Комбінований засіб для лікування венозної недостатності

1. Комбінований засіб для лікування венозної недостатності, що містить есцинвмісну речовину, екстракт гінкго білоба та гелеву основу, який відрізняється тим, що додатково містить камфору та ментол, а як есцинвмісну речовину містить сухий екстракт насіння гіркокаштана при такому співвідношенні компонентів, мас. %: сухий екстракт насіння гіркокаштана 10,00-14,00 екстракт листя гінкго білоба 0,30-0,60 камфора 0,20-0,40 ментол 0,50-0,70 гелева основа pешта. 2. Комбінований засіб за п. 1, який відрізняється тим, що гелева основа містить загущувач, неводні гідрофільні розчинники, консерванти, нейтралізуючий агент та воду очищену. Винахід належить до медицини та хімікофармацевтичної промисловості, зокрема до створення, виробництва та використання комбінованих засобів для лікування і профілактики венозної недостатності. Венозна недостатність нижніх кінцівок є однією з найбільш поширених форм патології серед пацієнтів з серцево-судинними захворюваннями. Кількість хворих на венозну недостатність зростає в усьому світі. У розвинутих країнах Європи та Північної Америки на венозну недостатність страждає понад 25 % працездатного населення. З точки зору клінічної медицини венозна недостатність є синдромом, що проявляється порушенням венозного відтоку із нижніх кінцівок. Його розвиток зазвичай пов'язаний з варикозною хворобою або посттромбофлебічними проблемами. Базисними препаратами для лікування венозної недостатності, незалежно від її ґенезу, є флебопротектори (флеботоніки). Основним механізмом їх дії є нормалізація структури і функції судин мікроциркуляторного русла, насамперед венозного та лімфатичного відділів. Важливе місце у схемах фармакотерапії венозної недостатності посідають топічні лікарські форми (мазі та гелі) флеботонічних препаратів. Простота застосування і доступність цих препаратів роблять їх виключно популярними серед пацієнтів та лікарів. Місцеве лікування венозної недостатності спрямоване на пригнічення патологічних реакцій на молекулярному, клітинному та тканевому рівнях, ліквідацію венозного та лімфатичного застою, больового синдрому та запалення. Вищезазначених результатів дозволяє досягти застосування композицій, які проявляють комплексну дію. Відомий лікарський засіб Веногепанол, що містить венорутинол 1,5-3,0 %, декспантенол 2,04,0 %, гепарин 30000-100000 МО, гелеутворювач 1,0-1,5 %, гідрофільний розчинник 26,0-29,0 %, вода очищена - решта. Засіб використовують для UA (11) 95513 (13) (21) a200909418 (22) 14.09.2009 (24) 10.08.2011 (46) 10.08.2011, Бюл.№ 15, 2011 р. (72) ТРУТАЄВ ІГОР ВІКТОРОВИЧ (73) ТРУТАЄВ ІГОР ВІКТОРОВИЧ (56) Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т. 1. - c. Л1250, c. Л554., c. Л455, c. Л250., C.348. RU 2195922 C2, 10.01.2003. RU 2203037 C1, 27.04.2003. RU 2287996 C1, 27.11.2006. US 2003/0108510 A1, 12.06.2003. US 6756065 B1, 29.06.2004. UA 3177 U, 15.10.2004. UA 60745 A, 17.01.2005. UA 22510 C2, 15.10.2001. UA 40003 U, 25.03.2009. C2 2 (19) 1 3 лікування та профілактики хвороб, які пов'язані з венозною недостатністю, варикозним розширенням вен, з тромбофлебітами, гемороєм, з післятравматичними набряками та гематомами, дерматитами та трофічними язвами. Патент України №6074, кл. А61К 31/727, А61К 31/7048, А61К 31/197, А61К 9/06. Опубл. 17.01.2005, бюл. "Промислова власність", 2005, №1. Відомий лікарський засіб Венітан (Lek, Словенія) у формі крему. 1 г крему містить 50 мг екстракту насіння кінського каштана (Aesculus hippocastanum L.), що відповідає 1 % есцину у кремі на гідрофільній основі. Як допоміжні речовини використовують натрію едетат, кислота сорбінова, гліцеролу моностеарат, вазелін білий, масло мінеральне, спирт цетостеариловий, мігліол 812, пропіленгліколь, кремнію діоксид колоїдний безводний, полімер JP-400UC, речовина протипінна AF, полісорбат 40, вода очищена. Засіб застосовують при посттравматичних та післяопераційних набряках, травматичних ушкодженнях, попередженнях посттравматичних гематом, флебітах, тромбофлебітах, захворюваннях хребта з корінцевим синдромом. