Поліморфні форми (2s)-(4e)-n-метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну для лікування розладів центральної нервової системи

1. Кристалічний поліморф А (2S)-(4Е)-Nметил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2аміну п-гідроксибензоату, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах (2-°), приблизно 7,6, 15,2 і 19,7. 2. Кристалічний поліморф В (2S)-(4Е)-N-метил-5[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пгідроксибензоату, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах (2-°), приблизно 8,0, 9,6 і 16,1. 3. Суміш поліморфів, що містить поліморфи А за п. 1 і В за п. 2 у співвідношеннях 5:95-95:5. 4. Поліморф (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пгідроксибензоату, де поліморф відділяють перекристалізацією з етанолу, метанолу, ізопропілового спирту, ацетону, етилацетату і/або ацетонітрилу. 5. Кристалічний поліморф А, що має порошкову рентгенограму, по суті таку ж, як показана в таблиці 1. 6. Кристалічний поліморф В, що має порошкову рентгенограму, по суті таку ж, як показана в таблиці 2. C2 2 (19) 1 3 96447 4 гідроксибензоату, а також до фармацевтичних центральної нервової системи (ЦНС), які характекомпозицій, що включають поліморфні форми. ризуються зміною в нормальному стані вивільненДаний винахід також належить до способів лікуня нейромедіатора, і також для лікування визначевання різних станів і розладів і особливо станів і них захворювань (наприклад, полегшення болю). розладів, пов'язаних з дисфункцією центральної і Способи включають введення об'єкту ефективної автономної нервових систем, використовуючи нові кількості нових форм поліморфу або фармацевтиполіморфні форми. чних композицій, що містять такі форми поліморПри складанні лікарських композицій важливо, фу. щоб лікарська речовина знаходилася у формі, Поліморфні форми можуть знаходитися в зручній при переробці. Це важливо не тільки з точскладі фармацевтичної композиції, яка включає ки зору одержання комерційно-життєздатного виефективну кількість однієї з форм поліморфу або робничого процесу, але також і з точки зору подаїх сумішей, як розкрито в даному описі. Фармацевльшого приготування фармацевтичних композицій, тичні композиції, що включають поліморфну форщо містять активні сполуки. му(и) поліморфу (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5Крім того, у виробництві лікарських композицій ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пє важливим те, що забезпечують подальше ввегідроксибензоату, який, коли використовується в дення пацієнту надійного, відтворюваного і постійефективних кількостях, взаємодіє з відповідними ного плазмового концентраційного профілю преділянками нікотинового рецептора об'єкта, і отже, парату. діє як терапевтичний засіб для лікування і попереХімічна стабільність, стабільність твердого дження різних захворювань і розладів, особливо стану і «термін придатності» активних компонентів розладів, що характеризуються зміною в нормальтакож є дуже важливими чинниками. Лікарська ному стані вивільнення нейромедіатора. речовина і композиції, що її містять, повинні переФармацевтичні композиції, як вважають, є важно бути здатні до ефективного зберігання пробезпечними і ефективними щодо попередження і тягом значних інтервалів часу, не показуючи значлікування різних захворювань і розладів, як описаної зміни у фізико-хімічних характеристиках но нижче. активного компонента (наприклад, його хімічному Попередні і інші аспекти даного винаходу поскладі, густині, гігроскопічності і розчинності). яснюються детально в докладному описі і приклаКрім того, також важливо забезпечити лікарсьдах, викладених нижче. кі засоби у формі, яка є настільки хімічно чистою, Дві форми поліморфу (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3наскільки це можливо. (5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пФахівець оцінить, що, звичайно, якщо лікарсьгідроксибензоату, фармацевтичні композиції, спокий засіб може бути легко ^"^ Ж одержаний в стасоби одержання вказаних форм і способи лікуванбільній формі, такій як стабільна кристалічна форня і/або попередження, які використовують вказані ма, можуть бути забезпечені переваги у вигляді форми, описані детально нижче. полегшення обробки, полегшення одержання приЗгідно з додатковим аспектом винахід налейнятних фармацевтичних композицій і більш нажить до солі сполуки за винаходом в по суті крисдійного профілю розчинності. талічній формі. Знайдено, що можуть бути виробСполука (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5лені сольові форми за винаходом в формах, ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-амін, як відомо, більше 80% яких є кристалічними, під терміном надає сприятливий вплив при лікуванні і/або попе«по суті кристалічна» розуміється, що сполука на редженні розладів центральної нервової системи. більше ніж 20%, переважно на більш ніж 30% і Сполуку, її синтез і її застосування в способах лібільш переважно на більш ніж 40% (наприклад, на кування описують, наприклад, в РСТ WO 99/65876 більше ніж будь-які з 50, 60, 70, 80 або 90%) є крина ім'я Caldwell і ін. і в заявці US 11/270018, зміст сталічною. яких повністю включений як посилання в об'єм Згідно з подальшим аспектом винахід також даної заявки. забезпечує сольову форму сполуки за винаходом Даний винахід належить до двох поліморфних в частково кристалічній формі. «Частково кристаформ (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5лічна» означає, що 5% або 5-20% сполуки є крисізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-амін пталічними. Ступінь (%) кристалічності може бути гідроксибензоату (які в подальшому називаються визначений фахівцем за допомогою порошкової поліморфи А і В), способів одержання поліморфрентгенівської дифрактометрії (XRPD). Також моних форм і фармацевтичних композицій, які вклюжуть використовуватися інші методи, такі як ЯМР чають поліморфні форми. Особливо розкриті потвердого стану, FT-IR, Раман-спектроскопія, диліморфи А і В солі п-гідроксибензоату (2S)-(4E)-Nференціальна скануюча калориметрія (DSC) і мікметил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2рокалориметрія. аміну. Термін «стабільність», як визначено в описі, Даний винахід також належить до способів лівключає хімічну стабільність і стабільність твердокування і/або попередження різноманітних захвого стану. Під «хімічною стабільністю» розуміється рювань або розладів і особливо розладів, що хате, що можливо зберігати сольові форми за винарактеризуються дисфункцією нікотиноподібної ходом в ізольованій формі або у формі композиції, холінергічної нейропередачі, включаючи розлади, в якій їх змішують з фармацевтично прийнятним що включають нейромодуляцію вивільнення нейносієм, розріджувачем або допоміжними речовиромедіатора, такого як вивільнення допаміну. Данами (наприклад, в лікарській формі для перораний винахід також належить до способів лікування льного застосування, такій як таблетка, капсула і т. і/або попередження розладів, таких як розлади д.) при нормальних умовах зберігання з незначною 5 96447 6 мірою хімічного розпаду або розкладання. Під ване паладієм контактування олефіну і ароматич«стабільністю твердого тіла» мають на увазі, що ного галогеніду. Необхідний (2S)-N-метил-N-(третможливо зберігати сольові форми за винаходом в бутоксикарбоніл)-4-пентен-2-амін може бути синізольованій твердій формі або у формі твердої тезований таким чином: (і) (2R)-4-пентен-2-ол мокомпозиції, в якій їх змішують з фармацевтично же бути одержаний з (R)-(+)-пропіленоксиду, згідно прийнятним носієм, розріджувачем або допоміжзі способами, викладеними в Kalivretenos A., Stille ною речовиною (наприклад, в лікарській формі для J. K. і Hegedus L. S, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991), і перорального застосування, такій як таблетка, з подальшою обробкою пкапсула і т. д.) при нормальних умовах зберігання толуолсульфонілхлоридом в піридині, одержанням з незначною мірою перетворення твердого стану (2R)-4-пентен-2-ол-п-толуолсульфонату. (іі) Одер(наприклад, кристалізацією, перекристалізацією, жаний тозилат може бути нагрітий з 20 молярними твердофазним переходом, гідратацією, дегідратаеквівалентами метиламіну (як 40% водного розчицією, сольватизацією або десольватизацією). Прину) в диметилформаміді, одержанням (2S)-Nклади «нормальних умов зберігання» включають метил-4-пентен-2-аміну. (ііі) Одержаний амін може температури від мінус 80 до плюс 50°С (переважбути підданий реакції з ди-третно 0-40°С і більш переважно кімнатні температури, бутилдикарбонатом в простому ефірі з одержантакі як 15-30°С), тиски 0,1-2 бар (переважно при ням бічного ланцюга (2S)-N-метил-N-(третатмосферному тиску), відносні вологості 5-95% бутоксикарбоніл)-4-пентен-2-аміну. (переважно 10-60%) і/або вплив 460 люкс Галогензаміщений піридин (наприклад, 5УФ/видимого світла протягом тривалих періодів бром-3-ізопропоксипіридин) може бути синтезова(тобто більше шести місяців). За таких умов зберіний