2-гетероарилзаміщене похідне бензімідазолу

УКРАЇНА (19) UA (11) 87483 (13) C2 (51) МПК (2009) C07D 401/04 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 413/04 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/04 (2006.01) A61K 31/4192 A61K 31/4196 A61K 31/4245 A61K 31/426 A61K 31/427 A61K 31/433 A61K 31/4439 (2006.01) A61K 31/444 (2006.01) A61K 31/4709 A61K 31/496 A61K 31/497 (2006.01) A61K 31/506 A61K 31/5377 (2006.01) A61P 3/04 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 13/12 (2006.01) A61P 25/00 A61P 43/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС C2 ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД X2 X3 (R2)q кільце N X X4 N H A (R3) m N (I-0) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: X являє собою атом вуглецю або атом азоту; X1, Х2, Х3 і Х4, кожний незалежно, являють собою атом вуглецю або атом азоту; кільце А являє собою 5- або 6-членне азотовмісне ароматичне гетерокільце формули (II), що необов'язково має, в кільці, від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, але виключаючи атом азоту N* у формулі II: 87483 (R1-X5 )2 X1 (11) (21) a200608533 (22) 28.12.2004 (24) 27.07.2009 (86) PCT/JP2004/019843, 28.12.2004 (31) 2003-436992 (32) 29.12.2003 (33) JP (31) 2004-235696 (32) 13.08.2004 (33) JP (46) 27.07.2009, Бюл.№ 14, 2009 р. (72) НОНОСІТА КАЦУМАСА, JP, ОГІНО ЙОСІО, JP, ІСІКАВА МАКОТО, JP, САКАІ ФУМІКО, JP, НАКАСІМА ХІРОСІ, JP, НАГАЄ ЙОСІКАЗУ, JP, ЦУКАХАРА ДАІСУКЕ, JP, АРАКАВА КЕІСУКЕ, JP, НЕСІМУРА ТЕРУЮКІ, JP, ЄІКІ ДЗУН-ІТІ, JP (73) БАНІУ ФАРМАСЬЮТІКАЛ КО., ЛТД., JP (56) WO 03/004488 (A1) US 3370957 (A) (57) 1.Сполука формули (І-0): 2 UA 1 (13) (54) 2-ГЕТЕРОАРИЛЗАМІЩЕНЕ ПОХІДНЕ БЕНЗІМІДАЗОЛУ (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 87483 4 алкіли для R53 і R54 і -N-C(O)-O- разом утворюють 4-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, і аліфатичне гетерокільце може бути заміщеним кільце оксо, або A аліфатичне гетерокільце може мати 1 або 2 поX двійні зв'язки в кільці; N* , (II) Х5 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарний або являє собою здвоєне кільце з азотовмісного зв'язок або -O-С1-6алкіл; ароматичного гетерокільця, конденсованого з феа незалежно означає ціле число 1, 2 або 3; нілом або піридилом; q означає ціле число від 0 до 2; R1 являє собою арил або являє собою 4-10-членне m означає ціле число від 0 до 2, моноциклічне або біциклічне гетерокільце, що має виключаючи випадок, коли один з Х5 являє собою в кільці від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-, і інший з Х5 являє собою яка складається з атома азоту, атома сірки і атома одинарний зв'язок, і R1 являє собою арил, необокисню, і R1 може бути незалежно заміщеним 1-3 в'язково заміщений 1-3 R4 , або азотовмісне аро4 R , і, коли вказане гетерокільце є аліфатичним матичне гетерокільце, що має від 1 до 4 гетерогетерокільцем, тоді воно може мати 1або 2 поатомів, вибраних з групи, яка складається з атома двійні зв'язки; азоту, атома сірки і атома кисню, випадок, коли Х5, 2 R незалежно являє собою гідрокси, форміл, -CH3обидва, являють собою одинарні зв'язки, або виС1-6алкіл або aFa, -OCH3-aFa, аміно, CN, галоген, падок, коли R1, обидва, являють собою аліфатичні (СН2)1-4ОН; гетерокільця. R3 являє собою -С1-6алкіл, -(СН2)1-6-ОН, -С(О)-ОС12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнят6алкіл, -(СН2)1-6-ОС1-6алкіл, -(CH2)1-6-NH2, ціано, на сіль, де X1-Х4 всі є атомами вуглецю. С(О)-С1-6алкіл, галоген, -С2-6алкеніл, -OС1-6алкіл, 3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятСООН, -ОН або оксо; на сіль, де Х5 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2R4 незалежно являє собою -С1-6алкіл, і алкіл може або одинарний зв'язок. бути заміщеним однаковими або різними 1-3 гідро4. Сполука за п. 1, яка представлена формулою (Іксилами, галогенами, -ОС(О)-С1-6алкілами, і акіл 1): може бути заміщеним 1-3 галогенами або -ОС1кільце 6алкілами, X1 N (R3) X2 A -С3-7циклоалкіл, m X (R11-X51 )2 -С2-6алкеніл, N X3 N X4 -С(О)-N(R51)R52, H -S(O)2-N(R51)R52, (R2)q -O-С1-6алкіл, і С1-6алкіл може бути заміщеним гало, (I-1) 5I 52 геном або N(R )R , або фармацевтично прийнятна сіль, де: -S(O)0-2-С1-6алкіл, R11 являє собою феніл, необов'язково заміщений -С(О)-С1-6алкіл, і С1-6алкіл може бути заміщеним 1-3 R4, або являє собою 5- або 6-членне азотовмігалогеном, аміно, CN, гідрокси, -О-С1-6алкілом, сне ароматичне гетерокільце, що має від 1 до 4 CH3-aFa, -OC(O)-С1-6алкілом, -N(С1-6алкіл)С(О)О-С1гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з -NH-C(O)O-С1-6алкілом, фенілом, 6алкілом, атома азоту, атома сірки і атома кисню, і азотовміN(R51)R52, -NH-C(O)-С1-6алкілом, -N(С1-6алкіл)сне ароматичне гетерокільце може бути заміщеС(О)-С1-6алкілом або -NH-S(O)0-2-С1-6алкілом, ним 1-3 R4; і Х51 являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -C(S)-C3-7циклоалкіл, S(O)2-; і інші символи мають вказані вище значен-C(S)-С1-6алкіл, ня. -С(О)-О-С1-6алкіл, 5. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнят-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54, на сіль, де R11, обидва, являють собою феніли, 53 54 -N(R )-C(O)-O-R , необов'язково заміщені 1-3 R4 . -С(О)-арил, необов'язково заміщений галогеном, 6. