Фармацевтична вагінальна композиція та її застосування

1. Фармацевтична вагінальна композиція для зниження або полегшення маткової дисритмії, яка містить антидисритмічний лікувальний агент у концентрації від 1 % до 12,5 % за вагою та фармацевтично прийнятний біоадгезивний носій, який вивільняє лікувальний агент протягом тривалого періоду часу після введення, в якій антидисритмічний лікувальний агент вибирають з прилокаїну, мепівакаїну, бупівакаїну, ропівакаїну, етидокаїну, C2 2 95691 1 3 95691 4 гом менструації, як болючу менструацію, або дисстегнах, або глибоко в тазі. В деяких випадках відменорею. Жінки з хронічним тазовим болем, пов'ябувається нудота або блювання. Вторинна дисмезаним з менструацією, часто проводять один день норея може проявлятися завдяки ендометріозісу кожного місяця в ліжку, а також можуть мати додаабо шийковому стенозу або, якщо це пов'язано з тковий день кожного місяця зі зменшеної діяльніссильним менструальним потоком, фіброїдам, антю через серйозність болю. Тазовий біль може деноміозісу, або великими ендометальними політакож викликатися тазовими зараженнями і хворопами. бами сечового тракту або кишечника. Для того, щоб забезпечити місцеву або регіоХронічний тазовий біль є звичайним у жінок в нальну блокаду протягом тривалого періоду, клінігрупі репродуктивного віку. Це викликає непрацечні лікарі в даний час вводять місцеві анестезуючі здатність та нездужання і приводить до істотних засоби, що призначаються через катетер або витрат на охорону здоров'я. Усюди жінка має пришприц в місце, де біль має блокуватися. Це вимаблизно 5% ризику наявності хронічного тазового гає повторного введення, де біль має блокуватися болю за деякий період часу протягом життя. У паза період більший, ніж один день, або як кулька, цієнтів з попереднім діагнозом тазової запальної або через присутній катетер, сполучений з насохвороби цей ризик збільшений вчетверо до прибсом вливання. Ці методи мають недолік потенційлизно 20%. Недавні епідеміологічні дані Сполученого спричинення необоротного ушкодження нерних Штатів показали, що 14,7% жінок в репродуквів або оточуючих тканин завдяки коливанням тивному віці повідомляють про хронічний тазовий концентрації і високого рівня анестезуючого засобіль. В сумі, 15% цих жінок з хронічним тазовим бу. Крім того, анестезуючий засіб, що вводиться болем повідомляють про втрачений робочий час і такими методами, є в цілому необмеженим в за45% повідомляють про зменшення робочої продузначеній області, не доставляється в лінійній, безктивності. В Сполучених Штатах 10% амбулаторперервній формі. У всіх випадках, знеболювання них гінекологічних консультацій направлені на рідко триває довше, ніж від шести до дванадцяти хронічний тазовий біль і 40% лапароскопій виявгодин, звичайно від чотирьох до шести годин. У ляють хронічний тазовий біль. випадку з насосом, лінійні вливання є утрудненими Патогенез хронічного тазового болю є недочерез положення і безпеку, пацієнт обмежується, статньо зрозумілим. Часто, дослідження лапаросзаморожуючи рухливість і, коли пацієнт є малюком копією може виявити ендометріозіс, м'якоабо розумово ослабленим, може випадково від'єпомірний, або може не виявити ніякого очевидного днатись насос. приводу для болю. Є окремі можливі пояснення Патент США, № 5,700,485 розкриває метод і для хронічного тазового болю, включаючи невиявпристрій для введення місцевого анестезуючого лений больовий синдром кишки, судинну гіпотезу, засобу, поєднаного з полімером, що біорозклададе біль викликаний тазовими венами, в яких потік ється, з'єднаним з мікросферами. Пролонговане крові помітно зменшений і таким чином впливає на вивільнення анестезуючого засобу досягається за функціонування спинного мозку і головного мозку, допомогою введення глюкокортикоїду. викликаючи у жінок хронічний тазовий біль. ОскіЗавдяки тому, що висока систематична анесльки патофізіологія хронічного тазового болю не тезуюча концентрація може викликати роздратудобре зрозуміла, його лікування часто є незадовівання або опіки у вагіні, також як і інші шкідливі льним і обмеженим для полегшення симптому. В побічні ефекти, є необхідність утримувати систеданий час, головні підходи до лікування включаматичне розповсюдження низької