двома різними шляхами. В одному одержанні гання сольові форми за винаходом хімічно розпа3,5-дибромпіридин нагрівають при 140°С протягом даються/розкладаються або перетворюються ме14 годин з 2 молярними еквівалентами ізопропокнше 15%, більш переважно менше 10% і особливо сиду калію в безводному ізопропіловому спирті в менше 5%, відповідно. Фахівець оцінить, що виприсутності мідного порошку (5%, ваг/ваг, 3,5щезазначені верхні і нижні межі температур, тиску дибромпіридину) в запаяній скляній трубці з одері відносної вологості є крайніми межами нормальжанням 5-бром-3-ізопропоксипіридину. Друге одених умов зберігання і що визначені комбінації вкаржання 5-бром-3-ізопропоксипіридину з 5заних меж не будуть використані на практиці під бромнікотинової кислоти може бути виконане тачас нормального зберігання (наприклад, темпераким чином: (і) 5-бромнікотинову кислоту перетвотурі 50°С і тиску 0,1 бар). рюють в 5-бромнікотинамід обробкою тіонілхлориІ. (2S)-(4Е)-N-метилу-5-[3-(5дом, з подальшою взаємодією проміжного ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-амін хлорангідриду з водним аміаком, (іі) Одержаний 5Сполуки, розкриті в описі, є поліморфами (2S)бромнікотинамід, раніше описаний Greco С. V. і ін., (4E)-N-метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970), піддають пентен-2-аміну п-гідроксибензоату, які мають форозщепленню Гофмана обробкою гідроксидом рмулу: натрію і 70% розчином гіпохлориту кальцію, (ііі) Одержаний 3-аміно-5-бромпіридин, раніше описаний Greco С. V. і ін., J. Heteocyclic Chem. 7 (4): 761 (1970), може бути перетворений в 5-бром-3ізопропоксипіридин діазотуванням з ізоамілнітритом в кислих умовах, з подальшою обробкою проміжної солі діазонію ізопропанолом з одержанням 5-бром-3-ізопропоксипіридину. Каталізовану паладієм взаємодію 5-бром-3-ізопропоксипіридину і (2S)-N-метил-N-(трет-бутоксикарбоніл)-4-пентен-2аміну здійснюють в ацетонітрилі-триетиламіні (2:1, об./об.), використовуючи каталізатор, що складаСпосіб, яким (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ється з 1 мол. % паладію(ІІ) ацетату і 4 мол. % ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-амін птри-о-толілфосфіну. Реакція може бути виконана гідроксибензоат в його поліморфних формах може за допомогою нагрівання компонентів при 80°С бути одержаний, може змінюватися. Способи одепротягом 20 годин для одержання (2S)-(4E)-Nржання (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5метил-N-(трет-бутоксикарбоніл)-5-[3-(5ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну описані, ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну. Видаленнаприклад, в РСТ WO 99/65876 на ім'я Caldwell і ін. ня трет-бутоксикарбонільної захисної групи може і в заявці US 11/270018, релевантні частини яких бути виконане обробкою 30 молярними еквіваленпідсумовуються нижче. тами трифтороцтової кислоти в анізолі при 0°С, з Один синтетичний спосіб включає конвергентодержанням (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ний синтез, в якому бічний ланцюг, (2S)-N-метилізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну. N-(трет-бутоксикарбоніл)-4-пентен-2-амін, поєднуII. п-Гідроксибензоат (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ють із 3-заміщеним 5-галогензаміщеним піридиізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну (сіль) ном, 5-бром-3-ізопропоксипіридином, в умовах Звичайно п-гідроксибензоатну сіль (2S)-(4E)-Nреакції Хека, з подальшим видаленням захисної метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2групи трет-бутоксикарбонілу. Як правило, типи аміну одержують реакцією приблизно одного еквіспособів, викладених в Frank W. С. і ін., J. Org. валента п-гідроксибензойної кислоти з (2S)-(4Е)-NChem. 43: 2947 (1978) і Malek N. J. і ін, J. Org. метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2Chem. 47: 5395 (1982), використовують каталізо 7 96447 8 аміном в деякому прийнятному розчиннику, такому льного до такого захворювання або розладу. Наяк метанол, етанол, ізопропіловий спирт, ацетон, приклад, ефективна кількість сполуки, ефективної етилацетат або ацетонітрил. Іноді в реакційній для забезпечення деякого ступеня попередження суміші присутня вода. Вказані способи описані прогресування розладів ЦНС (тобто забезпечення детально в заявці US 11/270018. захисних ефектів), зниження інтенсивності симпIII. Поліморфи солі (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5томів розладів ЦНС і зниження інтенсивності при ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2повторному виникненні розладів ЦНС, можуть буамінгідроксибензоату ти застосовані до пацієнта, потребуючого цього. Розкриті поліморфи А і В п-гідроксибензоату Сполуки можуть використовуватися для ліку(2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4вання і/або попередження тих типів захворювань і пентен-2-аміну (солі). розладів, для яких були запропоновані як терапія Поліморфні форми (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5інші типи нікотинових сполук. Дивіться, наприклад, ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пWilliams і ін. DN&P 7 (4): 205-227 (1994), Arneric і гідроксибензоату одержують перекристалізацією ін., CNS Drug Rev. 1 (1): 1-26 (1995), Arneric і ін., солі в різних розчинниках. Типові методики одерExp. Opin. Invest. Drugs 5 (1): 79-100 (1996), жання представлені в прикладах. При одержанні Bencherif і ін., JPET 279: 1413 (1996), Lippiello і ін., поліморфів А і В можуть використовуватися різноJPET 279: 1422 (1996), Damaj і ін., Neuroscience манітні розчинники. Відповідний вибір розчинни(1997), Holladay і ін., J. Med. Chem 40 (28): 4169ка(ів) для перекристалізації дозволяє одержати 4194 (1997), Bannon і ін., Science 279: 77-80 (1998), або поліморф А, або поліморф В у відносно чистій РСТ WO 94/08992, РСТ WO 96/31475, і US Патент формі (тобто більше 95% поліморфу А або більше № 5583140 на ім'я Bencherif і ін., 5597919 на ім'я 95% поліморфу В). Винахід, таким чином, забезDull і ін. і 5604231 на ім'я Smith і інші документи, які печує і поліморф А, і поліморф В у відносно чистій повністю включені як посилання в об'єм даної заяформі (більше 95% поліморфної чистоти). вки. Залежно від способу одержання, розкриті в Сполуки модулюють нікотинові рецептори в описі поліморфи можуть мати кристалічні структумозку пацієнта. Також, такі сполуки мають здатри, які поглинають розчинники, які присутні під час ність надавати фармакологічну дію, аналогічну утворення поліморфу. Таким чином, поліморф нікотину, і, зокрема, діяти як нікотинові часткові може знаходитися у вигляді гідратів і інших сольагоністи. ватів змінної стехіометрії розчинника відносно Рецепторзв'язувальні константи забезпечують (2S)-(4E)-N-метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4показник здатності сполуки зв'язуватися з половипентен-2-аміну п-гідроксибензоату. Типові розчинною релевантних ділянок рецептора визначених ники, які можуть використовуватися для одержанклітин мозку пацієнта. Дивіться Cheng, і ін., ня і/або перекристалізації поліморфів, включають Biochem. Pharmacol. 22: 3099 (1973). Сольова фобез обмеження етанол, метанол, ізопропанол, рма (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ацетон, етилацетат і/або ацетонітрил. ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну має надРяд твердофазних способів може бути викозвичайно високу спорідненість до релевантних ристаний для оцінки двох поліморфних форм прецепторів, зі спорідненістю до зв'язування в низьгідроксибензоатної солі (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5кому нМ діапазоні. ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну. Для оцінСполуки здатні демонструвати нікотинову фуки специфічної кристалічної фази і структурних нкцію, ефективно модулюючи виділення нейромехарактеристик поліморфів і сумішей використовудіатора з нейронів. Також такі сполуки здатні вали порошкову рентгенівську дифрактометрію впливати на вивільнення ацетилхоліну, допаміну і (XRPD). Також може бути виконана диференціаінших нейромедіаторів нейронами. льна скануюча калориметрія (DSC). Сполуки, використовувані в ефективних кільОдин аспект винаходу належить до суміші покостях відповідно до способів, розкритих в описі, є ліморфу А і поліморфу В. В одному здійсненні виселективні до деяких нікотинових рецепторів, але находу співвідношення поліморфу А до В станоне викликають істотної активації рецепторів, пов'явить 40-60. В іншому здійсненні співвідношення заних з небажаними побічними ефектами при кондорівнює 30-70. У подальшому здійсненні співвідцентраціях щонайменше більших, ніж потрібно для ношення дорівнює 20-80. У ще одному здійсненні модуляції нейрональної активності ЦНС. Селектиспіввідношення дорівнює 10-90. У ще одному здійвність сполук відносно рецепторів типу ганглій, сненні співвідношення дорівнює 5-95. Аналогічно, відповідальних за серцево-судинні побічні дії, дев одному здійсненні співвідношення поліморфу В монструють відсутність здатності сполук активізудо