Арилоксизаміщене похідне бензімідазолу

1. Сполука формули (І): (21) a200706106 (22) 01.11.2005 (24) 11.05.2010 (86) PCT/JP2005/020483, 01.11.2005 (31) 2004-319339 (32) 02.11.2004 (33) JP (31) 2005-178628 (32) 17.06.2005 (33) JP (46) 11.05.2010, Бюл.№ 9, 2010 р. C2 2 (19) 1 3 90489 4 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з m означає ціле число від 1 до 6; атома азоту, атома сірки й атома кисню, і має щоn означає ціле число від 0 до 3; найменше один атом азоту на додаток до гетероар означає ціле число від 0 до 2; томів; вказана гетероциклічна група може мати за умови, що щонайменше два з X1, X2 і X4 ознаодин або два подвійні зв'язки; чають атоми вуглецю; (B) 5- або 6-членну ароматичну азотовмісну гетеq означає 0 або 1; роциклічну групу, що може мати в кільці від 1 до 3 група замісників : гетероатомів, вибраних із групи, що складається з оксогрупа, тіоксогрупа, нижчий алкіл, нижчий алкоатома азоту, атома сірки і атома кисню, і має щокси, алканоїл, форміл, гідроксильна група, карбокнайменше один атом азоту на додаток до гетероасильна група, трифторметил, гідроксіалкіл, необотомів, або в'язково заміщений нижчим алкілом, ціаногрупа, (C) феніл, моно- або ди(нижчий) алкілкарбамоїл, нижчий алі аліфатична азотовмісна гетероциклічна група, кілсульфініл, нижчий алкілсульфоніл і атом галоароматична азотовмісна гетероциклічна група або гену; феніл можуть мати від 1 до 3 груп, вибраних з нагрупа замісників : ступної групи замісників , і/або можуть мати, як нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, замісник, 3-6-членне кільце, утворене поєднанням трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково заміоднієї з одною зв'язуваних груп, вибраних із групи щений нижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніл, замісників , і/або можуть конденсуватися із грунижчий алкілсульфаніл, нижчий алкілсульфініл, пою формули (А): аміноалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, алканоїл, карбоксильна група, моно- або ди(нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або ди(нижчий) алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикарбоніл, ціаногрупа, арил і гетероарил, що має в кільці від 1 до 3 , (A) гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атома азоту, атома кисню і атома сірки; в якій означає простий зв'язок або вказаний арил і гетероарил можуть мати одну або подвійний зв'язок; дві групи, вибрані з наступної групи замісників ; X1, X2 і X4, кожний незалежно, означають атом вуггрупа замісників : лецю або атом азоту; нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, гідZ означає атом кисню, атом сірки або атом азоту; роксильна група, нижчий алкілсульфоніл, нижчий Аr означає арил або гетероарил, необов'язково алкілсульфініл, алканоїл, ціаногрупа, моно- або заміщений групами числом від 1 до 3, вибраними з ди(нижчий) алкілкарбамоїл. наступної групи замісників ; 2. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за кільце А, представлене наступною формулою (III): п. 1, у якій кільце А являє собою тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піраX Кільце , (III) А золіл або піримідиніл, і формула (І) представлена N формулою (I-2): являє собою тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл або піримідиніл; R1 R2 R5 (C)m Q X1 N X R6 Ar Z X4 (R4)n А N N (R3) H p в якій символи мають ті ж самі значення, як визначено вище. 3. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій кільце А являє собою тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл або піримідиніл, і формула (І) представлена формулою (І-3): Кільце , (I-2) R1 R2 R5 Q (C) m R6 N X2 X Кільце А (R4)n N N (R3) H p , (І-3) в якій символи мають ті ж самі значення, як визначено вище. 4. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій m становить від 1 до 4. Ar Z X4 5 90489 6 5. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за гетероатоми, вибрані із групи, що складається з п. 1, у якій Z є атомом кисню або атомом сірки. атома азоту, атома кисню й атома сірки; 6. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за вказаний арил і гетероарил можуть мати одну або п. 1, у якій Аr означає феніл, фурил, тієніл, піроліл, дві групи, вибрані із групи замісників . імідазоліл, триазоліл, піразоліл, тіазоліл, тіадіазо10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 5 6 ліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, за п. 1, у якій: Q, R і R разом утворюють 5- або 6піримідиніл, піридазиніл або піразиніл, що може членну ароматичну азотовмісну гетероциклічну бути заміщений групою, вибраною із групи замісгрупу, що має щонайменше один атом азоту, що ників . необов'язково має в кільці від 1 до 3 гетероатомів, 7. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за вибраних із групи, що складається з атома азоту, п. 1, у якій R5 і R6, кожний незалежно, означають атома кисню й атома сірки, на додаток до атома атом водню, нижчий алкіл, атом галогену, нижчий азоту, або феніл; алкіл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульвказана ароматична гетероциклічна група або фефініл, алканоїл або форміл. ніл можуть мати від 1 до 3 груп, вибраних з насту8. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за пної групи замісників 2; п. 1, у якій група формули (I-А): Z означає атом кисню; Аr означає феніл або піридил, необов'язково моR1 R2 R5 но- або дизаміщений однаковими або різними груQ (C) пами, вибраними з наступної групи замісників 1; m R1 і R2 означають незалежно атом водню або нижR6 чий алкіл; (I-A) у формулі (I-1) являє собою групу наступної форгрупа замісників 2: мули: гідроксильна група, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алканоїл, атом галогену, ціаногрупа й моно- або R11 R5 ди(нижчий) алкілкарбамоїл; N C група замісників 1: нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, 6 R H трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково замі, 11 щений нижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніл, в якій: R означає атом водню або нижчий алкіл; алканоїл, карбоксильна група, моноабо а інші символи мають ті ж самі значення, як визнади(нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або ди(нижчий) чено вище. алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикарбоніл, ціаног9. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за рупа, арил або гетероарил, що має в кільці 2 або 3 п. 1, у якій: гетероатоми, вибрані із групи, що складається з Q означає атом азоту; атома азоту, атома кисню й атома сірки; R5 і R6 разом з атомом азоту утворюють 5- або 6вказаний арил і гетероарил можуть мати одну або членну аліфатичну азотовмісну гетероциклічну дві групи, вибрані із групи замісників . групу, що може мати в кільці від 1 до 3 гетероато11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль мів, вибраних із групи, що складається з атома за п. 1, у якій формула (І) означає азоту, атома сірки й атома кисню, і має щонайме1-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)нше один атом азоту на додаток до гетероатомів; 1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-5-тіоксо-2вказана 5- або 6-членна аліфатична азотовмісна піролідинон, гетероциклічна група може мати один або два по4-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)двійні зв'язки й може бути моно- або дизаміщеною 1Н-бензімідазол-6-іл]метил}морфолін-3,5-діон, однаковими або різними групами, вибраними з 3-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)наступної групи замісників 1; 1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3-тіазолан-2,4-діон, m=1; 3-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)Z означає атом кисню; 1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3-тіазолан-2-он, Аr означає феніл або піридил, необов'язково мо1-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)но- або дизаміщений однаковими або різними гру1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піролідин-2,5-діон, пами, вибраними з наступної групи замісників 1; 1-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)1 2 R і R означають незалежно атом водню або ниж1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-3-метилімідазолідинчий алкіл, 2,5-діон, група замісників 1: 2-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)оксогрупа, тіоксогрупа, нижчий алкіл, нижчий алко1Н-бензімідазол-6-іл]метил}ізотіазолідин-1,1кси, алканоїл, атом галогену, ціаногрупа, монодіоксид, або ди(нижчий) алкілкарбамоїл; 3-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піразиніл)група замісників 1: 1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-2-оксазолідинон, нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, 1-{[5-{[6-(етилсульфоніл)-3-піридиніл]окси}-2-(2трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково заміпіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піролідинщений нижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніл, 2,5-діон, алканоїл, карбоксильна група, моноабо 1-[(5-{[6-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3ди(нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або ди(нижчий) піридиніл]окси}-2-(2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикарбоніл, ціаногіл)метил]-2-піролідинон, рупа, арил або гетероарил, що має в кільці 2 або 3 N-({5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)1Н-бензімідазол-6-іл}метил)-N-метилацетамід, 7 90489 8 3-{[5-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-222. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль (2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3за п. 1, у якій формула (І) означає N-({5-[4оксазолідин-2,4-діон, (етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-6-((2-метил-2Нбензімідазол-6-іл}метил)-N-метилацетамід. тетразол-5-іл)метил)-2-(2-піридиніл)-1Н23. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль бензімідазол, за п. 1, у якій формула (І) означає 3-{[5-[4-(55-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-6-(1-(1-метил-1Нметил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-2-(2тетразол-5-іл)етил)-2-(2-піридиніл)-1Нпіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3бензімідазол, оксазолідин-2,4-діон. 1-[(6-{[6-(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-224. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]піролідинза п. 1, у якій формула (І) означає 5-[42-он або (етилсульфоніл)фенокси]-6-((2-метил-2Н4-(2,6-дифторбензил)-6-{[6тетразол-5-іл)метил)-2-(2-піридиніл)-1Н(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-2-піразин-2-ілбензімідазол. 1Н-бензімідазол. 25. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій формула (І) означає 5-[4за п. 1, у якій формула (І) означає 1-{[5-[4(етилсульфоніл)фенокси]-6-(1-(1-метил-1Н(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Нтетразол-5-іл)етил)-2-(2-піридиніл)-1Нбензімідазол-6-іл]метил}-5-тіоксо-2-піролідинон. бензімідазол. 13. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 26. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій формула (І) означає 4-{[5-[4за п. 1, у якій формула (І) означає 1-[(6-{[6(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-2-піридин-2-ілбензімідазол-6-іл]метил}морфолін-3,5-діон. 1Н-бензімідазол-4-іл)метил]піролідин-2-он. 14. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 27. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль за п. 1, у якій формула (І) означає 3-{[5-[4за п. 1, у якій формула (І) означає 4-(2,6(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Ндифторбензил)-6-{[6-(етилсульфоніл)піридин-3бензімідазол-6-іл]метил}-1,3-тіазолан-2,4-діон. іл]окси}-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол. 15. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 28. Фармацевтична композиція, що містить настуза п. 1, у якій формула (І) означає 3-{[5-[4пні компоненти від (1) до (3), яка використовується (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Ндля лікування, профілактики й/або затримки почабензімідазол-6-іл]метил}-1,3-тіазолан-2-он. тку діабету типу-II: 16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль (1) сполука або фармацевтично прийнятна сіль за за п. 1, у якій формула (І) означає 1-{[5-[4будь-яким з пп. 1-27, (етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н(2) одна або більше сполук, вибраних з наступних бензімідазол-6-іл]метил}піролідин-2,5-діон. груп від (а) до (h): 17. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль (a) будь-який інший активатор глюкокінази, за п. 1, у якій формула (І) означає 1-{[5-[4(b) бісгуанід, (етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н(c) агоніст PPAR, бензімідазол-6-іл]метил}-3-метилімідазолідин-2,5(d) інсулін, діон. (e) соматостатин, 18. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль (f) інгібітор -глюкозидази, за п. 1, у якій формула (І) означає 2-{[5-[4(g) промотор секреції інсуліну й (етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н(h) інгібітор DP-IV (інгібітор дипептидилпептидази бензімідазол-6-іл]метил}ізотіазолідин-1,1-діоксид. IV), 19. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль (3) фармацевтично прийнятний носій. за п. 1, у якій формула (І) означає 3-{[5-[429. Активатор глюкокінази, що містить сполуку або (етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піразиніл)-1Нфармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. бензімідазол-6-іл]метил}-2-оксазолідинон. 1-27 як активний інгредієнт. 20. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 30. Терапевтичний й/або профілактичний засіб для за п. 1, у якій формула (І) означає 1-{[5-{[6лікування й/або профілактики діабету, що містить (етилсульфоніл)-3-піридиніл]окси}-2-(2-піридиніл)сполуку або фармацевтично прийнятну сіль за 1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піролідин-2,5-діон. будь-яким з пп. 1-27 як активний інгредієнт. 21. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 31. Терапевтичний й/або профілактичний засіб для за п. 1, у якій формула (І) означає 1-[(5-{[6-(5лікування й/або профілактики ожиріння, що місметил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піридиніл]окси}-2-(2тить сполуку або фармацевтично прийнятну сіль піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл)метил]-2за будь-яким з пп. 1-27 як активний інгредієнт. піролідинон. Даний винахід стосується активатора глюкокінази, що включає як активний інгредієнт арилоксизаміщене похідне бензімідазолу й придатному в галузі лікарських засобів. Далі, він стосується нового арилоксизаміщеного похідного бензімідазолу. Глюкокіназа (ГК) (АТФ: D-гексоз-6фосфотрансфераза, EC 2,7.1,1) є однією (гексокіназа IV) із чотирьох гексокіназ ссавців. Гексокіназа являє собою фермент першого щабля гліколізу й каталізує реакцію від глюкози до гексафосфату 9 90489 10 глюкози. Відносно експресії глюкокіназа обмежена цукру в крові (наприклад, див. Glaser В. et al., по суті бета-клітинами печінки й підшлункової заFamilial hyperinsulinism caused by an activating лози й контролює обмежуючий швидкість етап glucokinase mutation; New England Journal метаболізму глюкози в цих клітинах, таким чином, Medicine, Vol.338, 1998, pp.226-230). відіграючи важливу роль у системному цукровому Таким чином, глюкокіназа діє як сенсор глюкообміні. Глюкокіназа в бета-клітинах печінки й глюзи й відіграє важливу роль у гомеостазі глюкози кокіназа в бета-клітинах підшлункової залози відрітакож у людини. З іншого боку, регулювання рівня зняються одна від іншої в тому, що стосується Nцукру в крові з використанням глюкокіназной сенкінцевої послідовності з 15 амінокислот внаслідок сорної системи може бути можливим в багатьох розходження в сплайсингу, але вони є однаковими пацієнтів з діабетом типу-ІІ. Можна припустити, що відносно ферментативної властивості. Ферментаречовина, яка активує глюкокіназу, володіє стимутивна активність інших трьох гексокіназ (І, II, III) люючою дією відносно секреції інсуліну в бетакрім глюкокінази насичена при концентрації глюкоклітинах підшлункової залози й активністю відносзи якнайбільше 1мМ, але Км глюкокінази до глюно прискорення захоплення цукру й інгібування кози становить 8мМ і близько до фізіологічного вивільнення цукру в печінці, і тому може бути корівня цукру в крові. Тому, відповідно до зміни рівня рисною у лікуванні пацієнтів з діабетом типу-II. цукру в крові від нормального рівня цукру в крові Недавно стало ясно, що глюкокіназа підшлун(5мМ) до збільшеного рівня цукру в крові після кової залози бета-клітинного типу експресується введення їжі (10-15мМ), міжклітинний метаболізм винятково локально в мозку щурів, особливо у глюкози прискорюється за допомогою глюкокінази. вентромедіальному гіпоталамусі (VMH). ПриблизДесять років тому була