анестезії. Таким ють симптоматичне лікування болю ліками, хірурчином, існує потреба в складі, в якому місцеві анегічним втручанням, або можливо психотерапією і стезуючі засоби поширювалися б переважно в консультуванням. шийку за пролонгований період часу, гарантуючи Дуже мало відомо про ефективне фармаколодостатню анестезію для лікування тазового болю гічне лікування хронічного тазового болю, не звазавдяки дисритмічним умовам, поки утримується жаючи на той факт, що це є дуже загальним хронінизьке систематичне розповсюдження. чним больовим синдромом. Декілька окремих Подібним чином, високі систематичні рівні інфармакологічних класів ліків були використані, ших анти-дисритмічних лікувальних агентів можуть щоб полегшити симптоматичний біль та дискомпривести до несприятливих побічних ефектів, дефорт, краще ніж лікують або запобігають лежачій в які з яких можуть бути серйозними. Багато класичоснові причині у пацієнтів з хронічними больовими них анти-аритмічних (і інших анти-дисритмічних) синдромами: нестероїдні антизбудливі ліки, антиагентів безпосередньо мають здатність викликати конвульсанти, місцеві анестезуючі засоби і опіоїди. коронарну аритмію. Інші шкідливі побічні ефекти Дуже мало досліджень зосередилося на існуючому включають, без обмеження, нудоту, одутлий або лікуванні або запобіганні лежачої в основі причини жовтизний вигляд, пролапс глаукоми, запор, прис– маточні дискінетичні стиснення - у відповідності тупи, тремтіння, аплазію кісткового мозку, легенедо лікування або запобігання при хронічному тазовий фіброз, гіпотонію, зниження серцевої активновому болю. сті, діарею і викликаючу пронос гіпокалемію, і Дисменорею пов'язують з болем, звичайно імунологічні реакції, як наприклад, тромбоцитопезв'язаним з менструальним циклом, і яка може нія, запалення печінки, або депресія кісткового бути первинною або вторинною. Більшість жінок мозку. Таким чином, використання антивідчувають первинну дисменорею деякий час продисритмічного агента для лікування або запобігантягом їх життя. Біль викликає судому або загостня маточної дисритмії повинно ретельно уникати рюється принаймні декілька перших днів менструсистематичних рівнів, які могли б викликати короального періоду. Він може віддаватись у спині, нарні проблеми або інші небажані побічні ефекти. 5 95691 6 Відповідно, існує потреба в складі, що повинен ся, включають кокаїн, хлоропрокаїн, тетракаїн, у визначеному місці і переважно, доставляти антипрілокаїн, мепівакаїн, буіпівакаїн, левобупівакаїн, дисритмічні лікувальні агенти, щоб лікувати або артикаїн, ропівакаїн, фенол, безнокаїн, прамоксин, запобігати тазовому болю в результаті дисритмії, диклонін, етидокаїн, прокаїн, пропаракаїн, дибукаабо лікувати або запобігати безплідності, пов'язаїн та прамоксин. ної з дисритмією. Склад повинен уникати рівнів Класичні анти-аритмічні агенти загалом викокрові агента лікування, достатньо високого, щоб ристовуються для лікування або запобігання коровикликати шкідливі побічні ефекти, протягом досянарних аритмій. Такі лікувальні агенти включають, гнення достатніх місцевих тканинних рівнів агента наприклад, лідокаїн, фенітоїн, мексилетін, токаїлікування, щоб забезпечити бажаний терапевтичнід, прокаїнамід, хінідин, диспірамід, морицизин, ний анти-дисритмічний ефект. пропафенон, флекаїнід, соталол, бретиліум, аміСкорочений опис винаходу дарон, верапаміл, дилтіазем, дигоксин, дигітоксин, Даний винахід відноситься до фармацевтичної анденозин, пропранолол, есмолол та N-ацетил вагінальної композиції для зниження або полегпрокаїнамід. шення маточної дисритмії, що містить антиБлокувальники каналу кальцію використовудисритмічний лікувальний агент у концентрації від ються як коронарні анти-аритмічні агенти внаслі1% до 12,5% за вагою та фармацевтично прийнядок їх дій на SA і AV нарости. Ці агенти прагнуть тний біоадгезивний носій, який вивільняє лікуватакож зменшити коронарний судинний опір і збільний агент протягом тривалого періоду часу після льшити коронарний потік крові. Приклади блокувведення, в якій анти-дисритмічний лікувальний вальників каналу кальцію включають, без обмеагент вибирають з прилокаїну, мепівакаїну, бупіваження, амлодипін, беприділ, дилтіазем, каїну, ропівакаїну, етидокаїну, мексилетину, морифелодипін, ізрадипін, нікардипін, ніфедипін, німоцизину, пропафенону, флекаїніду