Аміноспиртзаміщені похідні 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хіназоліну, придатні для лікування гіперпроліферативних порушень і захворювань, пов’язаних з ангіогенезом

Реферат: Даний винахід стосується нових сполук 2,3-дигідроімідазо[1,2-с]хіназоліну, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук або композицій для інгібування фосфотидилінозитол-3-кінази (РІ3K) і лікування захворювань, пов'язаних з активністю фосфотидилінозитол-3-кінази (РІ3K), зокрема лікування гіперпроліферативних порушень і/або порушень ангіогенезу, у вигляді окремого засобу або в комбінації з іншими активними компонентами. UA 113280 C2 (12) UA 113280 C2 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід стосується ариламіноспирт-заміщених 2,3-дигідроімідазо[1,2-c]хінолінів (які далі називаються як “сполуки загальної формули (I)”), як описано і визначено в даній заявці, способів одержання вищезазначених сполук, проміжних сполук для одержання вищезазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять вищезазначені сполуки, і застосування вищезазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного порушення і/або порушення ангіогенезу, у вигляді окремого засобу або в комбінації з іншими активними компонентами. Передумови створення винаходу В останнє десятиліття концепція розробки протиракових лікарських засобів, мішенями яких є патологічно активні протеїнкінази, привела до ряду успіхів. На додаток до дій протеїнкіназ, ліпідкінази також відіграють важливу роль в генерації критичних регулюючих вторинних месенджерів. Родина PI3K ліпідкіназ продукує 3’-фосфоїнозитиди, які зв'язуються з множиною клітинних мішеней і активують їх, починаючи широкий діапазон каскадів передачі сигналів (Vanhaesebroeck і ін., 2001; Toker, 2002; Pendaries і ін., 2003; Downes і ін., 2005). Ці каскади в кінцевому рахунку викликають зміни у багатьох клітинних процесах, включаючи проліферацію клітин, життєздатність клітин, диференціювання, транспорт в везикулах, міграцію і хемотаксис. PI3K можуть бути розділені на три різні класи на основі відмінностей і в структуре, і в перевазі до субстрату. У той час, як члени родини класу II PI3K були залучені в регулювання росту пухлини (Brown & Shepherd, 2001; Traer і ін., 2006), більша частина дослідження зосередилася на ферментах класу I і їх ролі при раку (Stauffer і ін., 2005; Stephens і ін., 2005; Vivanco & Sawyers, 2002; Workman, 2004; Chen і ін., 2005; Hennessy і ін., 2005; Cully і ін., 2006). PI3K класу I були традиційно розділені на два різні підкласи на основі розходжень в складі білкової суб'одиниці. PI3K класу IA складаються із каталітичної p110 суб'одиниці (p110,  або ), гетеродимеризированої з членом родини p85 регулюючих суб'одиниць. Навпаки, каталітична суб'одиниця PI3K класу IB (p110γ) гетеродимеризується з іншою p101 регулюючою суб'одиницею (розглянуто Vanhaesebroeck & Waterfield, 1999; Funaki і ін., 2000; Katso і ін., 2001). C-термінальна ділянка цих білків містить каталітичний домен, який має віддалену гомологію до протеїнкіназ. Структура PI3Kγ подібна p110 класу IA, але не містить N-термінальної p85 зв'зувальної ділянки (Domin & Waterfield, 1997). Хоча вони подібні за загальною структурою, гомологія між каталітичними p110 суб'одиницями є низькою або середньою. Найвища гомологія між PI3K ізоформами знаходиться в кишені кінази кіназного домену. PI3K ізоформи класу IA зв’язуються з активованими рецепторними тирозинкіназами (RTK) (включаючи PDGFR, EGFR, VEGFR, IGF1-R, c-KIT, CSF-R і Met), або з тирозин фосфорилованими адаптерними білками (такими як Grb2, Cbl, IRS-1 або Gab1), через їх p85 регулюючі суб'одиниці, що приводить до стимуляції ліпідкіназної активності. Активація ліпідкіназної активності p110 і p110γ ізоформ, як показано, відбувається у відповідь на зв'язування з активованими формами ras онкогена (Kodaki і ін., 1994). Фактично, онкогенна активність цих ізоформ може вимагати зв'язування з ras (Kang і ін., 2006). Навпаки, p110 і p110 ізоформи показують онкогенну активність незалежно від зв'язування ras, через конститутивну активацію Akt. PI3K класу I каталізують перетворення PI(4,5)P2 [PIP2] в PI(3,4,5)P3 [PIP3]. Продукування PIP3 за допомогою PI3K залучає множинні сигнальні процеси, які регулюють і координують біологічні кінцеві точки клітинної проліферації, клітинної життєздатності, диференціювання і клітинної міграції. PIP3 зв'язується білками що містять домен Pleckstrin-гомології (PH), включаючи фосфоїнозитид-залежну кіназу, PDK1 і Akt прото-онкогенний продукт, обмежуючи ці білки в ділянках активної передачі сигналів і також безпосередньо сприяючи їх активації (Klippel і ін., 1997; Fleming і ін., 2000; Itoh & Takenawa, 2002; Lemmon, 2003). Ця спільна локалізація PDK1 з Akt полегшує фосфорилювання і активацію Akt. Карбокси-термінальне фосфорилювання Akt на 473 308 Ser сприяє фосфорилюванню Thr в петлі активації Akt (Chan & Tsichlis, 2001; Hodgkinson і ін., 2002; Scheid і ін., 2002; Hresko і ін., 2003). При активації Akt фосфорилює і регулює множину шляхів, що регулюють кінази, які безпосередньо впливають на прогресію клітинного циклу і клітинну життєздатність. Багато із ефектів активації Akt опосередковуються через її негативне регулювання шляхів, які впливають на життєздатність клітини і які звичайно дисрегульовані при раку. Akt сприяє життєздатності пухлинних клітин шляхом регулювання компонентів апоптозних механізмів і механізмів клітинного циклу. Akt - одна з декількох кіназ, яка фосфорилює і інактивує прoапоптичні білки BAD (del Peso і ін., 1997; Pastorino і ін., 1999). Akt може також сприяти клітинній життєздатності через блокування цитохром C-залежної каспазної активації шляхом 1 UA 113280 C2 196 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фосфорилювання каспази 9 на Ser (Cardone і ін., 1998). Akt впливає на генну транскрипцію на декількох рівнях. Akt-опосередковане 166 186 фосфорилювання MDM2 E3 убіквітинлігази на Ser і Ser полегшує ядерний імпорт MDM2 і формування і активацію комплексу убіквітинлігази. Ядерний MDM2 націлюється на p53 пухлинний супресор для деградації, процесу, який може бути заблокований LY294002 (Yap і ін., 2000; Ogawara і ін., 2002). Спадне регулювання p53 за допомогою MDM2 негативно впливає на транскрипцію p53-регульованих прo-апоптичних генів (наприклад, Bax, Fas, PUMA і DR5), Cip1 інгібітор клітинного циклу, p21 і PTEN пухлинний супресор (Momand і ін., 2000; Hupp і ін., 2000; Mayo і ін., 2002; Su і ін., 2003). Подібним чином, Akt-опосередковане фосфорилювання факторів транскрипції Forkhead FKHR, FKHRL і AFX (Kops і ін., 1999; Tang і ін., 1999), полегшує їх зв'язування з білками 14-3-3 і експорт із клітинного ядра в цитозоль (Brunet і ін., 1999). Ця функціональна інактивація активності Forkhead також впливає на транскрипцію прo-апоптичних і прo-ангіогенних генів, включаючи транскрипцію ліганда Fas (Ciechomska і ін., 2003) Bim, члена прo-апоптичної Bcl-2 родини (Dijkers і ін., 2000), і антагоніста ангіопоетину-1 (Ang-1), Ang-2 (Daly і ін., 2004). Фактори транскрипції Forkhead регулюють експресію інгібітору циклін-залежної кінази Kip1 Kip1 (Cdk) p27 . Дійсно, інгібітори PI3K, як було продемонстровано, індукують експресію p27 , що приводить до інгібування Cdk1, зупинки клітинного циклу і апоптозу (Dijkers і ін., 2000). Також Cip1 145 Kip1 157 повідомляють, що Akt фосфорилює p21 на Thr і p27 на Thr , полегшуючи їх асоціацію з білками 14-3-3, що приводить до ядерного експорту і утримання в цитоплазмі, запобігаючи їх інгібуванню Cdks ядра (Zhou і ін., 2001; Motti і ін., 2004; Sekimoto і ін., 2004). На додаток до цих ефектів, Akt фосфорилює IKK (Romashkova & Makarov, 1999), що приводить до фосфорилюванню і деградації IκB і наступної ядерної транслокації NFκB, що приводить до експресії генів життєздатності, таких як IAP і Bcl-XL. MAPK Шлях PI3K/Akt також пов'язаний з супресією апоптозу через JNK і p38 MAP кінази, які MAPK пов'язані з індукцією апоптозу. Akt, як вважається, пригнічує сигнальний шлях JNK і p38 через фосфорилювання і інгібування двох JNK/p38 регулюючих кіназ, регулюючої сигнал апоптозу кінази 1 (ASK1) (Kim і ін., 2001; Liao & Hung, 2003; Yuan і ін., 2003), і кінази змішаного походження 3 (MLK3) (Lopez-Ilasaca і ін., 1997; Barthwal і ін., 2003; Figueroa і ін., 2003). Індукція MAPK p38 активності спостерігається в пухлинах, що лікуються за допомогою цитотоксичних засобів, і потрібна для цих засобів для індукції смерті клітини (розглянуто Olson і Hallahan, 2004). Таким чином, інгібітори шляху PI3K можуть сприяти активностям цитотоксичних лікарських засобів, що вводяться спільно. Додаткова роль для передачі сигналів PI3K/Akt залучає регулювання прогресії клітинного циклу через модуляцію активності Глікоген синтаз кінази 3 (GSK3). Активність GSK3 підвищена 286 в нерухомих клітинах, де вона фосфорилює циклін D 1 на Ser , націлюючи білок для убіквітинaції і деградації (Diehl і ін., 1998) і блокуючи вхід в S-фазу. Akt інгібує активність GSK3 9 через фосфорилювання на Ser (Cross і ін., 1995). Це приводить до підвищення рівнів цикліну D1, що сприяє прогресії клітинного циклу. Інгібування активності GSK3 також впливає на проліферацію клітин через активацію wnt/бета-катенінового сигнального шляху (Abbosh & Nephew, 2005; Naito і ін., 2005; Wilker і ін., 2005; Segrelles і ін., 2006). Akt-опосередковане фосфорилювання GSK3 приводить до стабілізації і ядерної локалізації бета-катенінового білка, що у свою чергу приводить до збільшення експресії c-myc і цикліну D1, мішеней бетакатенінового/Tcf шляху. Хоча