, на вирішення якого направлений винахід, полягає в створенні високоефективного регенеруючого, ранозагоювального та такого, що поліпшує мікроциркуляцію засобу для лікування інфікованої опікової рани, виконаного у формі гелю - лікарської форми, яка найкраще діє при лікуванні опіків, на основі активної речовини ксимедону (N-(-оксиетил)-4,6-диметилдигідропіримедон2) - піримідинового похідного 3-го покоління, що характеризується високою регенеративною активністю. 93995 6 Для вирішення поставленого завдання пропонується група винаходів, яка об'єднує варіанти фармацевтичних композицій для лікування опіків на основі діючої речовини ксимедону, які містить як основоутворюючий засіб гелеутворювач, вологоутримуючий засіб і дистильовану воду, та способи отримання цих композицій. Фармацевтична композиція для лікування опіків включає активну речовину N-(-оксиетил)-4,6диметилдигідропіримедон-2 (ксимедон) і основоутворюючі речовини, і в ній, відповідно до винаходу, як основоутворюючі засоби містяться гелеутворювачі, які є натрієвими солями біополімерів, вологоутримуючі засоби, представлені гліцерином, в кількості не меншій 20 мас.%, стабілізатор, консервант і дистильовану воду. Як гелеутворювач вона може містити натрій карбоксиметилцелюлозу, натрію альгінати або їх суміш. При використанні натрію карбоксиметилцелюлози як гелеутворювача композиція має наступний склад, мас.%: ксимедон 1,0-10,0; натрій карбоксиметилцелюлоза 2,0-3,0; гліцерин 20,0-30,0; стабілізатор 0,4-1,0; консервант 1,0-2,0; дистильована вода - решта до 100. При використанні натрію альгінатів як гелеутворювача композиція має наступний склад, мас.%: ксимедон 1,0-10,0 натрію альгінати 4,0-6,0 гліцерин 20,0-30,0 стабілізатор 0,4-1,0 консервант 1,0-2,0 дистильована вода - решта до 100 При використанні як гелеутворювача суміші натрію карбоксиметилцелюлози і натрію альгінатів композиція має наступний склад, мас.%: ксимедон 1,0-10,0 натрій карбоксиметилцелюлоза 1,0-3,0 натрію альгінати 0,2-0,4 гліцерин 20,0-30,0 стабілізатор 0,4-1,0 консервант 1,0-2,0 дистильована вода - решта до 100 Фармацевтична композиція для лікування опіків, відповідно до другого варіанта винаходу, додатково до активної речовини ксимедону містить активну речовину нітрат срібла в кількості 0,1-0,2 мас.%. Фармацевтична композиція для лікування опіків, відповідно до третього варіанта винаходу, додатково до активної речовини ксимедону містить активні речовини нітрат срібла в кількості 0,1-0,2 мас.%. і сульфацил натрію в кількості 0,5-1,0 мас.%. Фармацевтична композиція для лікування опіків, відповідно до четвертого варіанта винаходу, додатково до активної речовини ксимедону містить активні речовини левоміцетин в кількості 1,05,0 мас.% і бурштинову кислоту в кількості 2,0-10,0 мас.%. Також, відповідно до винаходу, вказаний технічний результат досягається за допомогою варіа 7 нтів способу отримання фармацевтичної композиції для лікування опіків. Перший варіант способу дозволяє отримати перші три варіанти фармацевтичних композицій і полягає в тому, що до реактора із водяною сорочкою в суміші дистильованої води і вологоутримуючого засобу, нагрітій до температури 50-60°C розчиняють за перемішування гелеутворювач до утворення однорідної гомогенної маси, після чого до реактора вводять консервант і стабілізатор, частину отриманої основи додають до розрахованої кількості одного або декількох активних речовин, заздалегідь розтертих на колоїдному млині, і змішують їх до однорідної маси, яку потім повертають до реактора і перемішують із тією частиною основи, що залишилася, до утворення однорідної маси. Другий варіант способу дозволяє отримати четвертий варіант фармацевтичної композиції для лікування опіків і полягає в тому, що при додатковому включенні в будь-яку з чотирьох композицій активних речовин левоміцетину в кількості 1,0-5,0 мас.