та прокаїнаміду. дипін та верапаміл. Найзагальніші побічні ефекти Винахід також відноситься до застосування викликаються надмірним судинорозширенням, і анти-дисритмічного лікувального агента та фарможуть викликати запаморочення, гіпотонію, голомацевтично прийнятного біоадгезивного носія, вний біль, пальцеподібну дисестезію та нудоту. який вивільняє лікувальний агент протягом триваІнші побічні ефекти включають запор, погіршення лого періоду часу після введення, у виробництві ішемії міокарду, і периферійний або легеневий ліків для вагінального введення при зниженні або набряк. полегшенні маткової дисритмії, причому антиПростагладіни і подібні сполуки називаються дисритмічний лікувальний агент присутній у конейкозаноїдами, через їх загальне структурне поцентрації від 1% до 12,5% за вагою і його вибираходження. Ейкозаноїди також включають лейкотріють з прилокаїну, мепівакаїну, бупівакаїну, ропівани та тромбоксан А2. Простагладіни часто є силькаїну, етидокаїну, мексилетину, морицизину, ними судиннорозширювачами та/або пропафенону, флекаїніду та прокаїнаміду. судиннозвужувачами. Без сумніву, простагладіни Детальний опис винаходу скорочують систематичний кров'яний тиск і збільДаний винахід відноситься до фармацевтичної шують потік крові в більшість органів, поки інші композиції, яка включає ефективну кількість лікузагалом збільшують серцевий вихід. Лейкотріни вального агента, призначену для зменшення або прагнуть скоротити коронарний потік крові, й трополегшення маточної дисритмії за допомогою номбоксан А2 є могутнім судиннозвужувачем. рмалізації розповсюдження нервових імпульсів Інгібітори ейкозаноїдів або ейкозаноїд біосинта/або нервових імпульсів або клітинно-клітинної тезу включають блокувальники простагладіну, комунікації (тобто, швидше, повільніше, або більш інгібітори тромбоксан синтази, інгібітори лейкотріпослідовно), що викликає абнормальне або небану, інгібітори NSAIDS (Не Стероїдні Анти-Збудливі жане стиснення, разом з фармацевтично прийнятЛіки) та СОХ інгібітори. Блокувальники або речоним біоадгезивним носієм. Такі анти-дисритмічні вини, які заважають біосинтезу або біоактивністі лікувальні агенти включають місцеві анестезуючі різноманітних ейкозаноїдів або попередників ейкозасоби, класичні "антиаритміки", які звичайно позоноїду, можуть також збільшити або зменшити в'язані з використанням для лікування коронарних число стиснень, не впливаючи на ритм. Це може дисритмій, блокувальники каналу кальцію і агенти відбуватися через непрямий механізм за допомоавтокойда, як наприклад простагландіни, і блокугою дії периферійної або попередньої активності вальники простагландіну, нестероїдні антиабо синтезу. збудливі ліки ("NSAIDS"), СОХ-інгібітори, інгібітори Інгібітори тромбоксан синтази включають, натромбоксан синтази та інгібітори лейкотрину. приклад, пірмагрель та дазоксибен. Місцеві анестезуючі засоби загалом визначаІнгібітори лейкотріну включають, наприклад, ються як ліки, які можуть використовуватися, щоб цилютон. забезпечити місцеве знеболення або полегшення NSAIDS включають, наприклад, діклофенак, болю, за допомогою запобігання розповсюдження етодолак, фенопрофен, лурбіпрофен, ібупрофен, нервових імпульсів, що передають або повідоміндометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофеналяють про відчуття болю. Місцеві анестезуючі замат, фенарову кислоту, мелоксикам, набуметон, соби, які використовуються у даному винаході, напроксин, оксапрозин, піроксикам, суліндак та можуть включати будь-який такий анестезуючий толметін. засіб, відомий з будь-якого звичайного рівня техніІнгібітори СОХ включають, наприклад, аспірин, ки. Лідокаїн є переважним анестезуючим засобом целококсиб, рофекоксиб та валдекоксиб. для використання у даному винаході. Інші місцеві Біоадгезивний носій включає біоадгезив, набуанестезуючі засоби, які можуть використовуватихаючий у воді, але нерозчинний у воді зшитий кар 7 95691 8 боксильний полімер. Переважно, носій, який може знаходитися у формі гелю, містить основу полікарбофіл, що розроблений таким чином, щоб надати контрольоване, тривале вивільнення місцевого анестезуючого засобу через вагінальну слизову