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнят-С(О)-ароматичне гетерокільце, на сіль, де R11, обидва, являють собою 5- або 6-С(О)-аліфатичне гетерокільце, членні азотовмісні ароматичні гетерокільця, що гетерокільце, і гетерокільце може бути заміщеним мають від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, С1-6алкілом, необов'язково заміщеним галогеном яка складається з атома азоту, атома сірки і атома або -О-С1-6лкілом, кисню, і азотовмісне ароматичне гетерокільце мофеніл, необов'язково заміщений галогеном, С1же бути заміщеним 1-3 R4 . алкілом, -О-С1-6алкілом, 6 7. Сполука за п. 4 або її фармацевтично прийнятгалоген, CN, форміл, СООН, аміно, оксо, гідрокси, на сіль, де один з R11 означає феніл, необов'язкогідроксіамідино або нітро; во заміщений 1-3 R4, і інший з R11 являє собою 5R51 і R52, кожний незалежно, являють собою атом або 6-членне азотовмісне ароматичне гетерокільводню, С1-6алкіл або атом азоту, R51 і R52 разом це, що має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з утворюють 4-7-членне гетерокільце; групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і R53 являє собою атом водню або С1-6алкіл, атома кисню, і азотовмісне ароматичне гетерокіR54 являє собою -С1-6алкіл, або льце може бути заміщеним 1-3 R4. 53 54 алкіли для R і R і -N-C(O)- разом утворюють 48. Сполука за п. 1, яка представлена формулою (І7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, 2): або 5 87483 6 12. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнякільце тна сіль, де R12 являє собою 5-7-членне азотовміX1 N (R3) X2 A сне аліфатичне гетерокільце, що має як гетероm X R12-X52 атом, який складає гетерокільце, щонайменше N X3 N X4 один атом азоту і необов'язково має як інші гетеH роатоми 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка (R2)q складається з атома азоту, атома сірки і атома , (І-2) кисню, і має в кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, і азоабо її фармацевтично прийнятна сіль, де: товмісне аліфатичне гетерокільце може бути заR11 являє собою феніл, необов'язково заміщений міщеним 1-3 R4, і Х52 означає -О-. 1-3 R4, або являє собою 5- або 6-членне азотовмі13. Сполука за п. 3 або її фармацевтично прийнясне ароматичне гетерокільце, що має від 1 до 4 тна сіль формули (І-1), які представлені формулою гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з (І-11): атома азоту, атома сірки і атома кисню, і азотовмісне ароматичне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4, і кільце R11-X51 X1 R12 являє собою 4-7-членне азотовмісне гетерокіN (R3) m А льце, що має як гетероатом, який складає гетеро(R2)q X X3 кільце, щонайменше один атом азоту і необов'язN N ково має як інші гетероатоми від 1 до 4 H гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з R11-X51 атома азоту, атома сірки і атома кисню, і , (I-11) 12 4 R може бути заміщеним 1-3 R , і, коли гетерокіі у формулі символи мають вказані вище значення. льце є аліфатичним гетерокільцем, тоді воно може 14. Сполука за п. 13 або її фармацевтично прийнмати 1 або 2 подвійні зв'язки; ятна сіль, де Х51, обидва, являють собою -О-. Х51 являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-; 15. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль Х52 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- або одинаформули (І-1), які представлені формулою (І-12): рний зв'язок; і інші символи мають вказані вище значення. кільце 9. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийнятR11-X51 на сіль, де R12 являє собою 4-7-членне насичене X1 N А (R3) m азотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як X гетероатом, який складає гетерокільце, щонаймеN N R11-X51 X4 нше один атом азоту і необов'язково має як інші H гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, (R2)q , (І-12) яка складається з атома азоту, атома сірки і атома і у формулі символи мають вказані вище значення. кисню, і азотовмісне аліфатичне гетерокільце мо16. Сполука за п. 15 або фармацевтично прийнятже бути заміщеним 1-3 R4, і Х52 являє собою одина сіль, де Х51 обидва, являють собою -О-. нарний зв'язок; або R12 являє собою 5-7-членне 17. Сполука за п. 10 або її фармацевтично прийназотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як ятна сіль, де R12 представлений формулою (III-1): атом, який складає гетерокільце, щонайменше один атом азоту і необов'язково має як інші гетеR41 роатоми 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка N ( )n складається з атома азоту, атома сірки і атома (III-1) кисню, і має в кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, і 5-7або формулою (ІІІ-2): 4 членне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R , і R41 Х52 являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-. 10. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийняN тна сіль, де R12 являє собою 4-7-членне насичене ( )n азотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як , (III-2) гетероатом, який складає гетерокільце, щонаймеі у формулах n означає ціле число від 1 до 3; R41 нше один атом азоту і необов'язково має як інші має такі ж значення, як R4. гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибрані з групи, 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або її фармаяка складається з атома азоту, атома сірки і атома цевтично прийнятна сіль, де кільце А являє собою кисню, і азотовмісне аліфатичне гетерокільце мотіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, оксадіже бути заміщеним 1-3 R4, і Х52 являє собою одиазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, нарний зв'язок. піридил, піридазиніл, піразоліл або піримідиніл, 11. Сполука за п. 8 або її фармацевтично прийняякий може бути заміщеним 1-3 R4. тна сіль, де R12 являє собою 5-7-членне азотовмі19. Cполука формули (І-0), яка вибрана з наступсне аліфатичне гетерокільце, що має як атом, який них сполук: складає гетерокільце, щонайменше один атом 5-(4-метансульфонілфенокси)-2-піразин-2-іл-6-(2азоту і необов'язково має як інші гетероатоми 1 карбамоїлфенокси)-1Н-бензімідазол, або 2 гетероатоми, вибрані з групи, яка складаєть5-(2-карбамоїлфенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6ся з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і має в метансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, і 5-7-членне гетеро5-(2-карбамоїлфенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6кільце може бути заміщеним 1-3 R4, і Х52 являє метансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, собою -О-, -S-, -S(O)- або - S(O)2-. R11-X51 7 87483 8 5-(2-фторфенокси)-2-піридин-2-іл-6-(65-(2-фтор-6-карбамоїлфенокси)-2-піразин-2-іл-6метансульфонілпіридин-3-ілокси)-1H-бензімідазол, (4-етансульфонілфенокси)-1Н-бензімідазол, 5-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(65-(2-фтор-6-ціанофенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6метансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-ілетансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-фтор-6-(тетразол-5-іл)фенокси)-2-піразин-25-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(6іл-6-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Нметансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-ілбензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(3-хлор-45-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(6метансульфонілфенокси)-2-піридин-2-іл-1Нметансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-(1-метил-1Нбензімідазол, піразол-3-іл)-1Н-бензімідазол, 4-(2-фторфенокси)-2-(піридин-2-іл)-6-(45-(2-ціанофенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6метансульфонілфенокси)-1H-бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 4-(2,6-дифторфенокси)-6-(65-(2-фторфенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6метансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-ілетансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-фторфенокси)-2-(1H-піразол-3-іл)-6-(64-(2,6-дифторфенокси)-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, метансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл5-(2,3-дифторфенокси)-2-(1-метил-1Н-піразол-31Н-бензімідазол, іл)-6-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н4-(2,6-дифторфенокси)-6-(6бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н5-(2,4-дифторфенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 4-(2,6-дифторфенокси)-6-(65-(2,5-дифторфенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нетансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, бензімідазол, 5-(2,6-дифторфенокси)-2-піразин-2-іл-6-(64-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілокси)-6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, (4-етансульфонілфенокси)-2-піридин-2-іл-1Н5-(2,6-дифторфенокси)-2-(1-метил-1Н-піразол-3бензімідазол, іл)-6-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н4-(2,6-дифторфенокси)-6-(6бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-(1Н-піразол-35-(2-фторпіридин-3-ілокси)-6-(6іл)-1Н-бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н4-(2-фторфенокси)-6-(6-етансульфонілпіридин-3бензімідазол, ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, 5-(2-фторпіридин-3-ілокси)-6-(64-(2,3-дифторфенокси)-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Hетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-хлорпіридин-3-ілокси)-6-(64-(2,5-дифторфенокси)-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-хлорпіридин-3-ілокси)-6-(64-(2-ціано-6-фторфенокси)-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-ціанопіридин-3-ілокси)-6-(64-(2-ціано-6-фторфенокси)-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нметансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-ілбензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(64-(2-ціано-6-фторфенокси)-6-(6етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нметансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-ілбензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(61-(2-(6-(5-бромпіридин-2-ілокси)-2-піридин-2-іл-3Нетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нбензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-25-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(4піридин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1етансульфонілфенокси)-2-піридин-2-іл-1Ніл)етанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(4-гідроксиметилфенокси)-2-піридин-2-іл5-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(43Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, етансульфонілфенокси)-2-піразин-2-іл-1Н1-(2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-піридин-2-ілбензімідазол, 