Похідні тетрагідрохіноліну для лікування посттравматичних стресових розладів

Реферат: Даний винахід належить до застосування похідних тетрагідрохіноліну формули І R 1 O R N 2 R 3 N H R 4 Іа, де 1 2 R і R кожний незалежно означає С1-С4алкоксигрупу, 3 R означає арил(С1-С4)алкіл або гетероарил(С1-С4)алкіл, і 4 R означає С1-С3алкіл, UA 99150 C2 (12) UA 99150 C2 або фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування посттравматичних стресових розладів. UA 99150 C2 5 10 15 20 25 Даний винахід відноситься до застосування похідних тетрагідрохіноліну для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування посттравматичних стресових розладів, а також до застосування зазначених похідних тетрагідрохіноліну для профілактики або лікування посттравматичного стресового розладу. Стан тривоги у людини являє собою набір складних взаємозалежних форм аномальних емоційних реакцій на особливі умови навколишнього середовища. Стан тривоги у людини підрозділяють на п'ять підтипів тривожних розладів на основі розходжень у клінічному прояві й нейробіологічному субстраті, зазначені підтипи включають генералізовані тривожні розлади (ГТР), панічні тривожні розлади (ПТР), фобічну тривожність (ФТ), обсесивно-компульсивні розлади (ОКР) і посттравматичні стресові розлади (у даному контексті ПТСР). Антагоністи орексинових рецепторів являють собою новий тип лікарських засобів, призначених для лікування порушень нервової системи, або психотропних лікарських засобів, які знижують сторожкість і усувають порушення сну. Спосіб дії зазначених сполук на тварин і людину включає блокаду орексинових рецепторів у головному мозку й модуляцію систем засипання й пробудження. У цей час антагоністи орексинових рецепторів розробляються для застосування при лікуванні порушень сну й безсоння. У заявках WO 01/68609 і WO 2005/118548 описані певні похідні тетрагідрохіноліну, включаючи описані нижче сполуки формули I, які є антагоністами орексинових рецепторів, і які можна використовувати для лікування стану тривоги у цілому. Однак у патенті US 2007/0160538 A1 описане застосування антагоністів орексинових рецепторів (включаючи згадані нижче сполуки формули I) для лікування деяких типів стану тривоги, але за винятком станів тривоги, пов'язаних зі стресом (і, насамперед, ПТСР). У цей час несподівано було встановлено, що, незважаючи на рекомендації, зазначені у патенті US 2007/0160538 A1, антагоністи орексинових рецепторів формули I, описані у даному контексті, можна використовувати для одержання лікарського засобу, і вони придатні для профілактики або лікування ПТСР. Нижче представлені різні варіанти здійснення даного винаходу. Згідно із даним винаходом сполуки формули I 1 R O N 2 R 3 R 30 35 40 45 50 N H R4 I, де 1 2 R і R кожний незалежно означає C1-C4алкоксигрупу, 3 R означає арил(C1-C4)алкіл або гетероарил(C1-C4)алкіл, і 4 R означає водень або C1-C4алкіл, або фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук формули I, можна використовувати для одержання лікарського засобу, і вони придатні для профілактики або лікування ПТСР. У наступному розділі наведені визначення різних хімічних залишків у складі сполук за даним винаходом, вони використовуються у даному описі й у пунктах формули винаходу, якщо спеціально не зазначено, що визначення використовується у більше широкому або більше вузькому змісті. - Термін "алкіл", використаний окремо або у комбінації, означає насичену алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Типові приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, вторбутил і трет-бутил. Термін "Сx-Cyалкіл" (x і y рівні двом різним цілим числам) означає алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від x до y атомів вуглецю. - Термін "алкоксигрупа", використаний окремо або у комбінації, означає насичену алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю. Типові приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, нбутокси, ізобутокси, втор-бутокси й трет-бутокси. Термін "Сx-Cyалкокси" (x і y рівні двом різним цілим числам) означає алкоксигрупу з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від x до y атомів вуглецю. - Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод, переважно фтор або хлор. 1 UA 99150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - Термін "арил" означає фенільну групу, що містить від одного до трьох замісників, причому кожний замісник незалежно вибраний з групи, що включає галоген, алкіл, алкоксигрупу, трифторметил і трифторметоксигрупу. Типові приклади арилу включають, не обмежуючись тільки ними, феніл, 4-трифторметилфеніл, 2-фторфеніл, 3-фторфеніл, 4-фторфеніл, 2хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2-метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метилфеніл, 2метоксифеніл, 3-метоксифеніл і 4-метоксифеніл. - Термін "арил(Сx-Cy)алкіл" (x і y рівні двом різним цілим числам) означає групу "С x-Cyалкіл", як визначено вище, в якій один атом водню замінений на арильну групу, як визначено вище. Типові приклади груп "арил(С1-C4)алкіл" включають, не обмежуючись тільки ними, бензил, 2фенілетил і 2-(4-трифторметилфеніл)етил. - Термін "гетероарил", використаний окремо або у комбінації, означає 10-членне моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, що містить 1, 2 або 3 гетероатомів, вибраних з кисню, азоту й сірки, причому зазначені гетероатоми є однаковими або різними. Група гетероарил є не заміщеною або містить аж до трьох замісників, незалежно вибраних з галогену, C1-C4алкілу, C1-C4алкоксигрупи, трифторметилу або трифторметоксигрупи. Приклади зазначених гетероарильних груп включають піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, хінолініл, ізохінолініл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, фурил, імідазоліл, піразоліл, піроліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, бензимідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, хіноксалініл, фталазиніл, циннолініл, ізобензофураніл. Кращою гетероарильною групою є піридил, що не заміщений або містить один замісник, тобто заміщений метилом, етилом або метоксигрупою. - Термін "гетероарил(Сx-Cy)алкіл" (x і y рівні двом різним цілим числам) означає групу "С xCyалкіл", як визначено вище, в якій один атом водню замінений на гетероарильну групу, як визначено вище. Типові приклади груп "гетероарил(С1-C4)алкіл" включають, але не обмежуючись тільки ними, 2-(піридин-3-іл)етил, необов'язково монозаміщений у піридиновому циклі метилом, метоксигрупою, хлором або трифторметилом. - Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до нетоксичних неорганічних або органічних кислотно- і/або основно-аддитивних солей. Більш докладна інформація наведена у статті "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm., 33, сс. 201-217 (1986). 2) Відповідно до кращого варіанта здійснення даного винаходу у складі сполук формули I за 1 п. 1 або їх фармацевтично прийнятних солей R означає метоксигрупу або етоксигрупу (і переважно метоксигрупу). 3) Відповідно до іншого кращого варіанта здійснення даного винаходу у складі сполук 2 формули I за п. 1 або п. 2 або їх фармацевтично прийнятних солей R означає метоксигрупу або етоксигрупу (і, переважно, метоксигрупу). 4) Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу у складі сполук формули I за 3 п. п. 1, 2 або 3 або їх фармацевтично прийнятних солей R означає арил(C1-C4)алкіл. 5) Відповідно до одного підваріанта здійснення даного винаходу за п. 4 у складі сполук 3 формули I, як визначено вище у п. 4, або їх фармацевтично прийнятних солей R означає 4трифторметилфенілметил, 2-(4-трифторметилфеніл)етил або 3-(4-трифторметилфеніл)пропіл (і, насамперед, 2-(4-трифторметилфеніл)етил). 6) Відповідно до іншого варіанта здійснення даного винаходу у складі сполук формули I за п. 3 п. 1, 2 або 3 або їх фармацевтично прийнятних солей R означає гетероарил(C1-C4)алкіл. 7) Відповідно до одного підваріанта здійснення за п. 6 у складі сполук формули I за п. 6 або 3 їх фармацевтично прийнятних солей R означає (4-трифторметил-3-піридил)метил, 2-(4трифторметил-3-піридил)етил або 3-(4-трифторметил-3-піридил)пропіл (і, насамперед, 2-(4трифторметил-3-піридил)етил). 8) Відповідно до наступного кращого варіанта здійснення даного винаходу у складі сполук 4 формули I за п. п. 1-7 або їх фармацевтично прийнятних солей R переважно означає C1C4алкіл (більш переважно C1-C3алкіл, насамперед, метил або етил і найбільш переважно метил). 9) В основному, у складі сполук формули I за будь-яким із п. п. 1-8 або їх фармацевтично прийнятних солей, що використовуються або придатні для профілактики або лікування ПТСР, атом вуглецю, до якого приєднана фенільна група, перебуває у конфігурації (R), а атом 3 вуглецю, до якого приєднаний радикал R , перебуває у конфігурації (S), тобто сполуки формули I характеризуються конфігурацією Ia, представленою нижче. 2 UA 99150 C2 R1 O N R2 R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N H R4 Ia 10) Згідно, насамперед, кращим варіантам здійснення даного винаходу за п. п. 1-5 і 8 або 9 сполуки формули I, що використовується або придатна для профілактики або лікування ПТСР, або її фармацевтично прийнятна сіль означає 2-{6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетамід або одну з її фармацевтично прийнятних солей. 