запропонована гіпотено 20% нейронів в VMH згадуються як чутливі до за, що глюкокіназа може діяти як сенсор глюкози в глюкози нейрони, і тому вважається, що вони мобета-клітинах підшлункової залози й печінки, (нажуть відігравати важливу роль у регулюванні маси приклад, див. Garfmkel D. et al., Computer modeling тіла. Коли глюкозу вводять у мозок щура, це змеidentifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic ншує кількість споживаної їжі; але коли метаболізм beta-cells; American Journal Physiology, Vol.247 глюкози уповільнений через внутрішньоцеребра(3Pt2), 1984, pp.527-536). льне введення глюкозаміну, аналога глюкози, це Результат недавнього дослідження глюкокінавикликає гіперфагію. На підставі електрофізіологізи з керованим геном глюкокінази на моделі миші чного експерименту зроблене допущення, що чутпідтвердив, що глюкокіназа дійсно відіграє важлиливі до глюкози нейрони активуються відповідно ву роль у системному гомеостазі глюкози. Миші, у до зміни фізіологічної концентрації глюкози (5яких був розірваний ген глюкокінази, умирають 20мМ), але коли метаболізм глюкози інгібується незабаром після народження (наприклад, див. глюкозаміном або подібними препаратами, тоді Grupe A. et al., Transgenic knockouts reveal a critical їхня активність уповільнюється. У чутливій до конrequirement for pancreatic beta cell glucokinase in центрації глюкози системі в VHM очікується опоmaintaining glucose homeostasis; Cell, Vol.83, 1995, середковуваний глюкозою механізм, такий як секpp.69-78); але, з іншого боку, нормальні миші або реція інсуліну в бета-клітинах підшлункової миші з діабетом, в організмі яких глюкокіназа надзалози. Відповідно, може існувати можливість, що мірно експресується, мають знижений рівень цукру речовина для активації глюкокінази в VHM, на дов крові (наприклад, див. Ferre Т. et al., Correction of даток до бета-клітин печінки й підшлункової залоdiabetic alterations by glucokinase; Proceedings of зи, може бути ефективною не тільки для корекції the National Academy of Sciences of the U.S.A., рівня цукру в крові, але також і для лікування ожиVol.93, 1996, pp.7225-7230). ріння, що являє собою проблему для багатьох Зі збільшенням концентрації глюкози реакція пацієнтів з діабетом типу-ІІ. бета-клітин підшлункової залози й клітин печінки Це вказує, що сполуки, які володіють дією, акведе в обох випадках до скорочення рівня цукру в тивізує глюкокіназу, придатні як терапевтичні й/або крові, але при цьому розрізняється. Бета-клітини профілактичні засоби для профілактики й/або ліпідшлункової залози секретують більше інсуліну, а кування діабету, як терапевтичні й/або профілакпечінка піднімає цукор, щоб зберегти його у формі тичні засоби для профілактики й/або лікування глікогену, і одночасно зменшує вивільнення цукру. ускладнень діабету, таких як ретинопатія, нефроУ рамках забезпечення цього ефекту зміна у патія, невроз, ішемічна хвороба серця, артеріоскферментативній активності глюкокінази відіграє лероз і т.п., і як терапевтичні й/або профілактичні важливу роль у гомеостазі глюкози ссавця через засоби для профілактики й/або лікування ожирінбета-клітини печінки й підшлункової залози. У виня. падках ювенільного діабету, що згадується як У відношенні похідних бензімідазолу, наприMODY2 (maturity-onset diabetes of the young), була клад, описана сполука наступної формули (напризнайдена мутація гена глюкокінази, і скорочення клад, ПРО2002/032872): глюкокіназной активності викликає збільшення рівня цукру в крові (наприклад, див. Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulin-dependent diabetes mellitus; Nature Genetics, Vol.356, 1992, pp.721722). Сполука зазначеної формули подібно до споЗ іншого боку, була виявлена генеалогія, що луки згідно з даним винаходом в тому, що вони має мутацію, яка збільшує глюкокіназну активність, мають 2-піридинільну групу в положенні 6 їх 7Ні її представники показують низькі симптоми рівня 11 90489 12 піроло[2,3-d]піримідинільного кістяка, групу фенок(B) 5- або 6-членну ароматичну азотвмісну геси в положенні 4, але розрізняються структурно в тероциклічну групу, що може мати в кільці від 1 до тім, що перша має один замісник на 7Н-піроло[2,33 гетероатомів, вибраних із групи, що складається d]піримідинільної групи й тим, що в першому заміз атому азоту, атому сірки й атому кисню, і, що має сник на феноксигрупі є аміногрупою. щонайменше один атом азоту на додаток до гетеДалі, зазначена сполука являє собою проміжроатомів, або ну сполуку для одержання сполуки, що інгібує ан(C) феніл, гіогенез, і не описана й не передбачається, що ця і аліфатична азотвмісна гетероциклічна група, сполука може бути корисною для лікування й/або ароматична азотвмісна гетероциклічна група або профілактики певного діабету й ожиріння. феніл можуть мати від 1 до 3 груп, вибраних з наРозкриття винаходу ступної групи замісників а, і/або можуть мати, як Проблеми, які вирішує винахід замісник, (3-6)-членне кільце, утворене поєднанОб'єктом даного винаходу є нове арилоксизаням одна з одною зв'язувальних груп, вибраних із міщене похідне імідазолу і активатор глюкокінази, групи замісників а, і/або можуть конденсуватися із що включає його, особливо як терапевтичні й/або групою формули (А): профілактичні засоби для лікування й/або профілактики діабету й ожиріння. (A) Автори провели глибокі дослідження, щоб розробити новий лікарський засіб для лікування діабету, який має фармацевтичний потенціал, що в якій означає простий зв'язок або перевершує потенціал існуючих лікарських засобів подвійний зв'язок; для лікування діабету внаслідок ефекту, відмінноXі, X2, X3 і X4, кожний незалежно, означають го від ефекту існуючих лікарських засобів, і який атом вуглецю або атом азоту; має додатковий фармацевтичний потенціал, і в Ζ означає атом кисню, атом сірки або атом результаті виявили, що нове арилоксизаміщене азоту; похідне бензімідазолу має ефект, що активує глюАr означає арил або гетероарил, необов'язкококіназу, і здійсніли даний винахід. во заміщений групами числом від 1 до 3, обраними Зокрема, винахід стосується наступного: з наступної групи замісників β; (1) сполука формули (І): кільце А означає 5- або 6-членну азотвмісну гетероароматичну групу формули (III): (III) або її фармацевтично прийнятна сіль, в якій: R1 і R2 кожний незалежно, означають атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, гідроксильну групу, цианогрупу або нижчий алкокси; R3 незалежно означає атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідроксіалкіл, трифторметил, нижчий алкеніл або ціаногрупу; R4 незалежно означає атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, аміноалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, алканоїл, карбоксильну групу, нижчий алкоксикарбоніл або ціаногрупу; Q означає атом вуглецю, атом азоту або атом сірки, необов'язково заміщений однією або двома оксогрупами; R5 і R6, кожний незалежно, означають атом водню, нижчий алкіл, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл, алканоїл, форміл, арил, моно- або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл або моно- або ді-(нижчий) алкілсульфамоїл; або Q, R5 і R6 разом можуть утворювати наступне: (A) 5- або 6-членну аліфатичну азотвмісну гетероциклічну групу, що може мати в кільці від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атому азоту, атому сірки й атому кисню, і, що має щонайменше один атом азоту на додаток до гетероатомів; зазначена гетероциклічна група може мати один або два подвійні зв'язки; в якій X означає атом вуглецю; m означає ціле число від 1 до 6; n означає ціле число від 0 до 3; p означає ціле число від 0 до 2; за умови, що щонайменше два з Х1-Х4 означають атоми водню; q означає 0 або 1; Група замісників а: оксогрупа, тіоксогрупа, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алканоїл, форміл, гідроксильна група, карбоксильна група, трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, ціаногрупа, моно - або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл, нижчий алкілсульфініл, нижчий алкілсульфоніл і атом галогену; Група замісників β: нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфаніл, нижчий алкілсульфініл, аміноалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, алканоїл, карбоксильна група, моно- або ді(нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або ді-(нижчий) алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикарбоніл, ціаногрупа, арил і гетероарил, що має в кільці від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атому азоту, атому кисню й атому сірки; зазначений арил і гетероарил можуть мати одну або дві групи, обрані з наступної групи замісників ; Група замісників : 13 90489 14 нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, (8) Сполука або фармацевтично прийнятна гідроксильна група, нижчий алкілсульфоніл, нижсіль згідно з (3), в якій Аr означає феніл, фурил, чий алкілсульфініл, алканоїл, ціаногрупа, монотісніл, піроліл, імідазоліл, триазоліл, піразоліл, або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл; тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізокса(2) Сполука або фармацевтично прийнятна золіл, піридил, піримідиніл, піридазиніл або пірасіль згідно з (1), в якій кільце А являє собою тіазозиніл, що може бути заміщений групою, вибраною ліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, із групи замісників β; оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, пірида(9) Сполука або фармацевтично прийнятна зиніл, ніразоліл або піримідиніл; сіль згідно з (3), в якій R5 і R6, кожний незалежно, (3) Сполука або фармацевтично прийнятна означають атом водню, нижчий алкіл, атом галосіль за пунктами, в якій кільце А являє собою тіагену, нижчий алкіл, нижчий алкілсульфоніл, нижзоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазочий алкілсульфініл, алканоїл або форміл; ліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, пі(10) Сполука або фармацевтично прийнятна ридазиніл, піразоліл або піримідиніл, і формула (І) сіль згідно з (3), в якій Q означає атом азоту; представлена наступною формулою (І-1): (11) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (3), в якій Q означає атом вуглецю; (12) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (3), в якій група формули (1-А): (I-A) в якій символи мають ті ж самі значення, як визначено вище; (4) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (1), в якій кільце А являє собою тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл або піримідиніл, і формула (І) представлена формулою (I-2): в якій символи мають ті ж самі значення, як визначено вище; (5) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (1), в якій кільце А являє собою тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл або піримідиніл, і формула (І) представлена формулою (1-3): в якій символи мають ті ж самі значення, як визначено вище; (6) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (3), в якій m становить від 1 до 4; (7) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (3), в якій Ζ означає атом кисню або атом сірки; у формулі (I-1) являє собою групу наступної формули: в якій: R11 означає атом водню або нижчий алкіл; а інші символи мають ті ж самі значення, як визначено вище; (13) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль згідно з (3), в якій: Q означає атом азоту; R5 і R6 разом з атомом азоту утворюють 5- або 6-членну аліфатичну азотвмісну гетероциклічну групу, що може мати в кільці від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атому азоту, атому сірки й атому кисню, і, що має щонайменше один атом азоту на додаток до гетероатомів; зазначена 5- або 6-членна аліфатична азотвмісна гетероциклічна група може мати один або два подвійні зв'язки й може бути моно- або дизаміщеною однаковими або різними групами, вибраними з наступної групи замісників α1; m=1; Ζ означає атом кисню; Аr означає феніл або піридил, необов'язково моно- або дизаміщений однаковими або різними групами, вибраними з наступної групи замісників β1; R1 і R2 означають незалежно атом водню або нижчий алкіл, Група замісників α1: оксогрупа, тіоксогрупа, нижчий алкіл, нижчий алкокси, алканоїл, атом галогену, ціаногрупа, моно- або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл; Група замісників β1: нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково заміщений нижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніл, алканоїл, карбоксильна група, моно- або ді(нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або ді-(нижчий) алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикарбоніл, ціаног 15 90489 16 рупа, арил або гетероарил, що має в кільці 2 або 3 1-{[5-{[6-(етилсульфоніл)-3-піридиніл]окси}-2гетероатоми, вибрані із групи, що складається з (2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6атому азоту, атому кисню й атому сірки; іл]метил}піролідин-2,5-діон, зазначений арил і гетероарил можуть мати 1-[(5-{[6-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3піридиніл]окси)-2-(2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6одну або дві групи, вибрані із групи замісників ; іл)метил]-2-піролідинон, (14) Сполука або фармацевтично прийнятна N-({5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2сіль згідно з (3), в якій: Q, R5 і R6 разом утворюють піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл}метил)-N5- або 6-членну ароматичну азотвмісну гетероцикметилацетамід, лічну групу, що має щонайменше один атом азоту, 3-([5-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3що необов'язково має в кільці від 1 до 3 гетероаіл)фенокси]-2-(2-ніридиніл)-1Н-бензімідазол-6томів, вибраних із групи, що складається з атому іл]метил}-1,3-оксазолідин-2,4-діон, азоту, атому кисню й атому сірки, на додаток до 5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-6-((2-метил-2Натому азоту, або феніл; тетразол-5-іл)метил)-2-(2-піридиніл)-1Нвказана ароматична гетероциклічна група або бензімідазол, феніл можуть мати від 1 до 3 груп, вибраних з на5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-6-(1-(1-метилступної групи замісників α2; 1Н-тетразол-5-іл)етил)-2-(2-піридиніл)-1НΖ означає атом кисню; бензімідазол, Аr означає феніл або піридил, необов'язково 1-[(6-{[6-(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-2моно- або дизаміщений однаковими або різними піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]піролідингрупами, вибраними з наступної групи замісників 2-он β1; або R1 і R2 означають незалежно атом водню або 4-(2,6-дифторбензил)-6-{[6нижчий алкіл; (етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-2-піразин-2-ілГрупа замісників α2: 1H-бензімідазол; гідроксильна група, нижчий алкіл, нижчий ал(16) Сполука або фармацевтично прийнятна кокси, алканоїл, атом галогену, ціаногрупа й моносіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 1-{[5-[4або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл; (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1НГрупа замісників β1: бензімідазол-6-іл]метил}-5-тіоксо-2-піролідинон; нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, (17) Сполука або фармацевтично прийнятна трифторметил, гідроксіалкіл, необов'язково замісіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 4-{[5-[4щений нижчим алкілом, нижчий алкілсульфоніл, (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Налканоїл, карбоксильна група, моно- або дібензімідазол-6-іл]метил}морфолін-3,5-діон; (нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або ді-(нижчий) (18) Сполука або фармацевтично прийнятна алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикарбоніл, ціаногсіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 3-{[5-[4рупа, арил або гетероарил, що має в кільці 2 або 3 (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Нгетероатоми, вибрані із групи, що складається з бензімідазол-6-іл]метил}-1,3-гіазолан-2,4-діон; атому азоту, атому кисню й атому сірки; (19) Сполука або фармацевтично прийнятна зазначений арил і гетероарил можуть мати сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 3-{[5-[4одну або дві групи, вибрані із групи замісників ; (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н(15) Сполука або її фармацевтично прийнятна бензімідазол-6-іл]метил}-1,3-тіазолан-2-он; сіль згідно з (1), в якій: формула (І) являє собою (20) Сполука або фармацевтично прийнятна одну з наступних сполук: сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 1-{[5-[41-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Нпіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-5-тіоксо-2бензімідазол-6-іл]метил {піролідин-2,5-діон; піролідинон, (21) Сполука або фармацевтично прийнятна 