Похідні піролотриазину, застосовні для лікування гіперпроліферативних порушень і захворювань, пов’язаних з ангіогенезом

1. Сполука формули (І) ГІПЕРПРОЛІФЕРАТИВНИХ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, аміногрупи, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи, (С1С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілтіогрупи, (С1С6)алкоксикарбоніламіногрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений або 0 або 1 гетероциклілом, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкоксигрупою, - гетероциклілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, циклоалкілом або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)алкіламіногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з a) гідроксилу, b) аміногрупи, c) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0. 1. 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, d) ариламіногрупи, де ариламіногрупа може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи та трифторметилу, e) гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами, метоксигрупами або піридилами, f) імідазолілу, g) піридиламіногрупи, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або гетероциклілом, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкоксі(С2-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, l) ціаногрупи, - (С1-С6)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з аміногрупи, (С1-С6)алкінаміногрупи та гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 (С1-С6)алкілами, (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи, 87851 4 - гетероарилу, де гетероарил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з q) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 гетероциклілом, 0 або 1 алкіламіногрупою, або 0 або 1 гідроксигрупою або метоксигрупою, r) галогену, s) аміногрупи, t) алкіламіногрупи, u) (С1-С6)алкоксикарбонілу та v) (С3-С6)циклоалкілу, - гетероарилкарбонілу, що може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу, (С3-С6)циклоалкілу та галогену, - гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу та (С1-С6)алкоксикарбонілу; і R4 вибраний із групи, що складається з водню, (С1С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи та галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п.1, в якій R1 вибраний із групи, що складається з фенілу та моноциклічного гетероарилу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де феніл і гетероарил у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 піролідинілом, 0 або 1 морфолінілом або 0 або 1 (С1-С3)алкоксигрупою, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, - трифторметоксигрупи, - (С3-С6)циклоалкілу, - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1 або 2 галогенами, - трифторметилтіогрупи; R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену, (С1-С4)алкілу та (С1-С4)алкоксигрупи; R3 вибраний із групи, що складається з - карбоксилу, - формілу, - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає фтор, хлор, гідроксигрупу, (С1С6)алкоксигрупу та моноциклічний гетероцикліл, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, -(С3-С6)циклоалкілкарбонілу, -(С1-С6)алкоксикарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає аміногрупу та (С1С6)алкоксикарбоніл, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, 5 незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, аміногрупи, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи, (С1С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілтіогрупи, (С1С6)алкоксикарбоніламіногрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 гідроксилом або 0 або 1 моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1-С6)алкілом, і де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном або (С1-С6)алкілом, - моноциклічного гетероциклілкарбонілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, у разі необхідності заміщеного 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, (С3-С6)циклоалкілом або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)алкіламіногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з a) гідроксилу, b) аміногрупи, c) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, e) моноциклічного гетероциклілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами, метоксигрупами або піридилами, f) імідазолілу, h) (С1-Сh)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкоксі(С2-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, l) ціаногрупи, (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи, - гетероарилу, де гетероарил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з а) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, 0 або 1 алкіламіногрупою або 0 або 1 гідроксигрупою або метоксигрупою, b) галогену, e) (С1-С6)алкоксикарбонілу та f) (С3-С6)циклоалкілу, 87851 6 - моноциклічного гетероарилкарбонілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, - моноциклічного гетероциклілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу та (С1-С6)алкоксикарбонілу; і R4 вибраний із групи, що складається з водню та галогену; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п.1, в якій R1 вибраний із групи, що складається з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піридинілу та піримідинілу, де феніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридиніл і піримідиніл у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, - трифторметоксигрупи, - циклопропілу, - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1 або 2 галогенами; R2 вибраний із групи, що складається з водню, фтору та хлору; R3 вибраний із групи, що складається з - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає фтор, хлор, гідроксигрупу, (С1С6)алкоксигрупу, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл і піперидиніл, - циклопропілкарбонілу, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, аміногрупи, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи, (С1С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілтіогрупи, (С1С6)алкоксикарбоніламіногрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 гідроксилом, піперазинілом, морфолінілом, піролідинілом або піперидинілом, де піперазиніл, морфолініл, піролідиніл або піперидиніл у разі необхідності можуть бути заміщені 0 або 1 (С1С6)алкілом, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном або (С1-С6)алкілом, - гетероциклілкарбонілу, вибраного із групи, що включає піперазинілкарбоніл, морфолінілкарбоніл, піролідинілкарбоніл і піперидинілкарбоніл, у разі необхідності заміщений 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, (С3-С6)циклоалкілом або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності 7 87851 8 може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)алкіламіногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з а) гідроксилу, с) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, алкіламіногрупи та метоксигрупи, e) піперазинілу, морфолінілу, піролідинілу або піперидинілу, де піперазиніл, морфолініл, піролідиніл і піперидиніл можуть бути заміщені 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами або метоксигрупами, f) імідазолілу, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкоксі(С2-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, l) ціаногрупи, (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи, - піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, імідазолілу та піримідинілу, де піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, імідазоліл або піримідиніл можуть бути заміщені 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з a) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 алкіламіногрупою або 0 або 1 метоксигрупою, b) галогену та f) (С3-С6)циклоалкілу, піразолілкарбонілу, оксазолілкарбонілу, ізоксазолілкарбонілу, тіазолілкарбонілу, піридинілкарбонілу або піримідинілкарбонілу; і R4 вибраний із групи, що складається з водню та фтору; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за п.1 для лікування або запобігання порушенням. 5. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п.1. 6. Фармацевтична композиція за п.5 у комбінації принаймні з одним фармацевтично прийнятним, фармацевтично безпечним носієм або наповнювачем. 7. Спосіб приготування фармацевтичної композиції за п.6, при якому здійснюють об'єднання принаймні однієї сполуки за п.1 принаймні з одним фармацевтично прийнятним, фармацевтично безпечним носієм або наповнювачем, перемішування комбінації та надання їй підхожої форми введення. 8. Застосування сполуки за п.1 для приготування фармацевтичної композиції для лікування проліферативних порушень. 9. Фармацевтична композиція за п.5 або 6, призначена для лікування або запобігання проліферативним порушенням. 10. Спосіб лікування захворювання або патологічного стану у ссавця, при якому здійснюють введення ссавцю, який потребує цього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І). 11. Спосіб за п.10, у якому захворюванням або патологічним станом є рак. 12. Спосіб за п.10, у якому зазначеною терапевтично ефективною кількістю сполуки формули (І) впливають на ангіогенез. Цей винахід стосується нових піролотриазинів, фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, та застосування цих сполук і композицій для запобігання та/або лікування гіперпроліферативних порушень і захворювань, пов'язаних з ангіогенезом. Установлено, що для підтримки прогресуючого росту пухлини до розміру, що перевищує 1-2мм3, пухлинним клітинам потрібна функціональна строма, несуча структура, що складається з фібробластів, гладком'язових клітин, ендотеліальних клітин, білків позаклітинного матриксу та розчинних факторів (Folkman, J., Semin Oncol, 2002. 29(6 Suppl 16), 15-8). Пухлини індукують утворення стромальних тканин шляхом секреції розчинних факторів росту, таких як PDGF (тромбоцитарний фактор росту) і трансформуючий фактор росту бета (TGF-beta), які, у свою чергу, стимулюють секрецію клітинами хазяїна комплементарних факторів, таких як фібробластний фактор росту (FGF), епідермальний фактор росту (EGF) і судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF). Ці стимулюючі фактори індукують утворення нових кровоносних судин, або ангіогенез, які постачають у пухлину кисень і живильні речовини та дозволяють їй рости та створюють шляхи для метастазування. Передбачається, що деякі лікарські засоби, призначені для придушення утворення строми, пригнічують зростання епітеліальних пухлин різних гістологічних типів. (George, D. Semin Oncol, 2001. 28(5 Suppl 17), 2733; Shaheen, R.M., et al., Cancer Res, 2001. 61(4), 1464-8; Shaheen, R.M., et al. Cancer Res, 1999. 59(21), 5412-6). Однак, внаслідок складної природи та численних факторів, що беруть участь в ангіогенезі та прогресуванні пухлин, засіб, що впливає на один шлях, може мати обмежену ефективність. Потрібен лікарський засіб, що впливає на цілу низку основних сигнальних шляхів, що використовуються пухлинами для індукування 9 ангіогенезу в стромі хазяїна. До них належать PDGF, активний стимулятор утворення строми (Ostman, A. and C.H. Heldin, Adv Cancer Res, 2001, 80,1-38), FGF, хемоатрактант і мітоген для фібробластів і ендотеліальних клітин, і VEGF, активний регулятор васкуляризації. Основним регулятором ангіогенезу та васкулогенезу при ембріональному розвитку та деяких залежних від ангіогенезу захворюваннях є судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF; який також називається фактором судинної проникності, VPF). VEGF являє собою групу ізоформ мітогенів, що існують у гомодимерних формах внаслідок альтернативного сплайсингу РНК. Повідомляють, що ізоформи VEGF є високоспецифічними відносно ендотеліальних клітин судин (огляд див. у публікації: Farrara et al. Endocr. Rev. 1992, 13,18; Neufield et al. FASEB J. 1999, 13, 9). Повідомляють, що експресія VEGF індукується гіпоксією (Shweiki et al. Nature 1992, 359, 843), а також різними циктокінами та факторами росту, такими як інтерлейкін-1, інтерлейкін-6, епідермальний фактор росту та трансформуючий фактор росту. Зараз повідомляють, що VEGF і представники групи VEGF зв'язують одну або більшу кількість із трьох тирозинкіназ трансмембранного рецептора (Mustonen et al. J. Cell Biol., 1995, 129, 895), VEGF рецептора-1 (також відомого, як flt-1 (fms-подібна тирозинкіназа-1)), VEGFR-2 (також відомого, як рецептор, що містить домен вставки кінази (KDR); мишачий аналог KDR відомий, як фетальна кіназа1 печінки (flk-1)) і VEGFR-3 (також відомого, як fit4). Показано, що KDR і flt-1 по-різному впливають на трансдукцію сигналів (Waltenberger et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 26988); Park et al. Oncogene 1995, 10, 135). Таким чином, в інтактних клітинах відбувається сильно залежне від лігандів фосфорилювання тирозинових залишків KDR, а для flt-1 виявляється слабка реакція. Таким чином, передбачається, що зв'язування з KDR є критично важливою умовою індукування повного спектра опосередковуваних VEGF біологічних відповідей. In vivo фактор VEGF відіграє головну роль у васкулогенезі та індукує ангіогенез та порушення проникності кровоносних судин. Порушена регуляція експресування VEGF сприяє розвитку ряду захворювань, які характеризуються аномальними процесами ангіогенезу та/або гіперпроникності. Передбачається, що регуляція, яка здійснюється деякими препаратами, опосередковуваного VEGF каскаду трансдукції сигналів може бути корисним способом регулювання аномальних процесів ангіогенезу та/або гіперпроникності. Судинні ендотеліальні фактори росту (VEGF, VEGF-C, VEGF-D) і їх рецептори (VEGFR2, VEGFR3) є основними регуляторами не тільки ангіогенезу пухлини, але й лімфангіогенезу. VEGF, VEGF-C і VEGF-D експресуються в більшості пухлин, в основному в період росту пухлини, і часто в значно збільшених кількостях. Експресування VEGF стимулюється гіпоксією, циктокінами, онкогенами, такими як ras, або 87851 10 інактивацією супресорних генів пухлин (McMahon, G. Oncologist 2000, 5(Suppl. 