Азадициклічні ліганди рецептора 5ht1 та проміжні сполуки для їх отримання, фармацевтична композиція (варіанти) та спосіб лікування різних порушень або станів (варіанти)

Азадициклічні ліганди рецептора 5НТ1 формули (І)

 , (I)

де

R3, R4 та Z незалежно вибрано з гідрогену, галогену (наприклад, хлору, флуору, брому чи йоду), (С1-С4)алкілу, що необов'язково заміщено 1-3 атомами флуору, (С1-С4)алкоксилу, що необов'язково заміщено 1-3 атомами флуору, та (С1-С4)алкоксил(С1-С4)алкілу, що необов'язково заміщено 1-3 атомами флуору,

W - -СН2-O-(С1-С6)алкіл, де алкіл може мати лінійний чи розгалужений ланцюг,

або W - -CH2-NR1R2, де R1 та R2 незалежно вибрано з гідрогену та (С1-С6)алкілу, що може мати лінійний чи розгалужений ланцюг,

або R1 та R2 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичений чи ненасичений неароматичний 4-7-членний моноцикл, або насичений чи ненасичений неароматичний 7-10-членний дицикл, що необов'язково можуть містити один чи два гетероатоми на додаток до атома нітрогену з NR1R2, вказані гетероатоми незалежно вибрано з оксигену, нітрогену та сульфуру, причому 1-3 кільцевих атоми карбону чи один з кільцевих атомів нітрогену можуть необов'язково і незалежно бути заміщеними (С1-С4)алкілом, що може мати лінійний чи розгалужений ланцюг, (С1-С4)алкоксилом, що може мати лінійний чи розгалужений ланцюг, (С1-С3)алкіл(С3-С7)циклоалкілом, що може мати лінійний чи розгалужений ланцюг, гідроксилом, аміногрупою, ціаногрупою, галогеном, арил(С1-С3)алкілом, що може мати лінійний чи розгалужений ланцюг, або гетероарил(С1-С3)алкілом, що може мати лінійний чи розгалужений ланцюг, причому вказаний арил вибрано з фенілу чи нафтилу, а вказаний гетероарил вибрано з оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, фуранілу, піразолілу, піролілу, тетразолілу, триазолілу, тієнілу, імідазолілу, піразинілу, піразолілу, індолілу, ізоіндолілу, піразинілу, хінолінілу, піридинілу та піримідинілу,

за умови, що в будь-якому утвореному NR1R2 кільці: (а) може бути не більше одного атома оксигену, (b) не може бути приєднаних безпосередньо до будь-якого кільцевого атома нітрогену гідроксилу, алкоксилу, алкоксиметилу, ціаногрупи, аміногрупи чи алкіламіногрупи, та (с) жодний кільцевий атом карбону, що приєднаний подвійним зв'язком до іншого кільцевого атома карбону та не є частиною кільцевої ароматичної системи, не може бути приєднаним до кільцевого атома оксигену чи кільцевого атома нітрогену,

а також фармацевтично прийнятні солі таких сполук.

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має абсолютну стереохімічну конфігурацію 7R,9аS-транс чи 7S,9аS-цис.

3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що її вибрано з групи, що складається зі сполук:

(7R,9аS)-транс-1-{3-[2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-iл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметоксибензил}азетидин-3-ол,

(7R,9аS)-транс-2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-(3-морфолін-4-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-1-(3-{1-[2-(бензо[d]ізоксазол-3-ілметиламіно)етил]-6-метил(піперидин-3-ілметокси}бензил)азетидин-3-ол,

(7R,9аS)-транс-2-(4-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-1-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]піролідин-3,4-діол,

(7R,9аS)-транс-2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(2-метил-5-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(3-метокси-5-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(4-хлор-3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(4-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-7-(3-азетидин-1-ілметилфеноксиметил)-2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]циклопропілметиламін,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-[3-(2-метоксиметилпіролідин-1-ілметил)феноксиметил]октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]циклопропіламін,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридол[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-[3-(4-етилпіперазин-1-ілметил)феноксиметил]октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілокгагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]циклогексиламін,