4-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 1-{[5-[4піридиніл)-1H-бензімідазол-6-іл]метил}морфолін(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1H3,5-діон, бензімідазол-6-іл]метил1-3-метилімідазолідин-2,53-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2діон; піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3(22) Сполука або фармацевтично прийнятна тіазолан-2,4-діон, сіль згідно з (1), в якій формула (1) означає 2-{[53-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Нпіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3бензімідазол-6-іл]метил} ізотіазолідин-1,1-діоксид; тіазолан-2-он, (23) Сполука або фармацевтично прийнятна 1-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 3-{[5-[4піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піролідин(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піразиніл)-1Н2,5-діон, бензімідазол-6-іл]метил) -2-оксазолідинон; 1-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2(24) Сполука або фармацевтично прийнятна піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-3сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 1-{[5метилімідазолідин-2,5-діон, {[6-(етилсульфоніл)-3-піридиніл]окси)-2-(22-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1H-бензімідазол-6-іл]метил}піролідинпіридиніл)-1Н-бензімідазол-62,5-діон; іл]метил}ізотіазолідин-1,1-діоксид, (25) Сполука або фармацевтично прийнятна 3-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 1-[(5піразиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-2{[6-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3оксазолідинон, 17 90489 18 піридиніл]окси}-2-(2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6"Атом галогену" включає, наприклад, атом іл)метил]-2-піролідинон; фтору, атом хлору, атом брому, атом йоду. (26) Сполука або фармацевтично прийнятна "Нижчий алкіл" означає прямій або розгалужесіль згідно з (1), в якій формула (І) означає N-({5ний алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, вклю[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Нчаючи, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бензімідазол-6-іл}метил)-N-метилацетамід; бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, (27) Сполука або фармацевтично прийнятна ізоаміл, неопентил, ізопентил, 1,1-диметилпропіл, сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 3-{[5-[41-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, (5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенокси]-2-(2гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,33-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2оксазолідин-2,4-діон; диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3(28) Сполука або фармацевтично прийнятна диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 5-[4диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,2,2(етилсульфоніл)фенокси]-6-((2-метил-2Нтриметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл. тетразол-5-іл)метил)-2-(2-піридиніл)-1Н"Нижчий алкокси" означає гідроксильну групу, бензімідазол; в якій атом водню заміщений зазначеним вище (29) Сполука або фармацевтично прийнятна нижчим алкілом, і включає, наприклад, метокси, сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 5-[4етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, втор(етилсульфоніл)фенокси]-6-(1-(1-метил-1Нбутокси, трет-бутокси, пентилокси, ізопентилокси, тетразол-5-іл)етил)-2-(2-піридиніл)-1Нгексилокси, ізогексилокси. бензімідазол; "Гідроксіалкіл" означає зазначений вище ниж(30) Сполука або фармацевтично прийнятна чий алкіл, заміщений гідроксильною групою, і сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 1-[(6включає, наприклад, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, {[6-(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси)-2-піридин-21-гідроксіетил. іл-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]піролідин-2-он; "Нижчий алкеніл" означає прямій або розгалу(31) Сполука або фармацевтично прийнятна жений нижчий алкеніл, що має від 2 до 6 атомів сіль згідно з (1), в якій формула (І) означає 4-(2,6вуглецю, і включає, наприклад, вініл, аліл, 1дифторбензил)-6-{[6-(етилсульфоніл)піридин-3бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл. іл]окси}-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол; "Аміноалкіл" означає зазначений вище алкіл, в (32) Фармацевтична композиція, що містить якому атом водню заміщений аміногрупою, і вклюнаступне від (1) до (3), що використовується для чає, наприклад, амінометил, аміноетил, амінопролікування, профілактики й/або затримки розвитку піл. діабету типу-II: "Алканоїл" означає зазначений вище алкіл, (1) сполука або її фармацевтично прийнятна пов'язаний з карбонільною групою, і включає, насіль, зазначена в (1)-(31), приклад, метил карбоніл, етилкарбоніл, пропілка(2) одна або більше сполук, вибраних з настурбоніл, ізопропілкарбоніл. пних груп (a)-(h): "Нижчий алкоксикарбоніл" означає карбокси(a) будь-який інший активатор глюкокінази, льну групу, в якій атом водню заміщений зазначе(b) біс-гуанід, ним вище нижчим алкілом, і включає, наприклад, (c) агоніст PPAR, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропілкарбоніл, (d) інсулін, ізопропілкарбоніл. (е) соматостатин, "Нижчий алкілсульфоніл" означає зазначений (f) інгібітор α-глюкозидази, вище нижчий алкіл, пов'язаний із сульфонільною (g) промотор секреції інсуліну й групою, і включає, наприклад, метилсульфоніл, (h) інгібітор DP-IV (інгібітор дипептидилпептиетилсульфоніл, ізопропілсульфоніл, ндази IV), пропілсульфоніл. (3) фармацевтично прийнятний носій; "Нижчий алкілсульфініл" означає зазначений (33) Активатор глюкокінази, що включає сповище нижчий алкіл, пов'язаний із сульфінільною луку або фармацевтично прийнятну сіль кожної із групою, і включає, наприклад, метилсульфініл, зазначених (1)-(31), як активний інгредієнт; етилсульфініл, ізопропілсульфініл. (34) Терапевтичні й/або профілактичні засоби "Нижчий алкілсульфаніл" означає зазначений для лікування й/або профілактики діабету, що місвище нижчий алкіл, пов'язаний із сульфанільною тять сполуку або фармацевтично прийнятну сіль групою, і включає, наприклад, метилсульфаніл, кожної із зазначених (1)-(31), як активний інгредіетилсульфаніл, ізопропілсульфаніл. єнт; "Моно-(нижчий) алкілкарбамоїл" означає кар(35) Терапевтичні й/або профілактичні засоби бамоїльну групу, однократно заміщену зазначеним для лікування й/або профілактики ожиріння, що вище нижчим алкілом, і включає, наприклад, мемістять сполуку або фармацевтично прийнятну тилкарбамоїл, етилкарбамоїл, пропілкарбамоїл, сіль кожної із зазначених (1)-(31), як активний інгізопропілкарбамоїл, бутилкарбамоїл, вторредієнт. бутилкарбамоїл, трет-бутилкарбамоїл. Значення термінів, використовуваних у цьому "Ді-(нижчий) алкілкарбамоїл" означає карбамоописі, описані нижче, і сполуки згідно з винаходом їльну групу, дизаміщеиу однаковими або різними описані більш докладно нижче. нижчими алкільними групами із зазначених вище, і Якщо спеціально не зазначене інше, наступні включає, наприклад, диметилкарбамоїл, діетилкагрупи мають значення, описані нижче. рбамоїл, етилметилкарбамоїл, дипропілкарбамоїл. метилпропілкарбамоїл, діізопропілкарбамоїл. 19 90489 20 "Моно-(нижчий) алкілсульфамоїл" означає суQ означає атом вуглецю, атом азоту або атом льфамоїльну групу, однократно заміщену зазнасірки (атом сірки може бути заміщений однією або ченим вище нижчим алкілом, і включає, напридвома оксогрупами). Q переважно означає атом клад, метилсульфамоїл, етилсульфамоїл, вуглецю або атом азоту. пропілсульфамоїл, ізопропілсульфамоїл. R5 і R6, кожний незалежно, означають атом "Ді-(нижчий) алкілсульфамоїл" означає сульводню, нижчий алкіл, атом галогену, нижчий алкіл, фамоїльну групу, дизаміщену однаковими або нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл, різними нижчими алкільними групами із зазначеалканоїл, форміл, арил, моно- або ді-(нижчий) алних вище, і включає, наприклад, диметилсульфакілкарбамоїл або моно- або ді-(нижчий) алкілсумоїл, діетилсульфамоїл, етилметилсульфамоїл, льфамоїл; або Q, R5 і R6 у наступній формулі (II): ізопропіл метил сульфамоїл. Для більше конкретного розкриття сполук згідно з винаходом наступної формули (І): (II) [в якій символи мають ті ж самі значення, як визначено вище], символи, використовувані в цій формулі (І), описані з посиланням на їхні конкретні приклади. R1 і R2, кожний незалежно, означають атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, гідроксильну групу, ціаногрупу або нижчий алкокси. "Атом галогену", "нижчий алкіл" і "нижчий алкокси" для R1 і R2 мають ті ж самі значення, як визначено вище. Переважно, один з R1 і R2 означає атом водню, а іншій означає нижчий алкіл, або обидва означають атоми водню. Більш переважно, обидва означають атоми водню. R3 незалежно означає атом водню, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий алкокси, гідроксіалкіл, трифторметил, нижчий алкеніл або ціаногрупу. "Атом галогену", "нижчий алкіл", "нижчий алкокси", "гідроксіалкіл" і "нижчий алкеніл" для R3 мають ті ж самі значення, як визначено вище. Переважно, R3 означає атом водню. R4 незалежно означає атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, трифторметил, гідроксіалкіл (атом водню гідроксильної групи в гідроксіалкілі може бути заміщений нижчим алкілом), аміноалкіл (аміногрупа може бути заміщена нижчим алкілом), алканоїл, карбоксильну групу, нижчий алкоксикарбоніл або ціаногрупу. "Нижчий алкіл", "нижчий алкокси", "атом галогену", "алканоїл" і "нижчий алкоксикарбоніл" для R4 мають ті ж самі значення, як визначено вище. "Гідроксіалкіл" для R4 включає, на додаток до визначеного вище "гідроксіалкілу", такі групи, де атом водню в гідроксильній групі заміщений нижчим алкілом. "Гідроксіалкіл" для R4 включає, наприклад, гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1-гідроксіетил, метоксиметил, метоксіетил, етоксіетил. 4 R переважно означає атом водню, нижчий алкіл, атом галогену, трифторметил або гідроксіалкіл (атом водню гідроксильної групи в гідроксіалкільній групі може бути заміщений нижчим алкілом); більш переважно, атом водню, нижчий алкіл, атом галогену або трифторметил. можуть разом утворювати 5- або 6-членну аліфатичну азотвмісну гетероциклічну групу (ця група може мати один або два подвійні зв'язки), або ароматичну азотвмісну гетероциклічну групу, що може мати в кільці від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атому азоту, атому сірки й атому кисню, або феніл. Аліфатична азотвмісна гетероциклічна група, ароматична азотвмісна гетероциклічна група або феніл можуть мати від 1 до 3 груп, вибраних з наступної групи замісників а, і/або може мати, як замісник, (3-6)-членне кільце, утворене з'єднанням одна з одною зв'язувальних груп, вибраних із групи замісників а, і/або може бути конденсоване із групою формули (А): (A) (в якій означає простий зв'язок або подвійний зв'язок). "Нижчий алкіл", "атом галогену", "нижчий алкіл", "нижчий алкілсульфоніл", "нижчий алкілсульфініл" і "алканоїл" для R5 і R6 можуть мати ті ж самі значення, як визначено вище. Група наступної формули (II): (II) в якій Q є атомом вуглецю, атомом азоту або атомом сірки, і R5 і R6 означають незалежно атом водню, нижчий алкіл, атом галогену, нижчий алкіл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл, алканоїл, форміл, арил, моно- або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл або моно- або ді-(нижчий) алкілсульфамоїл, включає, наприклад, ацетиламіно, метансульфоніламіно, бензолсульфоніл, бензолсульфініл, метансульфоніл. З них кращими є ацетиламіно, ацетиламінометил, метансульфоніламіно. 5- або 6-членна аліфатична азотвмісна гетероциклічна група (ця група може мати один або два подвійні зв'язки) або ароматична азотвмісна гетероциклічна група, що може мати в кільці від 1 до 4 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з атому азоту, атому сірки й атому кисню, або феніл, що разом утворюють Q, R5 і R6, є переважно 5- або 6-членної аліфатичною азотвмісною 21 90489 22 гетероциклічною групою (ця група може мати один нижчий алкокси, алканоїл, атом галогену, ціаногабо два подвійні зв'язки), що містить у кільці один рупа, моно- або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл, вибабо два гетероатома, вибраних із групи, що скларані із групи замісників а. дається з атому азоту, атому сірки й атому кисню, Замісником, що може мати 5- або 6-членна або 5- або 6-членної ароматичної азотвмісною ароматична азотвмісна гетероциклічна група або гетероциклічною групою, що може містити від 1 до феніл, переважно є гідроксильна група, нижчий 4 гетероатомів, вибраних із групи, що складається алкіл, нижчий алкокси, алканоїл, атом галогену, з атому азоту, атому сірки й атому кисню, або феціаногрупа, моно- або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл, нілом, утвореним разом Q, R5 і R6. вибрані із групи замісників α. Замісником, що може мати 5- або 6-членна Конкретно, 5- або 6-членна аліфатична азотваліфатична азотвмісна гетероциклічна група (ця місна гетероциклічна група формули (II) включає, група може мати один або два подвійні зв'язки), наприклад, наступні групи (II-1): переважно є оксогрупа, тіоксогрупа, нижчий алкіл, З них кращими є групи наступної формули (ІІ-2): Конкретно, 5- або 6-членна ароматична азотвмісна гетероциклічна група й феніл формули (II) включають, наприклад, групи наступної формули (II-2): X1, X2, X3 і X4, кожний незалежно, означають атом вуглецю або атом азоту. Переважно, Х1-Х4 усі означають атоми вуглецю. Ζ означає атом кисню, атом сірки або атом азоту, переважно, атом кисню або атом сірки, більш переважно, атом кисню. Аr означає арил або гетероарил, необов'язково заміщений групами числом від 1 до 3, вибраними із групи замісників β. "Арил" для Аr включає феніл і нафтил і переважно означає феніл. "Гетероарил" для Аr означає 5- або 6-членне моноциклічне кільце, що містить у кільці від 1 до 3 23 90489 24 гетероатомів, вибраних із групи, що складається з Аміноалканоїл для R4 включає, наприклад, атому азоту, атому сірки й атому кисню. ацетиламіно, етилкарбоніламіно, пропілкарбоніКонкретно, гетероарил включає, наприклад, ламіно, ізопропілкарбоніламіно. фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, триазоліл, тіазоНижчий алкоксикарбоніл для R4 включає, наліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, приклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропіридил, піримідиніл, піридазиніл, піразоліл, пірапілкарбоніл. зиніл. З них кращим є піридил. Із зазначеного вище група формули (III-1): Замісник, що може мати Аr, включає групи, обрані із зазначеної вище групи замісників β. З них (III-1) переважними є нижчий алкіл, нижчий алкокси, атом галогену, трифторметил, гідроксіалкіл (атом [в якій символи мають ті ж самі значення, як водню гідроксильної групи в гідроксіалкільній групі визначено вище] конкретно включає, наприклад, може бути заміщений нижчим алкілом), нижчий тіазол-2-іл, 5-хлортіазол-2-іл. 4-метилтіазол-2-іл, алкілсульфоніл, алканоїл, карбоксильна група, 5-метилтіазол-2-іл, 4-гідроксиметилтіазол-2-іл, 4моно- або ді-(нижчий) алкілкарбамоїл, моно- або метоксикарбонілтіазол-2-іл, 4-метоксиметилтіазолді-(нижчий) алкілсульфамоїл, нижчий алкоксикар2-іл, 4-ціанотіазол-2-іл, 4-фтортіазол-2-іл, імідазолбоніл, ціаногрупа, арил і гетероарил. що містить у 2-іл, 4-метилімідазол-2-іл, 4кільці 2 або 3 гетероатоми, вибраних із групи, що метоксикарбонілімідазол-2-іл, 4-ацетилімідазол-2складається з атому азоту, атому кисню й атому іл, 5-гідроксиметилімідазол-2-іл, ізотіазол-3-іл, 4сірки (арил і гетероарил можуть мати одну або дві гідроксиметилізотіазол-3-іл, 5-ацетилгрупи, вибрані із групи замісників ). [1,3,4]тіадіазол-2-іл, [1,3,4]тіадіазол-2-іл, 5-метилГрупа замісників γ включає нижчий алкіл, ниж[1,3,4]тіадіазол-2-іл, 5-фтор-[1,3,4]тіадіазол-2-іл, чий алкокси, атом галогену, гідроксильну групу, [1,2,4]тіадіазол-5-іл, 3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-іл, нижчий алкілсульфоніл, нижчий алкілсульфініл, [1,2,4]триазол-3-іл, 5-гідроксиметил-[1,2,4]триазолалканоїл, ціаногрупу й моно- або ді-(нижчий) алкі3-іл, 5-ацетил-[1,2,4]триазол-3-іл, оксазол-2-іл, лкарбамоїл. З них переважними є нижчий алкілсуізоксазол-3-іл, піразин-2-іл, 5-метилпіразин-2-іл, льфоніл, ціаногрупа й атом галогену. піридин-2-іл, 4-метилпіридин-2-іл, піридазин-3-іл, Кільце А означає азотвмісний гетероарил фо6-метилпіридазин-3-іл, 1Н-ніразол-3-іл, 1-метилрмули (III): 1Н-піразол-3-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл. m означає ціле число від 1 до 6, переважно, від 1 до 4, більш переважно, 1 або 2, ще більш (III) переважно, 1. p означає ціле число від 0 до 2, переважно, 0 або 1. (в якій символи мають ті ж самі значення, як q означає 0 або 1, переважно, q=1. визначено вище). Кільце А може мати в кільці один Із сполук формули (І) згідно з винаходом переабо два гетероатоми, вибраних із групи, що склаважними є сполуки і їх фармацевтично прийнятні дається з атому азоту, атому сірки й атому кисню, солі формули (I-11): на додаток до щонайменше одного атому азоту. Група формули (III) конкретно включає, наприклад, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл і піримідиніл. З них переважними с піридил, тіазоліл, піразоліл, піразиніл і тіадіазоліл. n означає ціле число від 0 до 3, переважно від 0 до 2. Нижчий алкіл для R4 означає, наприклад, пеабо формули (І-1): реважно метил, етил, пропіл. 