% і бурштинової кислоти в кількості 2,0-10,0 мас.%, їх розчиняють в нагрітій до 70°С воді в іншому реакторі із водяною сорочкою, і потім змішують отриманий розчин із тією частиною основи, яка містить ксимедон. Суть запропонованого винаходу полягає в тому, що на основі відомого при лікуванні опіків засобу - ксимедону створений ряд композицій у вигляді нової лікарської форми гелю, найбільш придатної форми для лікування опіків. Технічний результат в даному винаході досягається не тільки внаслідок використання основної активної речовини ксимедону, але і синергічною та пролонгованою дією його компонентів. Ксимедон за своєю хімічною природою є органічною основою. У водному середовищі за рахунок лактим-лактамної таутомерії відбувається утворення більш гідрофільних та іонних структур, здатних кардинально змінити не тільки взаємодію ксимедону із іншими компонентами фармацевтичної композиції, але і у різний спосіб впливати на процес загоєння ран. Зміна гідрофільно-ліпофільного співвідношення в молекулі ксимедону відбувається під дією рН середовища, наявності інших діючих речовин або іонів металів. Принципово важливими є адсорбційні властивості ксимедону щодо поверхні опікової рани із водного середовища, оскільки вони визначають ступінь проникності речовин в уражені ділянки шкіри. Істотним є як час адсорбції ксимедону, так і концентрація активнішої форми ксимедону. Одним із способів ефективнішої доставки лікарської речовини - ксимедону - є його захоплення структурованою сіткою іонізованих біополімерів в сольовій формі (натрієвих солей). В процесі сорбції ксимедону на полімерних ланцюгах, які містять іони Na+, відбувається утворення більш реакційноздатних іонізованих форм ксимедону у вигляді натрієвих солей, які характеризується вищою проникністю в раневі тканини. За рахунок адгезії біополімерів із закріпленими комплексами ксимедону до опікової рани забезпечується і пролонгована дія активної речовини. 93995 8 Для досягнення цих ефектів у винаході запропоноване використання натрієвих солей біополімерів - карбоксиметилцелюлози (Na-КМЦ) та альгінової кислоти (альгінат натрію) як гелеутворювача. Na-КМЦ і альгінати натрію відомі як біосумісні матеріали із природних полісахаридів, які проявляють розсмоктуючу дію та запобігають випаровуванню ексудату. У основі здатності цих матеріалів до розсмоктування лежить їх водо- і плазморозчинність. Вони є гідрофільними, характеризується високою адсорбційною здатністю (до 5000%), проявляють високу адгезію до рани, не проявляють токсичності і подразнюючої дії, мають хороші гемостатичні властивості. Альгінати сприяють стимуляції грануляційного процесу в тканинах та її епітелізації. Проте, використання Na-КМЦ і альгінату Na як біосумісного покриття без водної основи не забезпечує досягнення високої механічної міцності покриття і стійкості на опіковій рані (Шаповалов С.Г. Сучасні раневі покриття в комбустології. «ФАРМіндекс-Практик» випуск 8, 2005, стр.38-46. ). При введенні їх у водну або у водногліцеринову основу, Na-КМЦ і альгінат Na виконують наступні функції: - функцію дренуючих сорбентів. Ці речовини забезпечують відтік в пов'язку не тільки ексудату з опікової рани, але і мікроорганізмів; - функцію матриці для доставки лікарських речовин до рани, скорочуючи дозування лікарських речовин в десятки разів; - функцію гелеутворювача та структуруючого компоненту. Відповідно до сучасних уявлень, утворення гелю відбувається завдяки формуванню зон злиття, або сполучних зон, між сегментами полімерного ланцюга із структурами, які регулярно повторюються, за умов, які сприяють такій асоціації ланцюгів (Pilnic W, Rombouts F Polysaccharides and food processing// Carbohydr. Res. 1985.V 142. P.93105) В альгінатних гелях сусідні полісахаридні ланцюги, які знаходяться поруч, формують зони злиття за рахунок водневих містків між карбоксильними групами, а асоціація ланцюгів відбувається внаслідок утворення множинних зв'язків із позитивно зарядженими іонами або полярними лікарськими речовинами невеликих розмірів, які розташовуються між молекулами альгінату, подібно до яєць в упаковці («структура упаковки для яєць» «egg-box structure» (Ю.