11) Відповідно до кращого підваріанта здійснення даного винаходу за п. 10 сполуки формули I, що використовується або придатна для профілактики або лікування ПТСР, або її фармацевтично прийнятна сіль означає (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетамід або одну з її фармацевтично прийнятних солей (і, насамперед, гідрохлорид (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду). 12) Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу лікування пацієнта, що страждає від ПТСР, причому зазначений спосіб полягає у тому, що вводять сполуку формули I, як визначено вище у п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, достатній для лікування зазначеного ПТСР. 13) Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу зниження інтенсивності симптомів у пацієнта, що страждає від ПТСР, причому зазначений спосіб полягає у тому, що вводять сполуку формули I, як визначено вище у п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, достатній для зниження симптомів ПТСР у зазначеного пацієнта. 14) Наступний варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу профілактики розвитку ПТСР у пацієнта, схильного до ПТСР, причому зазначений спосіб полягає у тому, що вводять сполуку формули I, як визначено вище у п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, достатній для профілактики розвитку ПТСР у зазначеного пацієнта. 15) Ще один варіант здійснення даного винаходу відноситься до способу зниження інтенсивності симптомів ПТСР у пацієнта, схильного до ПТСР (тобто пацієнта, який переніс травматичний стрес), причому зазначений спосіб полягає у тому, що вводять сполуку формули I, як визначено вище у п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль у кількості, достатній для зниження інтенсивності симптомів ПТСР у зазначеного пацієнта. Що стосується способів за п. п. 12-15, переваги, згадані з посиланням на сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі за п. п. 1-11, можна використовувати з урахуванням відповідних змін зазначених способів. Сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі можна одержати відомими способами (див., наприклад, заявки WO 01/68609 і WO 2005/118548). Сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі можна використовувати як лікарські засоби, призначені для профілактики або лікування ПТСР, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального або парентерального введення. Фармацевтичні композиції одержують відомим способом (див., наприклад, книгу Remington ое "The Science and Practice of Pharmacy", 21 вид., частина 5, "Pharmaceutical Manufacturing", вид. Lippincott Williams & Wilkins (2005)) при переробці описаних сполук формули I або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично коштовними сполуками, у галенові препарати у суміші з придатними нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними, твердими або рідкими носіями й, при необхідності, зі стандартними фармацевтичними ад'ювантами. Доза сполуки або фармацевтично прийнятної солі за даним винаходом, призначена для лікування ПТСР, змінюється залежно від способу введення, віку й маси тіла суб'єкта, який підлягає лікуванню, а також стану здоров'я суб'єкта й в остаточному підсумку визначається лікарем. За показанням, кількість сполуки формули I, призначена для введення пацієнтові для зниження інтенсивності або усунення симптомів ПТСР, у вигляді профілактики або у ході курсу лікування, становить від 1 мг до 1000 мг на добу (тобто від 0,015 до 15 мг/кг маси тіла на добу), насамперед, від 5 мг до 500 мг на добу (тобто від 0,075 до 7,5 мг/кг маси тіла на добу) і більш переважно від 10 мг до 200 мг на добу (тобто від 0,15 до 3 мг/кг на добу). 3 UA 99150 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Конкретні варіанти здійснення даного винаходу описані у наступних прикладах, які наведені для більше докладної ілюстрації даного винаходу, і які не обмежують його обсяг. Фармакологічні властивості сполук за даним винаходом Дія сполуки формули I на викликаний страхом старт-рефлекс у пацюків Експериментальна частина Сполуки формули I можна вводити тварині для оцінки дії на емоційну реактивність. Зниження реактивності у порівнянні з реактивністю, що спостерігається у відсутності досліджуваних агентів, свідчить про те, що введена сполука знижує стан страху й тривоги. Використаний у даному контексті термін "контрольний ссавець" означає не лікувальний ссавець (тобто тварина, якій не вводили ніяких агентів або аналогічних комбінацій), і/або навчений контрольний ссавець (тобто ссавець, що проходив курс навчання для демонстрації придбаних навичок поводження). Ознаки зниженої емоційної реактивності на звукові стимули спостерігали на моделі акустичної