1), 3-10; McDonald, N.Q.; Hendrickson, W.A. Cell 1993, 73, 421-424). Біологічна активність факторів VEGF опосередковується шляхом зв'язування з їх рецепторами. VEGFR3 (що також називається Flt4) у нормальних тканинах дорослих експресується в основному в лімфатичному ендотелії. Вплив VEGFR3 необхідний для утворення нових лімфатичних судин, але не для підтримки існуючих лімфатичних судин. VEGFR3 також піддається підвищувальній регуляції в ендотелії кровоносних судин пухлини. Недавно встановлено, що VEGF-C і VEGF-D, ліганди для VEGFR3, є регуляторами лімфангіогенезу у ссавців. Лімфангіогенез, індукований пов'язаними з пухлинами лімфангіогенними факторами, міг стимулювати ріст нових судин у пухлині, забезпечуючи пухлинним клітинам доступ до великого кола кровообігу. Клітини, які проникають у лімфатичні судини, можуть потрапити в кровотік через грудну лімфатичну протоку. Дослідження експресування пухлин дозволили провести пряме зіставлення експресування VEGF-C, VEGF-D і VEGFR3 із клінікопатологічними факторами, які безпосередньо пов'язані з можливістю поширення первинних пухлин (наприклад, за участю лімфатичних вузлів, інвазії лімфатичних судин, при вторинних метастазах і на стадії ремісії). У багатьох випадках ці дослідження показали наявність статистично значимої кореляції між експресуванням лімфангіогенних факторіві здатністю первинної солідної пухлини до местастазування (Skobe, Μ. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 192-198; Stacker, S.A. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 186-191; Makinen, T. et al. Nature Med. 2001, 7(2), 199-205; Mandriota, S.J. et al. EMBO J. 2001, 20(4), 672-82; Karpanen, T. et al. Cancer Res. 2001, 61(5), 1786-90; Kubo, H. et al. B/ood2000, 96(2), 546-53). Гіпоксія, можливо, є важливим стимулом продукування VEGF у злоякісних клітинах. Для індукування VEGF пухлинними клітинами у відповідь на гіпоксію необхідна активація кінази р38 MAP (Blaschke, F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296, 890-896; Shemirani, B. et al. Oral Oncology 2002, 38, 251-257). Крім участі в ангіогенезі шляхом регуляції секреції VEGF кіназа р38 МАР стимулює інвазію злоякісних клітин і міграцію різних типів пухлин шляхом регуляції активності колагенази та експресування активатора плазміногену урокінази (Laferriere, J. et al. J. Biol. Chem. 2001, 276, 33762-33772; Westermarck, J. et al. Cancer Res. 2000, 60, 71567162; Huang, S. et al. J. Biol. Chem. 2000, 275,12266-12272; Simon, С et al. Exp. Cell Res. 2001, 271, 344-355). Крім того, VEGF активує позаклітинну регульовану сигналом протеїнкіназу (ERK) в ендотеліальних клітинах пупкової вени людини (HUVEC) (Yu, Y.; Sato, D. J. CellPhysiol 1999, 178, 235-246). PDGF є іншим основним регулятором утворення строми, що секретується багатьма пухлинами паракринним чином і, як вважають, стимулює ріст фібробластів, гладком'язових і 11 ендотеліальних клітин, стимулюючи утворення строми та ангіогенез. Уперше PDGF був ідентифікований, як v-sis онкогенний продукт вірусу саркоми мавп (Heldin, С.Η., et al., J Cell Sci Suppl, 1985, 3, 65-76). Цей фактор росту складається з двох пептидних ланцюгів, що називаються ланцюгами А і В, які на 60% гомологічні у своїх первинних амінокислотних послідовностях. Ці ланцюги зшиті дисульфідними містками та утворюють зрілий білок з молекулярною масою, що дорівнює30кДа, утворений гомо- і гетеродимерами АА, ВВ або АВ. Установлено, що PDGF виявляється у високих концентраціях у тромбоцитах і експресується ендотеліальними клітинами та гладком'язовими клітинами судин. Крім того, продукування PDGF позитивно регулюється в умовах низького вмісту кисню, таких як наявні у погано васкуляризованій пухлинній тканині (Kourembanas, S., et al., Kidney Int, 1997, 51(2), 438-43). PDGF з високою спорідненістю зв'язується з рецептором PDGF, рецептором трансмембранної тирозинкінази, що містить 1106 амінокислот і має молекулярну масу, що дорівнює 124кДа (Heldin, C.H., A. Ostman, and L. Ronnstrand, Biochim BiophysActa, 1998. 1378(1), 79-113). PDGFR виявляється у вигляді гомо- або гетеродимерних ланцюгів, гомологічних сумарно на 30% за своїми амінокислотними послідовностями і гомологічних на 64% за своїми кіназними доменами (Heldin, C.H., et al. Embo J, 1988, 7(5), 1387-93). PDGFR є представником групи рецепторів тирозинкіназ із розщепленими кіназними доменами, що включає VEGFR2 (KDR), VEGFR3 (Flt4), c-Kit, і FLT3. Рецептор PDGF експресується переважно на фібробластах, гладком'язових клітинах і перицитах і меншою мірою на нейронах, мезангіальних клітинах нирок, клітинах Лейдига та швановських клітинах центральної нервової системи. Після зв'язування з рецептором PDGF індукує димеризацію рецептора, і відбувається ауто- і трансфосфорилювання його тирозинових залишків, що підсилює активність рецептора відносно кінази та стимулює рекрутинг розташованих у прямому напрямку ефекторів шляхом активації доменів, що зв'язують білок SH2. З активованим PDGFR утворює комплекси ціла низка сигнальних молекул, включаючи РІ-3-кіназу, фосфоліпазу Сгама, src і GAP (активуючий гуанозинтрифосфатазу білок для p21-ras) (Soskic, V., et al. Biochemistry, 1999, 38(6), 1757-64). За допомогою активації РІ-3-кінази фактор PDGF активує сигнальний шлях Rho, індукуючи рухливість і міграцію клітин, і за допомогою активації GAP індукує мітогенез шляхом активації p21-ras і сигнального шляху МАРК. Передбачається, що у дорослих основною функцією PDGF є полегшення та підвищення швидкості загоєння ран і підтримка гомеостазу кровоносних судин (Baker, Е.А. and D.J. Leaper, Wound Repair Regen, 2000. 8(5), 392-8; Yu, J., A. Moon, and H.R. Kim, Biochem Biophys Res Commun, 2001.282(3), 697-700). PDQF у високих концентраціях виявляється в тромбоцитах і є активним хемоатрактантом для фібробластів, 87851 12 гладком'язових клітин, нейтрофілів і макрофагів. На додаток до ролі PDGF при загоєнні ран відомо, що він сприяє підтримці гомеостазу судин. При розвитку нових кровоносних судин PDGF здійснює рекрутинг перицитів і гладком'язових клітин, які необхідні для забезпечення структурної цілісності судин. Передбачається, що аналогічну функцію PDGF виконує при неоваскуляризації пухлин. Як частина своєї функції при ангіогенезі PDGF управляє тиском інтерстиціальної рідини, регулюючи проникність судин за допомогою регулювання взаємодії між клітинами сполучної тканини та позаклітинного матриксц. Інгібування активності PDGFR може знизити інтерстиціальний тиск і полегшити надходження цитотоксичних речовин у пухлини, поліпшуючи протипухлинну ефективність цих засобів (Pietras, K., et al. Cancer Res, 2002. 62(19), 5476-84; Pietras, K., et al. Cancer Res, 2001. 61(7), 2929-34). PDGF може стимулювати ріст пухлини шляхом паракринного або аутокринного стимулювання рецепторів PDGFR на стромальних клітинах або безпосередньо на пухлинних клітинах, або через ампліфікацію рецептора або активацію рецептора рекомбінацією. Надекспресований PDGF може трансформувати клітини меланоми людини та кератиноцити (Forsberg, K., et al. Proc Natl Acad Sci USA., 1993. 90(2), 393-7; Skobe, M. and N.E. Fusenig, Proc Natl Acad Sci USA, 1998. 95(3), 10505), тобто два типи клітин, які не експресують рецептори PDGF, можливо, шляхом прямого впливу PDGF на утворення строми та індукування ангіогенезу. Це паракринне стимулювання строми пухлини також спостерігалося при карциномах ободової кишки, легень, молочної та передміхурової залози (Bhardwaj, В., et al. Clin Cancer Res, 1996, 2(4), 773-82; Nakanishi, K., et al. Mod Pathol, 1997,10(4), 341-7; Sundberg, C, et al. Am J Pathol, 1997, 151(2), 479-92; Lindmark, G., et al. Lab Invest, 1993, 69(6), 682-9; Vignaud, J.M., et al., Cancer Res, 1994, 54(20), 5455-63), коли пухлини експресують PDGF, але не рецептор. Аутокринне стимулювання росту пухлинних клітин, коли значна частина досліджених пухлин експресує і ліганд PDGF, і рецептор, виявлена в гліобластомах (Fleming, T.P., et al. Cancer Res, 1992, 52(16), 4550-3), саркомах м'яких тканин (Wang, J., M.D. Coltrera, and A.M. Gown, Cancer Res, 1994, 54(2), 560-4) і різних видах раку яєчників (Henriksen, R., et al. Cancer Res, 1993, 53(19), 4550-4), передміхурової залози (Fudge, K., C.Y. Wang, and M.E. Stearns, Mod Pathol, 1994, 7(5), 549-54), підшлункової залози (Funa, K., et al. Cancer Res, 1990, 50(3), 748-53) і легенів (Antoniades, H.N., et al., Proc NatlAcad Sci USA, 1992, 89(9), 3942-6). Незалежна від ліганду активація рецептора виявляється меншою мірою, але виявлена при хронічному мієломоноцитарному лейкозі (ХММЛ), при якому транслокація хромосоми призводить до утворення ф'южн-білка між Ets-подібним транскрипційним фактором TEL і рецептором PDGF. Крім того, активуючі мутації в PDGFR виявлені при стромальних пухлинах шлунково-кишкового 13 87851 тракту, у яких активація c-Kit не бере участь (Heinrich, М.С., et al., Science, 2003, 9, 9). Деякі інгібітори PDGFR перешкоджають розвитку строми пухлини та можливо придушують ріст пухлини та метастазування. У цій галузі техніки надійно встановлений взаємозв'язок між активністю, що виявляється при дослідженні проліферації пухлинних клітин in vitro, і протипухлинною активністю в клінічних умовах. Наприклад, при терапевтичному застосуванні таксолу (Silvestrini et al. Stem Cells 1993,11(6), 52835), таксотеру (Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339) і інгібіторів топоізомерази (Edelman et al. Cancer Chemother). Клітини захищають свою ДНК шляхом набування комплексу більш високого порядку, що називається хроматином. Конденсація хроматину проявляється при мітозі та загибелі клітин, викликаній апоптозом, а деконденсація хроматину необхідна для реплікації, репарації, рекомбінації та транскрипції. Пістони належать до деяких білків, що зв'язуються із ДНК, які беруть участь у регуляції конденсації ДНК; і пост-трансляційні модифікації хвостів гістонів відіграють критично важливу роль у динамічній конденсації/деконденсації, що відбувається під час клітинного циклу. Фосфорилювання хвостів гістона Н3 відбувається і при транскрипції, і при поділі клітини (Prigent et al. J. Cell Science 2003, 116, 3677). Описано цілий ряд протеїнкіназ, які фосфорилюють гістон Н3, і ці кінази виступають у якості кіназ трансдукції сигналів і мітотичних кіназ. Похідні піролотриазину описані, як такі, що здатні інгібувати активність кіназ, у заявці на патент США №10/289010, у патенті США №6670357, WO 2001/19828, WO 2003/042172, WO 2004/009542, WO 2004/009601, WO 2004/009784 і WO 2004/013145. В одному варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І) (I) де R1 вибраний із групи, що включає арил, бензил і гетероарил, де арил і гетероарил у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 гетероциклілом, або 0 або 1 (С1-С3)алкоксигрупою, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1-С3)алкіламіногрупою, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, 14 - трифторметоксигрупи, - (С3-С6)циклоалкілу, - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1 або 2 галогенами, , де X означає СН2, О, S або NR1-1, і 1-1 де R означає водень або (С1-С6)алкіл, - нітрогрупи, - ціаногрупи, - (С1-С3)алкілтіогрупи, - трифторметилтіогрупи, - (С1-С3)алкілкарбонілу, - (С1-С6)алкоксикарбонілу, і - феноксигрупи, де феноксигрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи, трифторметоксигрупи та галогену, і де бензил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає галоген, (С1-С3)алкіл і (С1С3)алкоксигрупу; R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену, (С1-С4)алкілу та (С1-С4)алкоксигрупи; R3 вибраний із групи, що складається з - карбоксилу, - формілу, - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає фтор, хлор, гідроксигрупу, (С1С6)алкоксигрупу та гетероцикліл, - (С3-С6)циклоалкілкарбонілу, - (С1-С6)алкоксикарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає аміногрупу та (С1-С6)алкокси карбоніл, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, аміногрупи, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи, (С1С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілтіогрупи, (С1С6)алкоксикарбоніламіногрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений або 0 або 1 гетероциклілом, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном, (С1-С6)алкілом (С1С6)алкоксигрупою, - гетероциклілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, циклоалкілом, або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)алкіламіногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з 15 a) гідроксилу, b) аміногрупи, c) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, d) ариламіногрупи, де ариламіногрупа може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи та трифторметилу, e) гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами, метоксигрупами або піридилами, f) імідазолілу, g) піридиламіногрупи, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або гетероциклілом, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкокси(С2-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, І) ціаногрупи, - (С1-С6)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає аміногрупу, (С1С6)алкінаміногрупу та гетероцикліл, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 (С1-С6)алкілами, - (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи, - гетероарилу, де гетероарил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з a) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 гетероциклілом, 0 або 1 алкіламіногрупою, або 0 або 1 гідроксигрупою або метоксигрупою, b) галогену, c) аміногрупи, d) алкіламіногрупи, e) (С1-С6)алкоксикарбонілу, і f) (С3-С6)циклоалкілу, - гетероарилкарбонілу, що може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1С6)алкілу, (С3-С6)циклоалкілу та галогену, - гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу та (С1-С6)алкоксикарбонілу; і R4 вибраний із групи, що складається з водню, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи та галогену; або її фармацевтично прийнятної солі. Залежно від своєї структури сполуки, що відповідають цьому винаходу, можуть існувати в стереоізомерних формах (енантіомери, діастереоізомери). Тому цей винахід стосується енантіомерів або діастереоізомерів і відповідних їх 87851 16 сумішей. Такі суміші енантіомерів і/або діастереоізомерів у відомі способи можна розділяти на