передача сигналів PI3K використовується багатьма мережами передачі сигналів, пов'язаними з онкогенами і пухлинними супресорами, PI3K та її активність були безпосередньо пов'язані з раком. Надекспресія обох ізоформ p110 і p110 спостерігалася в пухлинах сечового міхура і товстої кишки і в клітинних лініях, і надекспресія взагалі корелює з збільшеною активністю PI3K (Bénistant і ін., 2000). Також повідомлялося про надекспресію p110 в пухлинах яєчника і шийки матки і пухлинних клітинних лініях, так само як в лускатоклітинних карциномах легені. Надекспресія p110 в лініях пухлини шийки матки і яєчника пов’язана з збільшенням активності PI3K (Shayesteh і ін., 1999; Ma і ін., 2000). Підвищена активність PI3K спостерігалася при колоректальних карциномах (Phillips і ін., 1998) і збільшена експресія спостерігалась при карциномах молочної залози (Gershtein і ін., 1999). За минулі декілька років соматичні мутації в гені, що кодує p110 (PIK3CA), були ідентифіковані в багатьох типах раку. Дані, зібрані до нашого часу, свідчать, що PIK3CA мутована приблизно в 32 % випадків колоректального раку (Samuels і ін., 2004; Ikenoue і ін., 2005), 18-40% раку молочної залози (Bachman і ін., 2004; Campbell і ін., 2004; Levine і ін., 2005; Saal і ін., 2005; Wu і ін., 2005), 27% гліобластом (Samuels і ін., 2004; Hartmann і ін., 2005; Gallia і ін., 2006), 25% раку шлунка (Samuels і ін., 2004; Byun і ін., 2003; Li і ін., 2005), 36% гепатоцелюлярної карциноми (Lee і ін., 2005), 4-12% раку яєчника (Levine і ін., 2005; Wang і ін., 2 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2005), 4% раку легені (Samuels і ін., 2004; Whyte & Holbeck, 2006), і до 40% раку ендометрію (Oda і ін., 2005). Повідомлялося про мутації PIK3CA при олігодендромі, астроцитомі, медулобластомі, а також пухлинах щитовидної залози (Broderick і ін., 2004; Garcia-Rostan і ін., 2005). На основі спостережуваної високої частоти мутації PIK3CA - один із двох найбільш часто генів, що зазнають мутацій, пов’язаних з раком, другим є K-ras. Більш ніж 80 % групи мутацій PIK3CA знаходиться в межах двох ділянок білка, спірального (E545K) і каталітичного доменів (H1047R). Біохімічний аналіз і дослідження експресії білка продемонстрували, що обидві мутації приводять до збільшення конститутивної p110 каталітичної активності і фактично є онкогенними (Bader і ін., 2006; Kang і ін., 2005; Samuels і ін., 2005; Samuels & Ericson, 2006). Нещодавно повідомлялося, що фібробласти ембріона PIK3CA нокаутної миші не мали спадної передачі сигналів від різних рецепторів фактора росту (IGF-1, Інсулін, PDGF, EGF), і є резистентними до перетворення множиною онкогенних RTK (IGFR, EGFR дикого типу і соматичні активуючі мутанти EGFR, Her2/Neu) (Zhao і ін., 2006). Функціональні дослідження PI3K in vivo продемонстрували, що siРНК-опосередкована спадна регуляція p110 інгібує і фосфорилювання Akt і ріст пухлини клітин HeLa у голих мишей (Czauderna і ін., 2003). В подібних експериментах siРНК-опосередкована спадна регуляція p110, як також показано, інгібувала ріст клітин злоякісної гліоми in vitro та in vivo (Pu і ін., 2006). Інгібування функції PI3K домінант-негативними p85 регулюючими суб’одиницями може блокувати мітогенез і клітинну трансформацію (Huang і ін., 1996; Rahimi і ін., 1996). Декілька соматичних мутацій в генах, що кодують p85 і p85 регулюючі суб'одиниці PI3K, які приводять до підвищеної ліпідкіназної активності, були також ідентифіковані в багатьох ракових клітинах (Janssen і ін., 1998; Jimenez і ін., 1998; Philp і ін., 2001; Jucker і ін., 2002; Shekar і ін., 2005). Нейтралізація антитіл PI3K також блокує мітогенез і може викликати апоптоз in vitro (Roche і ін., 1994; Roche і ін., 1998; Bénistant і ін., 2000). Контрольно-перевірочні in vivo дослідження з використанням інгібіторів PI3K LY294002 і вортмaніну демонструють, що інгібування передачі сигналів PI3K уповільнює ріст пухлини in vivo (Powis і ін., 1994; Schultz і ін., 1995; Semba і ін., 2002; Ihle і ін., 2004). Надекспресія активності PI3K класу I або стимуляція їх ліпідкіназних активностей пов’язана з резистентністю як до націлених (таких як іматиніб і тратсузумаб), так і цитотоксичних хіміотерапевтичних підходів, а також променевої терапії (West і ін., 2002; Gupta і ін., 2003; Osaki і ін., 2004; Nagata і ін., 2004; Gottschalk і ін., 2005; Kim і ін., 2005). Активація PI3K, як також було показано, приводить до експресії білка-1 з множинною медикаментозною резистентністю (MRP1) в клітинах раку передміхурової залози і наступної індукції резистентності до хіміотерапії (Lee і ін., 2004). Важливість передачі сигналів PI3K при канцерогенезі додатково підкреслена результатами про те, що пухлинний супресор PTEN, РI(3)P фосфатаза належить до звичайно інактивованих генів при людських типах раку (Li і ін., 1997; Steck і ін., 1997; Ali і ін., 1999; Ishii і ін., 1999). PTEN дефосфорилює PI(3,4,5)P3 до PI(4,5)P2, таким чином антагонізуючи PI3K-залежну передачу сигналів. Клітини, що містять функціонально неактивний PTEN, мають підвищені рівні PIP 3, високі рівні активності передачі сигналів PI3K (Haas-Kogan і ін., 1998; Myers і ін., 1998; Taylor і ін., 2000), збільшений проліферативний потенціал і зменшену чутливість до прo-апоптичних стимулів (Stambolic і ін., 1998). Відновлення функціонального PTEN пригнічує передачу сигналів PI3K (Taylor і ін., 2000), інгібує клітинний ріст і повторно сенсибілізує клітини до прo-апоптичних стимулів (Myers і ін., 1998; Zhao і ін., 2004). Подібним чином, відновлення функції PTEN в пухлинах, що не мають функціонального PTEN, інгібує ріст пухлини in vivo (Stahl і ін., 2003; Su і ін., 2003; Tanaka & Grossman, 2003) і сенсибілізує клітини до цитотоксичних засобів (Tanaka & Grossman, 2003). Сигнальні входи до класу I PI3K є різними і можуть бути виведені через генетичні аналізи. Таким чином, активація AKT була порушена в p110-дефіцитних фібробластах ембріона миші (MEF) при стимуляції класичними лігандами рецепторної тирозинкінази (RTK) (такими як, наприклад, EGF, інсулин, IGF-1, і PDGF) (Zhao і ін., 2006). Однак, MEF, у яких p110 піддавалися абляції або заміні на кіназа-недіючий алель p110, звичайно реагують на стимуляцію факторів росту через RTK (Jia і ін., 2008). На противагу цьому, p110 каталітична активність необхідна для активації AKT у відповідь на GPCR ліганди (такі як LPA). Як така, p110 ймовірно несе більшість сигналів PI3K в класичному RTK шляху передачі сигналів і відповідає за ріст пухлинних клітин, проліферацію, життєздатність, ангіогенез і метаболізм, тоді як p110 опосередковує GPCR шлях передачі сигналів від мітогенів і хемокінів й, отже, може регулювати проліферацію пухлинних клітин, метаболізм, запалення і інвазію (Vogt і ін., 2009; Jia і ін., 2009). Мутація гена, що кодує p110 нечасто зустрічається в пухлинах, але ампліфікація PI3K 3 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 була виявлена в багатьох пухлинах (Bénistant і ін., 2000; Brugge і ін., 2007). Важливо відзначити, що на мишачій моделі пухлини передміхурової залози, обумовленої дефіцитом PTEN, було показано, що абляція p110 не впливає на онкогенез (Jia і ін., 2008). Крім того, p110 PTENдефіцитних ліній людських ракових клітин (наприклад, PC-3, U87MG, і BT549), але не p110, інгібує лежачу нижче в ланцюзі передачі сигналів активацію AKT, клітинне перетворення і ріст PTEN-дефіцитних клітин і ксенотрансплантатних пухлин (Wee і ін., 2008). Генетичні дослідження дозволили припустити, що активність кінази p110 має важливе значення в клітинному перетворенні, викликаному втратою PTEN. Наприклад, зворотне додавання кіназа-недіючої p110, але не її аналога дикого типу, порушувало формування осередків в PTEN-дефіцитних PC3 клітинах, збіднених на ендогенну p110 (Wee і ін., 2008). Ці дослідження показують, що PTEN-дефіцитні пухлинні клітини залежать від p110 і її каталітичної активності відносно передачі сигналів і росту. Генетична альтерація гена-супресора пухлинного росту PTEN часто зустрічається у багатьох типах раку (Liu і ін., 2009), таких, як рак ендометрію (43%), CRPC (рак передміхурової залози, резистентний до кастрації) (35-79%), гліома (19%) і меланома (18%). У випадку раку ендометрію, була підтверджена співіснуюча генетична альтерація PIK3CA і PTEN (Yuan & Cantley, 2008). На додаток до мутації, була виявлена ампліфікація PIK3CA і втрата функції PTEN за допомогою різних молекулярних механізмів. Наприклад, ампліфікація PIK3CA і втрата функції PTEN була знайдена в 30-50% і 35-60% хворих на рак шлунка, відповідно, хоча рівень PIK3CA і PTEN мутацій, як повідомлялося, становить менше 7% для кожного (Byun і ін., 2003; Oki і ін., 2006; Li і ін., 2005; Sanger Database). В той час, як підмножина типів пухлин виключно залежать від передачі сигналів за допомогою PI3K, інші пухлини залежать від передачі сигналів за допомогою PI3K або від комбінації обох шляхів - передачі сигналів за допомогою PI3K і PI3K. Отже, залишається потреба у збалансованих PI3K / інгібіторах, здатних інгібувати обидві, PI3K альфа і бета, цілі. WO 2008/070150 (Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft) стосується сполук 2,3дигідроімідазо[1,2-c]хіназоліну, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, і застосування таких сполук або композицій для інгібування фосфотидилінозитол-3-кінази (PI3K), і лікування захворювань, пов’язаних з активністю PI3K, зокрема лікування гіперпроліферативних порушень і/або порушень ангіогенезу, у вигляді окремого засобу або в комбінації з іншими активними компонентами. Вищезазначені сполуки показують