4 Нижчий алкокси для R означає, наприклад, переважно метокси, етокси, пропокси, ізопропокси. Атом галогену для R4 означає, наприклад, переважно атом фтору, атом хлору, атом брому. Гідроксіалкіл для R4 означає, наприклад, переважно гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 1гідроксіетил, 2-гідрокси-1-метилетил. Атом водню [в якій символи мають ті ж самі значення, як гідроксильної групи в гідроксіалкільній групі може визначено вище]; і із сполук формули (1-1) більше бути заміщений нижчим алкілом. Заміщений нижпереважні сполуки формули (I-2): чим алкілом гідроксіалкіл включає, наприклад, метоксиметил, етоксиметил. Аміноалкіл для R включає, наприклад, метиламіно, етиламіно, ізопропіламіно. Аміногрупа аміноалкілу може бути заміщена нижчим алкілом. 25 90489 26 [в якій символи мають ті ж самі значення, як 1-{[5-{[6-(етилсульфоніл)-3-піридиніл]окси}-2визначено вище], і сполука формули (I-3): (2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6іл]метил}піролідин-2,5-діон, 1-[(5-{[6-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3піридиніл]окси}-2-(2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6іл)метил]-2-піролідинон, N-({5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл}метил)-Nметилацетамід, 3-{[5-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3іл)феиокси]-2-(2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6іл]метил}-1,3-оксазолідин-2,4-діон, 5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-6-((2-метил-2НУ формулі (I-1) наступна формула (I-А): тетразол-5-іл)метил)-2-(2-піридиніл)-1Нбензімідазол, 5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-6-(1-(1-метил(I-A) 1Н-тетразол-5-іл)етил)-2-(2-піридиніл)-1Нбензімідазол, 1-[(6-{[6-(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-2є переважно групою наступної формули: піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]піролідин2-он або 4-(2,6-дифторбензил)-6-{[6(етилсульфоніл)піридин-3-іл]окси}-2-піразин-2-іл1Н-бензімідазол; [в якій R11 означає атом водню або нижчий алОписані способи одержання для сполук згідно кіл; а інші символи мають ті ж самі значення, як з винаходом. визначено вище]. Із сполук формули (І) згідно з винаходом споСполуки формули (І) включають, наприклад, луки формули (I-11): наступні сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі: 1-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1H-бензімідазол-6-іл]метил}-5-тіоксо-2піролідинон, 4-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}морфолін3,5-діон, 3-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3тіазолан-2,4-діон, або формули (I-21): 3-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1,3тіазолан-2-он, 1-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}пірол ідин2,5-діон, 1-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-3метилімідазолідин-2,5-діон, 2-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2[в якій Аr1 має те ж саме значення, як визначепіридиніл)-1H-бензімідазол-6но вище для Аr; а інші символи мають ті ж самі іл]метил}ізотіазолідин-1,1-діоксид, значення, як визначено вище] можуть бути отри3-{[5-[4-(етилсульфоніл)фенокси]-2-(2мані, наприклад, відповідно до наступного спосопіразиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-2бу: оксазолідинон, 27 (R означає нижчий алкіл; Rpro означає захисну групу ароматичної групи; L1 і L2 кожний означає відхідну групу; Met означає метал; і інші символи мають ті ж самі значення, як визначено вище.) Стадія 1 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (1) із сполукою (2) у присутності кислотного каталізатора з одержанням сполуки (3). Li може бути будь-якою групою, придатної для одержання сполуки (8) шляхом реакції сполуки (7) з Ar-ZH на стадії 4, включаючи, наприклад, атом фтору, атом хлору й атом брому. З них переважним є атом фтору. Кислотний каталізатор, що використовується на цій стадії, включає, наприклад, сірчану кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, метансульфонову кислоту, соляну кислоту, тіонілхлорид. Кількість використовуваного кислотного каталізатора може становити в цілому від 0,01 до 10 еквівалентів на один еквівалент сполуки (1), переважно від 0,1 до 1 еквівалента. Сполука (1) включає, наприклад, 2-фтор-4нітробензойну кислоту, 2-фтор-5-нітробензойну кислоту, 5-фтор-2-нітробензойну кислоту, 3-фтор5-нітробензойну кислоту. Нижчий алкіл для R означає ті ж самі групи, як у випадку визначеного вище нижчого алкілу. Сполука (2) може служити також як розчинник реакції, включаючи, наприклад, метанол, етанол. Кількість використовуваної сполуки (2) може звичайно становити кількість для розчинення одного еквівалента сполуки (1). 90489 28 Температура реакції може звичайно перебувати в діапазоні від кімнатної температури до температури кипіння розчинника реакції, переважно від 60°С до температури кипіння розчинника реакції. Час реакції може звичайно становити від 1 до 120 годин, переважно, від 24 до 72 годин. Розчинник реакції для використання на цій стадії включає, наприклад, метанол, етанол, толуол, тетрагідрофуран, диметилформамід. Отримана в такий спосіб сполука (3) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 2 Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітрогрупи сполуки (3), отриманої вище на стадії 1, з одержанням, таким чином, сполуки (4). Для відновлення на цій стадії може використатися спосіб, відомий фахівцеві. Відновлення на цій стадії конкретно включає, наприклад, каталітичне відновлення з використанням водню, мурашиної кислоти, форміату амонію або гідрату гідразину, і каталізатора на основі паладію, платини або нікелю; відновлення з використанням соляної кислоти або хлориду амонію й заліза; і відновлення з використанням метанолу й хлориду олова. Кількість відновника, що використовується для відновлення, варіює залежно від типу сполуки й 29 90489 30 використовуваного розчинника, але може звичайРеакція може бути проведена, як правило, в но становити від 1 до 50 еквівалентів, переважно, інертному розчиннику. Інертний розчинник вклювід 2 до 20 еквівалентів на один еквівалент сполучає, наприклад, тетрагідрофуран, Ν,Νки (3). диметилформамід, 1,4-діоксан, бензол, толуол, Температура реакції може звичайно становити метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, 1,2від -10 до 100°С, переважно, від 0 до 5°С. дихлоретан, піридин і їхні суміші. Час реакції може звичайно становити від 1 до Температура реакції може звичайно становити 20 годин, переважно, від 1 до 5 годин. від 0°С до температури кипіння розчинника реакВикористовуваний розчинник реакції спеціальції, переважно, від кімнатної температури до темно не визначений, якщо він не перешкоджає протіператури кипіння розчинника реакції. канню реакції. У цій якості, наприклад, може бути Час реакції може звичайно становити від 0,1 використаний метанол, Ν,Ν-диметилформамід, годин до 72 годин, переважно, від 0,5 годин до 24 етилацетат, тетрагідрофуран і їхні суміші. годин. Отримана в такий спосіб сполука (4) може буДля м'якого промотування реакція може бути ти піддана наступній стадії, після виділення й проведена в присутності основи й промотору коночищення будь-яким відомим способом виділення денсації. й очищення, наприклад, концентрацією, концентОснова включає 4-диметиламінопіридин, трирацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстетиламін. ракцією розчинником, повторним осадженням, Кількість використовуваної основи може звихроматографією, або до виділення й очищення. чайно становити від 0,1 до 100 еквівалентів, переСтадія 3 важно, від 0,1 до 1 еквівалента на один моль карЦя стадія являє собою спосіб взаємодії сполубонової кислоти сполуки (5) або її реакційноки (4), отриманої на стадії 2, із сполукою (5), з одездатного похідного. ржанням, таким чином, сполуки (6). Промотор конденсації включає гідрат NРеакція утворення амідного зв'язку на цій стагідроксибензотриазолу, N-гідроксисукцинімід. дії може бути проведена за допомогою карбонової Кількість промотору конденсації може звичайкислоти сполуки (5) або її реакційно-здатного похіно становити від 1 до 100 еквівалентів, переважно, дного. від 1 до 5 еквівалентів на один моль карбонової Використовувана сполука (5) включає, наприкислоти сполуки (5) або її реакційно-здатного похіклад, піридин-2-карбонову кислоту, піразин-2дного. карбонову кислоту, піримідин-4-карбонову кислоту, У зазначеній вище реакції, коли реагент має піримідин-2-карбонову кислоту, тіазол-2-карбонову аміногрупу або іміногрупу, що не бере участь у кислоту, ізоксазол-3-карбонову кислоту, 5-метилреакції, бажано, щоб ці аміногрупа або іміногрупа ізоксазол-3-карбонову кислоту, 1-метил-1Нбули відповідно захищені захисною групою для імідазол-4-карбонову кислоту, імідазол-2аміногрупи або іміногрупи, і захисну групу видалякарбонову кислоту, 1-метил-1H-імідазол-2ють після реакції. карбонову кислоту, імідазол-1-карбонову кислоту, Отримана в такий спосіб сполука (6) може бу[1,2,4]триазол-1-карбонову кислоту, [1,2,4]триазолти піддана наступній стадії, після виділення й 3-карбонову кислоту, [1,2,3]триазол-4-карбонову очищення будь-яким відомим способом виділення кислоту, 3-метил-[1,2,4]тіадіазол-5-карбонову кисй очищення, наприклад, концентрацією, концентлоту, [1,2,5]тіадіазол-3-карбонову кислоту, рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екст[1,2,3]оксадіазол-3-карбонову кислоту, піразол-3ракцією розчинником, повторним осадженням, карбонову кислоту. хроматографією, або до виділення й очищення. Кількість використовуваної сполуки (5) або її Стадія 3-1 реакційно-здатного похідного може звичайно стаЦя стадія являє собою спосіб взаємодії сполуновити від 0,1 до 100 еквівалентів, переважно, від ки (6), отриманої на зазначеній стадії 3, з азотною 0,1 до 20 еквівалентів, більш переважно, від 0,1 до кислотою, що димить, з одержанням, таким чином, 3 еквівалентів на один еквівалент сполуки (4). сполуки (6-1). Реакційно-здатне похідне сполуки (5) включає, Кількість азотної кислоти, що димить, викориснаприклад, змішані ангідриди кислоти, активні товуваної на цій стадії, може звичайно становити складні ефіри, активні аміди. Вони можуть бути від 1 до 100 еквівалентів, переважно, від 2 до 20 отримані, наприклад, відповідно до способу, опиеквівалентів на один еквівалент сполуки (6). саному в WO 98/05641. Температура реакції може звичайно становити У зазначеній реакції, коли використовується від 0 до 100°С, переважно, від 10 до 50°С. карбонова кислота сполуки (5), тоді, наприклад, Час реакції може звичайно становити від 0,1 реакцію переважно здійснюють у присутності кондо 48 годин, переважно, від 0,5 до 12 годин. денсуючого агента, такого як карбонілдіімідазол, Сполука (6-1) може також бути отримана взаΝ,Ν'-дициклогексилкарбодіімід, 1-етил-3-(3ємодією сполуки (6) з нітратом калію в присутності диметиламінопропіл)карбодіімід, дифенілфосфокислоти. рилазид, дипіридил дисульфидтрифенілфосфін, Кількість використовуваного нітрату калію мобільш переважно, карбонілдіімідазол. же звичайно становити від 1 до 100 еквівалентів, Не будучи строго певним, кількість використопереважно, від 1 до 5 еквівалентів на один еквівавуваного конденсуючого агента, може становити лент сполуки (6). від 0,1 до 100 еквівалентів, переважно, від 1 до 10 Використовувана кислота включає, наприклад, еквівалентів щодо сполуки (5). трифтороцтову кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту. 31 90489 32 Кількість використовуваної кислоти може звирофуран, 1,4-діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νчайно становити від 1 еквівалента до розчинюючої диметилацетамід, диметилсульфоксид, 1 -метилкількості, переважно, від 1 до 100 еквівалентів на 2-піролідинон. один еквівалент сполуки (6). Температура реакції Отримана в такий спосіб сполука (8) може буможе звичайно становити від 0°С до температури ти піддана наступній стадії, після виділення й кипіння розчинника, переважно, від кімнатної темочищення будь-яким відомим способом виділення ператури до 100°С. й очищення, наприклад, концентрацією, концентЧас реакції може звичайно становити від 0,1 рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстдо 72 годин, переважно, від 0,5 до 12 годин. ракцією розчинником, повторним осадженням, Розчинник реакції може бути будь-яким що, не хроматографією, або до виділення й очищення. перешкоджає протіканню реакції, включаючи, наСтадія 5 приклад, хлороформ, дихлорметан. Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітОтримана в такий спосіб сполука (7) може бурогрупи сполуки (8), отриманої вище на стадії 4, і ти піддана наступній стадії, після виділення й одночасно дегідрування й циклізації сполуки в очищення будь-яким відомим способом виділення присутності кислотного каталізатора з одержанням й очищення, наприклад, концентрацією, конценту такий спосіб сполуки (9). рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстУмови реакції на цій стадії можуть бути тими ж ракцією розчинником, повторним осадженням, самими, як на стадії 2, або можуть бути подібні до хроматографією, або до виділення й очищення. них, або можуть представляти комбінацію з ними Стадія 4 звичайного способу. Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуОтримана в такий спосіб сполука (9) може буки (6-1), отриманої на зазначеній вище стадії 3-1, ти піддана наступній стадії, після виділення й із сполукою (7) у присутності основи з одержаночищення будь-яким відомим способом виділення ням, таким чином, сполуки (8). й очищення, наприклад, концентрацією, концентКількість використовуваної сполуки (7) може рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстзвичайно становити від 0,1 до 20 еквівалентів, ракцією розчинником, повторним осадженням, переважно від 0,5 до 5 еквівалентів на 1 еквівахроматографією, або до виділення й очищення. лент сполуки (6-1). Стадія 6 Використовувана сполука (7) включає, наприЦя стадія являє собою спосіб взаємодії сполуклад, 4-метансульфонілфенол, 4ки (9), отриманої на зазначеній вище стадії 8, із етансульфонілфенол, 3-хлор-4сполукою (10) "у присутності основи", з одержанметансульфонілфенол, 6-метансульфонілпіридинням у такий спосіб сполуки (11). 