С. Хотімченко, В.В. Ковальов, О.В. Савченко, О.А. Зіганшина. Фізико-хімічні властивості, фізіологічна активність і застосування альгінатів - полісахаридів бурих водоростей. Біологія моря. 2001, том 27 №3, з 151-162.)). Крім того, використання суміші натрієвих солей біополімерів (Na-КМЦ і альгінатів натрію) підсилює пролонговану дію ксимедону за рахунок формування комірчастої структури полімерних сіток, здатних міцніше захоплювати молекули або іонні комплекси ксимедону. Спільно утворена структура дозволяє за меншої концентрації полімерів забезпечити необхідну в'язкість композиції і є пасткою для мікроорганізмів. 9 Гелеутворювач присутній в композиції в ефективній кількості. Кількість, менша від нижньої межі не забезпечує достатньої в'язкості композиції, що не дозволяє зафіксувати її на опіковій рані, кількість, більша за верхню межу, викликає технологічні труднощі при виготовленні композиції, а саме, ускладнене перемішування розчину і фасовку готового продукту. Пролонгована дія композиції також посилюється при використанні гліцерину, як вологоутримуючої речовини. Наслідком використання гліцерину є пом'якшення обпалених тканин, їх набрякання, яке підсилює проникність ксимедону крізь раневу тканину. Гліцерин на відміну від більшості вологоутримуючих засобів, наприклад, сечовини, гліколів, є хімічно індиферентною речовиною щодо ксимедону. Гліцерин присутній в композиції в кількості 20,0-30,0 мас.%. При його вмісті меншому за 20,0 мас.% знижується здатність препарату утримувати вологу. При вмісті більшому від 30 мас.% вологоутримуючий ефект не збільшується. Як стабілізатор і консервант використовуються традиційні у фармакопейній промисловості речовини. Наприклад, як стабілізатор використовується ніпагін, а як консервант - сорбат калію або сорбінова кислота. Сорбінова кислота ефективна в слабо-кислих середовищах (рН  6,5), а сорбат калію в нейтральних і слабо-лужних. Другий варіант фармацевтичної композиції додатково до ксимедону містить активну речовину нітрат срібла. Відома дія нітрату срібла як бактерицидного, антисептичного, закріплюючого і припікаючого засобу (Державний реєстр лікарських засобів). У полімерній матриці таких полісахаридів як Na-КМЦ, альгінатів натрію або їх суміші у водному середовищі відбувається відновлення іонів срібла до нуль-валентного стану (колоїдного срібла), стабілізованого в матриці. Утворення окислених форм полісахаридів при відновленні іонів срібла сприяє подальшому процесу їх відновлення. У присутності ксимедону нітрат срібла утворює нерозчинні осади. Ці сполуки в полімерній матриці у присутності окислених форм полісахаридів і самих вихідних полісахаридів також утворюють кластери наночасток срібла. Таким чином, введення нітрату срібла до композиції із ксимедоном призводить до істотної зміни фармакологічних властивостей гелю. Колоїдні наночастки срібла проявляють ширший спектр дії, зокрема, окрім відомих бактерицидних властивостей, вони використовуються як імуномодулятори, проявляють противірусну дію щодо вірусу опсовакцини (Див. Богданчикова Н.Є., Курбатов А.В., Третьяков В.В., Родіонов П.П. «Активність препаратів колоїдного срібла щодо вірусу опсовакцини». Хімікофармацевтичний журнал, 1992 р. № 9-10, с.90.; Державін A.E., Турчаніков Р.О., Озарянськая Н.