більш високу активність (більш низький IC50) по відношенню до PI3K альфа, ніж по відношенню до PI3k бета. Однак, стан рівня техніки, розкритий вище, не описує сполуки загальної формули (I) даного винаходу, їх стереоізомери, таутомери, N-оксиди, гідрати, сольвати, або солі, або суміш перерахованого, які описані і визначені в формулі винаходу даної заявки, і які далі називаються як “сполуки даного винаходу”. Стан рівня техніки, описаний вище, також не показує фармакологічну активність, яку демонструють сполуки загальної формули (I) даного винаходу. В даний час було виявлено, і це становить основу даного винаходу, що вищезазначені сполуки даного винаходу, які описані і визначені тут, і які далі називаються як “сполуки даного винаходу”, мають несподівані і корисні властивості: сполуки даного винаходу демонструють надзвичайно збалансовану активність інгібування фосфатидилінозитол-3-кінази альфа- і бетаізоформ, як показано в біологічному розділі цього документу, яка представляється як відношення PI3K бета IC50 / PI3K альфа IC50. Сполуки даного винаходу, включаючи солі, метаболіти, сольвати, сольвати солей, гідрати, і їх стереоізомерні форми, демонструють антипроліферативну активність й, таким чином, є придатними для запобігання або лікування порушень, пов’язаних з гіперпроліферацією: зокрема, вищезазначені сполуки загальної формули (I) даного винаходу можна застосовувати для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, недоречних клітинних імунних відповідей, або недоречних клітинних запальних відповідей, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, недоречними клітинними імунними відповідями, або недоречними клітинними запальними відповідями, зокрема, коли неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, недоречні клітинні імунні відповіді, або недоречні клітинні запальні відповіді опосередковуються PI3K шляхом, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і 4 UA 113280 C2 передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази. Опис винаходу Один варіант здійснення винаходу охоплює сполуку, що має загальну формулу(I): N N R1 O N NH O 3 R 5 15 20 25 30 35 40 45 O (I) у якій: 1 4 5 5’ R означає -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); 2 R означає гетероарил структури: * X' 10 R2 X 6 необов’язково заміщений 1, 2 або 3 R групами, у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку сполуки загальної формули (I), 6 X означає N або C-R , 6 6 X’ означає O, S, NH, N-R , N або C-R , 6 6 за умови, що коли X і X’ обидва означають C-R , то один C-R означає C-H; 3 R означає метил; 4 R означає гідрокси; 5 5’ R і R є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, або 5 5’ R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов’язково може бути заміщене 1 або 6’ декількома групами R ; 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; 6’ у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає C1-C6-алкіл, C37 C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкіл-OR ; 7 7’ у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; 8 у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; n означає ціле число 1 і m означає ціле число 1; за умови, що коли: 5 5’ - зазначені R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають: 5 UA 113280 C2 N* O у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I), тоді 2 - зазначень R гетероарил структури: * X' 5 не означає: * 10 15 20 25 30 35 40 45 X N у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I). або її стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятна сіль, або суміш таких. Визначення Терміни, як зазначено в даному тексті, переважно мають наступні значення: Термін “атом галогену” або “галоген” слід розуміти як такий, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Термін “C1-C6-алкіл” слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, бутильну, пентильну, гексильну, ізо-пропільну, ізобутильну, втор-бутильну, трет-бутильну, ізо-пентильну, 2-метилбутильну, 1-метилбутильну, 1етилпропільну, 1,2-диметилпропільну, нео-пентильну, 1,1-диметилпропільну, 4-метилпентильну, 3-метилпентильну, 2-метилпентильну, 1-метилпентильну, 2-етилбутильну, 1-етилбутильну, 3,3диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну, 1,1-диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,3диметилбутильну, або 1,2-диметилбутильну групу, або її ізомер. Зокрема, вищезазначена група містить 1, 2 або 3 атома вуглецю (“C1-C3-алкіл”), означаючи метил, етил, н-пропіл- або ізопропіл. Термін “C1-C6-алкокси” слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули -O-алкіл, у якій термін “алкіл” визначень вище, наприклад метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізо-пентокси, або н-гексокси групу, або її ізомер. Термін “C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл” слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну алкільну групу, як визначено вище, у якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, C1-C6-алкокси групою, як визначено вище, наприклад метоксіалкільну, етоксіалкільну, пропілоксіалкільну, ізо-пропоксіалкільну, бутоксіалкільну, ізо-бутоксіалкільну, трет-бутоксіалкільну, втор-бутоксіалкільну, пентилоксіалкільну, ізо-пентилоксіалкільну, гексилоксіалкільну групу, у якій термін “C 1-C6-алкіл” визначень вище, або її ізомер. Термін “C2-C6-алкеніл” слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв’язків, і яка містить 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю (“C 2-C3алкеніл”), при цьому слід розуміти, що у випадку, при якому вищезазначена алкенільна група містить більш ніж один подвійний зв’язок, зазначені подвійні зв’язки можуть розташовуватися окремо один від одного, або спряженими один з одним. Вищезазначена алкенільна група означає, наприклад, вінільну, алільну, (E)-2-метилвінільну, (Z)-2-метилвінільну, гомоалільну, (E)бут-2-енільну, (Z)-бут-2-енільну, (E)-бут-1-енільну, (Z)-бут-1-енільну, пент-4-енільну, (E)-пент-3енільну, (Z)-пент-3-енільну, (E)-пент-2-енільну, (Z)-пент-2-енільну, (E)-пент-1-енільну, (Z)-пент-1енільну, гекс-5-енільну, (E)-гекс-4-енільну, (Z)-гекс-4-енільну, (E)-гекс-3-енільну, (Z)-гекс-3енільну, (E)-гекс-2-енільну, (Z)-гекс-2-енільну, (E)-гекс-1-енільну, (Z)-гекс-1-енільну, ізопропенільну, 2-метилпроп-2-енільну, 1-метилпроп-2-енільну, 2-метилпроп-1-енільну, (E)-1метилпроп-1-енільну, (Z)-1-метилпроп-1-енільну, 3-метилбут-3-енільну, 2-метилбут-3-енільну, 1 6 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метилбут-3-енільну, 3-метилбут-2-енільну, (E)-2-метилбут-2-енільну, (Z)-2-метилбут-2-енільну, (E)-1-метилбут-2-енільну, (Z)-1-метилбут-2-енільну, (E)-3-метилбут-1-енільну, (Z)-3-метилбут-1енільну, (E)-2-метилбут-1-енільну, (Z)-2-метилбут-1-енільну, (E)-1-метилбут-1-енільну, (Z)-1метилбут-1-енільну, 1,1-диметилпроп-2-енільну, 1-етилпроп-1-енільну, 1-пропілвінільну, 1ізопропілвінільну, 4-метилпент-4-енільну, 3-метилпент-4-енільну, 2-метилпент-4-енільну, 1метилпент-4-енільну, 4-метилпент-3-енільну, (E)-3-метилпент-3-енільну, (Z)-3-метилпент-3енільну, (E)-2-метилпент-3-енільну, (Z)-2-метилпент-3-енільну, (E)-1-метилпент-3-енільну, (Z)-1метилпент-3-енільну, (E)-4-метилпент-2-енільну, (Z)-4-метилпент-2-енільну, (E)-3-метилпент-2енільну, (Z)-3-метилпент-2-енільну, (E)-2-метилпент-2-енільну, (Z)-2-метилпент-2-енільну, (E)-1метилпент-2-енільну, (Z)-1-метилпент-2-енільну, (E)-4-метилпент-1-енільну, (Z)-4-метилпент-1енільну, (E)-3-метилпент-1-енільну, (Z)-3-метилпент-1-енільну, (E)-2-метилпент-1-енільну, (Z)-2метилпент-1-енільну, (E)-1-метилпент-1-енільну, (Z)-1-метилпент-1-енільну, 3-етилбут-3енільну, 2-етилбут-3-енільну, 1-етилбут-3-енільну, (E)-3-етилбут-2-енільну, (Z)-3-етилбут-2енільну, (E)-2-етилбут-2-енільну, (Z)-2-етилбут-2-енільну, (E)-1-етилбут-2-енільну, (Z)-1-етилбут2-енільну, (E)-3-етилбут-1-енільну, (Z)-3-етилбут-1-енільну, 2-етилбут-1-енільну, (E)-1-етилбут-1енільну, (Z)-1-етилбут-1-енільну, 2-пропілпроп-2-енільну, 1-пропілпроп-2-енільну, 2ізопропілпроп-2-енільну, 1-ізопропілпроп-2-енільну, (E)-2-пропілпроп-1-енільну, (Z)-2пропілпроп-1-енільну, (E)-1-пропілпроп-1-енільну, (Z)-1-пропілпроп-1-енільну, (E)-2ізопропілпроп-1-енільну, (Z)-2-ізопропілпроп-1-енільну,(E)-1-ізопропілпроп-1-енільну, (Z)-1ізопропілпроп-1-енільну, (E)-3,3-диметилпроп-1-енільну, (Z)-3,3-диметилпроп-1-енільну, 1-(1,1диметилетил)этенільну, бута-1,3-дієнільну, пента-1,4-дієнільну, гекса-1,5-дієнільну, або метилгексадієнільну групу. Зокрема, вищезазначена група являє собою вініл або аліл. Термін “C2-C6-алкініл” слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька потрійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атома вуглецю (“C2-C3алкініл”). Вищезазначена C2-C6-алкінільна група означає, наприклад, етинільну, проп-1-інільну, проп-2-інільну, бут-1-инільну, бут-2-инільну, бут-3-инільну, пент-1-инільну, пент-2-инільну, пент3-инільну, пент-4-инільну, гекс-1-инільну, гекс-2-инільну, гекс-3-инільну, гекс-4-инільну, гекс-5инільну, 1-метилпроп-2-інільну, 2-метилбут-3-инільну, 1-метилбут-3-инільну, 1-метилбут-2инільну, 3-метилбут-1-инільну, 1-етилпроп-2-інільну, 3-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-4инільну, 1-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-3-инільну, 1-метилпент-3-инільну, 4-метилпент-2инільну, 1-метилпент-2-инільну, 4-метилпент-1-инільну, 3-метилпент-1-инільну, 2-етилбут-3инільну, 1-етилбут-3-инільну, 1-етилбут-2-инільну, 1-пропілпроп-2-інільну, 1-ізопропілпроп-2інільну, 2,2-диметилбут-3-инільну, 1,1-диметилбут-3-инільну, 1,1-диметилбут-2-инільну, або 3,3диметилбут-1-инільну