окремі стереоізомерні компоненти. Залежно від їх структури цей винахід також стосується таутомерів сполук. Сіль для завдань цього винаходу означає фармацевтично прийнятну сіль сполуки, що відповідає цьому винаходу. Фармацевтично прийнятні солі сполук (І) включають адитивні солі з неорганічними кислотами, карбоновими кислотами та сульфоновими кислотами, наприклад, солі хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, виннокам'яної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти та бензойної кислоти. Фармацевтично прийнятні солі сполук (І) також включають солі зі звичайними основами, такі як, наприклад, солі лужних металів (наприклад, солі натрію та калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію та магнію) і солі амонію, отримані з аміаку або органічних амінів, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, такі як етиламін, діетиламін, триетиламін, етилдіізопропіламін, моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, дициклогексамін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, Nметилморфолін, дигідроабіетиламін, аргінін, лізин, етилендіамін і метилпіперидин. Сольвати для завдань цього винаходу є такими формами сполук, які координуються з молекулами розчинника з утворенням комплексу у твердому або рідкому стані. Гідрати є особливою формою сольватів, у яких координація відбувається з водою. Для завдань цього винаходу замісники, якщо не зазначене інше, мають наведені нижче значення: Алкіл означає лінійний або розгалужений алкільний радикал, який звичайно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до 3 атомів вуглецю, ілюстративними прикладами якого є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, н-пентил і н-гексил. Алкоксигрупа звичайно означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що звичайно містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до 3 атомів вуглецю та приєднаний через атом кисню. Необмежуючі приклади включають метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, пентокси-, ізопентокси-, гексокси-, ізогексоксигрупи. Терміни "алкоксигрупа" і "алкілоксигрупа" можуть використовуватись як синоніми. Алкіламіногрупа означає амінний радикал, що містить 1 або 2 (незалежно вибрані) алкільні замісники, ілюстративними прикладами якого є метиламіно-, етиламіно-, н-пропіламіно-, ізопропіламіно-, трет-бутиламіно-, н-пентиламіно-, н-гексиламіно-, N,N-диметиламіно-, N,N 17 діетиламіно-, N-етил-N-метиламіно-, N-метил-N-нпропіламіно-, N-ізопропіл-N-н-пропіламіно-, N-третбутил-N-метиламіно-, N-етил-N-н-пентиламіно- і Nн-гексил-N-метиламіногрупа. Алкілтіогрупа звичайно означає лінійний або розгалужений вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю та приєднаний через атом сірки. Необмежуючі приклади включають метилтіо- і етилтіогрупу. Ариламіногрупа означає амінний радикал, що містить 1 або 2 (незалежно вибрані) арильні замісники, ілюстративним прикладам якої є феніламіногрупа. Аміноалкіл означає алкільний радикал, заміщений аміногрупою. Необмежуючі приклади включають амінометил і аміноетил. Амінокарбоніл означає вільну амідну групу. Алкілкарбоніл означає карбонільну групу, що містить алкільний замісник. Необмежуючі приклади включають ацетил, пропаноїл, бутаноїл, 2-метилпропаноїл і гексаноїл. Алкіламінокарбоніл означає амінокарбонільний радикал (вільний амід), що містить 1 або 2 (незалежно вибрані) алкільні замісники, ілюстративними прикладами якого є метиламінокарбоніл, етиламінокарбоніл, нпропіламінокарбоніл, ізопропіламінокарбоніл, третбутиламінокарбоніл, н-пентиламінокарбоніл, нгексиламінокарбоніл, Ν,Ν-диметиламінокарбоніл, Ν,Ν-діетиламінокарбоніл, N-етил-Nметиламінокарбоніл, N-метил-N-нпропіламінокарбоніл, N-ізопропіл-N-нпропіламінокарбоніл, N-трет-бутил-Nметиламінокарбоніл, N-етил-N-нпентиламінокарбоніл і N-н-гексил-Nметиламінокарбоніл. Алкоксикарбоніл означає карбонільну групу, що містить алкоксильний замісник. її ілюстративними прикладами є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, нпентоксикарбоніл і н-гексоксикарбоніл. Циклоалкіл означає моноциклічний циклоалкільний радикал, що звичайно містить від 3 до 8 або від 5 до 7 атомів вуглецю, ілюстративними прикладами якого є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Арил означає моноабо біциклічний карбоциклічний радикал, принаймні одне кільце якого є ароматичним, що звичайно містить від 6 до 10 атомів вуглецю, ілюстративними прикладами якого є феніл і нафтил. Гетероарил означає моно- або біциклічний радикал, що звичайно містить від 5 до 10 або від 5 або 6 кільцевих атомів і до 5, в іншому варіанті здійснення - до 4 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, принаймні одне кільце якого є ароматичним. Він може бути приєднаний через кільцевий атом вуглецю або кільцевий атом азоту. Якщо він є біциклічним, у якому одне кільце є ароматичним, а друге не є ароматичним, то він може бути приєднаний через будь-яке кільце. Ілюстративними прикладами є тієніл, фурил, піроліл, піразоліл, тіазоліл, 87851 18 оксазоліл, імідазоліл, піридил, піримідил, піридазиніл, індоліл, індазоліл, бензофурил, бензимідазоліл, бензотіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, 1,3-бензодіоксиніл, 1,4-бензодіоксиніл і бензодіоксоліл. Гетероарилкарбоніл означає гетероарильний залишок, приєднаний через карбонільний атом вуглецю. Гетероцикліл означає моно- або біциклічний, в іншому варіанті здійснення моноциклічний, неароматичний, тобто насичений або частково ненасичений радикал, що звичайно містить від 4 до 10 або від 5 до 8 кільцевих атомів і до 3, в іншому варіанті здійснення - до 2 гетероатомів і/або гетероатомних груп, вибраних із групи, що включає азот, кисень і сірку, CO, SO і SO2. Якщо він є біциклічним, то він може бути конденсованим або спіроз'єднаним біциклічним радикалом. Він може бути приєднаним через кільцевий атом вуглецю або кільцевий атом азоту. Ілюстративними прикладами є тетрагідрофуран-2іл, піролідин-2-іл, піролідин-3-іл, піролініл, піперидиніл, морфолініл, пергідроазепініл. Гетероцикліл карбоніл означає гетероциклільний залишок, приєднаний через карбонільний атом вуглецю. Метилсульфоніл означає залишок -S(О)2СН3. Галоген означає замісник, вибраний із групи, що включає фтор, хлор, бром і йод, в іншому варіанті здійснення - фтор і хлор. (С1-С3)Алкокси(С2-С3)алкоксигрупа означає алкоксигрупу, що містить від 2 до 3 атомів вуглецю, заміщену в положеннях 2 або 3 алкоксигрупою, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, ілюстративними прикладами якої є 2метоксіетокси (СН3-О-СН2СН2-О-), 3етоксипропокси (СН3СН2-О-СН2СН2СН2-О-), 2метоксипропокси (СН3-О(СН3)СНСН2-О-), 2ізопропоксіетокси (СН3(СН3)СН-О-СН2СН2-О-) 2метокси-1-метилетокси (СН3ОСН2(СН3)СН-О-) і 3пропоксіетокси(СН3СН2СН2-О-СН2СН2-О-). (С3-С6)Циклоалкіламінокарбоніл. у разі необхідності заміщений (С1-С3)алкілом. означає амінокарбонільний радикал (вільний амід), що містить 1 або 2 (незалежно вибрані) циклоалкільні замісники, який у разі необхідності може бути заміщений по атому азоту (С1-С3)алкільною групою та у разі необхідності заміщений по будьякому можливому атому вуглецю за допомогою 1 або 2 (С1-С3)алкільних груп, ілюстративними прикладами якого є Ν-циклопропіламінокарбоніл, Ν-циклопропілΝ-метиламінокарбоніл, Ν-(2метилциклопропіл)амінокарбоніл, Νциклобутиламінокарбоніл, Ν-(2,2диметил)циклопропіл)амінокарбоніл, циклопентиламінокарбоніл, Ν-(3етилциклопентил)амінокарбоніл, Νциклогексиламінокарбоніл, Ν-циклогексил-Νетиламінокарбоніл, Ν-(3пропілциклогексил)амінокарбоніл і Ν-(4,4диметилциклогексил)амінокарбоніл. Символ "*", розташований поруч зі зв'язком, позначає положення приєднання в молекулі. Альтернативно, пунктирна лінія (---) позначає 19 зв'язок через радикал, приєднаний до решти молекули. Якщо перед замісниками розташовані префікси, такі як (С1-С4), то вони означають відповідну кількість атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 4 у випадку (С1-С4). Якщо із групи вибирається більше одного замісника, то вибір може бути незалежним. Якщо не зазначена максимальна кількість замісників, то заміщення може відбуватися в кількості положень аж до максимально можливого, наприклад, у випадку галогенування аж до пергалогенування. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І), де R1 вибраний із групи, що складається з фенілу та моноциклічного гетероарилу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де феніл і гетероарил у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 піролідинілом, 0 або 1 морфолінілом, або 0 або 1 (С1-С3)алкоксигрупою, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1-С3)алкіламіногрупою, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, - трифторметоксигрупи, - (С3-С6)циклоалкілу, - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1 або 2 галогенами, - трифторметилтіогрупи; R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену, (С1-С4)алкілу та (С1-С4)алкоксигрупи; R3 вибраний із групи, що складається з - карбоксилу, - формілу, - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає фтор, хлор, гідроксигрупу, (С1С6)алкоксигрупу та моноциклічний гетероцикліл, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, - (С3-С6)циклоалкілкарбонілу, - (С1-С6)алкоксикарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає аміногрупу та (С1-С6)алкокси карбоніл, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, аміногрупи, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи, (С1С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілтіогрупи, (С1С6)алкоксикарбоніламіногрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 гідроксилом або 0 або 1 моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може 87851 20 бути заміщений 0 або 1 (С1-С6)алкілом, і де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном або (С1-С6)алкілом, - моноциклічного гетероциклілкарбонілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, у разі необхідності заміщеного 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, (С3-С6)циклоалкілом або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)алкіламіногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з a) гідроксилу, b) аміногрупи, c) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1-С6)ал кіл аміногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, е) моноциклічного гетероциклілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами, метоксигрупами або піридилами, f) імідазолілу, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, І) ціаногрупи, - (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи, - гетероарилу, де гетероарил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з a) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, 0 або 1 алкіламіногрупою, або 0 або 1 гідроксигрупою або метоксигрупою, b) галогену, e) (С1-С6)алкоксикарбонілу та f) (С3-С6)циклоалкілу, - моноциклічного гетероарилкарбонілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, - моноциклічного гетероциклілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу та (С1С6)алкоксикарбонілу; і R4 вибраний із групи, що складається з водню та галогену; або її фармацевтично прийнятної солі. 21 В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І), де R1 вибраний із групи, що складається з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піридинілу та піримідинілу, де феніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридиніл і піримідиніл у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, - трифторметоксигрупи, - циклопропілу, - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1 або 2 галогенами; R2 вибраний із групи, що складається з водню, фтору та хлору; R3 вибраний із групи, що складається з - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає фтор, хлор, гідроксигрупу, (С1С6)алкоксигрупу, піперазиніл, морфолініл, піролідиніл і піперидиніл, - циклопропілкарбонілу, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, аміногрупи, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи, (С1С6)алкоксигрупи, (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1С6)алкілтіогрупи, (С1С6)алкоксикарбоніламіногрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 гідроксилом, піперазинілом, морфолінілом, піролідинілом або піперидинілом, де піперазиніл, морфолініл, піролідиніл або піперидиніл у разі необхідності можуть бути заміщені 0 або 1 (С1С6)алкілом, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном або (С1-С6)алкілом, - гетероциклілкарбонілу, вибраного із групи, що включає піперазиніл карбоніл, морфолініл карбоніл, піролідинілкарбоніл і піперидинілкарбоніл, у разі необхідності заміщеного 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, (С3-С6)циклоалкілом або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)ал кіл аміногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з а) гідроксилу, с) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, 87851 22 що складається з галогену, алкіламіногрупи та метоксигрупи, e) піперазинілу, морфолінілу, піролідинілу або піперидинілу, де піперазиніл, морфолініл, піролідиніл і піперидиніл можуть бути заміщені 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами або метоксигрупами, f) імідазолілу, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або моноциклічним гетероциклілом, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкокси(С2-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, І) ціаногрупи, - (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, піридинілу, імідазолілу або піримідинілу, де піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, імідазоліл або піримідиніл можуть бути заміщені 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з a) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 алкіламіногрупою, або 0 або 1 метоксигрупою, b) галогену та f) (С3-С6)циклоалкілу, піразолілкарбонілу, оксазолілкарбонілу, ізоксазолілкарбонілу, тіазолілкарбонілу, піридинілкарбонілу та піримідинілкарбонілу; і R4 вибраний із групи, що складається з водню та фтору; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І), де R1 вибраний із групи, що складається з фенілу та моноциклічного гетероарилу, де арил