3-ол, 6-етансульфонілпіридин-3-ол, 4-ціанофеніл, Реакція на цій стадії являє собою спосіб вве6-(5-метил-[1,2,4]тіадіазол-3-іл)піридин-3-ол, 6-(5дення захисної групи в ароматичну аміногрупу, і метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)-3-піридинол, 4-(5вона може бути проведена відповідно до способу, метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)фенол. Ці сполуки моописаному в посиланнях (наприклад, Protective жуть бути комерційно доступними або можуть бути Groups in Organic Synthesis, Т. W. Green, 2nd Ed., отримані способом, відомим фахівцеві, або відпоJohn Wiley & Sons, 1991), або відповідно до подібвідно до подібному нього способу, або відповідно ного способу, або відповідно до способу, скомбідо скомбінованого з ним способу, виходячи з конованому з ним. мерційно доступних сполук. L2 у сполуці (10) означає, наприклад, атом гаКількість використовуваної основи може звилогену, переважно атом хлору або атом брому. чайно становити від 0,1 до 20 еквівалентів, переВикористовувана сполука (10) включає 2важно, від 0,5 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент (триметилсиліл) етоксиметилхлорид (SEMCl), месполуки (6-1). токсиметилхлорид (МОМСl). Використовувана основа може бути будьКількість використовуваної сполуки (10) може якою, придатною для одержання сполуки (8) за звичайно становити від 1 до 10 еквівалентів, передопомогою реакції поєднання (6-1) із сполукою (7) важно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент спона цій стадії, включаючи, наприклад, гідрид налуки (9). трію, карбонат цезію, карбонат натрію, карбонат Використовувана основа являє собою, наприкалію, фосфат калію, ацетат калію, трет-бутират клад, гідрид натрію. калію, триетиламін. З них переважними є карбонат Кількість використовуваної основи може звикалію, карбонат цезію. Коли сполука (7) являє сочайно становити від 1 до 10 еквівалентів, перевабою первинний або вторинний амін, тоді реакція жно, від 1 до 3 еквівалентів. на цій стадії може бути проведена під час відсутТемпература реакції може звичайно становити ності основи. від -20 до 50°С, переважно, від 0°С до кімнатної Температура реакції може звичайно становити температури. від 0°С до температури кипіння розчинника реакЧас реакції може звичайно становити від 0,1 ції, переважно, від кімнатної температури до темдо 12 годин, переважно, від 0,1 до 3 годин. ператури кипіння розчинника реакції. Розчинник реакції може бути будь-яким, що, не Час реакції може звичайно становити від 0,1 перешкоджає протіканню реакції, включаючи, надо 72 годин, переважно, від 0,5 до 5 годин. приклад, Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран, Не будучи спеціально певним, розчинник реаметиленхлорид. кції може бути будь-яким інертним розчинником, Отримана в такий спосіб сполука (11) може що не перешкоджає протіканню реакції, і конкретбути піддана наступній стадії, після виділення й но включає, наприклад, піридин, толуол, тетрагідочищення будь-яким відомим способом виділення 33 90489 34 й очищення, наприклад, концентрацією, концентВикористовувана фосфінова сполука звичайно рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстявляє собою, наприклад, трифенілфосфін, триеракцією розчинником, повторним осадженням, тилфосфін. хроматографією, або до виділення й очищення. Кількість використовуваної фосфінової сполуСтадія 7 ки може звичайно становити від 0,5 до 10 еквіваЦя стадія являє собою спосіб відновлення лентів, переважно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 складноефірної групи сполуки (11), отриманої виеквівалент сполуки (12). ще на стадії 6, з одержанням у такий спосіб сполуВикористовувана азосполука включає, наприки (12). клад, діетилазодикарбоксилат, діізопропілазодиВідновник, що використовується на цій стадії, карбоксилат. включає алюмогідрид літію (LiAlH4), боргідрид літії, Кількість використовуваної азосполуки може боргідрид натрію. Після гідролізу складноефірної звичайно становити від 0,5 до 10 еквівалентів, форми сполуки (11) у карбонову кислоту вона мопереважно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент же бути перероблена в сполуку (12) відповідно до сполуки (12). способу, описаному в посиланнях (наприклад, Час реакції на цій стадії може звичайно станоSYNLETT, 1995, Vol.8, рр.839-840), або відповідно вити від 1 до 48 годин, переважно, від 4 до 12 годо подібного способу, або відповідно до способу, дин. скомбінованому з ним. Температура реакції на цій стадії може звиКількість використовуваного відновника може чайно становити від 0°С до температури кипіння звичайно становити від 1 до 20 еквівалентів, перерозчинника реакції, переважно, від 15 до 30°С. важно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент споНе будучи спеціально певним, розчинник реалуки (11). кції, що використовується на цій стадії, може бути Температура реакції може звичайно становити будь-яким, що не перешкоджає протіканню реакції, від 0 до 80°С, переважно, від 0,1 до кімнатної темі включає, наприклад, тетрагідрофуран, толуол. ператури. Отримана в такий спосіб сполука (14) може Час реакції може звичайно становити від 0,1 бути піддана наступній стадії, після виділення й до 24 годин, переважно, від 0,1 до 3 годин. очищення будь-яким відомим способом виділення Не будучи спеціально певним, розчинник реай очищення, наприклад, концентрацією, конценткції може бути будь-яким, що не перешкоджає рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстпротіканню реакції, і включає, наприклад, метанол, ракцією розчинником, повторним осадженням, Ν,Ν-диметилформамід, етилацетат, тетрагідрофухроматографією, або до виділення й очищення. ран, їхні суміші. Стадія 8-2 Отримана в такий спосіб сполука (12) може Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполубути піддана наступній стадії, після виділення й ки (12) із сполукою (13) у присутності основи з очищення будь-яким відомим способом виділення одержанням у такий спосіб сполуки (14). й очищення, наприклад, концентрацією, концентВикористовувана основа включає, наприклад, рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстгідрид натрію, бутиллітій, діізопропіламід літію. ракцією розчинником, повторним осадженням, Кількість використовуваної основи може звихроматографією, або до виділення й очищення. чайно становити від 0,5 до 10 еквівалентів, переСтадія 8 важно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент споЦя стадія являє собою спосіб взаємодії сполулуки (12). ки (12), отриманої на попередній стадії 7, із сполуВикористовувана сполука (13) конкретно кою (13) з одержанням у такий спосіб сполуки 13. включає, наприклад, сполуки, перераховані відноРеакція на цій стадії може являти собою стасно зазначеної стадії 8-1, і піролідон, оксазолідон, дію (8-1) реакції Mitsunobu, або стадію (8-2) реакції 3-метилурацил, 1-метилімідазолідинон. утворення зародків, що проводять у присутності Температура реакції може звичайно становити основи. від -78 до 50°С, переважно, від 0°С до кімнатної Стадія 8-1 температури. Реакція на цій стадії являє собою так звану Час реакції може звичайно становити від 0,1 реакцію Mitsunobu, що може бути проведена в до 24 годин, переважно, від 0,1 до 6 годин. присутності фосфінової сполуки й азосполуки, Розчинник реакції може бути будь-яким, що не відповідно до способу, описаному в посиланнях перешкоджає протіканню реакції, включаючи, на(наприклад, "The use of diethyl azodicarboxylate and приклад, Ν,Ν-диметилформамід, тетрагідрофуран, triphenylphosphine in synthesis and transformation of метиленхлорид. natural products", Mitsunobu O.; Synthesis, Vol.1, Отримана в такий спосіб сполука (14) може 1981, pp.1-28), або відповідно до подібного способути піддана наступній стадії, після виділення й бу, або відповідно до звичайного способу, скомбіочищення будь-яким відомим способом виділення нованого із цим способом. й очищення, наприклад, концентрацією, концентВикористовувана сполука (13) включає, наприрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстклад, сукцинімід, морфолін-3,5-діон, імід фталеві ракцією розчинником, повторним осадженням, кислоти, 1-метилгідантоїн, 1-метилурацил. хроматографією, або до виділення й очищення. Кількість використовуваної сполуки (13) може Стадія 8-3 звичайно становити від 0,5 до 10 еквівалентів, Ця стадія являє собою спосіб окислювання гіпереважно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент дроксильної групи сполуки (12), отриманої на засполуки (12). значеній вище стадії 7, з одержанням у такий спосіб сполуки (15). 35 90489 36 Реакція на цій стадії може бути проведена відВикористовувана сполука (16) включає, наприповідно до способу, описаного в посиланнях (наклад, 4-фторфенілмагнійбромид, 2приклад, Journal of the American Chemical Society, фторфенілмагнійбромид, 3-літій-2-фторпіридин. 1967, Vol.89, pp.5505-5507), або відповідно до поКількість використовуваної сполуки (16) може дібного способу, або відповідно до звичайного звичайно становити від 1 до 5 еквівалентів, переспособу, скомбінованого із цим способом. важно, від 1 до 10 еквівалентів на І еквівалент Отримана в такий спосіб сполука (15) може сполуки (15). бути піддана наступній стадії, після виділення й Температура реакції може звичайно становити очищення будь-яким відомим способом виділення від -78 до 50°С, переважно, від -78°С до кімнатної й очищення, наприклад, концентрацією, конценттемператури. рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстЧас реакції може звичайно становити від 0,1 ракцією розчинником, повторним осадженням, до 24 годин, переважно, від 0,1 до 12 годин. хроматографією, або до виділення й очищення. Розчинник реакції може бути будь-яким, що не Стадія 9 перешкоджає протіканню реакції, і включає, наЦя стадія являє собою спосіб видалення аміприклад, тетрагідрофуран, діетиловий ефір. нозахисної групи Rpro із сполуки (14), отриманої на Отримана в такий спосіб сполука (17) може зазначеній вище стадії 8-1 або 8-2, з одержанням у бути піддана наступній стадії, після виділення й такий спосіб сполуки (1-І) згідно з винаходом. очищення будь-яким відомим способом виділення Видалення захисної групи може бути досягнуй очищення, наприклад, концентрацією, концентто тим же самим чином, як у способі, описаному в рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстпосиланнях (наприклад, Protective Groups in ракцією розчинником, повторним осадженням, Organic Synthesis, by T. W. Green, 2nd Ed., John хроматографією, або до виділення й очищення. Wiley & Sons, 1991), або відповідно до нього, або в Стадія 11 комбінації його зі звичайним способом. Наприклад, Ця стадія являє собою спосіб видалення захиколи захисна група являє собою SEM, тоді сполука сної групи із споулки (17), отриманої на зазначеній (14) може бути уведена в реакцію із трифтороцтовище стадії 10, з одержанням у такий спосіб сповою кислотою, щоб видалити групу SEM. луки (l-2) згідно з винаходом. Отримана в такий спосіб сполука (1-1) може Реакція на цій стадії може бути здійснена тим бути виділена й очищена будь-яким відомим споже самим способом, як на зазначеній вище стадії собом виділення й очищення, наприклад, концент9, або відповідно до нього, або його комбінацією зі рацією, концентрацією при зниженому тиску, крисзвичайним способом. талізацією, екстракцією розчинником, повторним Отримана в такий спосіб сполука (l-2) згідно з осадженням, хроматографією. винаходом може бути виділена й очищена будьСтадія 10 яким відомим способом виділення й очищення, Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполунаприклад, концентрацією, концентрацією при ки (15), отриманої на зазначеній вище стадії 8-3, із зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розсполукою (16) з одержанням у такий спосіб сполучинником, повторним осадженням, хроматографіки (17). єю. Аr1 у сполуці (16) і сполуці (17) має те ж саме Сполука (12) може також бути отримана відпозначення, як зазначено вище для Аr. відно до наступного способу: 37 [де R7 означає нижчий алкіл; Μ означає атом металу; а інші символи мають ті ж самі значення, як визначено вище.] Стадія 12 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (18) із зазначеною вище сполукою (5) з одержанням у такий спосіб сполуки (19). Реакція на цій стадії може бути проведена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 3, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Використовувана сполука (18) включає, наприклад, 4-бром-3-фторанілін, 3-бром-5-фторанілін. Отримана в такий спосіб сполука (19) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 13 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (19), отриманої на зазначеній вище стадії 12, з нітратом калію в присутності кислоти з одержанням у такий спосіб сполуки (20). Кількість використовуваного нітрату калію може звичайно становити від 1 до 100 еквівалентів, переважно, від 1 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (19). Використовувана кислота включає, наприклад, трифтороцтову кислоту, соляну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту. Кількість використовуваної кислоти може звичайно становити від 1 еквівалента до розчинюючої кількості, переважно від 1 до 100 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (19). Температура реакції може звичайно становити від 0°С до температури кипіння розчинника реакції, переважно, від кімнатної температури до 100°С. Час реакції може звичайно становити від 0,1 до 72 годин, переважно, від 0,5 до 12 годин. Розчинник реакції може бути будь-яким, що не перешкоджає протіканню реакції, включаючи, наприклад, хлороформ, дихлорметан. Отримана в такий спосіб сполука (20) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 14 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (20), отриманої на зазначеній вище стадії 13, із сполукою (7) з одержанням у такий спосіб сполуки (21). Реакція на цій стадії може бути здійснена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 4, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (21) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концент 90489 38 рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 15 Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітрогрупи сполуки (21), отриманої вище на стадії 14, з одержанням у такий спосіб сполуки (22). Реакція на цій стадії може бути здійснена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 2 або 5, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (22) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 16 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (22), отриманої на зазначеній вище стадії 15, із сполукою (10) з одержанням у такий спосіб сполуки (23). Реакція на цій стадії може бути здійснена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 6, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (23) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 17 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (23), отриманої на зазначеній вище стадії 16, із сполукою (24) у присутності металевого каталізатора з одержанням у такий спосіб сполуки (25). Використовувана сполука (24) включає, наприклад, трибутил(вініл)олово або винілтрифторборат калію, описаний у посиланні (Organic Letters, 2002, Vol.4, No.1, pp.107-109). Кількість використовуваної сполуки (24) може звичайно становити від 1 до 10 еквівалентів, переважно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (23). Металевий каталізатор, що використовується, включає, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладій, дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій, дихлор(1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен)паладій. Кількість використовуваного металевого каталізатора може звичайно становити від 0,01 до 10 еквівалентів, переважно, від 0,05 до 5 еквівалентів. Розчинник реакції, що використовується на цій стадії, може бути будь-яким, що не перешкоджає протіканню реакції, і спеціально не визначений. Наприклад, він включає простий диметиловий ефір етиленгліколю, воду, толуол, тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід, 1,4-діоксан, бензол, ацетон, ізопропанол. Температура реакції на цій стадії може звичайно становити від 0°С до температури кипіння 39 90489 40 розчинника реакції, переважно, від кімнатної темтів, переважно, від 1 до 10 еквівалентів на 1 еквіператури до 150°С.Час реакції на цій стадії може валент сполуки (26). звичайно становити від 0,1 годин до 72 годин, пеТемпература реакції може звичайно становити реважно, від 0,5 годин до 12 годин. від 0 до 80°С, переважно, від кімнатної температуОтримана в такий спосіб сполука (25) може ри до 50°С. бути піддана наступній стадії, після виділення й Час реакції може звичайно становити від 0,5 очищення будь-яким відомим способом виділення до 72 годин, переважно, від 12 до 48 годин. й очищення, наприклад, концентрацією, концентРозчинник реакції може бути будь-яким, що не рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстперешкоджає протіканню реакції, включаючи, наракцією розчинником, повторним осадженням, приклад, воду, тетрагідрофуран, ацетон, простий хроматографією, або до виділення й очищення. диметиловий ефір етиленгліколю, Ν,ΝСтадія 18 диметилформамід, 1,4-діоксан, ізопропанол. Ця стадія являє собою спосіб окислювання Отримана в такий спосіб сполука (27) може сполуки (25). отриманої на зазначеній вище стадії бути піддана наступній стадії, після виділення й 17, з одержанням у такий спосіб діолової сполуки очищення будь-яким відомим способом виділення (26). й очищення, наприклад, концентрацією, концентРеакція на цій стадії включає взаємодію спорацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстлуки (25) з оксидом осмію. ракцією розчинником, повторним осадженням, Реакційна система може містити 4хроматографією, або до виділення й очищення. метилморфолін-N-оксид. Стадія 20 Кількість використовуваного оксиду осмію моЦя стадія являє собою спосіб відновлення же звичайно становити від 0,001 до 3 еквівалентів, сполуки (27), отриманої на зазначеній вище стадії переважно, від 0,01 до 0,5 еквівалентів на 1 екві19, з одержанням у такий спосіб сполуки (12). валент сполуки (25). Реакція на цій стадії включає взаємодію споКількість використовуваного 4луки (27) з відновником. метилморфолін-N-оксиду може звичайно становиВикористовуваний відновник включає, наприти від 1 до 50 еквівалентів, переважно, від 1 до 5 клад, боргідрид натрію, триацетоксиборгідрид наеквівалентів на 1 еквівалент сполуки (25). трію. Температура реакції може звичайно становити Кількість використовуваного відновника може від 0 до 70°С, переважно, від 0°С до кімнатної тезвичайно становити від 1 до 50 еквівалентів, перемператури. важно, від 1 до 10 еквівалентів на 1 еквівалент Час реакції може звичайно становити від 0,5 сполуки (27). до 72 годин, переважно, від 6 до 48 годин. Температура реакції може звичайно становити Розчинник реакції може бути будь-яким, що не від 0 до 100°С, переважно, від 0 до 50°С. перешкоджає протіканню реакції, включаючи, наЧас реакції може звичайно становити від 0,1 приклад, тетрагідрофуран, воду, ацетон, простий до 72 годин, переважно, від 0,5 до 24 годин. диметиловий ефір етиленгліколю, Ν,ΝРозчинник реакції може бути будь-яким, що не диметилформамід, 1,4-діоксан, ізопропанол. перешкоджає протіканню реакції, включаючи, наОтримана в такий спосіб сполука (26) може приклад, метанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, бути піддана наступній стадії, після виділення й ізопропанол. очищення будь-яким відомим способом виділення Отримана в такий спосіб сполука (12) може й очищения, наприклад, концентрацією, концентбути використана на зазначеній стадії 8, після вирацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстділення й очищення будь-яким відомим способом ракцією розчинником, повторним осадженням, виділення й очищення, наприклад, концентрацією, хроматографією, або до виділення й очищення. концентрацією при зниженому тиску, кристалізаціСтадія 19 єю, екстракцією розчинником, повторним осаЦя стадія являє собою спосіб окислювання дженням, хроматографією, або до виділення й сполуки (26), отриманої на зазначеній вище стадії очищення. 