групу. Зокрема, вищезазначена алкінільна група являє собою етиніл, проп-1-ініл, або проп-2-ініл. Термін “C3-C6-циклоалкіл” слід розуміти як такий, що переважно означає насичене, моновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Вищезазначена C3-C6-циклоалкільна група означає, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну, або циклогексильну групу, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад пергідропентаєніленове або декалінове кільце. Вищезазначене циклоалкільне кільце необов’язково може містити один або декілька подвійних зв’язків, наприклад означати циклоалкеніл, такий як циклопропенільна, циклобутенільна, циклопентенільна або циклогексенільна група, причому зв'язок між зазначеним кільцем і залишком молекули може здійснюватися через будь-який атом вуглецю зазначеного кільця, будь воно насиченим або ненасиченим. Термін “алкілен” розуміють як такий, що переважно означає необов’язково заміщений вуглеводневий ланцюг (або “лінкер”), що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, тобто необов’язково заміщену -CH2- (“метилен” або “одночленний лінкер” або, наприклад -C(Me)2-), CH2-CH2- (“етилен”, “диметилен”, або “двочленний лінкер”), -CH2-CH2-CH2- (“пропілен”, “триметилен”, або “тричленний лінкер”), -CH2-CH2-CH2-CH2- (“бутилен”, “тетраметилен”, або “чотиричленний лінкер”), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“пентилен”, “пентаметилен” або “п’ятичленний лінкер”), або -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (“гексилен”, “гексаметилен”, або шестичленний лінкер”) групу. Зокрема, вищезазначений алкіленовий лінкер містить 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш краще 1 або 2 атома вуглецю. Термін “3-8-членний гетероциклоалкіл”, слід розуміти як такий, що означає насичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з C(=O), O, S, S(=O), S(=O) 2, a NRa, у якій R означає атом водню, або C1-C6-алкільну або галоген-C1-C6-алкільну групу; причому можливо, щоби вищезазначена гетероциклоалкільна група була приєднана до залишку 7 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 молекули через будь-який один із атомів вуглецю або, якщо є присутнім, атом азоту. Зокрема, вищезазначений 3-8-членний гетероциклоалкіл може містити 2, 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом (“3-8-членний гетероциклоалкіл”), більш краще вищезазначений гетероциклоалкіл може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом (“5-7-членний гетероциклоалкіл”). Зокрема, не обмежуючись зазначеним, вищезазначений гетероциклоалкіл, наприклад, може бути 4-членним кільцем, таким як азетидиніл, оксетаніл, або 5-членним кільцем, таким як тетрагідрофураніл, діоксолініл, піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піролініл, або 6членним кільцем, таким як тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, або тритіаніл, або 7-членним кільцем, таким як діазепанільне кільце. Необов'язково, вищезазначений гетероциклоалкіл може бути бензоконденсованим. Вищезазначений гетероцикліл, наприклад, може бути біциклічним, таким як, не обмежуючись зазначеним, 5,5-членне кільце, наприклад гексагідроциклопента[c]пірол-2(1H)ільне кільце, або 5,6-членне біциклічне кільце, наприклад гексагідропіроло[1,2-a]піразин-2(1H)ільне кільце, або 8-окса-3-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ильне кільце. Як згадувалося вище, вищезазначене кільце, що містить атом азоту, наприклад, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв’язків, таким як, не обмежуючись зазначеним, 2,5-дигідро-1H-піролільне, 4H-[1,3,4]тіадіазинільне, 4,5дигідрооксазолільне, або 4H-[1,4]тіазинільне кільце, або воно, наприклад, може бути бензоконденсованим, таким як, не обмежуючись зазначеним, дигідроізохінолінільне кільце. Термін “арил” слід розуміти як такий, що переважно означає моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю (“C6-C14-арильну” групу), зокрема кільце, що містить 6 атомів вуглецю (“C6-арильну” групу), наприклад, фенільну групу; або біфенільну групу, або кільце, що містить 9 атомів вуглецю (“C9-арильну” групу), наприклад, інданільну або інденільну групу, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю (“C 10-арильну” групу), наприклад, тетралінільну, дигідронафтильну, або нафтильну групу, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю, (“C13арильну” групу), наприклад, флуоренільну групу, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю, (“C14-арильну” групу), наприклад, антранільну групу. Окремим прикладом арильної групи є одна із наступних можливих структур: z z * z 35 40 у яких z означає O, S, NH або N(C1-C6-алкіл), і * вказує точку приєднання вищезазначений арильної групи до залишку молекули. Термін “гетероарил” розуміють як такий, що переважно означає моновалентну, моноциклічну-, біциклічну- або трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів (“5-14-членну гетероарильну” групу), зокрема 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і яка містить принаймні один гетероатом, причому, у випадку якщо містяться декілька гетероатомів, вони можуть бути однаковим або різними, і причому вищезазначений гетероатом є таким як кисень, азот або сірка, і крім того, гетероарил у кожному випадку може бути бензоконденсованим. Зокрема, вищезазначений гетероарил має структуру: * X' X 6 45 50 необов’язково заміщену 1, 2 або 3 R групами, у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку сполуки загальної формули (I) як визначено вище, 6 X означає N або C-R , 6 6 X’ означає O, S, NH, N-R , N або C-R , 6 - у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 8 UA 113280 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; 7 7’ - у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкілC1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; 8 - у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл. Більш краще, якщо вищезазначений гетероарил вибирають із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4H-піразолілу і т.д., і їх бензо-похідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, і т.д.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, і т.д., і їх бензо-похідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т.д.; або азоцинілу, індолізинілу, пуриніл, і т.д., і їх бензо-похідних; або циннолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, або оксепінілу, і т.д. Загалом, і якщо не зазначено протилежне, гетероарильні або гетероариленові радикали включають всі їх можливі ізомерні форми, наприклад їх позиційні ізомери. Таким чином, як деякі ілюстративні необмежуючих прикладів, термін піридиніл або піридинілен включає піридин-2-іл, піридин-2-ілен, піридин-3-іл, піридин-3-ілен, піридин-4-іл і піридин-4-ілен; або термін тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-3-іл і тієн-3-ілен. Термін “C1-C6”, що використовується по всьому даного тексту, наприклад в контексті визначення “C1-C6-алкілу” або “C1-C6-алкокси” слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що містить обмежене число атомів вуглецю - від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Більше того, слід розуміти, що вищезазначений термін “C 1-C6” слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1C6; зокрема C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; більш краще C1-C4; у випадку “C1-C6-галогенулкіл” або “C1-C6-галогенулкокси” ще більш краще C1-C2. Подібним чином, як використовується тут, термін “C2-C6”, що використовується по всьому даного тексту, наприклад в контексті визначень “C2-C6-алкеніл” і “C2-C6-алкініл”, слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що містить обмежене число атомів вуглецю - від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Більше того, слід розуміти, що вищезазначений термін “C2-C6” слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; зокрема C2-C3. Крім того, як використовується тут, термін “C3-C6”, що використовується по всьому даного тексту, наприклад в контексті визначення “C3-C6-циклоалкіл”, слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що містить обмежене число атомів вуглецю - від 3 до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Більше того, слід розуміти, що вищезазначений термін “C 3-C6” слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; зокрема C3-C6. Термін "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному атомі замінено на варіант, вибраний із зазначеної групи, за умови що нормальна валентність позначеного атома в існуючих умовах не перевищена, і що заміщення приводить до утворення стабільної сполуки. Комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі комбінації призводять до утворення стабільних сполук. Термін "необов’язково заміщений" означає необов’язкове заміщення зазначеними групами, радикалами або фрагментами. Замісник кільцевої системи означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, заміщає придатний атом водню в кільцевій системі. Використовуваний тут термін “один або декілька разів”, наприклад у визначенні замісників сполук загальних формул даного винаходу, розуміють як такий, що означає “один, два, три, чотири або п'ять разів, зокрема один, два, три або чотири разів, більш краще один, два або три рази, ще більш краще один або два рази”. При використанні в даній заявці слів у множині, наприклад, термінів сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т.п., також мається на увазі і окрема сполука, сіль, поліморф, 9 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 ізомер, гідрат, сольват або т.п. Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мають на увазі сполуку, яка є в достатній мірі стійкою, щоби витримати виділення з потрібним ступенем чистоти з реакційної суміші, і перетворення на ефективний терапевтичний засіб. Термін "карбоніл" відноситься до атому кисню, приєднаному до атома вуглецю молекули подвійним зв'язком. Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від положення і природи різних бажаних замісників. Асиметричні вуглецеві атоми можуть бути присутніми в (R) або (S) конфігурації, що приводить до утворення рацемічних сумішей у випадку єдиного асиметричного центру і діастереомерних сумішей у випадку декількох асиметрічних центрів. У окремих випадках асиметрія може також бути присутньою через обмежене обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що примикає до двох заміщених ароматичних кілець зазначених сполук. Замісники на кільці можуть також бути присутніми або в цис- або в транс- формі. Вважається, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в межі даного винаходу. Кращими сполуками є ті, які демонструють більш бажану біологічну активність. Відділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоізомери або рацемічні або діастереомерні суміші сполук даного винаходу також включені в межі даного винаходу. Очищення і розділення таких речовин можна досягти стандартними методами, відомими в рівні техніки. Таутомери, що іноді називаються як протон-зсувні таутомери, являють собою дві або декілька сполук, які зв'язані міграцією атома водню, що супроводжується переносом однієї або декількох простих зв'язків і однієї або декількох розташованих поруч подвійних зв’язків. Сполуки даного винаходу можуть існувати в одній або декількох таутомерних формах. Наприклад, сполука формули I може існувати в таутомерній формі Ia, таутомерній формі Ib або таутомерній формі Ic, або може існувати у вигляді суміші будь-яких цих форм. Передбачається, що всі такі таутомерні форми включаться в обсяг даного винаходу. N N N R1 O R3 N NH N O O R2 R1 O R3 N O Ia 30 35 40 45 50 N HO Ib N R1 N R2 O R3 O N N H O R2 Ic Даний винахід також стосується придатних форм сполук, розкритих авторами, таких як фармацевтично прийнятні солі, співпреципітати, метаболіти, гідрати, сольвати і проліки всіх сполук із прикладів. Термін “фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичної адитивної солі неорганічної або органічної кислоти і сполуки даного винаходу. Наприклад, див. S. M. Berge, і ін. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, одержані шляхом реакції головної сполуки, функціонуючої як основа, з неорганічною або органічною кислотою для утворення солі, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти і лимонної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі також включають ті, у яких головна сполука функціонує як кислота і реагує з відповідною основою для утворення, наприклад, солі натрію, калію, кальцію, магнію, амонію і хлорину. Кваліфіковані спеціалісти в даній галузі далі визнають, що кислотноадитивні солі зазначених в формулі сполук можуть бути одержані шляхом реакції сполук з відповідною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого із багатьох відомих методів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів кислотних сполук винаходу одержують шляхом реакції сполук винаходу з відповідною основою за допомогою багатьох відомих методів. Характерні солі сполук цього винаходу включають звичайні нетоксичні солі і солі четвертинного амонію, які утворені, наприклад, з неорганічних або органічних кислот або основ способами, відомими в даній галузі. Наприклад, такі кислотно-адитивні солі включають ацетат, aдипaт, альгінат, аскорбат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфoрaт, кaмфoрсульфонат, циннaмaт, циклопeнтaнпропіонат, диглюконат, дoдeцилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкoгeптaнoaт, гліцeрoфoсфaт, гемісульфат, гeптaнoaт, гeксaнoaт, хлорид, бромід, йодид, 2-гідроксіетансульфонат, ітaкoнaт, лактат, малеат, мaндeлaт, метансульфонат, 2-нaфтaленсульфонат, нікoтинaт, нітрат, оксалат, пaмoaт, пeктинaт, пeрсульфат, 3-фeнілпропіонат, пікрaт, півaлат, пропіонат, сукцинат, сульфонат, сульфат, 10 UA 113280 C2 5 10 15 тартрат, тіоціанат, тoзилат і ундeкaнoaт. Основні солі включають солі лужних металів, такі як солі калію і натрію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію і магнію, і солі амонію з органічними основами, такими як дициклогексиламін і N-метил-D-глюкамін. Крім того, основні азотовмісні групи можуть бути перетворені на четвертинні за допомогою таких засобів як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- або бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутилсульфат або діамілсульфати, довголанцюгові галогеніди, такі як децил-, лаурил-, міристил- і стeарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, такі як бензил- і фенетилброміди і інші. Сольват з метою даного винаходу являє собою комплекс розчинника і сполуки винаходу у твердому стані. Характерні сольвати включали б, без обмеження перерахованим, комплекси сполуки винаходу з етанолом або метанолом. Гідрати - певна форма сольвату, в якому розчинник - вода. В кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (I), де: 1 4 5 5’ R означає -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); 2 R означає гетероарил структури: R6 * 20 25 30 35 40 45 N у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (I); 3 R означає метил; 4 R означає гідрокси; 5 5’ R і R є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, або 5 5’ R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов’язково може бути заміщене 1 або 6’ декількома групами R ; 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; 6’ у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає C 1-C6-алкіл, C37 C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкіл-OR ; 7 7’ у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; 8 у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; n означає ціле число 1 і m означає ціле число 1; за умови, що коли: 5 5’ - зазначені R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають: N* O 50 11 UA 113280 C2 у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I), тоді 2 - зазначень R гетероарил структури: * X' 5 X не означає: N * 10 у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I). або її стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких. В іншому кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (I), де 1 4 5 5’ R означає -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); 2 R означає гетероарил структури: R6 * 15 20 25 30 35 40 45 N у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (I); 3 R означає метил; 4 R означає гідрокси; 5 5’ R і R є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, або 5 5’ R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов’язково може бути заміщене 1 або 6’ декількома групами R ; 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; 6’ у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає C 1-C6-алкіл, C37 C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкіл-OR ; 7 7’ у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; 8 у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; n означає ціле число 1 і m означає ціле число 1; за умови, що коли: 5 5’ - зазначені R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають: 12 UA 113280 C2 N* O у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I), тоді 2 - зазначень R гетероарил структури: * X' 5 X не означає: N * 10 у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I). або її стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких. В ще одному кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (I), де: 1 4 5 5’ R означає -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); 2 R означає гетероарил структури: R6 N * X 15 20 25 30 35 40 NH2 у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (I), і 6 Z означає N або C-R ; 3 R означає метил; 4 R означає гідрокси; 5 5’ R і R є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, або 5 5’ R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов’язково може бути заміщене 1 або 6’ декількома групами R ; 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; 6’ у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає C 1-C6-алкіл, C37 C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкіл-OR ; 7 7’ у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; 8 у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, 13 UA 113280 C2 5 ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; n означає ціле число 1 і m означає ціле число 1; або її стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких. В ще одному кращому варіанті, винахід охоплює сполуку формули (I), де: 1 4 5 5’ R означає -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); 2 R означає гетероарил структури: R6 N * 10 15 20 25 30 35 40 45 X NH2 у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (I), і 6 Z означає N або C-R ; 3 R означає метил; 4 R означає гідрокси; 5 5’ R і R є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, або 5 5’ R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-7-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов’язково може бути заміщене 1 або 6’ декількома групами R ; 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; 6’ у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає C 1-C6-алкіл, C37 C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкіл-OR ; 7 7’ у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; 8 