оболонку. Подібні склади для введення різних лікувальних агентів для інших цілей описані в патентах США, №5,543,150 та №6,126,959, зміст яких включений в дану заявку у вигляді посилання. Лідокаїн є надзвичайно безпечним, ефективПатент США, №5,543,150 відкриває і заявляє ним анестезуючим засобом, коли він доставляєтьвикористання подібних тривало-вивільняючих вася до визначеного місця до місцеположення дії гінальних складів з прогестероном, щоб забезпепроте істотні рівні сироватки крові лідокаїну мочити перший маточний пропускний ефект: направжуть також викликати несприятливі побічні ефекти. лений, місцево доставляючий прогестерон, щоб Він має напівперіод розпаду приблизно від 1,5 до проводити секреторні перетворення виділення 2 годин, який є достатньо довгим, що робить його ендометріуму протягом підтримання дуже низьких практичним, щоб використовувати в складах трирівнів сироватки крові прогестерону. Так само, валого вивільнення. патент США, №6,126,959 розкриває та заявляє Вибрані специфічні медокаментозні склади використання та композицію інших подібних склапризначення включають зшитий полікарбоксильдів тривалого вивільнення для вагінальної доставний кислотний полімерний склад, загалом описаки лікувальних агентів, щоб проводити місцеву ний в патенті США, №4,615,697 ("патент 697"), дієвість, також не викликаючи шкідливих рівнів зміст якого включений в дану заявку у вигляді покрові лікувального агента. силання. Взагалі, принаймні приблизно 80% моВинахід також відноситься до лікування або номеру полімеру в такому складі повинно містити запобігання тазового болю, який включає введенпринаймні один функціональний карбоксил. Зшиня вагінальної композиції. Таке введення демонтий агент повинен бути присутній в такій кількості, струє терапевтичну перевагу при лікуванні або щоб забезпечити достатню біоадгезію, щоб дозвозапобіганні тазового болю, пов'язаного з маточною лити системі залишитися приєднаною до зазначедисритмією. них епітеліальних поверхонь протягом достатнього Переважно, композиція вводиться в дозах, які часу, щоб забезпечити бажане дозування, що має містять від 1% до 12,5% концентрацій лікувального місце. Звичайно, вищі дози можуть складати легко агента. Наприклад, лідокаїн може бути введений за допомогою одного із рівнів техніки, щоб забезяк лікувальний агент в концентраціях дозування печити їх більш повільне вивільнення протягом 2%, 5% та 10%. довшого періоду часу; ключовим чинником є кільКомпозиція винаходу має бути застосована кість лікувального агента введеного за проміжок вагінально і може складатися як будь-яка відповічасу, тоді як концентрація складу може зворотно дна вагінальна композиція, як наприклад, без обзмінюватися з кількістю складу за одиницю дозумеження, гелю або крему або навіть як гелеподібні вання, або безпосередньо з тривалістю вивільтаблетки для введення. Після введення композинення лікувального агенту. Іншими словами, вища ція поширюється через вагінальну слизова оболоконцентрація лікувального агенту в складі може нку в задану тканину. Полегшення болю забезпедоставлятися повільніше, та/або в меншій дозі чується лікуванням або запобіганням причини або складу, щоб досягти того ж повного відношення джерела болю, тобто, збільшене або дисритмічне доставленого лікувального агента. скорочування. Для вагінального введення, склад переважно Лікувальні агенти в даних композиціях пошизалишається приєднаним до епітеліальних поверрюються у високих концентраціях в міометріумі, хонь за період приблизно від 24 до 48 годин. Такі щоб змінити дисфункціональне маточне скорочурезультати можуть вимірюватися клінічно за різні вання для контролю болю, пов'язаного з цим. Сисперіоди часу, за допомогою тестування зразків з тематичне розповсюдження агента лікування завагіни на зниження рН завдяки безперервній прилишається на низькому рівні, надаючи можливість сутності полімеру. Цей рівень біоадгезії загалом лікувати, уникаючи несприятливих систематичних досягнутий, коли зшитий агент присутній в прибпобічних ефектів. Залежачи від обох, агента лікулизно від 0,1 до 6 вагових відсотків полімеру, певання та складу, який може бути зміненим, щоб реважно приблизно від 1 до 2 вагових відсотків. розширити або скоротити тривалість