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л1250. Відома фармацевтична композиція, що містить біологічно активний компонент, виділений з медичної п'явки 0,01-6,0 %, екстракт водноспиртовий плодів кінського каштана 8,0-10,0 %, ментол 0,15-0,25 %, камфора 0,15-0,30 %, етоксидигліколь 3,0-5,0 %, поліетиленгліколь 15000,81,2 %, емульгін В2 0,8-1,2 %, карбомер 1500,60,8 %, триетаноламін 0,6-0,8 %, бронопол 0,040,06 %, бутилоксіанізол 0,06-0,08 %, метилпарабен 0,25-0,3 та вода - решта. Засіб застосовують для локальної профілактики варикозної хвороби. Патент України №3177u, кл. А61К 7/00, А61К 31/00, А61К 35/00, А61К 47/00. Опубл. 15.10.2004, бюл. "Промислова власність", 2004, №10. Відомий лікарський засіб Есгефол у формі гелю. Засіб містить L-лізину есцинат 0,5-2,0 %, гепарин 0,07-0,1 %, фосфоліпіди сої 0,50-1,5 %, гліцирам 0,5 %, пропіленгліколь 5,00-30,00 %, масло м'яти перечної 0,05-0,08 %, твін-801,0-4,0 %, метилцелюлоза 1,0-3,5 %, вода очищена - решта. Засіб має протинабрякову, протизапальну та знеболюючу активність, поліпшує циркуляцію венозних та лімфатичних судин, зменшує відчуття втоми, важкості та напруженості в ногах. Патент України №42069, кл. А61К 31/7016, А61К 31/351, А61К 31/683, А61К 31/727. Опубл. 15.10.2001, бюл. "Промислова власність", 2001, №9. Відомий лікарський засіб Індовазин (Balkanpharma-Troyan AD, Болгарія) у формі гелю. 1 г гелю містить індометацин 30 мг, троксерутин 20 мг та допоміжні речовини: карбомер, макрогол 400, натрію бензоат, пропіленгліколь, спирт етиловий 96 %. Засіб застосовують для симптоматичного лікування венозної недостатності, варикозного та доварикозного синдромів, поверхневого тромбофлебіту, флебіту, післяфлебітних станів; у ком 95513 4 плексній терапії гемороїдальних захворювань, тендовагініту, бурситу тощо. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л554. Відомий лікарський засіб Димецин (Галичфарм, Україна) у формі гелю. 1 г гелю містить Lлізину есцинату 10 мг, диклофенаку натрію 10 мг та допоміжні речовини: ніпагін, диметилсульфоксид, карбомер (карбопол), гліцерин, спирт етиловий, аміаку розчин 15 %, вода. Димецин застосовують при травматичних запаленнях суглобів, м'язів, сухожилок та зв'язок; післяопераційному набряковому синдромі; запаленні, набряках та болі, при гострій і хронічній недостатності вен нижніх кінцівок; міалгіях, бурситах, тендовагінітах тощо. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л455. Відомий Венен Тайсс гель (Dr.Theiss Naturwaren GmbH, Німеччина). 100 г гелю містить: екстракту кінського каштана (есцину) 3,0 г, екстракту календули 0,4 г та допоміжні речовини: спирт етиловий 96 %, вода очищена, сепігель 305, глюкамат SSE-20, олія парфумована. Засіб застосовують при варикозному розширенню вен, запаленні вен, локальних набряках, суб'єктивних відчуттях важкості в ногах, що виникає при венозному застої в нижніх кінцівках. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л250. Найбільш близьким до заявлюваного є лікарський засіб Гінкор гель (Beaufour Ipsen International, Франція). 100 г гелю містить екстракту Гінкго Білоба 0,14 г, троксерутину 3 г та допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат, пропілпарагідроксибензоат, трилон Б, карбоксиполіметилен, спирт ізопропиловий, вода очищена. Показання для застосування гелю є хронічна венозна недостатність нижніх кінцівок з ознаками запалення і трофічними ураженнями шкіри; місцеві гематоми, відчуття печіння та судоми у нижніх кінцівках; травми; поверхневий флебіт. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. - К.: Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л250, Л554, Л455, Л1250, Л348. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у заявлюваному засобі, слід віднести те, що якісний і кількісний склад їх компонентів не дозволяє підвищити рівень та розширити спектр їх специфічної активності, знизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організм хворого та розширюється контингент хворих. В основу винаходу поставлено задачу створення комбінованого засобу для лікування венозної недостатності з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектру їх специфічної активності, зниження або виключення негативних побічних ефектів, внаслідок чого забезпечується 5 комплексний вплив на організм хворого та розширюється контингент хворих. Поставлена задача вирішується тим, що комбінований засіб для лікування венозної недостатності, що містить есцинвмісну речовину, екстракт гінкго білоба та гелеву основу, згідно з винаходом, додатково містить камфору та ментол, а як есцинвмісну речовину використовують сухий екстракт насіння гіркокаштана при такому співвідношенні компонентів, мас. %: сухий екстракт насіння гіркокаштана 10,00-14,00 екстракт листя гінкго білоба 0,30-0,60 камфора 0,20-0,40 ментол 0,50-0,70 гелева основа решта. Поставлена задача вирішується також тим, що у комбінованому засобі, згідно з винаходом, гелева основа містить загущувач, неводні гідрофільні розчинники, консерванти, нейтралізуючий агент та воду очищену. Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у створенні комбінованого засобу для лікування венозної недостатності з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектру їх специфічної активності, зниження або виключення негативних побічних ефектів, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організм хворого та розширюється контингент хворих. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1 До реактора завантажують воду очищену, додаючи при перемішуванні карбопол (загущувач), після чого одержану суміш знову перемішують і додають до неї при перемішуванні розчин триетаноламіну (нейтралізуючий агент), одержуючи однорідну прозору масу гелю. До змішувача №1 завантажують пропіленгліколь (неводний гідрофільний розчинник), додають при перемішуванні сухий екстракт насіння гіркокаштана та воду очищену, одержуючи розчин сухого екстракту насіння гіркокаштана в пропіленгліколі. До змішувача №2 послідовно завантажують спирт етиловий, ніпагін та ніпазол (консерванти), екстракт гінкго білоба, камфору, ментол. Завантажені компоненти перемішують до повного їх розчинення. До реактора з гелевою масою при перемішуванні послідовно завантажують розчин сухого екстракту насіння гіркокаштана в пропіленгліколі і спиртовий розчин гінкго білоба, перемішують до однорідності і фасують у туби. Заявлюваний засіб має таке співвідношення компонентів, мас. %: сухий екстракт насіння гіркокаштана 10,00 екстракт листя гінкго білоба 0,50 камфора 0,30 ментол 0,70 карбопол 1,60 пропіленгліколь 10,00 ніпагін 0,15 ніпазол 0,05 триетаноламін 1,50 95513 6 спирт етиловий 5,00 вода очищена решта. Приклад 2 Заявлюваний засіб одержують аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, мас. %: сухий екстракт насіння гіркокаштана 12,00 екстракт листя гінкго білоба 0,30 камфора 0,40 ментол 0,60 карбопол 1,50 пропіленгліколь 13,00 ніпагін 0,13 ніпазол 0,07 триетаноламін 1,40 спирт етиловий 6,00 вода очищена решта. Приклад 3 Заявлюваний засіб отримують аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, мас. %: сухий екстракт насіння гіркокаштана 14,00 екстракт листя гінкго білоба 0,60 камфора 0,20 ментол 0,50 карбопол 1,80 пропіленгліколь 14,00 ніпагін 0,15 ніпазол 0,05 триетаноламін 1,60 спирт етиловий 7,00 вода очищена решта. Задачею винаходу є створення комбінованого засобу для лікування венозної недостатності, до складу якого входить екстракт листя гінкго білоба, екстракт насіння каштана кінського, ментол та камфора. Активними речовинами екстракту гінкго білоба є флавонові глікозиди, гінколіди та білобаліди. Вони розширюють кровоносні судини, поліпшують кровотік, гальмують агрегацію тромбоцитів і, регулюючи метаболізм, захищають клітини і тканини від ушкоджень, викликаних гіпоксією. Есцин виявляє протизапальну, протинабрякову та знеболювальну дію. Есцин знижує активність лізосомальних гідролаз, що запобігає розщепленню мукополісахаридів у стінках капілярів та у сполучній тканині, яка їх оточує, і тим самим нормалізує підвищену судинну