у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; n означає ціле число 1 і m означає ціле число 1; або її стереоізомер, таутомер, N-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема фізіологічно прийнятну сіль, або суміш таких. В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 1 4 5 5’ R означає -(CH2)n-(CHR )-(CH2)m-N(R )(R ); В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 2 R означає гетероарил структури: * X' X 6 50 необов’язково заміщений 1, 2 або 3 R групами, у якій: 14 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку сполуки загальної формули (I), 6 X означає N або C-R , 6 6 X’ означає O, S, NH, N-R , N або C-R , 6 6 за умови, що коли X і X’ обидва означають C-R , то один C-R означає C-H; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 3 R означає метил; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 4 R означає гідрокси; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 5 5’ R і R є однаковими або різними і означають, незалежно один від одного, атом водню, або C1-C6-алкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкоксі-C1-C6-алкіл, або 5 5’ R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають 3-8-членне азотовмісне гетероциклічне кільце, яке необов’язково містить принаймні один додатковий гетероатом, вибраний із кисню, азоту або сірки, і яке необов’язково може бути заміщене 1 або 6’ декількома групами R ; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 6 у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає атом водню, атом галогену, C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1C6-алкіл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, гетероарил-C1-C6-алкіл, 3-8-членне 7 7 гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, -C1-C6-алкіл-OR , -C1-C6-алкіл-SR , 7 7’ 7 7 7 7’ 7 7 -C1-C6-алкіл-N(R )(R ), -C1-C6-алкіл-C(=O)R ,-CN, -C(=O)OR , -C(=O)N(R )(R ), -OR , -SR , 7 7’ 7 7 N(R )(R ), або -NR C(=O)R , кожний із яких необов’язково може бути заміщений 1 або 8 декількома групами R ; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 6’ у кожному випадку R може бути однаковим або різним і незалежно означає C 1-C6-алкіл, C37 C6-циклоалкіл-C1-C6-алкіл, або C1-C6-алкіл-OR ; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 7 7’ у кожному випадку R і R можуть бути однаковими або різними і незалежно означають атом водню, або C1-C6-алкіл, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6-циклоалкіл-C1-C6алкіл, C3-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, 3-8-членний гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 8 у кожному випадку R незалежно означає атом галогену, або нітро, гідрокси, ціано, форміл, ацетил, аміно, C1-C6-алкіл, C1-C6-алкокси, C2-C6-алкеніл, C2-C6-алкініл, C3-C6-циклоалкіл, C3-C6циклоалкіл-C1-C6-алкіл, C1-C6-циклоалкеніл, арил, арил-C1-C6-алкіл, гетероарил, 3-8-членне гетероциклічне кільце, гетероцикліл-C1-C6-алкіл, або гетероарил-C1-C6-алкіл; В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де n означає ціле число 1 і m означає ціле число 1; за умови, що коли: 5 5’ - зазначені R і R , взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, означають: N* O 45 у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I), тоді 2 - зазначень R гетероарил структури: * X' X не означає: 15 UA 113280 C2 N * у якій * означає точку приєднання до залишку структури загальної формули (I); 2 R означає гетероарил структури: R6 N * 5 у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (I); В додатковому варіанті вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), де 2 R означає гетероарил структури: R6 N * 10 15 20 25 X NH2 у якій: * означає точку приєднання зазначеного гетероарилу до залишку структури загальної формули (I), і 6 Z означає N або C-R . В одному із варіантів вищезгаданих аспектів, винахід стосується сполук формули (I), відповідно до будь-якого із вищезгаданих варіантів здійснення, в формі її стереоізомеру, таутомера, N-оксиду, гідрату, сольвату або солі, або суміші перерахованого. Слід розуміти, що даний винахід стосується будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанта даного винаходу сполук загальної формули (I), що наведений вище. Ще більш краще, якщо даний винахід охоплює сполуки загальної формули (I), які розкриті в розділі "приклади" цього документа, що наведений нижче. Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук даного винаходу, який містить стадії, що описані в даній заявці. Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (I), зокрема, способом, що описаний у даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (XI): N N R1 O NH2 O R3 30 (XI) у якій R1 і R3 приймають значення, визначені вище для загальної формули (I). Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжних сполук загальної формули (XI), наведеної вище, для одержання сполук даного винаходу загальної формули (I), наведеної вище. У випадку якщо існує невідповідність між хімічною назвою і зображеною хімічною структурою, зображена хімічна структура має пріоритет над даною хімічною назвою. 16 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНИЙ РОЗДІЛ Загальні методи одержання Конкретний спосіб для використання для одержання сполук, застосовуваних в варіанті здійснення винаходу, що розглядається, залежить від конкретно потрібної сполуки. Такі фактори, як вибір конкретних замісників, відіграють деяку роль у виборі шляху, яким необхідно іти при одержанні конкретних сполук даного винаходу. Ці фактори можуть бути легко встановлені середнім спеціалістом в даній галузі техніки. Сполуки винаходу можна одержати шляхом використання відомих хімічних реакцій і методик. Однак, для допомоги читачу в синтезі сполук даного винаходу представлені наступні загальні методи одержання з більш детальним описом окремих прикладів, представлених нижче в експериментальному розділі, що описує робочі приклади. Сполуки винаходу можна одержати відповідно до звичайних хімічних методів, і/або як розкрито нижче, із вихідних речовин, які є або комерційно доступними, або одержуваними відповідно до стандартних, звичайних хімічних методів. Загальні методи одержання сполук наведені нижче, а одержання характерних сполук конкретно проілюстровано в прикладах. Синтетичні перетворення, які можна використовувати в синтезі сполук даного винаходу і в синтезі проміжних сполук, залучених до синтезу сполук даного винаходу, відомі або доступні середньому спеціалісту в даній галузі техніки. Велику кількість синтетичних перетворень можна знайти в у збірниках, таких як: J. March. Advanced Organic Chemistry, 4-е вид.; John Wiley: Нью-Йорк (1992) R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2-е вид.; Wiley-VCH: Нью-Йорк (1999) F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2-е вид.; Plenum Press: Нью-Йорк (1984) T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е вид.; John Wiley: НьюЙорк (1999) L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2-е вид.; University Science Books: Мілл Веллі, Каліфорнія (1994) L.A. Paquette, Ред. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: Нью-Йорк (1994) A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, ред. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Оксфорд, Сполучене Королівство (1995) G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, ред. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Оксфорд, Сполучене Королівство (1982) B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Оксфорд, Сполучене Королівство (1991) A.R. Katritzky; C.W. Rees ред. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Оксфорд, Сполучене Королівство (1984) A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, ред. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Оксфорд, Сполучене Королівство (1996) C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, ред. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Оксфорд, Сполучене Королівство (1990). Крім того, періодичні огляди синтетичної методології і пов’язаних питань включають Organic Reactions; John Wiley: Нью-Йорк; Organic Syntheses; John Wiley: Нью-Йорк; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: Нью-Йорк; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: Нью-Йорк; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: Нью-Йорк; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: Сан-Дієго Каліфорнія; і Methoden der Organischen Chemie (HoubenWeyl); Thieme: Штутгарт, Німеччина. Крім того, бази даних синтетичних перетворень включають Chemical Abstracts, які можна знайти, використовуючи або CAS OnLine, або SciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein), який можна знайти, використовуючи SpotFire, і REACCS. Нижче, “PG” стосується придатної захисної групи, яка добре відома спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад із T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е вид.; John Wiley: Нью-Йорк (1999). 