вивільнення Біоадгезія може також бути виміряна використолікувального агента, вивільнення і ефективність вуючи комерційно доступні поверхневі тензіометлікувального агента може легко продовжуватися ри, що використовуються для вимірювання сили протягом принаймні приблизно 48 годин або більадгезії. ше. Склад полімеру може бути скоректовано таким Переважно, місцевий анестезуючий засіб, що чином, щоб контролювати ступінь вивільнення використовується в даному винаході, є лідокаїном. місцевого анестезуючого засобу, такого як лідокаЛідокаїн є антидисритмічним агентом, оскільки є їн, за допомогою варіювання кількості зшитого найбільш місцевим анестезуючим засобом. Його агента в полімері. Прийнятні зшиті агенти включахімічна формула 2-(діетиламіно)-N-(2,6ють дивінілгліколь, дивінілбензол, N,Nдиметилфеніл)ацетоамід. Його молекулярна вага діалілакриламід, 3,4-дигідрокси-1,5-гексадієн, 2,5234,34. Його структурна формула: диметил-1,5-гексадієн та подібні агенти. 9 95691 10 Переважно полімер, який використовують як нері, який може використовуватися, відносно легко склад, є полікарбофілом, U.S.P., який комерційно хворим. Згадані контейнери, також, містять склад доступний від Noveon, Inc., Клівленд, Огайо під та лікувальний агент, і є стерилими до використорговим маркою NOVEON®-AA1. Полікарбофіл тання. При використанні такий контейнер відкрице поліакрилова кислота, зшита з дивінілгліколем. вається і відкритий кінець вставляється в вагіну, Інші корисні біоадгезивні полімери, які можуть тоді як інший кінець натискають, щоб доставити використовуватися в таких медокаметозних доставміст контейнера у вагіну. вляючих системах наведені в патенті 697. НаприДаний винахід, таким чином, може використоклад, вони включають поліакрилові кислотні полівуватись для лікування, що лежить в основі примери зшиті з 3,4-дигідрокси-1,5-гексадієном і чини болю, за допомогою доставки достатньої поліметакрилові кислотні полімери, зшиті з дивінікількості лікувального агента до інфікованої тканилбензолом. ни протягом тривалого періоду часу. Система досЗвичайно, ці полімери не використовувалися в тавки забезпечує постійне джерело ліків, які досяїх сольових формах, тому що це зменшило б їх гають концентрацій, що призводить до біоадгезивну здатність. Двовалентні солі, такі як скорочування тканини, протягом утримування солі кальцію, призводять найбільше зменшення систематичних концентрацій низькими, достатнібіоадгезії. Моновалентні солі, такі як натрієві солі, ми, щоб уникати несприятливих ефектів. звичайно не зменшують біоадгезію як більшість. Місцевий анестезуючий засіб загалом буде Такі біоадгезивні полімери можуть бути виговикористовуватись в його основній або апротонній товлені традиційно радикально вільними способаформі. В цій формі анестезуючі засоби є тільки ми полімеризації, що використовують ініціатори, незначно розчинними у воді. В іншій формі, анестакі як пероксид бензоїлу, азобісізобутиронітрилу тезуючі засоби можуть використовуватися як вота подібні. Подібні підготовки корисних біоадгезидорозчинні солі, такі як гідрохлориди. Непротоновів описані в патенті 697. вана форма анестезуючого засобу є необхідною Біоадгезивний склад може знаходитися у фодля дифузії через клітинні мембрани, щоб досягти рмі гелю, крему, таблетки, пілюлі, капсули, супозимісцеположення дії. Катіоноактивні різновиди вза+ торії, плівки або будь-якої іншої фармацевтично ємодіють переважно з Na каналами. В переважприйнятної форми, яка застосовується у слизовій ному втіленні, анестезуючий засіб використовуєтьоболонці і не легко вимивається. Переважний ся в його основній формі і є суспендованим в гель склад в даному винаході знаходиться у формі геабо гелеподібну таблетку для доставки. лю. Місцеві анестезуючі засоби, такі як лідокаїн, Додатково, добавки, що описуються в патенті діють на маточний мускул як антиаритмік і проти697, можуть змішуватись із зшитим полімером у діють маточній дискінезії як засіб запобігання болю складі для максимально бажаної ефективності маточного защемлення, пов'язаного з дискінезією системи доставки або для зручності хворого. Такі більше, чим частота стиснень. Анестезуючі засоби добавки включають, без обмеження даного винатакож запобігають ендометріозісу за допомогою