(7S,9аS)-цис-1-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридол[1,2-а]піразин-7-ілметоксибензил]піролідин-3-ол,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-[3-(2,5-диметил[піролідин-1-ілметил)феноксиметилоктагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-[3-(2,5-диметилпіролідин-1-ілметил)феноксиметил]октагідропіридол[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-1-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]піролідин-3,4-діол,

(7S,9аS)-цис-1-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]піролідин-3-ол,

(7S,9аS)-цис-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензил]ізобутиламін,

(7S,9аS)-цис-бензо[d]ізоксазол-3-ілметил{2-[2-метил-5-(2-морфолін-4-ілметилфеноксиметил)піперидин-1-іл]етил}амін,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(2-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридол[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(4-морфолін-4-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(4-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридол[1,2-а]піразин,

(7R,9аS)-транс-2-(7-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7R,9аS)-транс-2-(6-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7R,9аS)-транс-2-(6,7-дифлуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин,

(7R,9аS)-транс-3-{3-[2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси]бензил}-3-азадицикло[3.2.2]нонан,

(7R,9аS)-транс-2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)-7-[3-цис-октагідроізоіндол-2-ілметил)феноксиметил]октагідропіридо[1,2-а]піразин.

4. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, яка містить ефективну при лікуванні такого порушення чи стану кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.

5. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що можна лікувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, яка містить ефективну при лікуванні такого порушення чи стану кількість сполуки за п. 1 та фармацевтично прийнятний носій.

6. Спосіб лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, вазоспазму, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем ефективної при лікуванні такого порушення чи стану кількості сполуки за п. 1.

7. Спосіб лікування порушення чи стану, що можна лікувати або попереджувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем ефективної при лікуванні такого порушення чи стану кількості сполуки за п. 1.

8. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, вазоспазму, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, переважно людини, що включає кількість сполуки за п. 1, яка ефективна як антагоніст чи агоніст рецептора серотоніну, та фармацевтично прийнятний носій.

9. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що можна лікувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, що містить кількість сполуки за п. 1, яка ефективна як антагоніст чи агоніст рецептора серотоніну, та фармацевтично прийнятний носій.

10. Спосіб лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, вазоспазму, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем ефективної при лікуванні такого порушення чи стану кількості сполуки за п. 1, яка ефективна як антагоніст чи агоніст рецептора серотоніну 1А, або як антагоніст рецептора серотоніну 1D.

11. Спосіб лікування порушення чи стану, який можна лікувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем ефективної при лікуванні такого порушення чи стану кількості сполуки за п. 1, яка ефективна як антагоніст чи агоніст рецептора серотоніну 1А, або як антагоніст рецептора серотоніну 1D.

12. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що можна лікувати або попереджувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, яка містить:

a) фармацевтично прийнятний носій,

b) сполуку за п. 1, та

c) інгібітор вторинного поглинання 5-НТ чи його фармацевтично прийнятну сіль, причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

13. Спосіб лікування порушення чи стану, що можна лікувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування або попередження ссавцем:

a) сполуки за п. 1, та

b) інгібітора вторинного поглинання 5-НТ чи його фармацевтично прийнятної солі, причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

14. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що інгібітором вторинного поглинання 5-НТ є сертралін чи його фармацевтично прийнятна сіль.

15. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що інгібітором вторинного поглинання 5-НТ є сертралін чи його фармацевтично прийнятна сіль.

16. Спосіб лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, вазоспазму, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем:

a) сполуки за п. 1, та

b) інгібітора вторинного поглинання 5-НТ чи його фармацевтично прийнятної солі, причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