М. «Проблеми і перспективи клінічного застосування препаратів срібла (огляд літератури). Лікарська справа, 1987 №8, с.114-119) та ін. Поєднання ксимедону із іонами срібла, іонів срібла в полімерній матриці біополімерів, гліцерину в гелі дозволяє прискорити процес загоєння опікових ран. Третій варіант фармацевтичної композиції до 93995 10 датково містить нітрат срібла і сульфацил натрію. Введення до фармацевтичної композиції, яка містить ксимедон, гелеутворювач (Na-КМЦ, альгінати натрію, або суміш названих біополімерів), гліцерин, воду, консерванти та стабілізатори, нітрату срібла і водорозчинного препарату сульфацилу натрію із групи сульфаніламідних препаратів, дозволяє не тільки розширити спектр антимікробної дії, але і зумовлює нові властивості композиції. n-амінобензолсульфонілацетамід натрію гідрат (сульфацил - натрій) у водному середовищі на поверхні рани утворює захисну мономолекулярну плівку сульфацилу - срібла. Сульфацил срібла є малорозчинним, не взаємодіє з ксимедоном, гліцерином та іншими компонентами композиції з утворенням нових речовин. Доставка лікарської речовини до опікової рани відбувається в матриці полімерів. Сульфацил срібла захоплюється або тривимірною сітчастою структурою Na-КМЦ, або речовина потрапляє в комірки просторової структури альгінатів натрію. Відомі срібні солі сульфамідних препаратів, такі як сульфазину срібна сіль, аргосульфан, сульфаргін, які використовуються для лікування опікових ран. Препарати представлені мазями та кремами: 1. 1%-а мазь - сульфазину срібна сіль - мазь «Сульфаргін», для лікування гнійних ран і опіків; 2. Крем «Дермазин» - 1%-ий, сульфазину срібна сіль; 3. Крем «Аргосульфан» - 0,02%-ий, сульфатіазол срібла; склад: сульфатіазолу срібна сіль - 20 міліграм, основа - до 1 г (рідкий парафін, цетостеариловий спирт, вазелін, натрію лаурилсульфат, гліцерин, консерванти, вода). Препарати срібних солей сульфаніламідів є антибактеріальними препаратами для місцевого застосування, які сприяють загоєнню ран, перешкоджають її інфікуванню, купірують біль і припікання в рані, скорочують час лікування та час підготовки рани до пересаджування шкіри, у багатьох випадках призводять до поліпшення стану, що виключає необхідність проведення трансплантації («Реєстр лікарських засобів Росії - енциклопедія ліків». Видання сьоме перероблене і доповнене, 2000; Машковський М.Д. «Лікарські засоби». У двох частинах, ч. II. - 12-е видання перероблене і доповнене. - M.: Медицина, 1994. - 688 с). Препарати характеризуються широким спектром бактеріостатичної дії щодо грампозитивних та грамнегативних бактерій. Механізм протимікробної дії сульфаніламідних препаратів - пригнічення росту і розмноження мікробів - пов'язаний з конкурентним антагонізмом з ПАБК (пара-амінобензойної кислоти) і пригніченням дигідроптероатсинтерази, що призводить до порушення синтезу дигідрофолієвої кислоти і, зрештою, її активного метаболіта тетрагідрофолієвої кислоти, необхідної для синтезу пуринів і піримідинів мікробної клітини. Присутні в препараті іони срібла підсилюють в декілька десятків разів антибактеріальну дію сульфаніламіду вони гальмують ріст і ділення бактерій шляхом зв'язування з ДНК мікробної клітини. Крім того, іони срібла ослабляють сенсибілізуючі властивості сульфаніламіду. 