ходу, змащувальний матеріал, пластифікуючи агеобмеження протидії менструації, викликаної диснти, консерванти, гелеутворювачі, таблеткоутворитмічними стисненнями і можуть також допомогти рювачі, пілюлеутворювачі, утворювачі розповсюдженню сперми у жінок з безплідністю, супозиторію, плівкоутворювачі, кремоутворювачі, зв'язаною з м'яким ендометріозісом, що пов'язаруйнуючі агенти, покривачі, зшивачі, розріджувачі, ний з дисменореїю. фарбуючи агенти, смакові агенти та/або ароматиТипові оральні або ін'єкційні форми анестезузатори, зволожувачі, агенти контролю в'язкості, ючих засоби повинні б досягти високих рівнів крові агенти, що регулюють рН, та подібні агенти. для того, щоб досягти маточних рівнів тканини, Дані композиції можуть доставлятися у вагінадостатніх, щоб продемонструвати антильну порожнину, як відомо із рівня техніки, як надисритмічну ефективність. Навіть так звані "ініціприклад (без обмеження даного винаходу) викориюючі точки" введення прагнули б викликати вищі стовуючи плунжер, спринцювання та вручну. Один рівні крові і справжні чіткі недоліки відносно зручіз способів доставки є використання пристрою, ності і комфорту введення при порівнянні з даними подібного до того, що описаний в патентах США складами. на промисловій зразок №D345,211 та D375,352. Ці Приклади пристрої є продовгуватими порожніми трубчастиНаступні приклади складів можуть робитися ми контейнерами, з одним кінцем, здатним до відвідповідно даного винаходу. Всі інгредієнти вказані кривання, та інший кінець, що містить більшість у вагових відсотках. композиції, яка доставляється в закритому контей 11 95691 12 13 Не обмежуючий приклад прийнятного складу для вагінальної доставки пероксиду включає полікарбофіл, карбопол, Natrosol® 250 ННХ, гліцерин, сорбінова кислота, метилгідроксибензоат та очищена водна суміш з анти-дисритмічним засобом, переважно лідокаїном або ібупрофеном. Сорбінова кислота і метилгідроксибензоат є консервантами, які можуть бути замінені на інші відомі консерванти, як наприклад бензойну кислоту, пропілпарабен або пропіонову кислоту. Карбопол - це гелеутворювач, переважно Carbopol 974P, але може замінюватися на інший гелеутворювач, включаючий, але не обмежеючи Carbopol 934P, Carbopol 980, метилцелюлозу або пропіл целюлозу. Natrosol® 250 ННХ - це агент поліпшення в'язкості, який може бути замінений іншими відомими агентами поліпшення в'язкості, як наприклад метилцелюлоза або пропілцелюлоза. Гліцерин - це зволожувач; альтернативні зволожувачі включають, наприклад, пропіленгліколь і дипропіленгліколь. Як буде очевидно кваліфікованому спеціалісту в даній області техніки, композиція може змінюватися, щоб впливати на певні властивості. Наприклад, концентрація біоадгезивного полімеру може бути скоректована, щоб забезпечити більшу або меншу біоадгезію. В'язкість може змінюватися за 95691 14 допомогою зміни рН або за допомогою зміни концентрації полімеру або гелеутворювача. рН також може змінюватися за обставин, щоб впливати на норму вивільнення або біоадгезивність складу. Всі інгредієнти добре відомі і легко доступні від відомих в промисловості постачальників. Таким чином, даний винахід забезпечує використання і композицію для вагінального введення анти-дисритмічних агентів для лікування тазового болю, пов'язаного з дисритмією. Склад тривалого вивільнення робить можливим ефективне місцеве лікування без також виклику рівнів крові, достатніх, щоб індукувати несприятливі побічні ефекти. Будь-які і всі публікації і заявки на патент, згадані в цьому описі, вказують на рівень техніки, до якого належить цей винахід. Всі публікації і заявки на патент в даному винаході об'єднані за допомогою посилання такою ж мірою як кожна індивідуальна публікація або заявка на патент була зокрема і конкретно вказана у вигляді посилання. Слід розуміти, що винахід не має обмежень точною конфігурацією як ілюстровано і описано в даному винаході. Відповідно, всі відповідні модифікації легко досягаються за допомогою рівня техніки, розкритого в даному винаході, або стандартним експериментуванням, вважають, що зміст і межі винаходу визначаються формулою винаходу. 15 Комп’ютерна верстка Мацело В. 95691 Підписне 16 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601