реакції переляку у тварини. Анксіолітикоподібну активність, оцінювану за зниженням реактивності при акустичній реакції переляку, спостерігали через 1 год. після введення сполуки формули I у порівнянні з контрольним лікуванням при введенні носія (ПЕГ 400) і з активним лікуванням з використанням перорально вводимого діазепаму. Зазначений ефект спостерігали з використанням лабораторних пацюків лінії Fischer F344, які характеризувалися особливим ступенем емоційної реактивності. При лікуванні пацієнтів, що страждають від тривожного стану, викликаного ПТСР, спостерігали підвищену реактивність при акустичній реакції переляку у порівнянні зі здоровими суб'єктами (див. статтю "Exaggerated acoustic startle reflex in Gulf War veterans with posttraumatic stress disorder" (аномально високий старт-рефлекс при акустичній реакції переляку у ветеранів воєнних дій у районі Перської затоки з посттравматичним стресовим розладом), Am. J. Psychiatry, 153 (1), сс. 64-68 (1996)). При випробуваннях на моделі викликаного страхом старт-рефлексу у пацюків нейтральний стимул, такий як світло, періодично сполучали з негативним стимулом, таким як м'який удар по стопах. Коли тварину піддавали дії голосних звукових стимулів, підвищені старт-рефлекси реєстрували, якщо перед стимулом переляку на пацюків діяли світлом (класичне посилення страху). Бензодіазепінові анксіолітики послабляють посилення відповідної реакції. Стартрефлекс реєстрували з використанням кліток для тварин, призначених для оцінки стану переляку. Після сеансу звикання у темряві до рівня шуму на рівні 95 дБ, подавали 10 звукових стимулів, що випадково чергуються, на рівні 90, 95 або 105 дБ (тривалістю 50 мс) у присутності або у відсутності світла. Амплітуди старт-рефлексу для кожного типу випробувань усереднювали для кожного пацюка протягом усього сеансу випробувань. Результати Результати, отримані у ході описаних вище випробувань на чотирьох групах пацюків, представлені на фіг. 1: - перша група тварин (12 пацюків, позначена на фіг. 1 "контроль 1"), яким уводили тільки носій, - друга група тварин (12 пацюків, позначена на фіг. 1 "сполука А"), яким уводили перорально 107 мг/кг гідрохлориду (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро1H-ізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду, - третя група тварин (16 пацюків, позначена на фіг. 1 "контроль 2"), яким уводили тільки носій, і - четверта група тварин (12 пацюків, позначена на фіг. 1 "діазепам"), яким уводили перорально 3 мг/кг діазепаму. Отримані дані свідчать про те, що пероральне лікування гідрохлоридом (R)-2-{(S)-6,7диметокси-1-[2-(4-трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}-N-метил-2фенілацетаміду (пацюків групи "сполука А" порівнювали з пацюками групи "контроль 1"), значно знижує амплітуду старт-рефлексу у пацюків лінії Fischer F344, аналогічно пероральному лікуванню діазепамом (порівнювали з пацюками групи "контроль 2"). 4 UA 99150 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Застосування сполуки формули Іа 5 10 15 20 25 , де 1 2 R і R кожний незалежно означає С1-С4алкоксигрупу, 3 R означає арил(С1-С4)алкіл або гетероарил(С1-С4)алкіл, і 4 R означає С1-С3алкіл, або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки формули Іа для одержання лікарського засобу, призначеного для профілактики або лікування посттравматичного стресового розладу. 2. Застосування за п. 1, де у складі сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі 1 R означає метоксигрупу або етоксигрупу. 3. Застосування за п. 2, де у складі сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі 2 R означає метоксигрупу або етоксигрупу. 4. Застосування за п. 3, де у складі сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі 3 R означає арил(С1-С4)алкіл. 5. Застосування за п. 4, де у складі сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі 3 R означає 2-(4-трифторметилфеніл)етил. 6. Застосування за п. 3, де у складі сполуки формули Іа або її фармацевтично прийнятної солі 3 R означає гетероарил(С1-С4)алкіл. 7. Застосування за будь-яким із пп. 1-6, де у складі сполуки формули Іа або її фармацевтично 4 прийнятної солі R означає метил. 8. Застосування за п. 1, де сполука формули Іа або її фармацевтично прийнятна сіль означає (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-Nметил-2-фенілацетамід або одну з його фармацевтично прийнятних солей. 9. Застосування за п. 8, де використовується гідрохлорид (R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4трифторметилфеніл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-N-метил-2-фенілацетаміду. 5 UA 99150 C2 Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6