А дорівнює 40-60. В іншому здійсненні співвідвати нікотинову функцію хромафінної тканини ношення дорівнює 30-70. У подальшому здійсненні надниркових залоз при концентраціях, більших ніж винаходу співвідношення дорівнює 20-80. У ще необхідні для модуляції нейрональної активності одному здійсненні винаходу співвідношення дорівЦНС. нює 10-90. У ще одному здійсненні співвідношення Таким чином, застосування сполук забезпечує дорівнює 5-95. Таким чином, винахід також забезтерапевтичне вікно, в якому забезпечується лікупечує суміші поліморфів А і В у співвідношеннях в вання визначених розладів ЦНС, і можна уникнути межах від 5:95 до 95:5. певних побічних дій. Таким чином, ефективна доза IV. Способи лікування сполуки є достатньою, щоб забезпечити бажані дії Сольові форми, розкриті в описі, можуть викона ЦНС, але недостатньою (тобто знаходиться не ристовуватися в способах попередження і/або на досить високому рівні) для забезпечення небалікування захворювань або розладів суб'єкта, схижаних побічних дій. Фармацевтичні композиції 9 96447 10 придатні для лікування різноманітних розладів умства типу Альцгеймера, синдрому дефіциту уваЦНС, включаючи нейродегенеративні розлади, ги, помірних когнітивних порушень і вікового порупсихоневрологічні розлади, неврологічні розлади і шення пам'яті. У. Фармацевтичні композиції звикання до лікарських засобів. Фармацевтичні Згідно з одним здійсненням даний винахід накомпозиції можуть використовуватися для лікуванлежить до фармацевтичної композиції, що містить ня когнітивних розладів (вікових і інших), порушеняк активний компонент терапевтично ефективну ня уваги і деменції (включаючи пов'язані з інфеккількість сольової форми (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3ційними агентами або розлади обміну речовин); (5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну разом з для забезпечення нейропротективної дії; для лікуодним або більше фармацевтично придатними вання конвульсій і множинних церебральних інфарозріджувачами, наповнювачами і/або інертними рктів; для лікування розладів настрою, компульсиносіями. вного спонукання і поведінки людини, схильної до Шляхи введення композиції можуть змінювашкідливих звичок; при знеболенні; і регуляції затися. Композиції можна вводити за допомогою палення (такого як опосередковане цитокінами і інгаляції (наприклад, у формі аерозолю або через ядерним чинником каппа В) і лікування запальних ніс або використовуючи подавальні вироби типу, порушень. Серед розладів, хвороб і патологічних викладеного в патенті US № 4922901 на ім'я станів, для лікування яких можуть використовуваBrooks і ін., зміст якого повністю включений в об'єм тися фармацевтичні композиції даного винаходу, даної заявки); місцево (наприклад, у формі лосьнаступні: вікове порушення пам'яті, незначні когнійону); перорально (наприклад, в рідкій формі у тивні порушення, старече недоумство (ранній порозчиннику, такому як водна або неводна рідина); чаток хвороби Альцгеймера), старече недоумство внутрішньовенно (наприклад, у декстрозі або фізі(недоумство Альцгеймерівського типу), деменція ологічному розчині); як вливання або ін'єкція (натілець Леві, судинна деменція, хвороба Альцгейприклад, як суспензія або як емульсія в фармацемера, удар, комплекс СНІД-деменції, синдром девтично прийнятній рідині або суміші рідин); фіциту уваги, синдром дефіциту уваги з гіперактиінтратекально; інтрацеребровентрикулярно або вністю, дислексія, шизофренія, трансдермально (наприклад, використовуючи трашизофреноподібний розлад і шизоафективний нсдермальний пластир або порошкову ін'єкцію). розлад, Паркінсонізм, включаючи Хворобу ПаркінХоча можна вводити композиції у формі нерозфасона, хворобу Піка, хорея Хантінгтона, пізня дискісованої активної хімічної речовини, переважно незія, гіперкінезія, прогресуючий супрануклеарний представити кожну сполуку у формі фармацевтичпараліч, хвороба Крайцфельда-Якоба, розсіяний ної композиції для ефективності і ефективного склероз, аміотрофічний бічний склероз, епілепсія, введення. Звичайні способи введення таких сподепресія, панічні розлади, біполярні розлади, гелук будуть очевидні для фахівця в даній галузі. нералізований тривожний розлад, розлади, що Наприклад, сполуки можна вводити у формі табналежать до нав'язливого неврозу, спалахи люті, летки, твердої желатинової капсули або як капсулу синдром Турета, аутизм, звикання до наркотичних з пролонгованим вивільненням. Введення фармазасобів і алкоголю, тютюнозалежність, ожиріння, цевтичних