17 UA 113280 C2 5 На Схемі реакції 1, ацетат ваніліну може бути перетворений на проміжну сполуку (III) в умовах нітрування, таких як нерозбавлена димляча азотна кислота або азотна кислота в присутності іншої сильної кислоти, такої як сірчана кислота. Гідроліз ацетату в проміжну сполуку (III) можливий в присутності основи , такої як гідроксид натрію, гідроксид літію, або гідроксид калію в протонному розчиннику, такому як метанол. Захист проміжної сполуки (IV) з утворенням сполук формули (V) (PG = захисна група, яка добре відома спеціалісту в даній галузі техніки) 18 UA 113280 C2 20 можна виконати стандартними методами (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1999). Перетворення сполук формули (V) на сполуки формули (VI) може бути виконано з використанням аміаку в присутності йоду в апротонному розчиннику, такому як ТГФ або діоксан. Відновлення нітрогрупи в формулі (VI) можна виконати з використанням заліза в оцтовій кислоті або газоподібного водню в присутності придатного паладієвого, платинового або нікелевого каталізатора. Перетворення сполук формули (VII) на імідазолін формули (VIII) краще всього досягають з використанням етилендіаміну в присутності каталізатора, такого як елементарна сірка при нагріванні. Циклізацію сполук формули (VIII) в сполуки формули (IX) виконують з використанням бромціану в присутності амінної основи , такої як триетиламін, діізопропілетиламін, або піридин в галогенованому розчиннику, такому як ДХМ або дихлоретан. Видалення захисної групи в формулі (IX) буде залежати від вибраної групи і може бути виконано стандартними методами (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1999). Алкілування алкілування в формулі (X) може бути досягнуто з використанням основи , такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярному апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група, з забезпеченням сполук формули (XI). На закінчення, аміди формули (I) можуть бути утворені з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або, альтернативно, можуть бути утворені з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як PYBOP, DCC, або EDCI в полярних апротонних розчинниках. 25 На Схемі реакції 2, сполука формули (IV), одержана, як описано вище, може бути перетворена на структуру формули (XII) з використанням аміаку в присутності йоду в 5 10 15 19 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 апротонному розчиннику, такому як ТГФ або діоксан. Алкілування фенолу в формулі (XII) може бути досягнуто з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярномому апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група. Відновлення нітрогрупи в формулі (XIII) можна виконати з використанням заліза в оцтовій кислоті або газоподібного водню в присутності придатного паладієвого, платинового або нікелевого каталізатора. Перетворення сполук формули (XIV) на імідазолін формули (XV) краще всього досягають з використанням етилендіаміну в присутності каталізатора, такого як елементарна сірка при нагріванні. Циклізацію сполук формули (XV) в сполуку формули (XVI) виконують з використанням бромціану в присутності амінної основи , такої як триетиламін, діізопропілетиламін, або піридин в галогенованому розчиннику, такому як ДХМ або дихлоретан. На закінчення, аміди формули (I) можуть бути утворені з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або альтернативно можуть бути утворені з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як PYBOP, DCC, або EDCI в полярних апротонних розчинниках. На Схемі реакції 3, сполука формули (X), одержана, як описано вище, може бути перетворена на амід (XVI) з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або альтернативно може бути перетворена з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як PYBOP, DCC, або EDCI в полярних апротонних розчинниках. Ці сполуки потім на сполуки формули (I) з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярномому апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група. 20 UA 113280 C2 5 10 На Схемі реакції 4, сполука формули (IX), одержана, як описано вище, може бути перетворена на амід (XVII) з використанням активованих складних ефірів, таких як хлорангідриди і ангідриди кислот або альтернативно може бути перетворена з використанням карбонових кислот і придатних агентів сполучення, таких як PYBOP, DCC, або EDCI в полярних апротонних розчинниках. Видалення захисної групи в формулі (XVII) буде залежати від вибраної групи і може бути виконано стандартними методами (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1999). Алкілування фенолу в формулі (XVI) може бути досягнуто з використанням основи, такої як карбонат цезію, гідрид натрію, або т-бутилат калію в полярномому апротонному розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО з введенням бічного ланцюга, що несе придатну відхідну групу, таку як галогенідна або сульфонатна група. 21 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 На Схемі реакції 5, сполука формули XVIII може бути перетворена на бісхлоридну сполуку формули XIX з використанням хлоруючих агентів, таких як POCl 3 або COCl2 в апротонних розчинниках. Хлорид, одержаний таким чином, може бути перетворений на імідазоліни формули XXI за допомогою реакції з придатними кількостями етаноламіну або належно захищеного замісника, з наступною активацією придатним активуючим агентом, наприклад сульфонілхлоридом, PPh3, або галогенувальним агентом, таким як SOCl2. Хлорид XXI може бути перетворений на амін XXII за допомогою застосування будь-якого джерела нуклеофільного аміну, такого як аміак, фталімід, або захищені аміни, такі як бензиламін, в полярномому розчиннику, такому як ДМФА або ДМСО. Утворення фенолу, зображеного в формулі X, може бути виконано шляхом зняття захисту - розщеплення метилового ефіру з використанням будь-якого з умов, зображених в літературі (Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: Нью-Йорк, 1999). Для кращого розуміння цього винаходу, наведені наступні приклади. Ці приклади використовуються тільки для ілюстративних цілей, і не повинні викладатися як обмеження обсягу винаходу будь-яким чином. Всі публікації, згадані тут, включені шляхом посилання в їх повному обсязі. Скорочення і акроніми Повний список скорочень, використовуваних хіміками-органіками, що є середніми спеціалістами в даній галузі техніки, знаходиться в ACS Style Guide (третє видання) або "керівництві для авторів" Journal of Organic Chemistry. Скорочення, що містяться в зазначених списках, і всі скорочення, використовувані хіміками-органіками, що є середніми спеціалістами в даній галузі техніки, включені авторами шляхом посилання. Для цілей цього винаходу хімічні елементи ідентифіковані відповідно до Періодичної таблиці елементів, версії CAS, "керівництва з хімії і фізики", 67-те вид., 1986-87. Більш визначено, при використанні наступних скорочень впродовж цього розкриття, вони мають наступні значення: acac ацетилацетонат Ac2O оцтовий ангідрид AcO (абоацетат OAc) безв. безв. 22 UA 113280 C2 водн. Ar атм. 9-BBN BINAP водний арил атмосфера 9-бoрaбіцикло[3.3.1]нoніл 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'бінафтил Bn бензил т.пл. температура кипіння br s широкий синглет Bz бензоїл ВОС трет-бутоксикарбоніл н-BuOH н-бутанол т-BuOH трет-бутанол т-BuOK калію трет-бутоксид C Цельсія розрах. розрахований CAN нітрат церію-амонію Cbz карбобензилoкси CDI карбонілдіімідазол CD3OD метанол-d4 Celite® фільтруючий засіб із діатомівої землі, Celite® Corp ХІ-МС хімічна іонізаційна масспектроскопія 13 C ЯМР вуглець-13 ядерний магнітний резонанс m-CPBA мета-хлорпероксибензойна кислота d дублет dd дублет дублетів DABCO 1,4-діaзaбіцикло[2.2.2]октан DBU 1,8-діазабіцикло [5.4.0]ундец-7eн DCC N,N’-дициклогексилкарбодіімід ДХМ дихлорметан DEAD діетилaзoдикарбоксилат розкл. розкладання DIA діізопропіламін DIBAL гідрид діізобутилалюмінію DMAP 4-(N,N-диметиламіно)піридин DME 1,2-диметоксіетан ДМФА N,N-диметилформамід ДМСО диметилсульфоксид E entgegen (конфігурація) EDCl або 1-(3-диметиламінопропіл) - 3етилкарбодіімід EDCI · HCl гідрохлорид ее енантіомерний надлишок EI електронний удар ELSD випарний детектор світлорозсіювання екв. еквівалент ЕР-МС електророзпилювальна масспектроскопія EtOAc етилацетат EtOH етанол (100 %) EtSH етантіол Et2O діетиловий ефір Et3N триетиламін Fmoc 9-фторенилметоксикарбоніл 23 UA 113280 C2 ГХ ГХ-МС газова хроматографія газова хроматографія - масспектроскопія год. година, години гекс. гексани або гексан 1 H ЯМР протонний ядерний магнітний резонанс HMPA гексаметилфoсфoрaмід HMPT гексаметилфосфорний триамід HOBT гідроксибензотриазол ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія нерозч. нерозчинний IPA ізопропіламін ізоPrOH ізопропіловий спирт ІЧ інфрачервоний J константа взаємодії (спектроскопія ЯМР) л літр LAH алюмогідрид литію РХ рідинна хроматографія РХ-МС рідинна хроматографія - масспектрометрія LDA діізопропіламід літію -1 М моль л (молярний) m мультиплет м мета MeCN ацетонітрил MeOH метанол МГц мегагерц хв. хвилина, хвилини мкл мікролітр мл мілілітр мкM мікромолярний моль моль Тпл температура плавлення MС мас-спектр, мас-спектрометрія Ms метансульфоніл m/z відношення маси до заряду -1 н. екв. л (нормальний) NBS N-бромосукцинімід нМ нaнoмолярний NMM 4-метилморфолін ЯМР ядерний магнітний резонанс о oртo спостереж.спостережуваний п пара с. сторінка сс. сторінки PdCl2dppf [1,1’біс(дифенілфосфіно)фероцен] дихлорпаладій (II) Pd(OAc)2 ацетат палладію PG захисна група, добре відома спеціалісту в даній галузі техніки pH від’ємний логарифм концентрації іонів водню Ph феніл pK від’ємний логарифм константи 24 UA 113280 C2 pKa PPA PS-DIEA PyBOP q рац R rel Rf в.