і гетероарил у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 піролідинілом або морфолінілом, або 0 або 1 (С1С3)алкоксигрупою, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, - трифторметоксигрупи, - (С3-С6)циклоалкілу, - (С1-С3)алкілтіогрупи та - феноксигрупи, де феноксигрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що 23 складається з (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи, трифторметоксигрупи та галогену, R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену, (С1-С4)алкілу та (С1-С4)алкоксигрупи; R3 вибраний із групи, що складається з - карбоксилу, - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає фтор, хлор, гідроксигрупу, (С1С6)алкоксигрупу та гетероцикліл, - (С3-С6)циклоалкілкарбонілу, - (С1-С6)алкоксикарбонілу, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С3-С6)циклоалкілу, галогену, (С1С6)алкіламіногрупи, гідроксигрупи та (С1С6)алкоксигрупи, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений або 0 або 1 гетероциклілом, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 фенілом, де феніл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 галогеном, (С1-С6)алкілом або (С1-С6)алкоксигрупою, - гетероциклілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 0 або 1 аміногрупою, (С1С6)алкіламіногрупою, циклоалкілом або (С1С6)алкілом, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 аміногрупою або (С1С6)алкіламіногрупою, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з а) гідроксилу, с) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, е) гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 гідроксигрупами, метоксигрупами або піридилами, f) імідазолілу, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування або гетероциклілом, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 (С1С6)алкілом, і) (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкоксигрупи, і j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, k) (С3-С6)циклоалкілу, - (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - моноциклічного гетероарилу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероарил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з g) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 87851 24 гетероциклілом, 0 або 1 алкіламіногрупою, або 0 або 1 гідроксигрупою або метоксигрупою, h) галогену, і) аміногрупи, j) алкіламіногрупи, k) (С1-С6)алкоксикарбонілу та І) (С3-С6)циклоалкілу, - моноциклічного гетероарилкарбонілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, - моноциклічного гетероциклілкарбонілу, що містить 5 або 6 кільцевих атомів, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С6)алкілу та (С1-С6)алкоксикарбонілу; і R4 означає водень або фтор; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І), де R1 вибраний із групи, що складається з фенілу, піразолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, піридинілу та піримідинілу, де феніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридиніл і піримідиніл у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, - (С1-С3)алкоксигрупи, - галогену, - трифторметилу та - феноксигрупи, де феноксигрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи, трифторметоксигрупи та галогену; R2 означає водень, фтор, хлор, метил, етил або метоксигрупу; R3 вибраний із групи, що складається з - (С1-С6)алкоксикарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає галоген, і - (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, піперазинілкарбонілом, морфолінілкарбонілом, піролідинілкарбонілом або піперидинілкарбонілом; і R4 означає водень; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І), в якій R1 вибраний із групи, що складається з фенілу, піразолілу, тіазолілу, піридинілу та піримідинілу, де феніл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, піридиніл і піримідиніл у разі необхідності можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - метилу, етилу, пропілу та бутилу, де метил, етил, пропіл або бутил можуть бути заміщені 0, 1, 2 або 3 атомами фтору або хлору, - фтору або хлору, - трифторметилу та 25 87851 - феноксигрупи, де феноксигрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з метилу, етилу, пропілу та бутилу, метокси-, етокси-, пропокси-, трифторметоксигрупи, фтору та хлору; R2 означає водень; R3 вибраний із групи, що складається з метоксикарбонілу, етоксикарбонілу, пропоксикарбонілу та бутоксикарбонілу, (С1-С4)алкіламінокарбонілу, де (С1С4)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 атомами фтору, і циклопропіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного метилом, етилом або пропілом, піролідинілкарбонілу та піперидинілкарбонілу; і R4 означає водень; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іс) (Ic) де R1 вибраний із групи, що складається з арилу, бензилу та гетероарилу, де арил і гетероарил у разі необхідності можуть бути заміщені 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з - (С1-С4)алкілу, де (С1-С4)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 піролідинілом, 0 або 1 морфолінілом, або 0 або 1 (С1-С3)алкоксигрупою, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1-С3)алкіламіногрупою, - (С1-С3)алкоксигрупи, де (С1-С3)алкоксигрупа у разі необхідності може бути заміщена (С1С3)алкіламіногрупою, - галогену, - трифторметилу, - трифторметоксигрупи, - (С3-С6)циклоалкілу, - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1 або 2 галогенами, , де X означає СН2, О, S або NR1-1, і 1-1 де R означає водень або (С1-С6)алкіл, - нітрогрупи, - ціаногрупи, - (С1-С3)алкілтіогрупи, - трифторметилтіогрупи, (С1-С3)алкілкарбонілу, (С1С6)алкоксикарбонілу та - феноксигрупи і де бензил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із групи, що включає галоген, (С1-С3)алкіл і (С1-С3)алкоксигрупу; 26 R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену, алкілу та алкоксигрупи; R3 вибраний із групи, що складається з - карбоксилу, - формілу, - (С1-С6)алкілкарбонілу, у разі необхідності заміщеного 1, 2 або 3 атомами фтору, (С1-С6)алкоксикарбонілу, - амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи та метилсульфонілу, і де (С1-С6)алкіламінокарбоніл може бути заміщений 0 або 1 гідроксилом або 0 або 1 гетероциклілом, - гетероциклілкарбонілу, - (С1-С6)алкілу, у разі необхідності заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з a) гідроксилу, b) аміногрупи, c) (С1-С6)алкіламіногрупи, де (С1С6)алкіламіногрупа може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, d) ариламіногрупи, де ариламіногрупа може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи та трифторметилу, e) гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл може бути заміщений 0, 1 або 2 метоксигрупами або піридилами, f) імідазолілу, g) піридиламіногрупи, h) (С1-С3)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної фтором аж до перфторування, і) (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкоксигрупи та j) (С1-С6)алкоксикарбонілу, - (С1-С6)алкоксигрупи, у разі необхідності заміщеної 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з аміногрупи, (С1-С6)алкінаміногрупи та гетероциклілу, де гетероцикліл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 (С1-С6)алкілами; - (С3-С6)циклоалкіламінокарбонілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкілом, - ціаногрупи та - гетероарилу, де гетероарил може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 групами, незалежно вибраними із групи, що складається з m) (С1-С6)алкілу, де (С1-С6)алкіл може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 галогенами, 0 або 1 гетероцикпілом, 0 або 1 алкіламіногрупою, або 0 або 1 метоксигрупою, n) галогену, о) аміногрупи та р) алкіламіногрупи; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іс): 27 87851 (Ic) де R1 вибраний із групи, що складається з арилу та гетероарилу, де арил і гетероарил можуть бути заміщені 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1-С4)алкілу, (С1-С3)алкоксигрупи, галогену, трифторметилу, трифторметоксигрупи, (С3-С6)циклоалкілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного 0, 1 або 2 галогенами, і , де X означає СН2, О, S або NR1-1; і де R1-1 означає водень або (С1-С6)алкіл; R2 вибраний із групи, що складається з водню, галогену, алкілу та алкоксигрупи; R3 вибраний із групи, що складається з карбоксилу, (С1-С6)алкоксикарбонілу, амінокарбонілу, (С1-С6)алкіламінокарбонілу та гетероциклілкарбонілу, де (С1С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи та метилсульфонілу, або R3 означає (С1-С6)алкіл, у разі необхідності заміщений 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з гідроксилу, аміногрупи, (С1-С6)алкіламіногрупи, ариламіногрупи, гетероциклілу, піридилу та піридиламіногрупи, де (С1-С6)алкіламіногрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1, 2, 3 або 4 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи, метилтіогрупи та метилсульфонілу, і де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1-С6)алкілами, де (С1С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 1 або 2 метоксигрупами або піридилами, і де ариламіногрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1С6)алкілу, (С1-С6)алкоксигрупи та трифторметилу, або R3 означає (С1-С6)алкоксигрупу, у разі необхідності заміщену 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з аміногрупи, (С1-С6)алкінаміногрупи та гетероциклілу, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 (С1-С6)алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (І), де 28 R1 вибраний із групи, що складається з фенілу та моно- або бі циклічного гетероарилу, що містять 5, 6, 9 або 10 кільцевих атомів і до 2 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де феніл і гетероарил може бути заміщений 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з (С1С4)алкілу, (С1-С3)алкоксигрупи, галогену, трифторметилу, трифторметоксигрупи, (С3С6)циклоалкілу, фенілу, у разі необхідності заміщеного трифторметилом, і , де X означає СН2, О, S або NR1-1; де R1-1 означає водень або (С1-С6)алкіл; R2 вибраний із групи, що складається з водню, фтору, хлору, метилу та метоксигрупи; R3 вибраний із групи, яка складається з карбоксилу, (С1-С6)алкоксикарбонілу, амінокарбонілу та (С1-С6)алкіламінокарбонілу, де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи та метилсульфонілу, або R3 означає (С1-С6)алкіл, заміщений аміногрупою, (С1-С6)алкіламіногрупу, піридил, або 5- - 6-членний гетероцикліл, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де (С1-С6)алкіламіногрупа у разі необхідності може бути заміщена 0, 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи та метилсульфонілу, і де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1 або 2 (С1С6)алкілами, де (С1-С6)алкіл у разі необхідності може бути заміщений 0 або 1 метоксигрупою або піридилом, або R3 означає (С1-С6)алкоксигрупу, у разі необхідності заміщену 0, 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з аміногрупи, (С1-С6)алкіламіногрупи та 5- - 6членного гетероциклілу, що містить 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, що складається з азоту, кисню та сірки, де гетероцикліл у разі необхідності може бути заміщений 0, 1, 2 або 3 (С1-С6)алкілами; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іс), (Ic) де R1 вибраний із групи, що складається з - фенілу, у разі необхідності заміщеного 1-2 групами, вибраними із групи, що включає 29 87851 галоген, (С1-С4)алкіл, OCF3, CF3 і 1-1 , де , де X означає О або NH, 1-1 X означає СН2, О, S або NR , де R означає водень або (С1-С6)алкіл, - піридилу, у разі необхідності заміщеного групою CF3, - піразолілу, у разі необхідності заміщеного 1-2 групами, вибраними із групи, що включає (С1-С4)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл і феніл, у разі необхідності заміщений групою CF3, - ізоксазолілу, у разі необхідності заміщеного (С1-С4)алкілом, - піримід-4-илу, у разі необхідності заміщеного (С1-С3)алкоксигрупою - індазолілу, у разі необхідності заміщеного по атому N(С1-С4)алкілом; R2 означає водень; R3 вибраний із групи, що складається з - CO2R3-1 - CONR3-2R3-3 - -(CH2)m NR3-4R3-5 30 , де X означає О або NH, і амінокарбонілу або (С1С6)алкіламінокарбонілу, заміщеного так, як описано вище; n дорівнює 1, 2 або 3; R5 незалежно вибраний із групи, що складається із фтору, хлору, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, трифторметилу, трифторметоксигрупи та морфолінової групи; і ν дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іb), (Ib) , де X означає О або ΝΗ, , де X означає О або ΝΗ, або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іс), у якій R1 означає і m дорівнює 1, 2 або 3 n дорівнює 1, 2 або 3; p дорівнює 1, 2 або 3; q дорівнює 2 або 3; r дорівнює 2 або 3 s дорівнює 1, 2 або 3; t дорівнює 0, 1 або 2; u дорівнює 1, 2 або 3; R3-1 означає Η або (С1-С6)алкіл; R3-2 і R3-3 незалежно вибрані з групи, що включає Η і (С1-С6)алкіл; R3-4 i R3-5 незалежно вибрані з групи, що включає Η і (С1-С6)алкіл; R3-6 означає CF3, (С1-С4)алкоксигрупу або (С1С4)алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іа), (Ia) де R3 вибраний із групи, що складається з В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іс), у якій R3 означає етоксикарбоніл. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки формули (Іс), у якій R3 означає (С1-С6)алкіламінокарбоніл, де (С1-С6)алкіламінокарбоніл у разі необхідності може бути заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з галогену, аміногрупи, алкіламіногрупи, метоксигрупи та метилсульфонілу, і де ариламіногрупа у разі необхідності може бути заміщена 1 або 2 метоксигрупами або трифторметилами. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки, описаної у прикладах розділу робочих прикладів цієї заявки. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується сполуки, здатної піддаватися метаболізму або гідролізу в сполуку формули (І) при фізіологічних умовах. Вони включають наприклад, складноефірні та амідні похідні (які можна гідролізувати на відповідні кислоти, спирти та аміни), а також складні ортоефіри та складні ефіри амінів (які можна гідролізувати на відповідні кислоти), ацеталі та напівацеталф (які можна гідролізувати на відповідні кетопохідні, наприклад, оксогрупа 4-оксопіримідинового кільцевого фрагмента). В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується способу одержання сполуки формули (І), у якому сполуку формули (II) 31 87851 32 Схема реакцій 1 (II) де R2, R3 і R4 мають зазначені вище значення, вводять у реакцію з ізоціанатом формули (III) R1-NCO (III) або 3 карбаматом формули (VI) R1-NH-C(O)-OPh (VI) де R1 має зазначені вище значення; або сполуку формули (IV) (IV) де R1, R2, R3 і R4 мають зазначені вище значення, вводять у реакцію з аміном формули (V) R1-NH2 (V) де R1 має зазначені вище значення. Одержання сполук, що відповідають цьому винаходу, можна проілюструвати за допомогою наведених нижче схем синтезу. Якщо спеціально не зазначено іншого, то положення замісників, таких як R1 - R3, є такими, як зазначено вище. Методики одержання піролотриазинів також розкриті в опублікованих заявці на патент США №10/289010 (публікація №US 2003-0186982 А1), у патенті США №6670357 (заявці на патент США №10/036293), а також в WO 2003/042172, WO 2004/009542, WO2004/009601, WO 2004/009784 і WO 2004/013145, які у всій своїй повноті включені до цього винаходу шляхом посилання. Загальні методики одержання сполук, що відповідають цьому винаходу Сполуки формули (І), що відповідають цьому винаходу, можна легко одержати з відповідних амінів формули (II) за зрозумілими методиками, як це показано на наведених нижче схемах реакцій, або 3а методиками, добре відомими фахівцям у цій галузі техніки. У цих схемах реакцій, якщо спеціально не зазначено іншого, значення R1-R3, R3-2, R3-3, R3-4, R4 і r є такими, як описані вище. Схема реакцій 1 ілюструє загальну методику одержання сполук формули (І) з відповідних амінів формули (II) за стандартними методиками одержання сечовини. На цій схемі сполуку формули (II) вводять у реакцію або 3 ізоціанатом формули (III), або, більш прийнятно, з карбаматом формули (VI), звичайно в інертному розчиннику, і прямо одержують сполуку формули (І).Альтернативно, амін формули (II) можна спочатку обробити хлорформіатом формули (VII) в інертному розчиннику та одержати проміжний карбамат формули (IV). Сполуку формули (IV) потім вводять у реакцію з аміном формули (V) в інертному розчиннику та одержують сполуку формули (І). Більш спеціальний приклад методики, наведеної на схемі реакцій 1, поданий нижче на схемі реакцій 2. На цій схемі амін формули (II-1) [формули (II), у якій R3 означає CO2Et] використовують як вихідну речовину, що реагує з ізоціанатом (III), карбаматом (VI) або у дві стадії з використанням (VII), а потім (V), і одержують сполуку формули (l-1) [формули (І), у якій R3 означає CO2Et]. Потім сполуку формули (l-1) можна використати як вихідну речовину для одержання інших сполук формули (І), як це показано, наприклад, нижче на схемі реакцій 3. Схема реакцій 2 Схема реакцій 3 ілюструє одержання сполук формули (І), де R3 означає різні замісники, з використанням як вихідної речовини сполуки формули (I-1), у якій R3 означає СО2Еt. Наприклад, гідроліз (I-1) у водному лужному або кислому середовищі дає карбонову кислоту формули (І-2). Сполучення цієї кислоти з аміном формули (R32 )(R3-3)NH дає аміди формули (І-3). Відновлення складного ефіру формули (I-1) відновлюючим реагентом, таким як ДІБАГ, дає спирт формули (І-4). Окислення спирту за допомогою стандартних реагентів, таких як 33 перйодинан Десса-Mартина, дає альдегід формули (І-5). Перетворення альдегіду на амін формули (І-6) проводиться за допомогою послідовності реакцій відновлюючого амінування. У цій послідовності первинний амін формули R3-4NH2 додають до сполуки формули (І-5) у присутності оцтової кислоти, та проміжний імін не виділяють, а селективно відновлюють таким реагентом, як триацетоксиборогідрид натрію, і одержують амін формули (І-6). Схема реакцій 3 Спирт формули (l-4) потім використовують на схемі реакцій 4 і альдегід формули (l-5) потім використовують на схемі реакцій 5, які наведені нижче. На схемі реакцій 4 спирт перетворюють на гомологічний альдегід за стандартними методиками, а саме, шляхом перетворення на тозилат або мезилат за допомогою тозил- або мезилхлориду, відповідно, та основи, такої як піридин або Et3N, і одержують проміжний продукт формули (l-7). Реакція (I-7) із джерелом ціаніду, наприклад, KCN або NaCN, у полярному розчиннику, такому як ДМФ, дає нітрил формули (l8). Селективне відновлення за допомогою ДІБАГ з гідролітичною обробкою дає альдегід формули (l9). Альдегід формули (l-9) перетворюють на сполуку формули (l-10) [(І), у якій R3 означає (R34 )NHCH2CH2-], за допомогою послідовності реакцій відновлюючого амінування, описаної для одержання (l-6) на схемі реакцій 3. 87851 34 Схема реакцій 4 Альдегід формули (I-5) використовують як вихідну речовину для одержання додаткових сполук формули (І), як це показано нижче на схемі реакцій 5. Реакція типу Ведсворта-Еммонса сполуки (I-5) з фосфоновим ефіром і сильною основою, такою як LiH, дає ненасичений складний ефір формули (I-11); відновлення цього ефіру в насичену сполуку формули (I-12) проводять шляхом гідрування з використанням оксиду платини в оцтовій кислоті як каталізаторі. Після відновлення складного ефіру в спирт формули (I13) проводять окислення в сполуку формули (I-14), що містить ще 2 атоми вуглецю гомолог альдегіду формули (І-5). Відновлююче амінування сполуки (I14), описане вище на схемах реакцій 3 і 4, дає сполуку формули (I-15) [формули (І), у якій R3 означає (R3-4)NHCH2CH2CH2-]. Схема реакцій 5 35 Загальні методики одержання проміжних продуктів Одержання основного проміжного продукту (II1), зазначеного вище як вихідна речовина для схеми реакцій 2, проводять так, як це показано нижче на схемі реакцій 6. 4-Нітроцинамат формули (VIII) вводять у реакцію з ізоціанідним реагентом формули (IX) у присутності сильної основи, такої як гексаметилдисилазид літію (ГМДСЛ), в апротонному розчиннику, такому як ТГФ, і одержують заміщений пірол формули (X). Формілування сполуки (X) в умовах проведення реакції Вільсмайєра (наприклад, з використанням ДМФ, РОСl3) дає 2-формілпірол формули (XI). Альдегід (XI) перетворюють на нітрил формули (XII) відповідно до реакції з гідроксиламінгідрохлоридом з одержанням проміжного оксиму, який дегідрують in situ у нітрил формули (XII) за допомогою такого реагенту, як оцтовий ангідрид. Нітрил формули (XII) потім Nамінують за допомогою сильної основи, такої як NaH, і амінуючого реагенту, такого як (Ph)2P(O)-ONH2, і одержують N-амінонітрил формули (XIII). Реакція сполуки (XIII) з формамідом [HC(O)NH2] дає проміжний піролотриазин формули (XIV-1). Селективне відновлення нітрогрупи фенільного кільця проводять на кінцевій стадії з використанням каталізатора, такого як нікель Ренея в ТГФ, і одержують проміжний продукт (II-1). Відновлення за таких саме умов використовують для перетворення додаткових сполук загальної формули (XIV), отриманих так, як показано нижче на схемах реакцій 8-11, на відповідні проміжні продукти формули (II). Схема реакцій 6 87851 36 Цинамати формули (VIII) або є в продажу, або їх одержують, як це показано на схемі реакцій.7. У цій послідовності реакцій заміщений нітротолуол формули (XV) окисляють таким реагентом, як перманганат калію, з одержанням відповідної кислоти формули (XVI); цю кислоту відновлюють у спирт формули (XVII) відновлюючим реагентом, таким як боран, і потім окисляють в альдегід формули (XVIII) з використанням реагенту, такого як перйодинан Десса-Nартина. Реакція типу Ведсворта-Еммонса сполуки (XVIII) з використанням (Et)2P(O)CH2CO2Et і сильної основи, такої як LiH, дає цинамат формули (VIII). Схема реакцій 7 Застосування проміжного продукту (XIV-1) для одержання проміжного продукту формули (ІІ-2) показане нижче на схемі реакцій 8. Сполуку формули (XIV-1) вводять у реакцію з надлишком метилованого реагенту Гриньяра та одержують третинний спирт формули (XIX). Цю сполуку піддають окисному перегрупуванню та гідролізу за допомогою пероксиду водню та кислоти Льюїса, такої як BF3, і одержують гідроксисполуку формули (XX). Реакція сполуки (XX) із заміщеним спиртом формули (XXI) при умовах проведення реакції Міцунобу, наприклад, з використанням ДЕАД (діетилазодикарбоксилат), ТФФ, дає проміжний продукт формули (XIV-2). Відновлення нітрогрупи сполуки формули (XIV-2), описане при одержанні сполуки формули (11-1) на схемі реакцій 6, дає проміжний продукт формули (ІІ-2) [формули (II), у якій R3 означає R'R"N(CH2)rO- і R" і R' є такими, як описано для схеми реакцій 8]. Сполуку формули (ІІ-2) можна використати для одержання сполуки формули (І) [у якій R3 означає групу формули R'R"N(CH2)rO- і R" і R' є такими, як описано для схеми реакцій 8] за 37 допомогою послідовності реакцій, зазначеної на схемі реакцій 1. Схема реакцій 8 87851 38 кільця, що містить ще атом Ν, О або S і у разі необхідності можуть бути заміщені (С1-С6)алкілом. Сполуку формули (XIV-1), отриману, як це показано вище на схемі реакцій 6, використовують для одержання численних інших проміжних продуктів формул (IV-3)-(XIV-7), як це показано нижче на схемі реакцій 9. Наприклад, селективне відновлення складноефірної групи в сполуці формули (XIV-1) з використанням, наприклад, ДІБАГ у ТГФ, дає сполуку формули (XIV-3). Окислення спирту (XIV-3) в альдегід формули (XIV-4) проводять за стандартною методикою, такою як використання перйодинану - реагенту Десса-Mартина в метиленхлориді. Сполуку формули (XIV-3) також можна перетворити на відповідний хлорид формули (XIV-5) за допомогою, наприклад, тіонілхлориду. Відновлення нітрогрупи та хлору в сполуці формули (XIV-5) з використанням Ni Ренея, дає проміжний продукт формули (ІІ-3). Реакція сполуки формули (XIV-5) зі спиртом формули R3-9-OH і основою, такою як гідрид натрію, дає простий ефір формули (XIV-6). де R', R" незалежно вибрані з групи, що включає Η і (С1-С6)алкіл або R' i R" можуть бути зв'язані один з одним з утворенням 5- або 6-членного гетероциклічного Схема реакцій 9 Як показано вище на схемі реакцій 9, сполуку використанням оцтового ангідриду. Альдегід формули (XIV-4) також можна використати для формули (XIV-4) також можна перетворити на одержання нітрилу формули (XIV-7) за проміжний ізоксазол формули (XIV-8) за реакцією двостадійною методикою: шляхом реакції з з тозилметилізоціанидом (TosMIC) у присутності гідроксиламінгідрохлоридом і піридином з основи, такої як карбонат калію, у протонному подальшою дегідратацією проміжного оксиму з розчиннику, такому як метанол. Схема реакцій 10 39 87851 Проміжний продукт формули (XIV-1) також можна використати для одержання інших амідів і гетероциклів, як це показано на схемі реакцій 11. Після гідролізу сполуки (XIV-1) при стандартних умовах у відповідну кислоту формули (XIV-9) перетворення в амід формули (XIV-11) проводять або безпосередньо з використанням аміну формули R3-11-1-NH2, БОФ і основи, такої як TEA, або шляхом попереднього перетворення на хлорангідрид кислоти формули (XIV-10), який потім вводять у реакцію з аміном формули R3-11-1NH2. Хлорангідрид кислоти формули (XIV-10) також використовують для одержання оксадіазолів формул (XIV-12) і (XIV-13) за реакцією або з 1) гідразином і триметилортоформіатом з одержанням оксадіазолу формули (XIV-12), або з 2) гідразином, карбоновою кислотою формули R311-2 -CO2H і дегідратуючим реагентом, таким як РОСl3, з одержанням заміщеного оксадіазолу формули (XIV-13). Схема реакцій 11 40 Проміжні продукти формул (XIV-1)-(XIV-13) після цього можна у разі необхідності відновити та одержати відповідні аміни формули (II) і, у свою чергу, сполуки формули (І). Схема реакцій 12 41 87851 42 Схема реакцій 13 Також слід розуміти, що вихідні речовини наявні в продажу або легко синтезуються за стандартними методиками, добре відомими у цій галузі техніки. Такі методики включають, але не обмежуються тільки ними, перетворення, зазначені в цьому винаході. Якщо не зазначено іншого, то реакції звичайно проводять в інертних органічних розчинниках, які не змінюються в умовах проведення реакції. До них належать прості ефіри, такі як діетиловий ефір, 1,4-діоксан і тетрагідрофуран, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорид вуглецю, 1,2-дихлоретан, трихлоретан і тетрахлоретан, вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан, і фракції мінерального масла, спирти, такі як метанол, етанол і ізопропанол, нітрометан, диметилформамід і ацетонітрил. Також можна використовувати суміші цих розчинників. Реакції звичайно проводять при температурі в діапазоні від 0 до 150°С, більш прийнятно - від 0 до 70°С. Реакції можна проводити при атмосферному, підвищеному або 3ниженому тиску (наприклад, від 0,5 до 5бар). Звичайно їх проводять при атмосферному тиску на повітрі або в інертному газі, звичайно азоті. Проліки, що відповідають цьому винаходу, звичайно можна приготувати відповідно до звичайних методик, добре відомих у цій галузі техніки. Наприклад, гідроксигрупи можна перетворити на складноефірні групи за реакцією сполук із хлорангідридами або ангідридами карбонових кислот у стандартних умовах. Гідроксигрупу також можна перетворити на карбоксильну групу за реакцією сполук із хлорформіатами у стандартних умовах. Солі сполук, зазначених у цьому винаході, можна одержати шляхом виділення сполук у вигляді гідрохлоридів, які одержують обробкою вільної основи безводним НСІ у підхожому розчиннику, такому як ТГФ. Звичайно необхідні солі сполуки, що відповідає цьому винаходу, можна одержати in situ під час остаточного виділення та очищення сполуки за методиками, добре відомими у цій галузі техніки. Необхідну сіль також можна одержати відповідно до окремої реакції очищеної сполуки у формі її вільної основи з підхожою органічною або неорганічною кислотою з виділенням солі, що утворилася в такий спосіб. Ці методики є загальноприйнятими та повинні бути очевидними для фахівця в цій галузі техніки. Крім того, для нестійких або реакційноздатних груп сполуки, що відповідає цьому винаходу, при використанні кожної із зазначених вище методик може знадобитися введення та відщіплення захисних груп.