11 Сульфацилу-натрій у присутності нітрату срібла, також характеризується всім вищезазначеним комплексом корисних властивостей. У поєднанні з ксимедоном, який має інший механізм дії на організм (тобто фармакологічно сумісним і неконкурентним), компонентами водної фармацевтичної композиції (Na-КМЦ, альгінат натрію, гліцерин, консерванти) сульфацилу-натрій, його срібна сіль та іони срібла проявляють більш ефективну ранозагоювальну, імуномодулюючу дію і ослабляють сенсибілізуючі властивості сульфаніламідів. Крім того, перевагою використання фармацевтичної композиції, діючою речовиною в якій є ксимедон, сульфацилу - натрій та нітрат срібла є висока стабільність в часі водної форми гелю і велика біодоступність всіх компонентів композиції. Четвертий варіант фармацевтичної композиції додатково містить активні речовини левоміцетин і бурштинову кислоту. Введення до фармацевтичної композиції, яка містить ксимедон, гелеутворювач (Na-КМЦ, альгінати натрію, або суміш названих біополімерів), гліцерин, воду, консерванти та стабілізатори, левоміцетину і бурштинової кислоти дозволяє не тільки розширити спектр антимікробної дії, але і зумовлює нові властивості композиції. Левоміцетин характеризуються протимікробною, антибактеріальною (бактеріостатичною) дією. Він є ефективним щодо багатьох грампозитивних і грамнегативних бактерій. Бурштинова кислота позитивно впливає на процеси оксигенації, стабілізує структуру і функціональну активність мітохондрій, є індуктором синтезу деяких білків, впливає на іонний обмін в клітині. Бурштинова кислота гальмує запальні процеси (нормалізує вміст гістаміну і серотоніну), підвищує мікроциркуляцію в органах і тканинах, підсилює дію інших ліків. Застосування бурштинової кислоти з іншими препаратами дозволяє отримати більш виражений лікувальний ефект. Таким чином, введення левоміцетину і бурштинової кислоти на додачу до активної речовини ксимедону дозволяє отримати що високоефективний регенераційний, ранозагоювальний засіб, який поліпшує мікроциркуляцію, і який виконаний у формі гелю, для лікування інфікованої опікової рани. Активні речовини - ксимедон, нітрат срібла, сульфацил натрію, левоміцетин і бурштинова кислота присутні у фармацевтичних композиціях в ефективній кількості. Кількість, менша від вказаної, не дає ефекту, кількість, більша за вказану не є доцільною, оскільки збільшення ефекту не відбувається. Кращі приклади здійснення винаходу У таблиці 1 представлені приклади рецептур варіантів фармацевтичних композицій, що заявляються, для лікування опіків. Кількість інгредієнтів приведена на 100 мас.% композиції. Як стабілізатор у всіх прикладах застосовується ніпагін в кількості 0,4-1,0 г на 100 г композиції. Приклад 1. Склад композиції, мас.%: Ксимедон - 1,0; нітрат срібла - 0,13; гліцерин 20,0; натрій карбоксиметилцелюлоза - 2,0; стабілізатор (ніпагін) - 0,4; консервант (сорбат калію) 2,0; дистильована вода - решта до 100. Спосіб отримання композиції. У реакторі із во 93995 12 дяною сорочкою в суміші дистильованої води і гліцерину, нагрітій до температури 50-60°C розчиняють за перемішування гелеутворювач - натрій карбоксиметилцелюлозу до утворення однорідної гомогенної маси, після чого до реактора вводять консервант - сорбат калію і стабілізатор - ніпагін, частину отриманої основи додають до розрахованої кількості одного або декількох активних речовин - ксимедону і нітрату срібла, заздалегідь розтертих на колоїдному млині, і змішують їх до однорідної маси, яку потім повертають до реактора і перемішують з тією частиною основи, що залишилася, до утворення однорідної маси. Приклади 2-4, 7-10, 12-14 здійснюють відповідно до описаного в прикладі 1 способу. Склад композицій див. таблицю 1. Приклад 5. Склад композиції, мас.