18, з одержанням у такий спосіб сполуки (27). Сполука (12-1), що входить у рамки визначенРеакція на цій стадії включає взаємодію споня сполуки (12), може також бути отримана відполуки (26) з періодатом натрію. відно до наступного способу: Кількість використовуваного періодату натрію може звичайно становити від 1 до 100 еквівален 41 [де L3 означає відхідну групу; RPRO означає захисну групу ароматичної аміногрупи; а інші символи мають ті ж самі значення, як визначено вище.] Стадія 22 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (29) із сполукою (2) у присутності кислотного каталізатора з одержанням у такий спосіб сполуки (30). Використовуваною сполукою (29) може бути, наприклад, 5-фтор-2-нітробензойна кислота. Реакція на цій стадії може бути здійснена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 1, або відповідно до нього, або йогокомбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (30) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 23 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (30), отриманої на зазначеній вище стадії 22, із сполукою (7) з одержанням у такий спосіб сполуки (31). Реакція на цій стадії може бути проведена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 4, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (31) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 24 Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітрогрупи сполуки (31), отриманої на зазначеній ви 90489 42 ще стадії 23, з одержанням у такий спосіб сполуки (32). Реакція на цій стадії може бути проведена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 2, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (32) може бути піддана наступній стадії, 3 після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 25 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (32), отриманої на зазначеній вище стадії 24, із сполукою (5) з одержанням у такий спосіб сполуки (33). Реакція на цій стадії може бути проведена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 3, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (33) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 26 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (33), отриманої на зазначеній вище стадії 25, з нітритом калію в присутності кислоти з одержанням у такий спосіб сполуки (34). Реакція на цій стадії може бути проведена тим же самим способом, як на зазначеній вище стадії 13, або відповідно до нього, або його комбінацією зі звичайним способом. Отримана в такий спосіб сполука (34) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концент 43 90489 44 рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстРеакція на цій стадії може бути проведена тим ракцією розчинником, повторним осадженням, же самим способом, як на зазначеній вище стадії хроматографією, або до виділення й очищення. 7, або відповідно до нього, або його комбінацією зі Стадія 27 звичайним способом. Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітОтримана в такий спосіб сполука (37) може рогрупи сполуки (34), отриманої на зазначеній вибути піддана наступній стадії, після виділення й ще стадії 26, з одержанням у такий спосіб сполуки очищення будь-яким відомим способом виділення (35). й очищення, наприклад, концентрацією, концентРеакція на цій стадії може бути проведена тим рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстже самим способом, як на зазначеній вище стадії ракцією розчинником, повторним осадженням, 5, або відповідно до нього, або його комбінацією зі хроматографією, або до виділення й очищення. звичайним способом. Стадія 30 Отримана в такий спосіб сполука (35) може Ця стадія являє собою спосіб видалення аробути піддана наступній стадії, після виділення й матичної амінозахисної групи Rpro із сполуки (37), очищення будь-яким відомим способом виділення отриманої на зазначеній вище стадії 29, з одерй очищення, наприклад, концентрацією, концентжанням у такий спосіб сполуки (12-1). рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстРеакція на цій стадії може бути проведена тим ракцією розчинником, повторним осадженням, же самим способом, як на зазначеній вище стадії хроматографією, або до виділення й очищення. 9, або відповідно до нього, або його комбінацією зі Стадія 28 звичайним способом. Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуОтримана в такий спосіб сполука (12-1) може ки (35), отриманої на зазначеній вище стадії 27, із бути піддана наступній стадії, після виділення й сполукою (10) з одержанням у такий спосіб сполуочищення будь-яким відомим способом виділення ки (36). й очищення, наприклад, концентрацією, концентРеакція на цій стадії може бути проведена тим рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстже самим способом, як на зазначеній вище стадії ракцією розчинником, повторним осадженням, 6, або відповідно до нього, або його комбінацією зі хроматографією, або до виділення й очищення. звичайним способом. Сполука (l-1-1) або її фармацевтично прийнятОтримана в такий спосіб сполука (36) може на сіль згідно з винаходом формули: бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 29 Ця стадія являє собою спосіб відновлення [в якій символи мають ті ж самі значення, як сполуки (36). отриманої на зазначеній вище стадії визначено вище] може бути отримана, наприклад, 28, з одержанням у такий спосіб сполуки (37). відповідно до наступного способу: 45 [де символи мають ті ж самі значення, як визначено вище.] Стадія 31 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (38) із сполукою (7) у присутності основи з одержанням у такий спосіб сполуки (39). Сполука (38), використовувана на цій стадії, може бути комерційно доступною або може бути отримана способом, відомим фахівцеві, або відповідно до подібного способу, або відповідно до способу, скомбінованому із цим способом, виходячи з комерційно доступної сполуки. Конкретно, це, наприклад, 2-хлор-5-нітробензальдегід. Кількість сполуки (7), використовувана на цій стадії, може звичайно становити від 0,1 до 20 еквівалентів, переважно, від 0,5 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (38). Використовувана сполука (7) включає сполуки, згадані для зазначеної вище стадії 4. Кількість використовуваної основи може звичайно становити від 0,1 до 20 еквівалентів, переважно, від 0,5 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (38). Використовувана основа може бути кожним, придатним для одержання сполуки (39) на цій стадії, що включає взаємодію сполуки (38) із сполукою (7), і включає, наприклад, гідрид натрію, карбонат цезію, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат калію, ацетат калію, трет-бутират калію, триетиламін. З них переважними є карбонат калію, карбонат цезію. Температура реакції може звичайно становити від 0°С до температури кипіння розчинника реакції, переважно, від кімнатної температури до температури кипіння розчинника реакції. Час реакції може звичайно становити від 0,1 до 72 годин, переважно, від 0,5 до 5 годин. Розчинник реакції може бути інертним розчинником і спеціально не визначений, за умови, що він не перешкоджає протіканню реакції. Конкретно, він включає, наприклад, піридин, толуол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід, диметилсульфоксид, 1-метил-2піролідинон. Отримана в такий спосіб сполука (39) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 32 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуки (39) із сполукою (40) з одержанням у такий спосіб сполуки (41). Використовувана на цій стадії сполука (40) являє собою, наприклад, сполуку, де R означає метил або етил. Сполука (40) може також бути у формі кислотно-адитивної солі, такої як гідрохлорид. У випадку якщо використовується кислотно-адитивна сіль сполуки (40), потім до реакційної системи може бути додана основа, така як триетиламін. Кількість використовуваної сполуки (40) може звичайно становити від 0,5 до 20 еквівалентів, 90489 46 переважно, від 1 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (39). Кількість використовуваної основи може бути майже еквімолярною кількістю відносно 1 еквіваленту сполуки (40). Відновник, що використовується на цій стадії, включає, наприклад, триацетоксиборгідрид, ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію. Кількість використовуваного гідридного реагенту може звичайно становити від 1 до 10 еквівалентів, переважно, від 1 до 3 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (39). Не перешкоджаючи протіканню реакції, розчинник реакції спеціально не визначений, і він включає, наприклад, метанол, етанол, оцтову кислоту, тетрагідрофуран, дихлорметан і їхні суміші. З них переважними є, наприклад, метанол, етанол, тетрагідрофуран і їхні суміші. Час реакції може звичайно становити від 1 години до 8 годин, переважно, від 1 години до 24 годин. Температура реакції може звичайно становити від 0 до 100°С, переважно, від 0 до 40°С. Отримана в такий спосіб сполука (41) згідно з винаходом може бути виділена й очищена будьяким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією. Стадія 33 Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітрогрупи сполуки (41) з одержанням у такий спосіб сполуки (42). Відновлення на цій стадії може бути, наприклад, каталітичним відновленням з каталізатором, таким як нікель Ренея, в атмосфері водню. Кількість нікелю Ренея, що використовується на цій стадії, може бути від 0,001 до 5 еквівалентів, переважно, від 0,01 до 1 еквівалента на 1 еквівалент сполуки (41). Температура реакції може звичайно становити від 0 до 80°С, переважно, від 20 до 50°С. Час реакції може звичайно становити від 1 до 24 годин, переважно, від 1 до 10 годин. Отримана в такий спосіб сполука (42) може бути піддана наступній стадії, після виділення й очищення будь-яким відомим способом виділення й очищення, наприклад, концентрацією, концентрацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією, або до виділення й очищення. Стадія 34 Ця стадія являє собою спосіб взаємодії похідного карбонової кислоти (5) або його реакційноздатного похідного із сполукою (42) з одержанням у такий спосіб сполуки (3). Ця реакція може бути звичайним амідуванням, що здійснюють відповідно до способу, описаного в посиланнях (наприклад, Bases and Experiments of Peptide Synthesis, Nobuo Izumiya, et al, Maruzen, 1983; Comprehensive Organic Synthesis, Fol.6, Pergamon Press, 1991), або відповідно до подібного способу, або відповідно до звичайного способу, скомбінованого із цим способом. Зокрема, викори 47 90489 48 стовується конденсуючий агент, відомий фахівцеприклад, може становити від 0,1 до 10 еквіваленві; або можуть використовуватися спосіб активації тів, переважно, від 1 до 5 еквівалентів на 1 еквіваскладного ефіру, спосіб змішаного ангідриду кислент сполуки (42). лоти, спосіб хлорангідриду кислоти або спосіб каРозчинник реакції, що використовується на цій рбодііміду, відомі фахівцеві. Реактив амідування стадії, являє собою, наприклад, інертний розчинвключає, наприклад, тіонілхлорид, оксалілхлорид, ник, що не є спеціально визначеним за умови, що Ν,Ν-дициклогексилкарбодіімід, 1-метил-2він не перешкоджає протіканню реакції. Конкретно, бромпіридиніййодид, Ν,Ν'-карбонілдіімідазол, динаприклад, він включає метиленхлорид, хлорофенілфосфорилхлорид, дифенілфосфорилазид, форм, 1,2-дихлоретан, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Ν'-дисукцинімідилкарбонат, Ν,Ν'етилацетат, метилацетат, ацетонітрил, бензол, дисукцинімідилоксалат, гідрохлорид 1-етил-3-(3ксилол, толуол, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, дидиметиламінопропіл)карбодііміду, етилхлорформіметоксіетан і їхні суміші. Щоб забезпечити кращу ат, ізобутилхлорформіат, гексафторфосфат бентемпературу реакції, наприклад, переважними є зотриазол-1-ілокси-трис(диметиламіно)фосфонію. метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлоретан, ацеЗ них, наприклад, переважними є тіонілхлорид, тонітрил, Ν,Ν-диметилформамід. гідрохлорид 1-етил-3-(3Температура реакції на цій стадії може звидиметиламінопропіл)карбодііміду, Ν,Νчайно становити від -78°С до температури кипіння дициклогексилкарбодіімід, гексафторфосфат бенрозчинника, переважно, від 0 до 30°С. зотриазол-1-ілокси-трис(диметиламіно)фосфонію. Час реакції на цій стадії може звичайно станоВ амідуванні основи й промотор конденсації мовити від 0,5 до 96 годин, переважно, від 3 до 24 жуть використовуватися поряд із зазначеним реакгодин. тивом амідування. Основа, реактив амідування й промотор конВикористовувана основа включає, наприклад, денсації, які використовуються на цій стадії, мотретинні аліфатичні аміни, такі як триметиламін, жуть стосуватися одного або більше різних типів триетиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін, Nсполук індивідуально або в комбінації. метилморфолін, N-метилпіролідин, NОтримана в такий спосіб сполука (43) може метилпіперидин, Ν,Ν-диметил анілін, 1,8бути піддана наступній стадії, після виділення й діазабіцикло[5,4.0]ундец-7-ен (DBU), 1,5очищення будь-яким відомим способом виділення азабіцикло[4,3.0]нон-5-ен (DBN); ароматичні аміни, й очищення, наприклад, концентрацією, конценттакі як піридин, 4-диметиламінопіридин, піколін, рацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстлутидин (диметилпіридин), хінолін, ізохінолін. З ракцією розчинником, повторним осадженням, них, наприклад, переважними є третинні аліфатихроматографією, або до виділення й очищення. чні аміни, а більш переважними, наприклад, триеСтадія 35 тиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін. Ця стадія являє собою спосіб взаємодії сполуВикористовуваний промотор конденсації ки (43) з азотною кислотою, що димить, з одервключає, наприклад, гідрат Nжанням у такий спосіб сполуки (44). гідроксибензотриазолу, N-гідроксисукцинімід, NКількість азотної кислоти, що димить, яка вигідрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксіімід, 3користовується на цій стадії, може звичайно стагідрокси-3,4-дигідро-4-оксо-1,2,3-бензотриазол. З новити від 1 до 100 еквівалентів, переважно, від 2 них, наприклад, переважним є Nдо 20 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (43). гідроксибензотриазол. Температура реакції може звичайно становити Кількість використовуваної сполуки (42) може від 0 до 100°С, переважно, від 10 до 50°С. варіювати, залежно від типу цих сполук і викорисЧас реакції може звичайно становити від 0,1 товуваного розчинника й інших умов реакції, і, надо 48 годин, переважно, від 0,5 до 12 годин. приклад, може звичайно становити від 0,1 до 10 Сполука (44) може також бути отримана шляеквівалентів, переважно, від 0,5 до 3 еквівалентів хом взаємодії сполуки (43) з нітратом калію в прина 1 еквівалент похідного карбонової кислоти (5) сутності кислоти. або його реакційно-здатного похідного. Кількість використовуваного нітрату калію моКількість використовуваного реактиву амідуже звичайно становити від 1 до 100 еквівалентів, вання може також варіювати, залежно від типу переважно, від 1 до 5 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки й використовуваного розчинника й інших сполуки (6). умов реакції, і, наприклад, може звичайно станоВикористовувана кислота включає, наприклад, вити від 1 до 10 еквівалентів, переважно, від 1 до трифтороцтову кислоту, соляну кислоту, сірчану З еквівалентів на 1 еквівалент похідного карбонокислоту, азотну кислоту. вої кислоти (5) або його реакційно-здатного похідКількість використовуваної кислоти може звиного. чайно становити від 1 еквівалента до розчинюючої Кількість використовуваного промотору конкількості, переважно, від 1 до 100 еквівалентів на 1 денсації може також варіювати, залежно від типу еквівалент сполуки (6). Температура реакції може сполуки й використовуваного розчинника й інших звичайно становити від 0°С до температури кипінумов реакції, і, наприклад, може становити від 1 до ня розчинника, переважно від кімнатної темпера10 еквівалентів, переважно, від 1 до 3 еквівалентів тури до 100°С. на 1 еквівалент похідного карбонової кислоти (5) Час реакції може звичайно становити від 0,1 або його реакційно-здатного похідного. до 72 годин, переважно, від 0,5 до 12 годин. Кількість використовуваної основи може також Розчинник реакції може бути будь-яким, що не варіювати, залежно від типу сполуки й використоперешкоджає протіканню реакції, включаючи, навуваного розчинника й інших умов реакції, і, наприклад, хлороформ, дихлорметан. 