композицій, розкритих в описі, теплокгострий біль, невропатичний біль, запальний біль, ровній тварині може бути періодичним або поетавиразковий коліт, синдром подразненої кишки, пним, безперервним, постійним або при кахексія, остеоартрит, псоріаз, ревматичний артконтрольованій нормі (наприклад, ссавцеві, такому рит, ендотоксемія, сепсис, астма, атеросклероз і як миша, щур, кішка, кролик, собака, свиня, корова ідіопатичний легеневий фіброз. або мавпа; але передусім переважно вводити люТаким чином, даний винахід належить до згадині). Крім того, час доби і кількість разів на день даних вище сольових форм для використання в введення фармацевтичної композиції може змінютерапії. Даний винахід далі належить до застосуватися. Переважне введення, коли активні комповання згаданих сольових форм в приготуванні ненти фармацевтичної композиції взаємодіють з лікарського засобу для лікування розладу центраділянками рецептора в організмі пацієнта, які льної нервової системи. Також винахід належить впливають на тривалість ЦНС. Більш конкретно, до способу лікування розладу центральної нервопри лікуванні розладів ЦНС переважно здійснювавої системи, який включає введення ссавцеві, потти введення таким чином, щоб оптимізувати вплив ребуючому такого лікування, терапевтично ефекна відповідні підтипи рецептора, які впливають на тивної кількості сольової форми за даним тривалість ЦНС, мінімізуючи впливи на підтипи винаходом. Далі винахід належить до способу лірецепторів м'язового типу. кування розладів, вибраних з групи, що складаєтьАдекватною дозою сполуки є ефективна кілься з вікового порушення пам'яті, помірного когнітикість для попередження виникнення симптомів вного порушення, старечого слабоумства (ранній розладу або для лікування деяких симптомів розпочаток хвороби Альцгеймера), старечого слаболаду, від якого страждає пацієнт. Під «ефективною умства (недоумства Альцгеймерівського типу), кількістю», «терапевтичною кількістю» або «ефекдеменції з тілами Леві, судинної деменції, хвороби тивною дозою» розуміють кількість, достатню, щоб Альцгеймера, удару, комплексу СНІД-деменції, добитися бажаних фармакологічних або терапевсиндрому дефіциту уваги, синдрому дефіциту уватичних дій, таким чином, приводячи до ефективноги з гіперактивністю, дислексії, шизофренії, шизого попередження або лікування розладу. Таким френоподібного розладу і шизоафективного розчином, при лікуванні розладу ЦНС ефективною ладу. Далі винахід належить також до способу кількістю сполуки є кількість, достатня, щоб пройти лікування розладів, вибраних з групи, що складачерез гематоенцефалічний бар'єр об'єкта, зв'язається з лікування від легкого до середнього слаботися з відповідними ділянками рецептора в мозку 11 96447 12 об'єкта і змоделювати активність відповідних нікопісля чого були зроблені обчислення в dтинових підтипів рецептора (наприклад, змоделюзначеннях (величини відстані), d-значення можуть вати вивільнення нейромедіатора, таким чином змінюватися в діапазоні ±2 на останньому даному приводячи до ефективного запобігання або лікудесятковому знаку. Приготування зразків виконування розладу). Попередження розладу виявлявалося згідно зі стандартними способами, описається затримкою початку ознак розладу. Лікування ними, наприклад, в Giacovazzo, C. і ін. (1995), розладу виявляється зниженням симптомів, пов'яFundamentals of Crystallography, Oxford University заних з розладом, або поліпшенням повторного Press; Jenkins, R. і Snyder, R. L. (1996), Introduction виникнення ознак розладу. to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley&Sons, Ефективна доза може змінюватися залежно New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical від чинників, таких як захворювання пацієнта, серCrystallography, Clarendon Press, London або Klug, йозність ознак розладу, і способу, яким застосоH. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction вують фармацевтичну композицію. Для пацієнтівProcedures, John Wiley and Sons, New York. людей ефективна доза типових сполук в основноТермін «стабільність», як визначено в даному му вимагає введення сполуки в кількості, достатописі, включає хімічну стабільність і стабільність ній, щоб змоделювати відповідні рецептори, щоб твердого стану. здійснити вивільнення нейромедіатора (наприТермін «хімічна стабільність» має на увазі, що клад, допаміну), але вказана кількість повинна сольові форми за винаходом можна зберігати у бути недостатньою, щоб надати впливи на скелетвиділеній формі або у формі препарату, в якому їх ну мускулатуру і нервові вузли в будь-якій істотній змішують з фармацевтично прийнятними носіями, мірі. Ефективна доза сполук буде звичайно відрізрозріджувачами або допоміжними речовинами нятися від пацієнта до пацієнта, але в основному (наприклад, в лікарській формі для перорального включає початкові кількості, де виявляються ЦНС введення, такій як таблетка, капсула і т. д.), при ефекти або інші бажані терапевтичні ефекти, але нормальних умовах зберігання, з незначною мірою нижче кількості, де спостерігають м'язовий і гангліхімічного розщеплення або розкладання. онарний ефекти. Термін «стабільність твердого стану» має на Як правило, ефективна доза сполуки може увазі, що сольові форми за винаходом можуть складати менше 5 мг/кг ваги пацієнта. Часто, спозберігати в ізольованій твердій формі або у формі луки можуть бути введені в кількості від менше твердої композиції, в якій їх змішують з фармацевприблизно 1 мг/кг ваги пацієнта до менше приблитично прийнятними носіями, розріджувачами або зно 100 мкг/кг ваги пацієнта і, іноді, від 10 мкг/кг до допоміжними речовинами (наприклад, в лікарській менше 100 мкг/кг ваги пацієнта. Раніше згадані формі для перорального введення, такій як таблеефективні дози звичайно складають кількість, вветка, капсула і т. д.), при нормальних умовах зберідену у вигляді одноразової дози, або як одну або гання, з незначною мірою перетворення твердого більше доз, введені протягом 24 годин. стану (наприклад, кристалізацією, перекристалізаДля пацієнтів-людей ефективна доза сполук цією, твердофазним переходом, гідратацією, дегіможе складати кількість щонайменше приблизно дратацією, сольватизацією або десольватизаці1, але не більш приблизно 1000, часто не більш єю). приблизно 500 мг/24 години/пацієнт. Приклади «нормальних умов зберігання» Сполуки також можуть бути введені у формі включають температури від -80 до 50°С (переважкомпозицій, які включають інші компоненти, такі як но від 0 до 40°С і більш переважно кімнатні темпекомпоненти, які є корисними при складанні діагноратури, такі як 15-30°С), тиски від 0,1 до 2 бар (пестичної композиції. Сполуки, придатні як діагносреважно при атмосферному тиску), відносні тичний засіб, можуть використовуватися, як вивологості від 5 до 95% (переважно 10-60%) і/або кладено в патенті US № 5853696 на ім'я Elmalch і вплив 460 люкс УФ/видимого світла, протягом триін. і 5969144 на ім'я London і ін., зміст яких включевалого періоду (тобто який більше або дорівнює ний в об'єм даної заявки як посилання. шести місяцям). Знайдено, що за таких умов зберіСполуки можуть також бути приготовані і/або гання менше 15%, більш переважно менше 10% і введені в комбінації з іншими терапевтичними особливо менше 5% сольових форм за винаходом сполуками, використовуваними при лікуванні і/або хімічно розпадаються/розкладаються або змінюпопередженні розладів ЦНС. ють твердий стан. Фахівець оцінить, що вищезаПопередні заявки US № 60/746808 і 60/746821 значені верхні і нижні межі температури, тиску і повністю включені в об'єм даної заявки як посивідносної вологості представляють крайні межі лання. нормальних умов зберігання і що визначені комбінації вказаних крайніх меж не будуть використані на практиці під час нормального зберігання (наVI: Експерименти приклад, температурі 50°С і тиску 0,1 бар). Приклад 1: аналіз двох поліморфних форм В. Дані Поліморфи А і В були одержані, як описано в Дослідлсення поліморфу А прикладі 4. Зразок чистого поліморфу А забезпечувався і А. Способи тестувався «як є» за допомогою порошкової рентБули виконані порошковою рентгенівською генівської дифрактометрії і показаний в таблиці 1. дифрактометрією, використовуючи PANalytical Дослідження поліморфу В X'Pert Pro MPD дифрактометр, протягом 96 хвилин Зразок чистого поліморфу В забезпечувався і при 1-60°2θ з і без внутрішнього стандарту. 2θ кути тестувався «як є» порошковою рентгенівською були скоректовані відносно стандартних значень, дифрактометрією і показаний в таблиці 2. 13 96447 14 Були вивчені здатність до заломлення світла і переважна орієнтація двох поліморфних форм, Вибрані характеристичні піки щоб визначити, чи міг би метод бути розвинений, порошкової рентгенограми для поліморфів В щоб мінімізувати переважну орієнтацію, не збільшуючи аморфний вміст або зміну поліморфної Скоректований Відносна інтенВідстані (Å) форми. Дане дослідження включає спроби рандо2-θ сивність мізувати представлені зразки так, щоб в процесі 7,7 11,4 s збору даних інтенсивність порошкового зразка 8,0 11,0 vs залишалася до деякої міри незмінною. Кристали 9,6 9,2 m повинні бути зменшені, щоб відтворити розмір 10,5 8,4 vw інших зразків. 