17. Спосіб лікування порушення чи стану, який можна лікувати чи попереджати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем:

a) антагоніста чи агоніста 5-НТ1А, чи його фармацевтично прийнятної солі, та

b) антагоністичної відносно 5-HT1D сполуки за п. 1,

причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

18. Спосіб лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, вазоспазму, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, який включає вживання потребуючим такого лікування ссавцем:

a) антагоніста чи агоніста 5-НТ1А, чи його фармацевтично прийнятної солі, та

b) антагоністичної відносно 5-HT1D сполуки за п. 1,

причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

19. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що можна лікувати модуляцією серотонінергічної нейротрансмісії у ссавців, яка містить:

a) антагоніст чи агоніст 5-НТ1А, чи його фармацевтично прийнятну сіль, та

b) антагоністичну відносно 5-HT1D сполуку за п. 1,

причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

20. Фармацевтична композиція для лікування порушення чи стану, що вибрано з гіпертензії, депресії, порушення з генералізованою тривожністю, фобій, посттравматичного стресового синдрому, зміни особистості, передчасної еяколяції, харчових порушень, ожиріння, хімічних залежностей, концентрованого головного болю, мігрені, болю, хвороби Альцгеймера, нав'язливого компульсивного порушення, панічного порушення, порушень пам'яті, хвороби Паркінсона, ендокринних порушень, вазоспазму, церебральної атаксії, порушень шлунково-кишкового тракту, негативних симптомів шизофренії, предменструального синдрому, синдрому фіброміалгії, нестриманості при стресі, синдрому Туретта, трихотиломанії, клептоманії, чоловічої імпотенції, раку, хронічної пароксизмальної гемікранії та головного болю у ссавців, переважно людини, що містить:

a) антагоніст чи агоніст 5-НТ1А, чи його фармацевтично прийнятну сіль, та

b) антагоністичну відносно 5-HT1D сполуку за п. 1,

причому кількість активних сполук така, щоб композиція була ефективною при лікуванні такого порушення чи стану.

21 Проміжна сполука, яка  вибрана з групи, що складається з:

трет-бутилового естеру (7R,9аS)-транс-7-(3-метоксикарбонілфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин-2-карбонової кислоти,

трет-бутилового естеру (7R,9аS)-транс-7-(3-гідроксиметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин-2-карбонової кислоти,

трет-бутилового естеру (7R,9аS)-транс-7-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин-2-карбонової кислоти,

дигідрохлориду (7R,9аS)-транс-3-(3-піролідин-1-ілметилфеноксиметил)октагідрохіназолізіну та його мінеральні дисолі,

(7R,9аS)-транс-[2-(5-флуор-бензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-іл]метанол,

метилового естеру (7S,9аS)-транс-3-[2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси]бензойної кислоти,

(7R,9аS)-транс-{3-[2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси]феніл}метанолу,

метансульфонату (7R,9аS)-транс-{3-(2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси]феніл}метанолу,

трет-бутилового естеру (7S,9аS)-цис-7-(3-метоксикарбонілфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразин-2-карбонової кислоти,

трет-бутилового естеру (7S,9аS)-цис-{2-[5-(3-гідроксиметилфеноксиметил)-2-метил)піперидин-1-іл]етил}метилкарбамової кислоти,

метилового естеру (7S,9аS)-цис-3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензойної кислоти,

(7S,9аS)-цис-[3-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)феніл]метанолу,

метилового естеру (7S,9аS)-цис-4-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензойної кислоти,

(7S,9аS)-цис-[4-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)феніл]метанолу,

(7S,9аS)-цис-2-бензо[d]ізоксазол-3-іл-7-(4-хлорметилфеноксиметил)октагідропіридо[1,2-а]піразину,

(7S,9аS)-цис-2-{1-[2-(бензо[d]ізоксазол-3-ілметиламіно)етил]-6-метилпіперидин-3-ілметокси}бензонітрилу,

(7S,9аS-{2-[5-(2-амінометилфеноксиметил)-2-метилпіперидин-1-іл]етил}бензо[d]ізоксазол-3-ілметиламіну,

(7S,9аS)-цис-4-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензонітрилу,

(7S,9аS)-цис-4-(2-бензо[d]ізоксазол-3-ілоктагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілметокси)бензиламіну,

(7S,9аS)-цис-[2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-іл]метанолу,

(7S,9аS)-цис-2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-карбоксальдегіду,

(7R,9аS)-транс-2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-карбоксальдегіду,

(7R,9аS)-транс-[2-(5-флуорбензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-іл]метанолу та

(7R,9аS)-транс-метансульфонової кислоти-2-(5-флуор-бензо[d]ізоксазол-3-іл)октагідропіридо[1,2-а]піразин-7-ілестеру.