Захисні групи звичайно можна ввести та видалити звичайними способами, добре відомими в цій галузі техніки (див., наприклад, Т. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley: New York, (1999). Для застосування як активних сполук, сполуки, що відповідають цьому винаходу, більш прийнятно виділяти в більш-менш чистому вигляді, тобто 43 більш-менш вільними від залишків, що утворилися при синтезі. Ступінь чистоти можна визначити за методиками, відомими хіміку або фармацевту (див., зокрема, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo). Більш прийнятним є, якщо чистота сполук становить більше 99% (мас/мас), а у разі необхідності можна використовувати сполуки чистотою, що становить більше 95%, 90% або 85%. Сполуки, що відповідають цьому винаходу, мають несподіваним корисним фармакологічним і фармакокінетичним спектром активності. Тому вони придатні для застосування як лікарські засоби для лікування та/або профілактики порушень у людей і тварин. Внаслідок своєї антипроліферативної здатності сполуки, що відповідають цьому винаходу, окремо або в комбінації з іншими активними компонентами, є застосовними для лікування та/або профілактики гіперпроліферативних порушень у ссавців. Показання, опосередковані гіперпроліферативними порушеннями, означають протікання захворювань або патологічних станів, прогресування яких принаймні частково зумовлено проліферацією. Цей винахід також стосується способу застосування сполук або композицій, описаних у цьому винаході, для лікування або 3апобігання, або для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування або профілактики гіперпроліферативних порушень у ссавців. Цей спосіб включає введення пацієнту, який потребує цього (або ссавцю), включаючи людину, кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або композиції, що відповідає цьому винаходу, яка є ефективною для лікування або 3апобігання порушенню. Цей винахід також стосується способу застосування сполук, що відповідають цьому винаходу, у якості профілактичних або хіміопопереджувальних засобів для профілактики у ссавців гіперпроліферативних порушень, описаних у цьому винаході. Цей спосіб включає введення ссавцю, який потребує цього, включаючи людину, кількості сполуки, що відповідає цьому винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі чи складного ефіру, що є ефективною для затримки або ослаблення виникнення порушення. Гіперпроліферативні захворювання включають, але не обмежуються тільки ними, солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечових шляхів, очей, печінки, шкіри, голови та шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалених метастазів. Ці порушення також включають лімфоми, саркоми та лейкози. Цей винахід також стосується способу застосування сполук, що відповідають цьому винаходу, у якості профілактичних або хіміопопереджувальних засобів для профілактики у ссавців гіперпроліферативних порушень, описаних у цьому винаході. Цей спосіб включає 87851 44 введення ссавцю, який потребує цього, включаючи людину, кількості сполуки, що відповідає цьому винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру, яка є ефективною для затримки або ослаблення виникнення порушення. Приклади раку молочної залози включають, але не обмежуються тільки ними, інвазивну карциному з епітелію проток, інвазивну долькову карциному, преінвазивну карциному з епітелію проток і преінвазивну долькову карциному. Приклади раку дихальних шляхів включають, але не обмежуються тільки ними, дрібноклітинний і недрібноклітинний рак легенів, а також аденому бронха та плевролегеневу бластому. Приклади раку головного мозку включають, але не обмежуються тільки ними, гліому стовбура мозку та гіпофтальмічну гліому, астроцитому мозочка та головного мозку, медуллобластому, епендимому, а також пухлину гіпофіза, нейроектодерми та шишкоподібної залози. Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуються тільки ними, рак передміхурової залози та тестикулярний рак. Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, але не обмежуються тільки ними, рак ендометрію, шийки матки, яєчників, піхви та вульви, а також саркому матки. Пухлини травного тракту включають, але не обмежуються тільки ними, рак заднього проходу, ободової кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунка, підшлункової залози, прямої кишки, тонкої кишки та слинної залози. Пухлини сечових шляхів включають, але не обмежуються тільки ними, рак сечового міхура, полового члена, нирок, ниркової лоханки, сечоводу та сечівника. Типи раку очей включають, але не обмежуються тільки ними, внутрішньоочну меланому та ретингалузому. Приклади раку печінки включають, але не обмежуються тільки ними, гепатоцелюлярну карциному (гепатоцелюлярні карциноми у фіброламелярній формі та без неї), холангіокарциному (карциному внутріпечінкової жовчної протоки) і змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному. Типи раку шкіри включають, але не обмежуються тільки ними, плоскоклітинну карциному, саркому Капоші, злоякісну меланому, рак шкірних клітин Меркеля та немеланомний рак шкіри. Типи раку голови та шиї включають, але не обмежуються тільки ними, рак гортані/підглоткової ділянки/носоглотки/ротоглоткової ділянки та рак губи і порожнини рота. Лімфоми включають, але не обмежуються тільки ними, пов'язану зі СНІД лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, ходжкінську лімфому та лімфому центральної нервової системи. Саркоми включають, але не обмежуються тільки ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, лімфосаркому та рабдоміосаркому. 45 Лейкози включають, але не обмежуються тільки ними, гострий мієлолейкоз, гострий лімфгалузний лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлолейкоз і волосатоклітинний лейкоз. Ці порушення добре охарактеризовані у людей, але при аналогічній етіології можуть спостерігатися і в інших ссавців, і їх можна лікувати за допомогою сполук і/або фармацевтичних композицій, що відповідають цьому винаходу. Аналіз, описаний у цій заявці, є однією з методик, за допомогою якої можна визначити активність сполуки при лікуванні порушень, описаних у цьому винаході. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується лікарського засобу, що містить принаймні одну сполуку, що відповідає цьому винаходу. В іншому варіанті здійснення цей винахід стосується лікарського засобу, що містить принаймні одну сполуку, що відповідає цьому винаходу, разом з одними або більшою кількістю фармакологічно безпечних інертних наповнювачів або носіїв, наприклад, гідроксипропілцелюлози, а також її застосування в зазначених вище цілях. Активний компонент може діяти системно і/або місцево. Для цього його можна вводити підхожим способом, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, трансбукально, ректально, черезшкірно, коньюнктивально, у вухо або у вигляді імплантату. При таких шляхах введення активний компонент можна вводити в підхожій формі застосування. Огляд форм застосування наведений у публікації Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo. Застосовні пероральні лікарські форми включають лікарські форми, з яких активний компонент виділяється швидко та/або в модифікованій формі, такі як, наприклад, таблетки (таблетки без покриття або 3 покриттям, наприклад, з ентеросолюбільним покриттям), капсули, таблетки з покриттям із цукру, гранули, округлі гранули, порошки, емульсії, суспензії, розчини та аерозолі. Такі фармацевтичні композиції пролонгованої дії описані в публікації Part 8, Chapter 91 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo. Парентеральне введення можна проводити з виключенням стадії усмоктування (внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, внутрішніьохребтово або внутрішньопоперечно). Застосовні парентеральні лікарські форми включають препарати для ін'єкції та вливання у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів і стерильних порошків. Такі парентеральні фармацевтичні композиції описані в публікації Part 8, Chapter 84 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. 1990, Mack Publishing Group, Enolo. В одному варіанті здійснення цей винахід стосується внутрішньовенного (ВВ) введення активної сполуки, наприклад, у вигляді болюсної 87851 46 ін'єкції (тобто у вигляді однієї дози, наприклад, за допомогою шприца), вливання протягом невеликого проміжку часу (наприклад, протягом до 1год.) або вливання протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом більше 1год.). Введення також можна проводити шляхом періодичного дозування. Об'єм, що вводить, може змінюватись залежно від умов і звичайно становить від 0,5 до 30 або від 1 до 20мл для болюсної ін'єкції, від 25 до 500 або від 50 до 250мл для вливання протягом невеликого проміжку часу та від 50 до 1000 або від 100 до 500мл для вливання протягом тривалого періоду часу. Лікарські форми повинні бути стерильними та апірогенними. Вони можуть бути засновані на водних розчинниках або сумішах водних і органічних розчинників. Прикладами є етанол, поліетиленгліколь (ПЕГ) 300 або 400, водні розчини, що містять циклодекстрини або емульгатори, такі як лецитин, Pluronic F68®, Solutol HS15® або Cremophor®. Більш прийнятними є водні розчини. Розчини, призначені для внутрішньовенного введення, звичайно є ізотонічними та забезпечують нормальний водний баланс організму наприклад, що мають значення рН від 3 до 11, від 6 до 8 або близько 7,4. Як упаковку для ВВ розчинів можна використовувати скляні або пластмасові контейнери, наприклад, закупорені гумовими пробками флакони. Вони можуть містити об'єми рідин, що дорівнюють від 1 до 1000 або від 5 до 50мл. Для введення пацієнтові розчин можна взяти безпосередньо із флакона. Для цього може бути більш прийнятним приготування активного компонента у твердій формі (наприклад, у вигляді ліофілізату) і його розчинення шляхом додавання розчинника у флакон безпосередньо перед введенням. Розчини для вливання більш прийнятно упаковувати в контейнери, виготовлені зі скла або пластмаси, наприклад, флакони або м'які контейнери, такі як пакети. Вони можуть містити об'єми рідин, що дорівнюють від 1 до 1000, від 50 до 500мл. Форми, придатні для інших шляхів введення, включають, наприклад, інгаляційні фармацевтичні форми (включаючи ті, що застосовуються в порошкових інгаляторах, розпилювачах), назальні краплі/розчини, аерозолі; таблетки або капсули, які вводять лінгвально, сублінгвально або трансбукально, суппозиторії, препарати для вух і очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, що підлягають збовтуванню, мікстури), ліпофільні суспензії, мазі, креми, молочко, пасти, розпорошувані порошки та імплантати. Активні компоненти можна переводити в зазначені вище лікарські форми за методикою, що сама по собі є відомою. її здійснюють із використанням інертних нетоксичних фармацевтично прийнятних наповнювачів. До них, зокрема, належать носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори (наприклад, додецилсульфат натрію), 47 диспергувальні реагенти (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні та натуральні біополімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як оксиди заліза), і агенти, що змінюють смак і/або запах. При введенні людям у випадку перорального введення рекомендується вводити дози, що становлять від 0,001 до 100мг/кг або від 0,01 до 20мг/кг. У випадку парентерального введення, такого як, наприклад, внутрішньовенне або назальне, що проводять крізь слизові оболонки, трансбукальне або інгаляційне, рекомендується вводити дози, що становлять від 0,001 до 0,60мг/кг, більш прийнятно - від 0,01 до 30мг/кг. Незважаючи на зазначене вище в деяких випадках може знадобитися відхилення від зазначених кількостей, а саме, залежно від маси тіла, шляху введення, індивідуальної реакції на активний компонент, способу приготування та часу або інтервалу між введеннями. Зокрема, у деяких випадках можна використовувати кількість, меншу, ніж зазначена мінімальна, а в інших випадках буде перевищена зазначена максимальна кількість. У випадку введення більш значних кількостей може виявитися доцільним їх поділ на кілька розділених доз, які вводять протягом доби. У наведених нижче методиках досліджень і прикладах, якщо не зазначено іншого, значення, наведені у відсотках і частинах, є масовими. Співвідношення кількостей розчинників, співвідношення змішування та концентрації для розчинів рідина/рідина є об'ємними. А. Приклади Загальні методики синтезу Якщо не зазначено іншого, то вираз "концентрують при зниженому тиску" означає використання роторного випарника Buchi при тиску, що дорівнює приблизно 15мм рт.ст. Тонкошарову хроматографію (ТШХ) проводять із використанням пластинок Whatman® зі скляною підкладкою, попередньо покритих силікагелем 60А F-254 250мкм. Візуалізацію пластинок проводять за допомогою однієї або більшої кількості таких методик: (а) освітлення ультрафіолетовим випромінюванням, (b) обробка парами йоду, (с) занурення пластинки в 10% розчин фосфорномолібденової кислоти в етанолі з подальшим нагріванням і/або (d) занурення пластинки в розчин сульфату церію з подальшим нагріванням. Хроматографію на колонці (флешхроматографію) проводять із використанням силікагелю 230-400 меш EM Science®. "Блок струшування" означає застосування струшуючого пристрою моделі BTS3000 виробництва фірми J=Kem Scientific при швидкості 150-180 обертів/хв. Спектри протонного (1Н) ядерного магнітного резонансу (ЯМР) знімають на спектрометрі Varian 400 Mercury Plus (400МГц) з використанням Me4Si (δ 0,00) або залишкового протонованого розчинника (СНСІ3 δ 7,26; МеОН δ 3,30; ДМСО δ 2,49) в якості стандарту. Спектри вуглецю (13С) ЯМР знімають на спектрометрі Varian 400 Mercury 87851 48 Plus (400МГц) (100МГц) з використанням розчинника (CDCI3 δ 77,0; d3-MeOD; δ 49,0; d6ДМСО δ 39,5) в якості стандарту. ВЕРХ - мас-спектри з електророзпиленням (ВЕРХ ЕР-NС) для характеризування знімають за допомогою системи ВЕРХ Gilson, що має детектор зі змінною довжиною хвилі, встановлений на 254нм, колонки YMC pro С-18 (2´23мм, 120А) і мас-спектрометру з іонною пасткою Finnigan LCQ з іонізацією електророзпиленням. Спектри сканують у діапазоні 120-1200ат.