49 90489 50 Отримана в такий спосіб сполука (44) може цевтично прийнятні солі. Адитивні солі основи бути піддана наступній стадії, після виділення й включають, наприклад, солі лужного металу, утвоочищення будь-яким відомим способом виділення рені з натрієм або калієм; солі лужноземельного й очищення, наприклад, концентрацією, концентметалу, утворені з кальцієм або магнієм; солі аморацією при зниженому тиску, кристалізацією, екстнію; адитивні солі органічної основи, утворені з ракцією розчинником, повторним осадженням, гуанідином, триетиламіном, дициклогексиламіном і хроматографією, або до виділення й очищення. т.д. Крім того, сполуки згідно з винаходом можуть Стадія 45 також бути в будь-якій іншій формі гідратів або Ця стадія являє собою спосіб відновлення нітсольватів їхніх вільних сполук або їхніх солей. рогрупи сполуки (44), з наступною циклізацією з При одержанні лікарських засобів для профіодержанням у такий спосіб сполуки (l-1-1) згідно з лактики й лікування діабету типу II або захворювинаходом. вань або симптомів, пов'язаних з ним, сполуки Відновник, що використовується на цій стадії, формули (І) згідно з винаходом можуть бути скомявляє собою, наприклад, хлорид олова (SnCl2). біновані з носіями. Відновник може також бути його гідратом. Доза сполук формули (І) згідно з винаходом Кількість відновника, що використовується на для профілактики або лікування захворювань прицій стадії, може звичайно становити від 1 до 20 родно варіює залежно від властивості підлягаючоеквівалентів, переважно, від 1 до 10 еквівалентів го лікуванню симптому, конкретної обраної сполуна 1 еквівалент сполуки (44). ки й шляхів введення. Основа, що використовується на цій стадії, Крім того, доза також варіює залежно від віку, може являти собою, наприклад, триетиламін. маси тіла й чутливості пацієнтів. Загалом, добова Кількість використовуваної основи може стадоза для однократного або багаторазового ввеновити від 1 до 10 еквівалентів, переважно, від 1 дення може становити від приблизно 0,001мг/кг до 5 еквівалентів на 1 еквівалент сполуки (44). маси тіла до приблизно 100мг/кг маси тіла, переТемпература реакції може звичайно становити важно, від приблизно 0,01мг/кг маси тіла до прибвід 0 до 100°С, переважно від 20 до 80°С. лизно 50мг/кг маси тіла, ще більш переважно, від Час реакції може звичайно становити від 0,5 приблизно 0,1мг/кг маси тіла до приблизно 10мг/кг до 20 годин, переважно, від 1 до 5 годин. маси тіла. Залежно від обставин, може знадобитиНе будучи спеціально визначеним, розчинник ся введення більшої дози. реакції може бути будь-яким, що не перешкоджає Приклад придатної дози для перорального протіканню реакції, і включає, наприклад, метанол, введення описаний далі. Добова доза для однокхлороформ, Ν,Ν-диметилформамід, етилацетат, ратного або двох-чотириразового введення може тетрагідрофуран і їхні суміші. становити щонайменше від приблизно 0,01мг до Отримана в такий спосіб сполука (І-1-1) може якнайбільше 2,0г. Переважно, щоденна частота бути виділена й очищена будь-яким відомим сповведення становить кілька разів на день, а добова собом виділення й очищення, наприклад, концентдоза становить від приблизно 1,0мг до приблизно рацією, концентрацією при зниженому тиску, крис200г. Більш переважно, добова доза становить від талізацією, екстракцією розчинником, повторним приблизно 10мг до 100мг для введення один раз осадженням, хроматографією. на день. Арилоксизаміщені похідні бензімідазолу відпоДля внутрішньовенного введення або пероравідно до винаходу можуть бути у формі їх фармального введення типова доза сполуки (І) може цевтично прийнятних солей. Солі можуть бути становити від приблизно 0,001мг/доба/кг маси тіла отримані будь-яким звичайним способом із сполук до приблизно 100мг/доба/кг маси тіла (переважно, зазначених формул (l-1) і (l-2), які входять у рамки від 0,01мг/доба/кг маси тіла до приблизно визначення сполук (l) згідно з винаходом. 10мг/доба/кг маси тіла), більш переважно, від приКонкретно, коли сполуки формули (l-1) або (lблизно 0,1мг/доба/кг маси тіла до 10мг/доба/кг 2) мають у молекулі основну групу, що є похідним, маси тіла. наприклад, аміногрупи або піридильної групи, тоді Як згадано вище, фармацевтична композиція сполуки можуть бути оброблені кислотою для пезгідно з винаходом включає сполуку формули (І) і ретворення їх у відповідні фармацевтично прийняфармацевтично прийнятний носій. Термін "компотні солі. Кислотно-адитивні солі включають, напризиція" включає не тільки продукт, отриманий пряклад, гідрогалогеніди, такі як гідрохлориди, мою або непрямою комбінацією, гібридизацією або гідрофториди, гідроброміди, гідройодиди; солі неагрегацією 2 або більше інгредієнтів, продукт, органічної кислоти, такі як нітрати, перхлорати, отриманий у результаті дисоціації одного або бісульфати, фосфати, карбонати; нижчі алкілсульльше інгредієнтів, або сполука, отримана в рефонати, такі як метансульфонати, трифторметанзультаті реакції або взаємодії різних типів інгредісульфонати, етансульфонати; арилсульфонати, єнтів, але також і активний і неактивний інгредієнт, такі як бензолсульфонати, п-толуолсульфонати; що утворює носій (фармацевтично прийнятний солі органічної кислоти, такі як фумарати, сукциносій). нати, цитрати, тартрати, оксалати, малеати; інші Будучи скомбінованою з фармацевтично приорганічні кислотно-адитивні солі, утворені з амінойнятним носієм, композиція згідно з винаходом кислотою, такі як глутамати, аспартати. Коли спопереважно містить сполуки формули (І) у кількості, луки згідно з винаходом мають кислотну групу в ефективній для лікування й профілактики діабету молекулі, наприклад, коли вони мають карбокситипу II і для затримки початку захворювання. льну групу, тоді сполуки можуть бути оброблені Для введення ефективної дози сполуки згідно основою для перетворення їх у відповідні фармаз винаходом ссавцям, особливо людям, може ви 51 90489 52 користовуватися будь-який придатний шлях ввелатка й капсула містить від приблизно 1мг до дення. Наприклад, цей шлях може бути перораль500мг активного інгредієнта. ним введенням, ректальним введенням, місцевим Приклади способів введення сполук формули введенням, внутрішньовенним введенням, очним (І) для фармацевтичного застосування є наступвведенням, введенням через легеню або назальними: ним введенням. Прикладами форм для введення є таблетки, пастилки, порошки, суспензії, розчини, Таблиця 1 капсули, креми, аерозолі. Переважними є пероральні таблетки. Суспензія для ін'єкції (внутрішньомг/мл Для одержання пероральних композицій прим'язової) датним с будь-яке звичайне фармацевтичне сереСполука формули (І) 10 довище. Прикладами є вода, гліколь, масло, Метилцелюлоза 5,0 спирт, ароматичні добавки, консерванти, барвниTween 80 0,5 ки. Для одержання рідких композицій для перораБензиловий спирт 9,0 льного введення, наприклад, можуть бути зазнаХлорид бензалконію 1,0 чені суспензії, еліксири й розчини. їхніми носіями Вода для ін'єкції до об'єму 1,0мл є, наприклад, крохмаль, цукор, мікрокристалічна целюлоза, розріджувач, промотор гранулювання, Таблиця 2 лубрикант, зв'язувальне, дезінтегратор. Для одержання твердих композицій для пероральиого ввеТаблетки мг/таблетка дення можуть бути зазначені, наприклад, порошки, Сполука формули (І) 25 капсули й таблетки. Насамперед, переважні такі Метилцелюлоза 415 тверді композиції для перорального введення. Tween 80 14,0 Через легкість їхнього введення, таблетки й Бензиловий спирт 43,5 капсули є самими переважними формами для пеСтеарат магнію 2,5 рорального введення. Якщо буде потреба таблетУсього 500мг ки можуть бути покриті відповідно до стандартних водних або неводних методик покриття. Таблиця 3 На додаток до зазначених вище звичайних способів введення, сполуки формули (І) можуть Капсули мг/капсула бути також уведені в системах контрольованого Сполука формули (І) 25 вивільнення й/або системах контрольованої досПорошок лактози 573,5 тавки, наприклад, як у патентах США 3845770, Стеарат магнію 1,5 3916899, 3536809, 3598123, 3630200 і 4008719. Фармацевтична композиція згідно з винахоУсього 600 мг дом, що придатна для перорального введення, включає капсули, облатки й таблетки, які містять Таблиця 4 визначену кількість активного інгредієнта у формі порошків або гранул, або у формі водорозчинних На один конАерозоль рідин, нерозчинних у воді рідин, емульсій типу тейнер "масло у воді" або емульсій типу "вода в маслі". Ці Сполука формули (І) 24мг композиції можуть бути отримані будь-яким фарЛецитин, NF рідк. конц. 1,2мг мацевтичним способом, і всі способи включають Трихлорфторметан, NF 4,025г процес комбінування активного інгредієнта з носіДихлордифторметан, NF 12,15г єм одного або більше необхідних інгредієнтів. Загалом, активний інгредієнт однорiдно й повСполуки формули (І) можуть використовуватиністю змішують із рідким носієм або добре відділеся в комбінації з будь-якими іншими лікарськими ним твердим носієм, або з обома, і потім, якщо засобами, придатними не тільки для пов'язаних з бажано, продукт формують у підходящу форму, діабетом типу II захворювань або симптомів, але щоб одержати композицію. Наприклад, таблетки також і для лікування/профілактики/затримки поодержують пресуванням і формуванням, необов'ячатку діабету типу II. Додаткові лікарські засоби зково поряд з одним або більше побічними компоможуть бути уведені будь-якими шляхом введення нентами. Використовуючи придатний механізм, й у дозі, звичайно використовуваній в даній галузі, пресовані таблетки можна одержати, змішуючи одночасно з або окремо від сполуки формули (І). активний інгредієнт, необов'язково, зі зв'язувальУ випадку якщо сполука формули (І) викорисним, лубрикантом, інертним носієм, поверхневотовується поряд з одним або більше іншими лікарактивною речовиною або диспергатором і пресуюськими засобами, краща фармацевтична композичи отриману суміш будь-яким бажаним чином у ція, що включає сполуку формули (І) і додаткові порошки або гранули. лікарські засоби. Відповідно, фармацевтична комФормовані таблетки можна одержати, формупозиція згідно з винаходом може включати не тільючи суміш порошкоподібної вологої сполуки й інеки сполуку формули (І), але також один або більше ртного рідкого розріджувача, використовуючи притаких активних інгредієнтів. Приклади активних датний механізм. інгредієнтів, які можуть бути скомбіновані із сполуПереважно, кожна таблетка містить від прибками формули (І), наведені нижче, однак вони не є лизно 1мг до 1г активного інгредієнта; і кожна обобмежувальними. Вони можуть вводитися окремо 53 90489 54 або можуть вводитися одночасно в складі однієї й сполуки. FLAG-GK додавали так, щоб збільшення тієї ж фармацевтичної композиції. поглинання після 5 хвилин у присутності 1% ДМСО (a) інші активатори глюкокінази, могло становити від 0,04 до 0,06. (b) біс-гуаніди (наприклад, буформін, метофоРівень оптичної густини (OD) Дмсо-контроля рмін, фенформін), приймали за 100%; і визначали рівень OD тесто(c) агоністи PPAR (наприклад, триглітазон, піованої сполуки в різних концентраціях. На основі глітазон, нозиглітазон), рівня OD при кожній концентрації Еmах (%) і ЕС50 (d)інсулін, (мкм) обчислювали й використовували як показник (e) соматостатин, GK-активуючого потенціалу сполуки. (f) інгібітори α-глюкозидази (наприклад, богліGK-активуючий потенціал сполук згідно з вибоз, міглітол, акарбоза), находом вимірювали відповідно до способу, опи(g) промотори секреції інсуліну (наприклад, саного вище, і результати показані нижче в таблиацетогексамід, кальбутамід, хлорпропамід, глібоці 5. млид, глікразид, глімеприд, гліпідид, гліхідин, глізоксепід, глібурид, глігексамід, гліпінамід, фенбуТаблиця 5 тамід, тразамід, толбутамід, толцикламід, натеглінід, репаглінід), і GK-активуючий (h) інгібітори DPP-IV (дипептидилпептидаза потенціал сполук згідно з винаходом IV)). Вагове відношення сполуки формули (І) до Сполука номер Еmах (%) ЕС50 (мкМ) другого активного інгредієнта може варіювати в Приклад 1 1090 0,12 межах широкого діапазону й залежить від ефектиПриклад 31 982 0,49 вної кількості індивідуальних активних інгредієнтів. Приклад 65 805 0,36 Відповідно, наприклад, коли сполука формули (І) скомбінована з агоністом PPAR, тоді вагове Відповідно, сполуки згідно з винаходом мають відношення сполуки формули (І) до агоністу PPAR чудовий GK-активуючий потенціал, на який указуможе звичайно становити від приблизно 1000/1 до ють Еmах і ЕС50. 1/1000, переважно, від приблизно 200/1 до 1/200. Приклади Комбінація сполуки формули (І) і іншого активного Винахід описаний більш конкретно відносно інгредієнта може бути в межах зазначеного діапанаступних прикладів, якими, однак, винахід у жодзону. У кожному разі, у комбінації повинна бути ному разі не повинний бути обмежений. ефективна кількість індивідуальних інгредієнтів. Приклад одержання 1 Глюкокіназа-активуючий потенціал сполук фо10 частин сполуки приклада продукту 1,15 чармули (І) згідно з винаходом й спосіб його тестустин важкого оксиду магнію й 75 частин лактози вання описані нижче. однородно змішували, одержуючи порошкоподібЧудовий глюкокіназа-активуючий ефект сполук ний препарат або препарат у формі частинок розформули (І) може бути визначений способом, опиміром якнайбільше 350мкм. Препарат інкапсулюсаним у посиланнях (наприклад, Diabetes, Vol.45, вали, щоб одержати капсули. pp.1671-1677, 1996), або відповідно до цього споПриклад одержання 2 собу. 45 частин сполуки приклада продукту 1, 15 чаГлюкокіназна активність може бути визначена стин крохмалю, 16 частин лактози, 21 частину крине безпосереднім вимірюванням глюкозо-6сталічної целюлози, 3 частини полівінілового фосфату, але вимірюванням рівня продукованого спирту й 30 частин дистильованої води однородно тіо-НАДН, коли репортерний фермент, глюкозо-6змішували, потім розмелювали, гранулювали й фосфатдегідрогеназа, робить фосфоглюконолаквисушували, а потім просівати, одержуючи гранутон із глюкозо-6-фосфату, і на основі цього рівня ли, що мають розмір від 1410 до 177мкм у діаметможе бути визначений ступінь глюкокіназної актирі. вності тестованої сполуки. Приклад одержання 3 У цьому тесті була використана рекомбінантна Гранули одержували тим же способом, як у людська GK печінки, що експресувалася Е.соlі у прикладі одержання 2. 