15,5 5,7 m 16,1 5,5 s ТАБЛИЦЯ 1 16,9 5,2 m 18,4 4,82 w Вибрані характеристичні піки 19,0 4,66 w порошкової рентгенограми для поліморфів A 21,1 4,20 vw 21,9 4,05 vw Скоректований Відносна інтенВідстань (Å) 22,9 3,87 vw 2-θ сивність 23,5 3,79 vw 6,4 13,9 vw 23,7 3,75 vw 7,6 11,7 vs 27,0 3,30 vw 8,2 10,7 w 10,2 14,7 15,2 16,4 17,7 18,1 19,0 19,7 21,9 22,2 22,6 22,8 23,5 23,8 24,2 27,2 28,5 30,6 34,9 36,6 8,6 6,0 5,8 5,4 5,00 4,89 4,67 4,51 4,05 4,01 3,93 3,89 3,79 3,73 3,68 3,28 3,13 2,92 2,57 2,46 vw vw s vw vw vw w m vw vw vw vw m vw vw w vw m vw vw Використовувані визначення: % відносної інтенсивності* 100-50 50-10 10-2 2-0,7 0,7> Визначення vs (дуже сильна) s (сильна) m (середня) w(слабка) vw (дуже слабка) * Відносні інтенсивності одержують з дифрактограм, знятих із змінними щілинами. Варіантом здійснення винаходу є (2S)-(4E)-Nметил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2амін п-гідроксибензоату, який показує щонайменше наступні характерні піки на порошковій рентгенограмі (виражені в градусах 2-θ): (1) 7,6, 15,2 і 19,7 або (2) 6,4,7,6, 15,2 і 19,7, або (3) 6,4,7,6, 15,2, 19,7 і 30,6, або (4) 6,4, 7,6, 8,2, 10,2, 15,2, 19,7 і 30,6. ТАБЛИЦЯ 2 Використовувані визначення: % відносної інтенсивності* 100-70 70-40 40-10 10-5 5> Визначення vs (дуже сильна) s (сильна) m(середня) w (слабка) vw (дуже слабка) * Відносні інтенсивності одержують з дифрактограм, знятих зі змінними щілинами. Варіантом здійснення винаходу є (2S)-(4E)-Nметил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2амін п-гідроксибензоату, який показує щонайменше наступні характерні піки на порошковій рентгенограмі (виражені в градусах 2-θ): 1) 8,0, 9,6 і 16,1 або 2) 8,0,9,6, 16,1 і 16,9, або 3) 8,0,9,6, 16,1, 16,9 і 18,4, або 4) 8,0,9,6, 10,5, 16,1, 16,9 і 18,4. Приклад 2: визначення зв'язування з відповідними ділянками рецептора Зв'язування сполуки з відповідними ділянками рецептора було визначене відповідно до способів, описаних в патенті US № 6953855 на ім'я Mazurov і ін. Константи інгібування (Кі значення), підтверджені в нМ, були обчислені із значень ІС50, використовуючи спосіб Cheng і ін., Biochem, Pharmacol. 22: 3099 (1973). Константи слабкого зв'язку вказують, що сполуки даного винаходу показують хорошу високу спорідненість до зв'язування з визначеними ЦНС нікотиновими рецепторами. Приклад 3: синтез (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну п-гідроксибензоату (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5-ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-амін п-гідроксибензоат був одержаний згідно зі способами, описаними в заявці US 11/270018. Приклад 4: одержання поліморфів А і В Поліморф А 15 96447 16 10-г зразок (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(548°С і заправляли 100 мг згаданої сполуки, суізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пспендували в 1 мл ацетону і додатково промивали гідроксибензоату розчиняли в киплячому ацетоні 1 мл ацетону. Одержаній суспензії дозволяли кри(81 мл) і 0,94 мл води. Розчин охолоджували до сталізуватися протягом 50 хвилин при 48°С. Потім 48°С і заправляли 100 мг згаданої сполуки. Одеродержану речовину охолоджували до 0°С протяжаній суспензії дозволяли кристалізуватися протягом 3 годин і залишали на ніч при 0°С. Перекрисгом 50 хвилин при 48°С. Потім одержану речовину талізований матеріал збирали за допомогою вакуохолоджували до 0°С протягом 3 годин і залишали умної фільтрації, промивали 40 мл ацетону і на ніч при 0°С. Перекристалізований матеріал висушували у вакуумній сушильній шафі при 60°С збирали за допомогою вакуумної фільтрації, пропротягом 72 годин, одержуючи поліморф В. Одермивали 40 мл ацетону і висушували у вакуумній жану сольову форму також висушували протягом 1 сушильній шафі при 60°С протягом 24 годин, одетижня на вказаній останній стадії. ржуючи поліморф А. Вищевикладене є ілюстрацією даного винахоПоліморф В ду і не повинно бути розглянуте як його обмежен10-г зразок (2S)-(4Е)-N-метил-5-[3-(5ня. Винахід визначається подальшою формулою ізопропоксипіридин)іл]-4-пентен-2-аміну пвинаходу з еквівалентами формули винаходу, гідроксибензоату розчиняли в киплячому ацетоні включеними в опис даної заявки. (81 мл) і 0,94 мл води. Розчин охолоджували до Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601