та тканинну проникність і виявляє антиексудативну (протинабрякову), протизапальну та знеболювальну дію. Ментол при нанесенні на шкіру розширює кровоносні судини, викликає відчуття холоду завдяки стимуляції "холодових" рецепторів, яке супроводжується анестезуючим ефектом. Камфора виявляє місцево-подразнювальну та знеболювальну дію. Збуджуючи чутливі нервові закінчення шкіри, рефлекторно покращує трофіку органів і тканин. Наявність цих компонентів у складі препарату дало змогу несподівано одержати синергічний лікувальний ефект. Корисність вказаної композиції була доведена експериментально. Кількісний вміст сухого екстракту насіння гіркокаштана, екстракту гінкго білоба, камфори, ментолу в заявлюваному засобі обумовлений необхід 7 95513 ним рівнем їх специфічної активності. При кількості речовини менше заявлюваних значень цей рівень не є достатнім. Застосування діючих речовин більше заявлюваних значень не призводить до значного підвищення рівня специфічної активності, може викликати алергічні реакції, а також призводить до порушень структурно-механічних властивостей лікарської форми - гелю. Карбопол виконує функції гелеутворювача (загущувача), перевага якого полягає у створенні міцної структури гелю при застосуванні малих концентрацій. При цьому він проявляє стійкість до змін зовнішнього середовища і зберігає необхідну в'язкість в інтервалі рН 5-8. Використання кількісного вмісту карбополу менше заявлюваних значень призводить до погіршення технологічних і споживчих характеристик і властивостей: гель має рідку косистенцію і розтікається по поверхні шкіри. Збільшення концентрації гелеутворювача призводить до збільшення в'язкості, що знижує швидкість транспорту активних речовин. Пропіленгліколь - речовина, що збільшує проникність шкіри, підвищує транспорт активних речовин через шкіру і пом'якшує її, утримує вологу. Використання кількісного вмісту пропіленгліколю менше заявлюваних значень призводить до пору 8 шенню структурно-механічних і фізико-хімічних властивостей композиції: одержують не гель, а мазеподібну неоднорідну масу. При кількісному вмісті пропіленгліколю більше заявлюваних значень отримують не гель, а розчин. У процесі експериментальних досліджень була визначена оптимальна концентрація консервантів. При їх використанні у кількості менше заявлюваних значень порушується мікробіологічна чистота препарату протягом встановленого терміну придатності. Збільшення концентрації недоцільно, оскільки можуть з'являтися негативні місцевоподразнюючі, алергізуючі ефекти. У процесі доклінічних досліджень заявлюваного засобу Гінговен було проведено вивчення специфічної фармакологічної активності, гострої, хронічної та специфічної токсичності препарату. Як препарати порівняння використовували Гінкор гель, Венен Тайсс гель. Далі наводимо результати досліджень, що свідчать про переваги заявлюваного засобу Гінговен перед засобами порівняння. Для вивчення протизапальної дії гелю Гінговен були використані такі моделі: зимозанове, гістамінове та карагенінове запалення стопи у щурів. Одержані дані наведені у таблицях 1 та 2. Таблиця 1 Динаміка антиексудативної дії Гінговену та Гінкор гелю і Венен Тайсс гелю на моделі зимозанового та гістамінового запалення стопи у щурів (n=8) Група Зимозанове запалення Позитивний контV роль V Гінговен Активність, % V Гінкор гель Активність, % V Венен Тайсс гель Активність, % Позитивний контроль V V Активність, % V Гінкор гель Активність, % Венен Тайсс гель V Активність, % Гінговен Динаміка розвитку запалення, години 1 2 0,5 13,0±0,7 /а, b 11,1±0,4 9,5±0,8 12,5±0,8 7,8±1,0 18,4 11,6±0,8 8,0±1,1 15,8 9,8±1,3 22,0 11,5±1,3 10,0±1,2 20,0 8,5±0,3 7,5±0,2 7,0±0,3 5,5±0,3* 35,3 6,6±0,5* 22,1 6,1±0,4* 27,9 6,0±0,6 20,0 7,1±0,4 5,0 6,5±0,5 13,3 5,3±0,6 25,0 6,1±0,6 12,5 5,0±0,7 28,6 /а, b 93±0,7* 5,8±0,5* 28,8 48,3 14,6±0,6 12,9±0,6 /a 12,1±1,0 8,8±0,9** 6,7 21,3 Гістамінове запалення 11,5±0,4 /а 9,0±0,4* 21,7 11,5±0,7 10,1±0,4 12,0 3 Примітки: 1. * - відмінності статистично значущі щодо показника групи позитивного контролю, р