%: Ксимедон - 5,0;левоміцетин - 1,0; бурштинова кислота - 2,7; гліцерин - 30,0; натрій карбоксиметилцелюлоза - 2,0; стабілізатор (ніпагін) - 1,0; консервант (сорбінова кислота) - 0,2; дистильована вода - решта до 100. Спосіб отримання композиції. У реакторі із водяною сорочкою в суміші дистильованої води і гліцерину, нагрітій до температури 50-60°C розчиняють за перемішування гелеутворювач - натрій карбоксиметилцелюлозу до утворення однорідної гомогенної маси, після чого до реактора вводять консервант (сорбінову кислоту) та стабілізатор (ніпагін), одночасно в другому реакторі з водяною сорочкою в нагрітій до 70°C воді розчиняють активні речовини - левоміцетин і бурштинову кислоту, частину основи з першого реактора і отриманий розчин з другого реактора додають до розрахованої кількості ксимедону, заздалегідь розтертого на колоїдному млині, і змішують їх до однорідної маси, яку потім вводять в перший реактор і перемішують з тією частиною основи, що залишилася, до утворення однорідної маси. Приклади 6, 11, 15, 16 здійснюють відповідно до описаного в прикладі 5 варіантом способу. Склад композицій див. таблицю 1. Зразки фармацевтичних композицій - гелів з ксимедоном були представлені на доклінічне дослідження. У експерименті вивчали ефективність дії фармацевтичних композицій при їх зовнішньому застосуванні протягом 10 днів на самцях щурів лінії Wistar у порівнянні з препаратом метилурацилової мазі 10%. У експерименті було використано 48 безпородних щурів (самці, маса тіла 220-250 г) , які були розділені на 8 груп по 6 тварин в кожній: 1 - Контроль І опікова рана 2 - Контроль II плацебо (вазелінова олія) 3 - Опікова рана + лікування препаратами • Група 1 - гелі №№ 7, 9, 12 • Група 2 - гелі №№ 1, 2, 3, 8, 13 • Група 3 - гелі №№ 4, 10, 14 • Група 4 - гелі №№ 5, 6, 11, 15, 16 4. Опікова рана + лікування препаратом порівняння (метилурацилова мазь 10%). Тестовані речовини (як лікарський засіб) застосовували в дозі 10 мг/см2. Як контрольну речовину застосовували медичну вазелінову олію. Ефективність композицій вивчали на моделях 13 інфікованої Staphylococcus aureus опікової рани шкіри ІІІб ступеня площею 23,5 см2 у щурів (7% від загальної поверхні тіла). При моделюванні опікової рани реєстрували загальний стан тварин, швидкість загоєння раневої поверхні (див. табл.2), кількість колонійутворюючих одиниць (КУО) в змиві з опікової рани. Ступінь змін опікової рани у тварин в цілому була схожою. Опіки ІІІб ступеня зазвичай супроводжуються утворенням товстого щільного первинного опікового струпа коричневого відтінку. Вже до 3-ї доби лікування у тварин у дослідних групах відбувалось відторгнення струпа по краях раневої поверхні, спостерігалася слабка епітелізація країв рани, на відміну від тварин контрольної групи, де подібної динаміки не спостерігалося. У групі, із лікуванням метилурациловою маззю, у всіх тварин було відмічено раннє відторгнення кірок струпів, утворення раневого ексудату. До 4-5-й добі спостерігалася позитивна динаміка регенераційних процесів у тваринних дослідних груп, які отримували лікування гелями з ксимедоном: повільне відторгнення струпа, під яким активно йшли регенераційні процеси, виражена краєва епітелізація опікової рани. У групі, з лікуванням метилурациловою маззю, у всіх тварин на місці кірок струпів утворювалися глибокі рани, заповнені грануляційною тканиною, по краях яких поволі йшла епітелізація. У контрольній групі, у тварин починалось відторгнення сухого струпа по краях опікової рани, остання стягувалася, поволі з'являлася нова епітеліальна тканина. До 6-ї доби всі групи з лікуванням запропонованими зразками гелів показали схожу картину стану опікових ран. Відбулося відторгнення опікового струпа. Струп в лікованих групах був сухим, тонким. Під ним активно йшли регенераційні процеси. Посилилася краєва епітелізація без розвитку концентричного стягування ран. Позитивна динаміка лікування композиціями гелів простежувалася і в подальші 7-10 днів експерименту. Тварини були активними, щоденні процедури нанесення гелю не заподіювали їм неспокою, під прозорим шаром гелю була можливість спостерігати, як під м'яко відступаючим струпом, активно розвивається грануляційна тканина, йде процес повноцінної краєвої епітелізації без концентричного стягування