у. кт s S t TBDMS, TBP TBDPS, TPS ТЕА ТГФ Tf ТФО TFFH ТШХ TMAD TMSCl Ts об/об мас/об мас/мас Z 5 рівноваги від’ємний логарифм константи рівноваги для асоціації полі(фосфорна кислота) полістирол-зв'язаний діізопрoпилетиламін гeксaфторфосфат бензотриазол-1-іл-oкси-триспіролідинo-фосфонію квартет рацемический rectus (конфігураційний) стосується сполуки, у якій один хіральний центр не визначень, причому вищезазначений хіральний центр існує за присутності одного або декількох інших хіральних центрів, які визначені коефіцієнт утримання (ТШХ) час утримання (ВЕРХ) кімнатна температура синглет sinister (конфігураційний) триплет трет-бутилдиметилсиліл трет-бутилдифенілсиліл триетиламін тетрагідрофуран трифторометансульфоніл (трифліл) трифторооцтова кислота гeксaфторфосфат фторN,N,N’,N’тeтрaметилформамідинію тонкошарова хроматографія N,N,N’,N’тeтрaметилетилeндіамін триметилсиліл хлорид п-толуолсульфоніл відношення об'єму до об'єму відношення маси до об'єму відношення маси до маси zusammen (конфігурація) СПЕЦІАЛЬНІ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ ОПИСИ Умови аналітичної ВЕРХ-МС: ВЕРХ-МС дані, наведені в наступних спеціальних експериментальних описах, відносяться до наступних умов: 25 UA 113280 C2 Waters Acquity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001 або ZQ4000 Waters Acquity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Система: PDA, ELSD, Колонка: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 мм A1 = H2O + 0.1% HCOOH A2 = H2O + 0.2% NH3 Розчинник: B1 = ацетонітрил Градієнт: 0-1.6 хв 1-99% B, 1.6-2.0 хв 99% B Потік: 0.8 мл/хв Температура: 60°C Інжекція: 2.0 мкл ДетектуDAD діапазон сканування 210-400 нм вання: Система: 5 10 Метод 1: 99% 0.1% водна мурашина кислота: 1% CH3CN - 1% 0.1% водна мурашина кислота: 99% CH3CN впродовж 1.6 хв.; 1% 0.1% водна мурашина кислота: 99% CH3CN впродовж 1.6 хв. впродовж 0.4 хв. Метод 2: 99% 0.2% водний аміак: 1% CH3CN - 1% 0.1% водний аміак: 99% CH3CN впродовж 1.6 хв.; 1% 0.1% водний аміак: 99% CH3CN впродовж 1.6 хв. впродовж 0.4 хв. Якщо не зазначене інше, для аналітичної ВЕРХ використовували метод 2. Умови препаративної ВЕРХ: Якщо не зазначене інше, “очищення препаративної ВЕРХ” в наступних спеціальних експериментальних описах відноситься до наступних умов: Аналітика: Система: Колонка: Розчинник: Градієнт: Потік: Температура: Інжекція: Детектування: Waters Aqcuity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001 Aqcuity BEH C18 1.7 50x2.1 мм A = H2O + 0.1% HCOOH B = ацетонітрил 0-1.6 хв 1-99% B, 1.6-2.0 хв 99% B 0.8 мл/хв 60°C 2.0 мкл DAD діапазон сканування 210-400 нм МС ЕРІ+, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 m/z ELSD 15 Приготування: Система: Колонка: Розчинник: Градієнт: Потік: Температура: Розчин: Інжекція: Детектування: Waters Autopurificationsystem: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3001 XBrigde C18 5 мкм 100x30 мм A = H2O + 0.1% HCOOH B = ацетонітрил 0-1 хв 1% B, 1-8 хв 1-99% B, 8-10 хв 99% B 50 мл/хв КТ Макс. 250 мг / 2.5 мл ДМСО або ДМФА 1 x 2.5 мл DAD діапазон сканування 210-400 нм МС ЕРІ+, ЕРІ-, діапазон сканування 160-1000 m/z Умови хіральної ВЕРХ: 26 UA 113280 C2 Дані хіральної ВЕРХ, наведені в наступних спеціальних експериментальних описах, відносяться до наступних умов: Аналітика: 5 Система: Колонка: Розчинник: Потік: Температура: Розчин: Інжекція: Детектування: Dionex: Pump 680, ASI 100, Waters: UV-Detektor 2487 Chiralpak IC 5 мкм 150x4.6 мм Гексан / етанол 80:20 + 0.1% діетиламін 1.0 мл/хв 25°C 1.0 мг/мл EtOH/MeOH 1:1 5.0 мкл УФ 280 нм Приготування: Система: Колонка: Розчинник: Потік: Температура: Розчин: Інжекція: Детектування: 10 15 20 25 30 35 40 Agilent: Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC, ESA: Corona Chiralpak IC 5 мкм 250x30 мм Гексан / етанол 80:20 + 0.1% діетиламін 40 мл/хв КТ 660 мг / 5.6 мл EtOH 8 x 0.7 мл УФ 280 нм Препаративна РХСТ: Препаративну рідинну хроматографію середнього тиску (РХСТ) проводили за допомогою стандартних методик “флеш-хроматографії” на силікагелі (наприклад, Still і ін., 1978), або шляхом використання картриджів з силікагелем і пристроїв, таких як системи Flashmaster або Biotage Flash. Якщо не зазначене інше, кожне очищення РХСТ проводили з використанням хроматографа Flash Master II, обладнаного колонкою Isolute Flash NH 2 з оберненою фазою, елююючи градієнтом змішаного розчинника (100% CH2Cl2 впродовж 3 хв., градієнт до 90% CH2Cl2: 10% MeOH впродовж 12 хвилин; градієнт до 80% CH 2Cl2: 20% MeOH впродовж 20 хв.; градієнт до 70% CH2Cl2: 30% MeOH впродовж 10 хв.; і градієнт до 50% CH 2Cl2: 50% MeOH впродовж 15 хв.) при швидкості потоку, рекомендованому для даного розміру колонки (тобто, 5 г колонка, 10 мл/хв.; 50 г колонка, 30 мл/хв). Елюат контролювали за допомогою УФ-детектора при довжині хвилі 254 нм. Визначення умов оптичного обертання: Оптичні обертання вимірювали в ДМСО, при довжині хвилі 589 нм, 20°C, концентрації 1.0000 г/100 мл, часу інтеграції 10 с, товщини шару 100.00 мм. Структури сполук даного винаходу були підтверджені з використанням однієї або декількох наступних методик. ЯМР Спектри ЯМР були одержані для кожної сполуки і були узгоджені з показаними структурами. Звичайну одновимірну ЯМР спектроскопію виконували або на 300, або на 400 MГц спектрометрах Varian® Mercury-plus. Зразки розчиняли в дейтерованих розчинниках. Хімічні зсуви були зареєстровані на шкалі м.ч. і були віднесені до відповідних сигналів розчинників, таких як 2.49 м.ч. для ДМСО-d6, 1.93 м.ч. для CD3CN, 3.30 м.ч. для CD3OD, 5.32 м.ч. для CD2Cl2 і 1 7.26 м.ч. для CDCl3 для H спектрів. Відсоткові виходи, повідомлені в наступних прикладах, основані на вихідному компоненті, який використовували в найнижчій молярній кількості. Чутливі до повітря і вологості рідини і розчини переносилися через шприц або канюлю, і вводилися в реакційні посудини через гумові прокладки. Реагенти і розчини комерційного класу використовували без додаткового очищення. Термін “концентрували при зниженому тиску” відноситься до використання роторного випарника Бюхі при тиску приблизно 15 мм Hg. Всі температури повідомляються без урахування виправлень в градусах Цельсія (°C). Тонкошарову хроматографію (ТСХ) виконували на скляних пластинах, попередньо покритих силікагелем 60 A F-254 250 мкм. 27 UA 113280 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Реакції, для яких було потрібно мікрохвильове випромінювання, проводили з використанням мікрохвильової печі Biotage Initator, необов’язково оснащеної роботизованим блоком. Повідомлений час реакцій у випадку використання нагрівання мікрохвильовим випромінюванням, слід розуміти як фіксований час реакцій після досягнення указаної температурі реакцій. Відсоткові виходи, повідомлені в наступних прикладах, основані на вихідному компоненті, який використовували в найнижчій молярній кількості. Чутливі до повітря і вологості рідини і розчини переносили через шприц або канюлю, і вводилися в реакційні посудини через гумові прокладки. Реагенти і розчини комерційного класу використовували без додаткового очищення. Термін “концентрували в вакуумі” стосується використання роторного випарника Бюхі при мінімальному тиску приблизно 15 мм Hg. Всі температури повідомляються без урахування поправок в градусах Цельсію (°C). Назви сполук були генеровані з використанням програми ACD/Name Batch версії 12.01. В деяких випадках були використані загальноприйняті назви комерційно доступних реагентів. Синтез проміжних сполук Проміжна сполука A Одержання 2-амінопіримідин-5-карбонової кислоти O H O N N N (1Z)-2-(диметоксиметил)-3-метоксі-3-оксопроп-1-ен-1-олят натрію одержували, як описано дослідником Жичкіним (Zhichkin і ін., 2002). (1Z)-2-(диметоксиметил)-3-метоксі-3-оксопроп-1-ен-1-олят натрію (1.37 г, 7.8 ммоль) розбавляли в ДМФА (12 мл), і гідрохлорид гуанідину (640 мг, 6.7 ммоль) добавляли. Суміш перемішували при 100 °C протягом 1 год, потім охолоджували до к.т. і розбавляли водою. Метил 2-амінопіримідин-5-карбоксилат осаджувався у вигляді світло-жовтої твердої речовини, 1 яку виділяли за допомогою вакуумного фільтрування (510 мг, 50%): H ЯМР (ДМСО-d6) : 8.67 (s, 2H), 7.56 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H). Метил 2-амінопіримідин-5-карбоксилат (300 мг, 2.0 ммоль) розбавляли в метанолі (5 мл), який містить декілька крапель води. Додавали гідроксид літію (122 мг, 5.1 ммоль), і реакційну суміш перемішували при 60 °C протягом ночі. Суміш концентрували при зниженому тиску, потім розбавляли водою і значення pH встановлювали на 4 за допомогою 1 M HCl. 2-Амінопіримідин5-карбонова кислота осаджувалась у вигляді білої твердої речовини, яку виділяли за допомогою 1 вакуумного фільтрування (244 мг, 90%): H ЯМР (ДМСО-d6) : 12.73 (1H, br s), 8.63 (2H, s), 7.44 (2H, br s). Проміжна сполука B Одержання гідрохлориду 4-(3-хлорпропіл)морфоліну N Cl Cl O H До розчину 1-бром-3-хлорпропану (45 г, 0.29 моль) в толуолі (100 мл) додавали морфолін (38 г, 0.44 моль). Розчин перемішували при 84 °C протягом 3 год, протягом яких утворився осад. Після охолодження до к.т., осад виділяли за допомогою вакуумного фільтрування, промивали ефіром, і тверду речовину відкидали. Маточний розчин підкисляли за допомогою HCl (4 M в діоксані, 72 мл, 0.29 моль), що викликало осадження цільового продукту у вигляді HCl солі. Розчинник вилучали при зниженому тиску, і тверду речовину, яку врезультаті одержували, 1 сушили з одержанням зазначеної в заголовку сполуки (53 г, 90%): H ЯМР (ДМСО-d6) : 11.45 (1H, br s), 3.94-3.77 (4H, m), 3.74 (2H, t), 3.39 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.21 (2H, m). Проміжна сполука B Одержання 6-аміно-2-метилнікотинової кислоти O OH H2 N 50 N Суспензію 6-аміно-2-метилнікотинонітрилу (1.0 г, 7.5 ммоль) в водному розчині KOH (20%, 12 мл) нагрівали при температурі дефлегмації протягом 3 днів. Після спливу цього часу, її охолоджували до кімнатної температури, нейтралізували концентрованою HCl, фільтрували і сушили з одержанням цільового продукту, який використовували без додаткового очищення (1.1 28