од. маси з використанням змінного часу пробігу іонів відповідно до кількості іонів у джерелі. Використовують такі елюенти А: 2% ацетонітрилу у воді з додаванням 0,02% ТФК і В: 2% води в ацетонітрилі з додаванням 0,018% ТФК. Елюювання в градієнтному режимі від 10% В до 95% протягом 3,5хв. при швидкості потоку, що дорівнює 1,0мл/хв., використовують при початковому часі витримування 0,5хв. і кінцевому часі витримування при 95% В - 0,5хв. Повний час експерименту дорівнює 6,5хв. Препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ), якщо вона необхідна, проводять за допомогою приладу Gilson 215 Liquid Handler з насосом Gilson 322 і детектором Gilson UV-VIS-155, установленим на довжину хвилі 254нм, або з насосом Shimadzu LC-8A і детектором Shimadzu SPD-10A, установленим на довжину хвилі 220нм, в обох випадках з колонкою YMC Рас Pro 18 (150´20мм). Елюентом А є ацетонітрил з додаванням 0,01% трифтороцтової кислоти та елюентом В є вода з додаванням 0,01% трифтороцтової кислоти. Звичайно використовують градієнтний режим від 10% А/90% В до 90% А/10% В протягом 15-25хв. Збирають необхідні фракції та розчинник вилучають у вакуумі та одержують кінцеву сполуку у вигляді солі трифтороцтової кислоти. Для поділу енантіомерів можна використовувати ВЕРХ із застосуванням хіральної колонки. Умови проведення аналізу при використанні колонки Chiralcel OD-H® (4,6´150мм) і прилади Shimadzu ВЕРХ є такими. 30% Елюенту А=гексан (0,1% Et3N) і 70% елюенту В=1:1 МеОНЕtOН (0,1% Et3N) протягом 15хв. при швидкості потоку, що дорівнює 1,0мл/хв., детектування в УФзоні при довжині хвилі, що дорівнює 235нм. Умови препаративного поділу при використанні колонки Chiralcel OD® (20´150мм) і приладу Gilson 215 ВЕРХ є такими. 30% Елюенту А=гексан (0,1% Et3N) і 70% елюенту В=1:1 МеОН-ЕtOН (0,1% Et3N) протягом 15хв. при швидкості потоку, що дорівнює 1,0мл/хв., детектування в УФ-зоні при довжині хвилі, що дорівнює 235нм, з використанням приблизно 75мг речовини при одному інжектуванні. Використовують середовища для вирощування RPMI, які випускає фірма GIBCO®. Назви за номенклатурою ІЮПАК (Міжнародний союз теоретичної та прикладної хімії), утворені за допомогою програмного забезпечення ACD/Name Version 7,0, що випускається Advanced Chemistry Development (U.SA). Абревіатури та скорочення 49 1 Н-ЯМР - спектроскопія протонного ядерного магнітного резонансу 31 Р-ЯМР - спектроскопія ядерного магнітного резонансу фосфору-31 АсОН - оцтова кислота (Ас)2О - оцтовий ангідрид атм. - атмосфера br - широкий БОФ бензотриазол-1-ілокситрис(диметиламіно)фосфонійгексафторфосфат Вu - бутил АЦН - ацетонітрил Ас2О - оцтовий ангідрид АсОН - оцтова кислота Celite® - торговельна назва діатомової землі, що випускається компанією Celite Corp. CD3CN - ацетонітрил-d3 CD3OD - метанол-d4 d - дублет ДХЕ - дихлоретан ДХМ - дихлорметан dd - подвійний дублет ДІБАГ - діізобутилалюмінійгідрид ДМФ - N,N-диметилформамід ДМСО - диметилсульфоксид ДМСО-d6 - диметилсульфоксид-d6 екв. - еквівалент(і) ЕР-NС мас-спектрометрія з електророзпиленням Et3N - триетиламін Et2O - діетиловий ефір ЕtOАс - етилацетат ЕtOН - етанол ФБС - фетальна бичача сироватка г - грам(и) год - година(и) ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія Гц - герц J - константа спін-спінової взаємодії ЯМР л - літр(літри) РХМС рідинна хроматографія-масспектрометрія ГМДСЛ - гексаметилдисилазид літію Μ - концентрація в молях Me - метил МеОН - метанол мг - міліграм(и) МГц - мегагерц хв - хвилина(хвилини) мл - мілілітр ммоль - мілімоль РХСТ - рідинна хроматографія середнього тиску МС - мас-спектрометрія Ms - метансульфоніл н. - нормальна концентрація нМ - концентрація в наномолях Рr - пропіл ру-БОФ бензотриазол-1-ілокситрипіролідинфосфонійгексафторфосфат q - квартет Ni Ренея - нікель Ренея Rf - коефіцієнт утримання в ТШХ 87851 50 сегнетова сіль - тартрат калію-натрію RPMI - Roswell Park Memorial Institute ЧУ - час утримання КТ - кімнатна температура s - синглет t- триплет TEA - триетиламін ТФК - трифтороцтова кислота ТГФ - тетрагідрофуран ТШХ - тонкошарова хроматографія TosMIC - тозилметилізоціанид ТФФ - трифенілфосфін Ts - п-толуолсульфоніл об./об. - відношення об'єму до об'єму об./об./об. - відношення об'єму до об'єму до об'єму мкл - мікролітр мкм - мікрометр Одержання проміжних продуктів Проміжний продукт А: Одержання етил-4аміно-5-(4-нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6карбоксилату Стадія 1: Одержання етил-4-(4-нітрофеніл)1Н-пірол-3-карбоксилату До 1Μ розчину гексаметилдисилазиду літію в ТГФ (102,4мл, 102,4ммоль), охолодженого до 77°С, краплями протягом 30хв. додають 1[(ізоціанометил)сульфоніл]-4-метилбензол (20,0г, 102,4ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (100мл). Розчин перемішують ще 15хв. і потім краплями додають етил-(2Е)-3-(4-нітрофеніл)акрилат (22,66г, 102,4ммоль) у вигляді розчину в ТГФ (250мл) протягом 1год. Реакційній суміші дають нагрітися до КТ протягом 17год. До реакційної суміші додають насичений водний розчин NaHCO3 (200мл), а потім ЕtOАс (500мл). Розчин переносять у ділильну лійку, і органічний шар відокремлюють і промивають за допомогою Н2О (100мл). Водні шари піддають зворотній екстракції за допомогою ЕtOАс (2´150мл). Об'єднані органічні шари збирають, сушать (MgSO4), концентрують на силікагелі та очищають за допомогою хроматографії на колонці (від 100% СН2СІ2 до 95:5об./об. СН2СІ2-ЕtOАс) і одержують 16,65г зазначеної вище сполуки у вигляді оранжевої/жовтої твердої речовини (63,98ммоль, вихід 62%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 11,78 (br s, 1 Η), 8,19-8,15 (m, 2H), 7,76-7,73 (m, 2Н), 7,57-7,56 (m, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 4,18-4,13 (q, J=7,1Гц, 2Н), 1,21 (t, J=7,1Гц, 3Н); РХМС ЧУ=2,90хв.; ТШХ Rf=0,47 (95:5об./об. CH2CI2-EtOAc). 51 Стадія 2: Одержання етил-5-форміл-4(нітрофеніл)-1Н-пірол-3-карбоксилату До розчину ДХЕ (100мл) додають ДМФ (14,96мл, 194,4ммоль) і охолоджують у бані із солі з льодом. Коли повільно додають РОСІ3 (18,12мл, 194,4ммоль), утворюється білий осад. Розчину дають нагрітися до КТ при енергійному перемішуванні протягом 30хв. Завись повторно охолоджують у бані із солі з льодом. Етил-4-(4нітрофеніл)-1Н-пірол-3-карбоксилат (46,00г, 176,8ммоль) додають у вигляді суспензії в ДХЕ (500мл). Реакцію проводять при охолодженні в бані із солі з льодом протягом 1год. і потім реакційній суміші дають нагріватися при КТ протягом 17год. До реакційної суміші додають ацетат натрію (79,75г, 972,2ммоль) у воді (600мл) і розчин нагрівають при 80°С протягом 1год. Після охолодження до КТ розчин переносять у ділильну лійку та органічний шар відокремлюють, а водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою СН2СІ2 (2´150мл). Об'єднані органічні шари збирають, сушать (MgSO4), фільтрують і концентрують досуха. Неочищену речовину нагрівають зі зворотним холодильником у толуолі (2л) і до гарячого розчину додають гексани (200мл). Розчину дають повільно остудитися та протягом наступних 2 днів утворюються кристали. Кристали збирають, промивають за допомогою Et2O (500мл) і сушать у вакуумі та одержують 25,53г зазначеної вище сполуки у вигляді золотавих голок (88,57ммоль, вихід 50%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 12,94 (br s, 1H), 9,29 (d, J=0,8Гц, 1Н), 8,25-8,22 (m, 2Н), 7,81 (d, J=2,7Гц, 1Н), 7,74-7,71 (m, 2H), 4,12-4,06 (q, J=7,1Гц, 2Н), 1,15-1,11 (t, J=7,0Гц, 3Н); РХМС ЧУ=2,75хв.; ТШХ Rf=0,16 (95:5об./об: СН2СІ2-ЕtOАс). Стадія 3: Одержання етил-5-ціано-4(нітрофеніл)-1Н-пірол-3-карбоксилату До розчину піридину (400мл) додають етил-5форміл-4-(нітрофеніл)-1H-пірол-3-карбоксилат (24,55г, 85,17ммоль), а потім гідроксиламінгідрохлорид (6,51г, 93,7ммоль). Розчин перемішують при КТ протягом 2год., додають оцтовий ангідрид (17,68мл, 187,4ммоль) і розчин нагрівають при 80°С протягом 17год. Після охолодження до КТ реакційну суміш частково концентрують у вакуумі та потім розбавляють за допомогою EtOAc (300мл) і Н2О (300мл). Розчин переносять у ділильну лійку та органічний шар відокремлюють, а водні шари піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´100мл). Об'єднані органічні шари збирають, сушать 87851 52 (Na2SO4), фільтрують і концентрують досуха. Неочищену речовину після цього розтирають із CH2Cl2-Et2O (1:1об./об., 300мл). Тверду речовину збирають, промивають за допомогою Et2O (150мл) і сушать у вакуумі та одержують 18,94г зазначеної вище сполуки у вигляді пухкої білої твердої речовини (66,40ммоль, вихід 78%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 13,24 (br s, 1H), 8,30-8,27 (m, 2Н). 7,92 (s, 1H), 7,74-7,71 (m, 2H), 4,16-4,10 (q, J=7,2Гц, 2Н), 1,18 -1,15 (t, J-7,0Гц, 3Н); РХМС ЧУ=2,97хв.; ТШХ Rf=0,20 (95:5об./об. CH2CI2-EtOAc). Стадія 4: Одержання (аміноокси)(дифеніл)фосфіноксиду До гідроксиламінгідрохлориду (15,86г, 228,2ммоль) в Н2О (35мл), охолодженого в бані із солі з льодом, додають 7,1н NaOH (27,4мл, 194,4ммоль), а потім 1,4-діоксан (100мл). Розчин енергійно перемішують протягом 15хв. і потім хлордифенілфосфіноксид (20,00г, 84,52ммоль) додають у вигляді розчину в 1,4-діоксані (100мл). Розчин перемішують ще 15хв. і утворюється білий осад, який відфільтровують. Тверду речовину суспендують в 0,25н NaOH (250мл) при перемішуванні в бані із солі з льодом протягом 1год. Потім тверду речовину збирають, промивають за допомогою Н2О (100мл) і ретельно сушать у вакуумі та одержують 7,09г зазначеної вище сполуки у вигляді білої порошкоподібної твердої речовини (30,4ммоль, вихід 36%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 7,72-7,67 (m, 4H), 7,50-7,40 (m, 6Н); 31 Р-ЯМР (ДМСО-d6) δ 23,11 (br s, 1P). Стадія 5: Одержання етил-1-аміно-5-ціано-4(нітрофеніл)-1Н-пірол-3-карбоксилату До розчину ДМФ (625мл) додають етил-5ціано-4-(нітрофеніл)-1H-пірол-3-карбоксилат (17,97г, 63,00ммоль), а потім NaH, 60% дисперсія в мінеральному маслі (3,02г, 75,59ммоль). Розчин перемішують при КТ протягом 15хв. і потім додають (аміноокси)(дифеніл)фосфіноксид (17,63г, 75,59ммоль), і розчин нагрівають при 80°С протягом 17год. Після охолодження до КТ додають насичений водний розчин NaHCO3 (500мл), а потім EtOAc (400мл) і переносять у ділильну лійку та органічний шар відокремлюють, а водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´200мл). Об'єднані органічні шари збирають, сушать (Na2SO4), фільтрують і концентрують досуха. Неочищену речовину після цього розтирають із сумішшю СН2СІ2-гексани (1:1об./об. 400мл). Тверду речовину збирають, промивають гексанами (100мл), сушать у вакуумі, суспендують в EtOAc і нагрівають зі зворотним холодильником протягом 15хв. і потім фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі і потім сушать у 53 вакуумі та одержують 14,15г зазначеної вище сполуки у вигляді жовтої порошкоподібної речовини (47,12ммоль, вихід 75%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,29-8,27 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,717,69 (m, 2H), 6,71 (brs, 2H), 4,14-4,09 (q, J=7,1Гц, 2Н), 1,17 -1,14 (t, J=7,1Гц, 3Н); РХМС ЧУ=2,91хв.; ТШХ Rf= 0,30 (95:5об./об. СН2СІ2-ЕtOАс). Стадія 6: Одержання цільової сполуки До розчину формаміду (74,9мл, 1,88 моль) додають етил-1-аміно-5-ціано-4-(нітрофеніл)-1Нпірол-3-карбоксилат (14,15г, 47,12ммоль). Розчин нагрівають при 195°С протягом 2год. і потім йому дають остудитися до КТ протягом 17год. Кристалічну тверду речовину збирають і промивають за допомогою EtOAc (2´100мл) і потім за допомогою Н2О (100мл). Тверду речовину сушать у вакуумі та одержують 10,20г зазначеної вище сполуки у вигляді бронзової кристалічної твердої речовини (31,16ммоль, вихід 66%). 1НЯМР (ДМСО-d6) δ 8,27-8,25 (m, 2Н), 8,20 (s, 1Н), 8,05 (br s, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,66-7,64 (m, 2Н), 5,52 (brs, 1Н), 4,10-4,05 (q, J=7,1Гц, 2Н), 1,11-1,07 (t, J=7,1Гц, 3Н); МС [М+Н]+=328; РХМС ЧУ=2,51хв.; ТШХ Rf=0,20 (3:1об./об. СН2СІ2-ЕtOАс). Проміжний продукт В: Одержання етил-4аміно-5-(4-амінофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин6-карбоксилату Нікель Ренея поміщають у колбу, що містить 20мл абсолютного ЕtOН. Каталізатор розтирають із абсолютним ЕtOН (3´20мл). У колбу з каталізатором додають суспензію етил-4-аміно-5(4-нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6карбоксилат (4,0г, 12,2ммоль) в абсолютному ЕtOН (600мл)/ТГФ (200мл). Колбу відкачують і заповнюють воднем (3´) і потім реакційну суміш приміщують в атмосферу водню (1атм.) і перемішують при КТ протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують крізь шар Celite® і промивають великою кількістю суміші ЕtOН/ТГФ (3:1) і одержують 3,60г зазначеної вище сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (вихід 96%) 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,05 (s, 1Н), 8,04 (brs, 2Н), 7,88 (s, 1Н), 7,01 (d, J=8,0Гц, 2Н), 6,61 (d, J=8,0Гц, 2H), 5,31 (br s, 2H), 4,07 (q, J=7,4Гц, 2H), 1,12 (t, J=7,2Гц, 3Н); МС [М+Н]+=298; РХМС ЧУ=1,64хв.; ТШХ Rf=0,30 (ацетон/СН2СІ2 1:3). Проміжний продукт С: Одержання етил-4аміно-5-{4[(феноксикарбоніл)аміно]феніл}піроло[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбоксилату 87851 54 При перемішуванні до розчину проміжного продукту В (1,0г, 3,4ммоль) у ТГФ (33мл) додають піридин (0,33мл, 4,0ммоль), потім фенілхлорформіат (0,42мл, 3,4ммоль) при -40°С. Осаджується деяка кількість твердої речовини. Суміш перемішують при КТ протягом 2год. Потім додають додаткову кількість фенілхлорформіату (0,02мл, 0,10ммоль) і суміш перемішують при КТ протягом ще півгодини. Реакційну суміш фільтрують, промивають водою (3´5мл) і сумішшю ЕtOАс-гексани (9:1об./об.)(3´5мл) і одержують зазначену вище сполуку у вигляді ясно-жовтої твердої речовини (600мг, 43%). Фільтрат концентрують у вакуумі та додатково очищають за допомогою хроматографії на колонці (від 30:70:1 до 80:20:1об./об./об. ЕtOАс-гексани-ΝΗ4ΟΗ) і одержують додаткову кількість цільової сполуки (570мг, 40%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,42 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 8,06 (br s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,46-7,39 (m, 2Н), 7,35 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,29-7,21 (m, 3Н), 5,07 (br s, 1Η), 4,06 (q, J=7,2Гц, 2Н), 1,08 (t, J=7,2Гц, 3Н); МС [М+Н]+=418; РХМС ЧУ=2,81хв. Проміжний продукт D: Одержання етил-4аміно-5-(4-{[(4нітрофенокси)карбоніл]аміно}феніл)піроло[2,1f][1,2,4]триазин-6-карбоксилату Методику, яка використовувалась для одержання проміжного продукту С, використовують для одержання цільової сполуки із застосуванням 4-нітрофенілхлорформіату замість фенілхлорформіату. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,66 (s, 1Н), 8,32 (d, J=9,3Гц, 2Н), 8,16 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,61 (d, J=8,8Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,9Гц, 2H), 7,38 (d, J=8,9Гц, 2H), 4,07 (q, J=7,2Гц, 2Н), 1,09 (t, J=7,2Гц, 3Н); МС [М+Н]+=463; РХМС ЧУ=3,29хв. Проміжний продукт Е: Одержання етил-4аміно-5-{4-[({[2-фтор-5(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]феніл} піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилату До суспензії проміжного продукту С (210мг, 0,45ммоль) у ТГФ:ДМФ 4:1 (8мл) додають Et3N (0,20мл, 1,4ммоль) і 2-фтор-5(трифторметил)анілін (0,18мл, 1,36ммоль). Цю суміш перемішують при КТ до завершення реакції, а потім реакційну суміш випарюють досуха та очищають за допомогою ВЕРХ (10-90% АЦН/Н2О) і 55 87851 56 одержують продукт у вигляді жовтої твердої речовини (80мг, 35%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,33 (s, 1Н), 8,97 (d, J=4,0Гц, 1Н), 8,62 (d, J=12,0Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 8,11 (br s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,6-7,3 (m, 5H), 4,10 (q, J=8,0Гц, 2Н), 1,11 (t, J=8,0Гц, 3Н); МС [М+Н]+=503; РХМС ЧУ=3,50хв.; ТШХ Rf=0,40 (3:1об./об. СН2СІ2-ацетон). Проміжний продукт F: Одержання N-[4-(4аміно-6-формілпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл)феніл]-N'-[2-фтор-5(трифторметил)феніл]сечовини і одержують неочищене масло, яке очищають за допомогою ВЕРХ (10-90% АЦН/Н2О), і одержують жовту тверду речовину (35,0мг, 88%). 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 9,76 (s, 1Н), 8,61 (d, J=8,0Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Η), 7,65 (d, J=8,0Гц, 1Н), 7,46 (d, J=8,0Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,0Гц, 1Н); МС [М+Н]+=459; РХМС ЧУ=2,95хв. Проміжний продукт G: Одержання 4-аміно-5{4-[({[2-фтор-5(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]феніл} піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти Стадія 1: Одержання N-{4-[4-аміно-6(гідроксиметил)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]феніл}-N'-[2-фтор-5(трифторметил)феніл]сечовини До розчину проміжного продукту Ε (720,0мг, 1,433ммоль) в 5мл МеОН і 3мл ТГФ додають 1Μ NaOH (3,58мл, 3,58ммоль) і реакційну суміш перемішують при 60°С протягом 12год. Реакційну суміш охолоджують і піддають розподілу між СНСІ3 і сульфатним буфером з рН2. Органічний шар промивають розсолом, сушать (Na2SO4) і концентрують і одержують коричневу тверду речовину (623мг, вихід 92%). 1Н-ЯМР (ДMCO-d6) δ 12,17 (bs, 1Н), 9,34 (s, 1Н), 8,98 (d, J=2Гц, 1Н), 8,62 (dd, J=2Гц, 8Гц, 1Н), 8,07 (3, 1Н), 8,0 (bs, 1Η), 7,91 (s, 1H), 7,53 (d, J=8Гц, 2 Η), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,427,35 (m, 1H), 7,32 (d, J=8Гц, 2Н), 5,0 (bs, 1H); МС [М+Н]+=475,2; РХМС ЧУ=2,56хв.; ТШХ Rf=0,26 (1:1:0,02об./об./об. ТГФ:СН2СІ2:МеOН). Проміжний продукт Н: Одержання етил-3-[4аміно-5-(4-амінофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин6-іл]пропаноату До розчину ТГФ (8,0мл) додають проміжний продукт Ε (80,0мг, 0,16ммоль), а потім ДІБАГ (0,8мл, 0,8ммоль, 1,0Μ розчин у ТГФ). Реакційну суміш перемішують при КТ, трьома порціями додаючи ДІБАГ (2,4мл, 2,4ммоль, 1,0Μ розчин у ТГФ), доки ВЕРХ не вкаже на завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc і реакцію зупиняють насиченим водним розчином сегнетової солі. Реакційну суміш екстрагують за допомогою EtOAc (4´). Органічну фазу сушать (Na2SO4) і випарюють і одержують неочищене масло, яке очищають за допомогою ВЕРХ (10-90% АЦН/Н2О), і одержують жовту тверду речовину (40,0мг, 55%). 1Н-ЯМР (CD3CN) δ 8,61 (d, J=8,0Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,66-7,60 (m, 3Н), 7,42-7,32 (m, 4Н), 4,50 (s, 2H); МС [М+Н]+=461; РХМС ЧУ=2,87хв. Стадія 2: Одержання цільової сполуки N-{4-[4-аміно-6-(гідроксиметил)піроло[2,1f][1,2,4]триазин-5-іл]феніл}-N'-[2-фтор-5(трифторметил)феніл]сечовину (40,0мг, 0,09ммоль) розчиняють у ТГФ (5,0мл) і до неї додають перйодинан-реагент Десса-Mартина (44,0мг, 0,10ммоль). Реакційну суміш перемішують при КТ, доки ВЕРХ не вкаже на завершення реакції. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc і промивають насиченим водним розчином МаНСО3/Nа2S2О3 1:1 (3´). Водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´). Органічну фазу сушать (Na2SO4) і випарюють Стадія 1: Одержання [4-аміно-5-(4нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]метанолу До розчину ТГФ (10мл) додають проміжний продукт А (500мг, 1,53ммоль), а потім ДІБАГ (3мл, 3ммоль, 1,0Μ розчин у толуолі). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 1год. Додають додаткову кількість ДІБАГ (1,5мл, 1,5ммоль, 1,0Μ розчин у толуолі) і перемішують при КТ протягом ще 1год. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc і реакцію зупиняють насиченим водним розчином сегнетової солі. Реакційну суміш 57 екстрагують за допомогою EtOAc (4´). Органічну фазу сушать (Na2SO4) і випарюють та одержують неочищену тверду речовину (435мг, 100%), яку прямо використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 8,29 (d, J=9,2Гц, 2Н), 7,89 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (d, J=9,3Гц, 2H), 5,07 (t, J=5,5Гц, 1Н), 4,38 (d, J=5,2Гц, 2Н); МС [М+Н]+=286; РХМС ЧУ=0,59хв. Стадія 2: Одержання 4-аміно-5-(4нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6карбальдегіду До розчину ТГФ (80мл) додають 4-аміно-5-(4нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл]метанол (435мг, 1,53ммоль), а потім перйодинан - реагент Десса-Mартина (4мл, 1,89ммоль, 15мас.% в СН2СІ2). Реакційну суміш перемішують при КТ, доки ВЕРХ не вкаже на завершення реакції (5год.). Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc і промивають насиченим водним розчином NаНСО3/Nа2S2О3 (1:1об./об.) (3´). Водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´). Органічну фазу сушать (Na2SO4) і випарюють і одержують неочищену жовту тверду речовину (433мг, 100%), яку прямо використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 1НЯМР (ДМСО-d6) δ 9,79 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,7Гц, 2Н), 8,00 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,8Гц, 2Н); МС [М+Н]+=284; РХМС ЧУ=2,48хв. Стадія 3: Одержання етил-(2Е)-3-[4-аміно-5-(4нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6іл]акрилату 87851 58 J=7,1Гц, 2Н), 1,23 (t, J=7,1Гц, 3Н); МС [М+Н]+=354; РХМС ЧУ=3,12хв. Стадія 4: Одержання цільової сполуки Суспензію РtO2 (16мг, 0,070ммоль) в оцтовій кислоті (0,5мл) додають до суспензії етил-(2Е)-3[4-аміно-5-(4-нітрофеніл)піроло[2,1f][1,2,4]триазин-6-іл]акрилату (144мг, 0,408ммоль) в оцтовій кислоті (2мл) в атмосфері N2. Колбу відкачують і заповнюють воднем (3´), і реакцію проводять в атмосфері водню (1атм.) протягом 1 дня. Додають додаткову кількість РtO2 (50мг, 0,22ммоль) в оцтовій кислоті (0,5мл) і реакцію проводять в атмосфері H2 протягом ще 1 дня. Реакційну суміш фільтрують крізь шар Celite і промивають за допомогою МеОН. Її випарюють досуха, розбавляють за допомогою EtOAc і промивають водним розчином Na2CO3. Водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´). Органічну фазу сушать (Na2SO4), фільтрують і випарюють досуха та одержують зазначену вище сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (120мг, (вихід 90%). 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 7,70 (s, 1Н), 7,47 (s, 1Н), 7,12 (d, J=8,3Гц, 2Н), 6,84 (d, J=8,3Гц, 2Н), 4,06 (q, J=7,8Гц, 2Н), 2,82 (t, J=7,8Гц, 2Н), 2,48 (t, J=7,7Гц, 2Н), 1,18(t, J=7,8Гц, 3Н); МС [М+Н]+=326; РХМС ЧУ=1,20хв. Проміжний продукт І: Одержання N-{4-[4аміно-6-(3-оксопропіл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]феніл}-N'-[2-фтор-5(трифторметил)феніл]сечовини Стадія 1: Одержання (трифторметил)феніл]карбамату До суспензії гідриду літію (68мг, 4,0ммоль) у ТГФ (5мл) в атмосфері N2 додають триетилфосфоноацетат (498мг, 2,22ммоль). Суміш перемішують при КТ протягом 30хв. і до реакційної суміші додають суспензію 4-аміно-5-(4нітрофеніл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6карбальдегіду (433мг, 1,53ммоль) у ТГФ (15мл). Суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 2год. Потім її охолоджують до КТ, повільно додають водний розчин NaHCO3, a потім EtOAc. Органічний шар збирають і водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´). Об'єднані органічні шари сушать (Na2SO4) і випарюють і одержують неочищену жовту тверду речовину, яку очищають за допомогою хроматографії на колонці (від 10:90 до 90:10об./об. ЕtOАс-гексани) і одержують цільову сполуку (480мг, 89%). 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 8,42 (d, J=8,0Гц, 2Н), 8,17 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,0Гц, 2Н), 7,43 (d, J=16Гц, 1Н), 6,36 (d, J=16Гц, 1Н), 4,16 (q, феніл[2-фтор-5 При перемішуванні до розчину 2-фтор-5(трифторметил)аніліну (3,00г, 16,7ммоль) у ТГФ (80мл) додають піридин (2,71мл, 33,5ммоль), а потім фенілхлорформіат (3,15мл, 25,1ммоль) при КТ. Осаджується деяка кількість твердої речовини. Суміш перемішують при КТ протягом ночі. До реакційної суміші додають воду та суміш екстрагують за допомогою EtOAc. Органічний розчин промивають водою (2´) і сушать над MgSO4 і потім фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі та очищають за допомогою хроматографії на колонці (від 10:90 до 30:70об./об. ЕtOАс-гексани) і одержують цільову сполуку (3,1г, 62%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 10,36 (br s, 1H), 8,15 (d, J=7,1Гц, 1Н), 7,59-7,47 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,30-7,20 (m, 3Н); ТШХ Rf=0,39 (9:1об./об. гексаниЕtOАс). 59 Стадія 2: Одержання етил-3-(4-аміно-5-{4-[({[2фтор-5(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]феніл} піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл)пропаноату До розчину ТГФ (2,0мл) додають проміжний продукт Η (80мг, 0,25ммоль), а потім феніл[2фтор-5-(трифторметил)феніл]карбамат (74мг, 0,25ммоль) і триетиламін (34мкл, 0,25ммоль). Реакційну суміш перемішують при 0°С і їй дають повільно нагрітися до КТ протягом ночі. Розчин концентрують у вакуумі досуха та потім очищають за допомогою хроматографії на колонці (від 5:95 до 50:50об./об. ЕtOАс-гексани) і одержують цільову сполуку (66мг, 50%). 1Н-ЯМР (CD3OD) δ 8,62 (d, J=7,4Гц, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,52 (s, 1Η), 7,40-7,31 (m, 4Н), 4,06 (q, J=7,0Гц, 2H), 2,84 (t, J=7,5Гц, 2Н), 2,50 (t, J=7,4Гц, 2Н), 1,18 (t, J=7,0Гц, 3Н); МС [M+H]+=531; РХМС ЧУ=3,29хв. Стадія 3: Одержання N-{4-[4-аміно-6-(3гідроксипропіл)піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-5іл]феніл}-N'-[2-фтор-5(трифторметил)феніл]сечовини 87851 60 До розчину ТГФ (5мл) додають N-{4-[4-аміно-6(3-гідроксипропіл)піроло[2,1-f][2,2,4]триазин-5іл]феніл}-N'-[2-фтор-5(трифторметил)феніл]сечовину (55мг, 0,11ммоль), а потім перйодинан-реагент Десса-Mартина (0,29мл, 0,14ммоль, 15мас.% в СН2Сl2). Реакційну суміш перемішують, доки ВЕРХ не вкаже на завершення реакції (2год.). Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc і промивають насиченим водним розчином NаНСО3/Nа2S2О3 1:1 (3´). Водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc (2´). Об'єднані органічні шари сушать (Nа2SО4) фільтрують і випарюють і одержують неочищену жовту тверду речовину (53мг, 96%), яку використовують без додаткового очищення. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ 9,35 (s, 1H), 8,98 (s, 1Н), 8,62 (d, J=7,2Гц, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 7,62-7,28 (m, 6Н), 2,71 (t, J=7,5Гц, 2Н), 2,41 (t, J=7,4Гц, 2Н); МС [M+H]+=487; РХМС ЧУ=2,62хв. Проміжний продукт J: Одержання 4-аміно-5-{4[({[2-хлор-5(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]феніл} піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбонової кислоти Стадія 1: Одержання етил-4-аміно-5-{4-[({[2хлор-5(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]феніл} піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-карбоксилату До розчину ТГФ (6мл) додають етил-3-(4аміно-5-{4-[({[2-фтор-5(трифторметил)феніл]аміно}карбоніл)аміно]феніл} піроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-іл)пропаноат (62мг, 0,12ммоль), а потім ДІБАГ (0,6мл, 0,6ммоль, 1,0Μ розчин у толуолі). Реакційну суміш перемішують при КТ протягом 1год. Додають додаткову кількість ДІБАГ (1,2мл, 1,2ммоль, 1,0Μ розчин у толуолі) і перемішують при КТ протягом ще 1год. Реакційну суміш розбавляють за допомогою EtOAc і реакцію зупиняють насиченим водним розчином сегнетової солі. Реакційну суміш екстрагують за допомогою ЕtOАс (4´). Об'єднані органічні шари сушать (Na2SO4), фільтрують і випарюють досуха та одержують неочищену жовту тверду речовину (56мг, 98%), яку прямо використовують на наступній стадії без додаткового очищення. 1НЯМР (CD3OD) δ 8,62 (d, J=7,6Гц, 1Н), 7,74 (s, 1Н), 7,61 (d, J=7,6Гц, 2Н), 7,52 (s, 1Н), 7,38-7,31 (m, 4Н), 3,50 (t, J=7,1Гц, 2Н), 2,61 (t, J=7,8Гц, 2Н), 1,77 -1,65 (m, 2H); МС [М+Н]+=489; РХМС ЧУ=2,50хв. Стадія 4: Одержання цільової сполуки До розчину ДХЕ (5мл) додають проміжний продукт В (300мг, 1,01ммоль), а потім 2-хлор-1ізоціанато-4-(трифторметил)бензол (0,32мл, 2,12ммоль). Реакційну суміш перемішують в атмосфері N2 при КТ протягом 1год. і потім до реакційної суміші додають 2н водний розчин НСІ (0,50мл, 1,01ммоль), а потім ДМФ (5мл). Розчин нагрівають при 80°С протягом 1год. Після охолодження до КТ розчин розбавляють за допомогою EtOAc, переносять у ділильну лійку та промивають насиченим водним розчином NaHCO3. Водний шар піддають зворотній екстракції за допомогою EtOAc. Об'єднані органічні шари збирають, сушать, концентрують і очищають за допомогою хроматографії на колонці (95:5об./об. СН2СІ2-NеOН). Отримані фракції, що містять продукт, концентрують і розтирають із СН2СІ2 і гексанами. Продукт відфільтровують і