і утворення рубців. На відміну від дослідних груп, у контрольних тварин відторгнення струпа відбувалося поступово (всі 10 93995 14 днів експерименту), репараційні процеси під його захистом йшли поволі по краях рани із ризиком розвитку концентричного стягування і рубців. У групі тварин, які одержували лікування метилурациловою маззю, репаративні процеси йшли швидше, ніж у тварин контрольної групи, але раннє відторгнення кірок струпів, спричиняло утворення більш глибших важко заживаючих ран (навіть до 10 доби лікування), що, ймовірно, було наслідком розвитку інфекційних ускладнень, ризик яких завжди присутній. За даними мікробіологічних досліджень після застосування зразків препаратів із ксимедоном спостерігалося достовірне зменшення інфікованості матеріалу золотистим стафілококом в рані (див. табл. 3). Дослідження показали, що всі запропоновані гелі характеризуються вираженою бактерицидною активністю щодо Staphylococcus aureus., вираженим ранозагоювальним ефектом в початковій фазі раневого процесу і забезпечують ранні терміни повного загоєння опікових ран у порівнянні з препаратом метилурацилової мазі 10%. Створена фармацевтична композиція запропонована даним винаходом, яка виконана у формі гелю, відповідає всім медико-біологічним вимогам, які пред'являються до створення сучасних лікарських засобів для лікування опіків і ран: гель прозорий, що дозволяє спостерігати за раною; містить лікарські речовини, які характеризуються антибактеріальними і репаративними властивостями; гель еластичний, що дає можливість його застосування для поверхонь із складним рельєфом; створює оптимальне мікросередовище для загоєння ран; характеризуються високою адсорбційною здатністю щодо раневого ексудату; запобігає проникненню мікроорганізмів; має достатню проникність для газів (кисню, вуглекислоти), необхідних для активних репаративних процесів; не проявляє місцевої подразнюючої і алергійної дії; стійкий до стерилізації; легко віддаляється з поверхні шкіри; зручний в застосуванні для медичного персоналу і хворого. Таким чином, фармацевтична композиція запропонована даним винаходом, виконана у формі гелю, може бути використана як високоефективний регенераційний, ранозагоювальний та такий, що поліпшує мікроциркуляцію засіб для лікування інфікованих опікових ран, пролежнів, ерозій, трофічних виразок та інших пошкоджень шкіри і слизистих оболонок. 15 93995 16 Таблиця 1 Нітрат сріб- Сульфацилла, натрій, г г № прикладу Ксимедон, г 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1,0 5,0 10,0 5,0 5,0 10,0 5, 0 10,0 5, 0 5,0 0, 13 0,13 1,5 0,13 0,1 0,13 1,0 0,5 1,0 5,0 11 5,0 1,0 12 13 14 15 16 5,0 10,0 5,0 5,0 5,0 0,2 0,13 0,5 0,5 0,1 Левоміцитін, г Консерванти, г Сорбат калію 2,0 Сорбінова кислота 0,2 Сорбат калію 2,0 Водна гідрофільна основа (Гліцерин Бурштинова 20-30 г) кислота, г NaNaКМЦ, г альгінати, г 2,0 3,0 2,0 2,0 2,7 2,0 10,0 2,0 2,0 5, 0 5,0 6, 0 Сорбінова кислота 0,2 Сорбат калію 2,0 Сорбінова кислота 0,2 5,4 4,0 1,5 0,27 2,0 1,0 1,0 2,0 2,0 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 Таблиця 2 Час лікування Групи Контроль І Контроль II (вазел. олія) Група 1 Гелі № 7, 9, 12 Група 2 Гелі №№ 1, 2, 3, 8, 13 Група 3 Гелі №№ 4, 10, 14 Група 4 Гелі №№ 5, 6, 11, 15, 16 Метілурацилова мазь 10% 3 доба струп епіт. ++++ 5 доба струп епіт. ++++ + 6 доба струп епіт. ++++ + 7 доба струп епіт. +++ + 10 доба струп епіт. ++ +++ ++++ ++++ + +++ + +++ + + ++ +++ + +++ ++ ++ ++ + +++ ++++ +++ + +++ ++ ++ ++ ++ ++ + +++ +++ + ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ +++ +++ + +++ + ++ ++ ++ +++ + ++++ + + + ++ +++ +++ Примітка: струп - характеристики відторгнення струпа, епіт. - ступінь епітелізації в балах. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601