3 частини стеарату кальцію вигляді злитого білка FLAG, і яку очищали додавали до 96 частин гранул і формували при ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL (Sigma). стискуванні, одержуючи таблетки діаметром Використовуючи плоскодонний планшет з 96 10мМ. ямками, тест проводили при 30°С. 69 мкл тестовоПриклад одержання 4 го буфера (25мМ буфера Hepes/рН7,2, 2мМ MgCl2, 10 частин кристалічної целюлози й 3 частини 1мМ АТФ, 0,5мМ TNAD, 1мМ дитіотреїтолу) вмістеарату кальцію додавали до 90 частин гранул, щували в планшет і додавали 1 мкл розчину споотриманих відповідно до способу приклада одерлуки в ДМСО або тільки ДМСО як контроль. Потім жання 2, і формували при стискуванні, одержуючи додавали 20 мкл охолодженої на льоді ферменттаблетки, що мають діаметр 8мм. Їх покривали ної суміші (FLAG-GK, 20Од./мл G6PDH) і 10мкл суспензією суміші желатинового сиропу й осаджесубстрату, 25мМ глюкози, і ініціювали реакцію (кінного карбонату кальцію, одержуючи таблетки із цева концентрація глюкози=2,5мМ). цукровим покриттям. Після початку реакції збільшення поглинання У наступній частині винахід описаний більш при 405нм вимірювали протягом 12 хвилин із проконкретно відносно прикладів одержання, прикламіжками в 30 секунд, і збільшення протягом пердів продукту й посилальних прикладів, якими, одших 5 хвилин використали для оцінки тестованої 55 90489 56 нак, винахід жодним чином не повинний бути обСтадія 3. Одержання N-{4-бром-5-(4межений. (метилсульфоніл)фенокси]-2-нітрофеніл}-2У тонкошаровій хроматографії в прикладах, піридинкарбоксаміду: Silicagel 60F245 (Merck) використовували для 100мл N-(4-бром-5-фтор-2-нітрофеніл)-2планшета, і УФ-детектор використовували для піридинкарбоксаміду, 55мг 4детекції. Для колонки використовували силікагель (метилсульфоніл)фенолу, отриманого в посилальному прикладі 1, і 88мг карбонату калію суспендуWakogel C-300 (Wako Pure Chemical); і для коловали в 2мл диметилформаміду й перемішували нки зі зворотною фазою використовували силікапри 70°С протягом 30 хвилин. Реакційній рідині гель LC-SORB™ SP-B-ODS (Chemco) або YMCдавали охолонути до кімнатної температури, потім GEL ODS-AQ 120-S50 (Yamamura Chemical додавали воду й отриманий кристал відокремлюLaboratory). вали фільтруванням, одержуючи 145мг цільової Значення скорочень у наступних прикладах сполуки у вигляді кристала ясно-жовтого кольору. показані нижче. Стадія 4. Одержання 6-бром-5-[4і-Bu: ізобутил (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Нn-Bu: н-бутил бензімідазолу: t-Bu: трет-бутил 145мл N-{4-бром-5-(4Me: метил (метилсульфоніл)фенокси]-2-нітрофеніл}-2Et: етил піридинкарбоксаміду суспендували в 1мл диметиPh: феніл лформаміду, 1мл метанолу й 0,5мл концентроваі-Pr: ізопропіл ної соляної кислоти, додавали 327мг дигідрату n-рr: н-пропіл хлориду олова(II) і перемішували при 70°С протяCDCl3: важкий хлороформ гом 30 хвилин. Реакційну рідину нейтралізували CD3OD: важкий метанол водним розчином бікарбонату натрію й розбавляДМСО-d6: важкий диметилсульфоксид ли хлороформом. Нерозчинну речовину відокремЗначення скорочень у наступних спектрах лювали фільтруванням, фільтрат промивали наядерного магнітного резонансу показані нижче. сиченим сольовим розчином і висушували над с: синглет безводним сульфатом магнію. Розчинник випарюд: дуплет вали, одержуючи 121мг цільової сполуки у вигляді дд: подвійний дуплет кристала ясно-жовтого кольору. т: триплет Стадія 5. Одержання 6-бром-5-[4м: мультиплет (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1-{[2уш.: уширений (триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-бензімідазолу й кв: квартет 5-бром-6-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2J: константа взаємодії піридиніл)-і-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-1НГц: герц бензімідазолу: Приклад 1 6,50г 6-бром-5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]1-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(22-(2-піридиніл)-1Н-бензімідазолу розчиняли в 65мл піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піролідиндиметилформаміду й, при охолодженні на льоді, 2,5-діон додавали 0,71г гідриду натрію (з додаванням 30% Стадія 1. Одержання N-(4-бром-3-фторфеніл)рідкого парафіну). Суміш перемішували протягом 2-піридинкарбоксаміду: 15 хвилин, а потім додавали 3,9мл 22,9мл триетиламіну й 1,87г гідрохлориду хлотриметилсилілетоксиметилхлориду й додатково рангідриду піколинової кислоти додавали до розперемішували протягом 30 хвилин. Додавали начину 1г 4-бром-3-фтораніліну в хлороформі (30мл) сичений водний розчин хлориду амонію, розбаві перемішували при кімнатній температурі протяляли етилацетатом, потім органічний шар промигом 4 годин. Реакційну рідину розбавляли хлоровали водою й насиченим сольовим розчином і формом, промивали насиченим водяним розчином висушували над безводним сульфатом натрію. бікарбонату натрію й насиченим сольовим розчиРозчинник випарювали й залишок очищали хроном і висушували над безводним сульфатом магматографією на колонках із силікагелем (проявнію. Розчинник випарювали й залишок очищали ляючий розчинник: гексан/етилацетат= від 9/1 до хроматографією на колонках із силікагелем (про6/4), одержуючи 7,39г цільової сполуки у вигляді являючий розчинник: гексан/етилацетат=4/1), одекристала ясно-жовтого кольору. ржуючи 1,44г цільової сполуки у вигляді кристала Стадія 6. Одержання 5-[4ясно-жовтого кольору. (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1-{[2Стадія 2. Одержання N-(4-бром-5-фтор-2(триметилсиліл)етокси]метил}-6-виніл-1Ннітрофеніл)-2-піридинкарбоксаміду: бензімідазолу й 6-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-21,71г сульфіту калію додавали до 10мл N-(4(2-піридиніл)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}-5бром-3-фторфеніл)-2-піридинкарбоксаміду й певиніл-1Н-бензімідазолу; ремішували протягом ночі при 70°С. Розчинник Один грам кристала, отриманого на стадії 5, випарювали, залишок розбавляли хлороформом і розчиняли в 10мл толуолу й додавали 0,83г трипромивали насиченим водним розчином бікарбобутил(вініл)олова й 0,1г тетранату натрію й насиченим сольовим розчином. Секіс(трифенілфосфін)паладію, очищали азотом і редовище висушували над безводним сульфатом перемішували при 110°С протягом 3 годин. Серемагнію й розчинник випарювали, одержуючи 1,17г довище очищали хроматографією на колонках із цільової сполуки у вигляді кристала жовтих кольосилікагелем (проявляючий розчинник: гекрів. 57 90489 58 сан/етилацетат= від 9/1 до 3/1), одержуючи 0,69г на льоді додавали 0,21мл діетилазодикарбоксилацільової сполуки у вигляді аморфної речовини ту (40% розчин у толуолі) і перемішували при кімбілих кольорів. натній температурі протягом 2 годин. Розчинник Стадія 7. Одержання 1-(5-[4реакції випарювали й залишок очищали хроматог(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1-{[2рафією на колонках із силікагелем (проявляючий (триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-бензімідазол-6розчинник: гексан/етилацетат= 9/1-5/5-8/2), одеріл)-1,2-етандіолу й 1-(6-[4жуючи 52,3мг масла жовтих кольорів. (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1-{[252,3мг отриманого масла розчиняли в 1мл (триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-бензімідазол-5трифтороцтової кислоти й перемішували при кіміл)-1,2-етандіолу: натній температурі протягом 2 годин. Розчинник 0,69г вінілової сполуки, отриманої на стадії 6, випарювали, залишок нейтралізували триетиламірозчиняли в 7мл тетрагідрофурану й 1мл води, ном і потім очищали розділяючою тонкошаровою додавали 0,23г 4-метилморфолін-N-оксиду й 17мг хроматографією (Kieselgel™ 60F254, Art 5744 оксиду осмію(VIII) і перемішували протягом ночі (Merck), хлороформ/метанол= 10/1), одержуючи при кімнатній температурі. Додавали водний роз11,2мг цільової сполуки у вигляді твердої речовичин тіосульфату натрію, розбавляли етилацетатом ни білого кольору. 1 і органічний шар промивали насиченим сольовим Н-ЯМР (CDCI3) δ: 2,56 (2H, м), 2,66 (2Н, м), розчином. Середовище висушували над безвод3,06 (3Н, с), 4,79 (2Н, с), 7,02-7,20 (2Н+1/2Н, м), ним сульфатом магнію, розчинник випарювали й 7,40 (1Н, м), 7,44 (1/2Н, м), 7,65 (1/2Н, м), 7,76 залишок очищали хроматографією на колонках із (1/2Н, м), 7,85-7,90 (3Н, м), 8,35 (м, 1Н), 8,64 (м, силікагелем (проявляючий розчинник: від хлоро1H), 10,5 (уш, 1H). форму до суміші хлороформ/метанол= 98/2), одеESI-MASS (m/e): 477 [М+Н]. ржуючи 0,57г цільової сполуки у вигляді аморфної Приклад 2 речовини білого кольору. 1-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(2Стадія 8. Одержання 5-[4піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-2(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1-{[2піролідинон (триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-бензімідазол-6При охолодженні на льоді 22мкл метансулькарбальдегіду й 6-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2фонілхлориду додавали до розчину в тетрагідро(2-піридиніл)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}фурані (0,75мл) 75мг спиртової сполуки, отриманої 1Н-бензімідазол-5-карбальдегіду: в прикладі 1 (стадія 9), і 40мкл триетиламіну й пе1,7г діолу, отриманого на стадії 7, розчиняли в ремішували протягом 30 хвилин. Додавали воду, 16мл хлороформу, додавали 11мл води й 0,84г екстрагували етилацетатом і органічний шар проперіодату натрію й перемішували при кімнатній мивали насиченим сольовим розчином. Його витемпературі протягом 3 годин. Реакційну рідину сушували й розчинник випарювали при зниженому розбавляли хлороформом і промивали насиченим тиску, одержуючи 62мг аморфної речовини ясносольовим розчином. Середовище висушували над жовтого кольору. безводним сульфатом магнію, розчинник випарюПри охолодженні на льоді 22мг гідриду натрію вали й залишок очищали хроматографією на ко(з додаванням 30% рідкого парафіну) додавали до лонках із силікагелем (проявляючий розчинник: розчину 62мг отриманої аморфної речовини й гексан/етилацетат= 9/1-3/1-1/1), одержуючи 1,2г 46мг 2-піролідону в диметилформаміді (0,5мл) і цільової сполуки у вигляді аморфної речовини перемішували при кімнатній температурі протягом білого кольору. 40 хвилин. При охолодженні на льоді додавали Стадія 9. Одержання (5-[4насичений водний розчин хлориду амонію, екстра(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1-{[2гували етилацетатом і органічний шар промивали (триметилсиліл)етокси]метил}-1Н-бензімідазол-6водою й насиченим сольовим розчином. Після іл)метанолу або (6-[4-(метилсульфоніл)фенокси]висушування розчинник випарювали при зниже2-(2-піридиніл)-1-{[2-(триметилсиліл)етокси]метил}ному тиску й залишок очищали поділяючою тон1Н-бензімідазол-5-іл)метанолу: кошаровою хроматографією (Kieselgel™ 60F254, 100мг альдегіду, отриманого на стадії 8, розArt 5744 (Merck), хлороформ/метанол= 10/1), одечиняли в 1мл метанолу, додавали 15мг боргідриду ржуючи 22,1мг безбарвного масла. натрію й перемішували при кімнатній температурі 22,1мг отриманого безбарвного масла розчи1 година. Реакційну рідину розбавляли етилацетаняли в 1мл трифтороцтової кислоти й перемішутом і промивали насиченим сольовим розчином. вали при кімнатній температурі протягом 1 години. Середовище висушували над безводним сульфаРозчинник випарювали, залишок нейтралізували том магнію, розчинник випарювали й залишок триетиламіном і очищали розділяючою тонкошаочищали хроматографією на колонках із силікагеровою хроматографією (Kieselgel 60F254, Art лем (проявляючий розчинник: від хлороформу до 5744 (Merck), хлороформ/метанол= 10/1), одержусуміші хлороформ/метанол= 98/2), одержуючи ючи 9,3мг цільової сполуки у вигляді аморфної 94мг цільової сполуки у вигляді аморфної речовиречовини ясно-жовтого кольору. 1 ни білого кольору. Н-ЯМР (CDCI3) δ: 1,85-2,00 (2Н, м), 2,30-2,38 Стадія 10. Одержання 1-{[5-[4(2Н, м), 3,06 (3Н, с), 3,25-3,35 (2Н, м), 4,54 (2Н, м), (етилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н7,04-7,10 (2Н, м), 7,19 (1/2Н, с), 7,40 (1Н, м), 7,49 бензімідазол-6-іл]метил}піролідин-2,5-діону: (1/2Н, с), 7,57 (1/2Н, с), 7,77 (1/2Н. с), 7.85-7,92 50мг спиртової сполуки, отриманої на стадії 9, (3Н, м), 8,40 (1Н, м), 8,65 (1Н, м), 10,7 (1/2Н, уш.с), 47,5мг сукциніміду й 127мг трифенілфосфіну роз10,8 (1/2Н, уш.с). чиняли в 1мл тетрагідрофурану, при охолодженні ESI-MC (m/e): 463 [M+H]. 59 90489 60 Приклад 3 2-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(23-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(2піридиніл)-1Н-беіізімідазол-6-іл]метил)-циспіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-23а,4,7,7а-тетрагідро-1Н-ізоіндол-1,3(2Н)діон оксазолідинон Використовуючи цис-1,2,3,6Використовуючи 2-оксазолідон, цільову сполутетрагідрофталімід, цільову сполуку одержували ку одержували тим же способом, як у прикладі 2, тим же самим способом, як у прикладі 1 (стадія або відповідно до цього способу, або його комбі10), або відповідно до цього способу, або його нацією зі звичайним способом. комбінацією зі звичайним способом. 1 1 Н-ЯМР (CDCI3) δ: 3,06 (3Н, с), 3,42-3,60 (2Н, Н-ЯМР (CDCI3) δ: 2,21 (2Н, м), 2,59 (2Н, м), м), 4,22-4,28 (2Н, м), 4,52 (2Н, м), 7,09 (2Н, м), 7,21 2,99 (2Н, м), 3,05 (3Н, м), 4,73 (2Н, с), 5,91 (2Н, м), (1/2Н, с), 7,41 (1Н, м), 7,51 (1/2Н, с), 7,65 (1/2Н, с), 7,09 (2Н, м), 7,29 (1Н, м), 7,39 (1Н, м), 7,51 (1Н, м), 7,82-7,95 (ЗН+1/2Н, м), 8,40 (1Н, м), 6,67 (1Н, м), 7,86 (3Н, м), 8,37 (1Н, м), 8,62 (1Н, м). 10,7 (уш, 1Н). ESI-MASS (m/e): 529 (M+H). ESI-MC (m/e): 465 [М+Н]. Приклад 9 Приклад 4 5-метил-1-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-21-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(2(2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-2піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піперидинпіролідинон 2,6-діон Використовуючи 5-метил-2-піролідинон, цільоВикористовуючи глутарімід, цільову сполуку ву сполуку одержували тим же способом, як у приодержували тим же способом, як у прикладі 1 кладі 2, або відповідно до цього способу, або його (стадія 10), або відповідно до цього способу, або комбінацією зі звичайним способом. 1 його комбінацією зі звичайним способом. Н-ЯМР (CDCI3) δ: 0,89 (1Н, м), 1,16 (3Н, м), 1 Н-ЯМР (CD3OD) δ: 0,93 (1Н, м), 1,29 (1Н, с), 2,11 (1Н, м), 2,25-2,33 (1Н, м), 2,46 (1Н, м), 3,07 1,85-1,92 (2Н, м), 2,66 (2Н, м), 3,11 (3Н, с), 5,02 (3Н, д, J=3,5Гц), 3,62 (1Н, м), 4,17 (1Н, д, (2Н, с), 7,14 (м, 2Н), 7,29 (з, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 7,87J=15,2Гц), 4,95 (2Н, д, J=15,2Гц), 7,08 (2Н, м), 7,35 7,98 (3Н, м), 8,26 (1Н,м), 8,71 (1Н,м). (1Н, с), 7,42 (1Н, м), 7,69 (1Н, с), 7,89 (3Н, м), 8,41 ESI-MASS (m/e): 491 (М+Н). (1Н, м), 8,66 (1Н, м). Приклад 5 ESI-MASS (m/e): 477 (М+Н). 1-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(2Приклад 10 піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил]3-метил-1-{[5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-22(1Н)піридинон (2-піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-2Використовуючи 2-гідроксипіридин, цільову піролідинон сполуку одержували тим же способом, як у прикВикористовуючи 3-метил-2-піролідинон, цільоладі 2, або відповідно до цього способу, або його ву сполуку одержували тим же самим способом, як комбінацією зі звичайним способом. у прикладі 2, або відповідно до цього способу, або 1 Н-ЯМР (CDCI3) δ: 3,05 (3Н, с), 5,21 (2Н, с), його комбінацією зі звичайним способом. 1 6,08 (1Н, м), 6,56 (1Н, м), 7,07 (2Н, м), 7,26 (1Н, м), Н-ЯМР (CDCI3) δ: 0,87 (1Н, с), 1,10-1,15 (3Н, 7,37 (2Н, м), 7,42 (1H, с), 7,74 (1Н, с), 7,87 (3Н, м), м), 1,51 (1Н, м), 2,41 (1Н, м), 3,04 (3Н, м), 3,21 (2Н, 8,35 (1Н, м), 8,62 (1Н, м). м), 4,44-4,61 (2Н, м), 7,01-7,06 (2Н, м), 7,38-7,40 ESI-MASS (m/e): 473 (М+Н). (1Н, м), 7,50 (1Н, д, J=19,2Гц), 7,74 (1Н, с), 7,85Приклад 6 7,90 (3Н, м), 8,36-8,41 (1Н, м), 8,63-8,64 (1Н, м), 1-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(210,91 (1Н, уш.с). піридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}піперидинон ESI-MASS (m/e): 477 (М+Н). Використовуючи δ-валеролактон, цільову споПриклад 11 луку одержували тим же способом, як у прикладі 2, Метил 1-{|5-[4-(метилсульфоніл)фенокси]-2-(2або відповідно до цього способу, або його комбіпіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-5-оксо-2нацією зі звичайним способом. піролідинкарбоксилат 1 Н-ЯМР (CDCI3) δ: 0,91 (2Н, м), 1,75 (2Н, м), Стадія 1. Одержання метилпіроглутамату: 2,37 (2Н, м), 3,04 (3Н, с), 3,24 (2Н, м), 4,66 (2Н, с), 1г dl-піроглутамінової кислоти розчиняли в су7,06 (2Н, м), 7,37-7,40 (1Н, м), 7,53 (1Н, м), 7,68 міші 25мл метанолу й 15мл хлороформу, додава(1Н, м), 7,86 (3Н, м), 8,38 (1Н, м), 8,64 (1Н, м). ли при кімнатній температурі 7,7мл триметилсиліESI-MASS (m/e): 477. лдіазометану (2М розчин у гексані) і потім Приклад 7 перемішували протягом 20 хвилин. Розчинник ви2-{[5-[4-(Метилсульфоніл)фенокси]-2-(2парювали при зниженому тиску, залишок розчиняпіридиніл)-1Н-бензімідазол-6-іл]метил}-1Нли в хлороформі й промивали насиченим сольоізоіндол-1,3(2H)діон вим розчином. Після висушування розчинник Використовуючи імід фталевої кислоти, цільовидаляли, одержуючи 1,03г цільової сполуки у ву сполуку одержували тим же способом, як у привигляді масла ясно-жовтого кольору. кладі 1 (стадія 10), або відповідно до цього спосоСтадія 2. Одержання метил 1-{[5-[4бу, або його комбінацією зі звичайним способом. (метилсульфоніл)фенокси]-2-(2-піридиніл)-1Н1 Н-ЯМР (CDCI3) δ: 3,03 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), бензімідазол-6-іл]метил}-5-оксо-27,05 (3Н, м), 7,40 (1Н, м), 7,80 (8Н, м), 8,38 (1Н, д, піролідинкарбоксилату: J=7,8Гц), 8,64 (1Н, д, J=3,9Гц), 10,79 (1Н, уш.с). Використовуючи метилпіроглутамат, цільову ESI-MASS (m/e): 525 (M+H). сполуку одержували тим же способом, як у прикПриклад 8 ладі 2, або відповідно до цього способу, або його комбінацією зі звичайним способом.