3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 5-(2,6-дифторфенокси)-2-піридин-2-іл-6-(62-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-піридин-2-ілметансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-карбоксамід, 5-(2-карбамоїлфенокси)-2-піридин-2-іл-6-(62-гідрокси-1-(2-(6-(4-метансульфоніл-1-фенокси)етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 2-піридин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-15-(2-фтор-6-ціанофенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6іл)етанон, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 1-(2-(6-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-25-(2-фтор-6-карбамоїлфенокси)-2-піридин-2-іл-6піридин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-1Ніл)етанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-піразин-2-іл3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 9 87483 10 2-фтор-1-(2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-23-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл-1Нпіридин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1бензімідазол-5-іл)окси)феніл)-1,3-оксазолідин-2іл)етанон, он, 5-(6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл-1H6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-метилпіридин-3бензімідазол-5-ілокси)піридин-2-карбонітрил, іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, 1-(2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-піридин-2-іл6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-піразин-23Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)-2ілпіридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Нметиламіноетанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-(1Н-піразол6-(1-ацетил-3-фторпіролідин-2-іл)-5-((2'3-іл)-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, фторбіфеніл-4-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Н1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2бензімідазол, піридин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-13-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-іл-1Ніл)етанон, бензімідазол-5-іл)окси)феніл)-1,3-оксазолідин-2N-(5-(6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл-1Нон, бензімідазол-5-ілокси)піридин-2-іл)ацетамід, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-іл-5-((61-(2-(2-(5-бромпіридин-2-іл)-6-(4піразин-2-ілпіридин-3-іл)окси)-1Н-бензімідазол, метансульфонілфенокси)-3Н-бензімідазол-56-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]іл)піролідин-1-іл)етанон, оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-ілN-(2-(2-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-піридин-21Н-бензімідазол, іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)-21-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-іл-1Ноксоетил)ацетамід, бензімідазол-5-іл)окси)феніл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(46-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(5-метил-[1,2,4](метоксиметил)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Hоксадіазол-3-іл)фенокси)-2-піразин-2-іл-1Нбензімідазол монотрифторацетат, бензімідазол, 1-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл-1H6-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-5-(4бензімідазол-5-іл)окси)феніл)піридин-2(1Н)-он, метансульфонілфенокси)-2-піразин-2-іл-1Н6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(5-метил-[1,2,4]бензімідазол, оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-ілN-метил-2-(2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-51Н-бензімідазол, іл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1H-бензімідазол-6(2-(2-(5-((2'-фторбіфеніл-4-іл)окси)-2-піридин-2-іліл)піролідин-1-іл)-2-оксоетанамін, 1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1-іл)-26-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-5-((6оксоетил)метиламін, (метоксиметил)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-іл6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-([1,2,4]-оксадіазол1Н-бензімідазол, 3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Н1-(1-(6-(4-метансульфонілфенокси)-2-піридин-2-ілбензімідазол, 3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-2-іл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(2-метил-2Н1-(1-(6-(6-метансульфонілпіридин-3-ілокси)-2тетразол-5-іл)фенокси)-2-піразин-2-іл-1Нпіридин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-2бензімідазол, іл)етанон, 5-(1-ацетил-3-фторпіролідин-2-іл)-6-(41-(1-(6-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2(метансульфоніл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нпіразин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)піролідин-2бензімідазол, іл)етанон або 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(2-метил-2Н1-(1-(6-(6-етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2тетразол-5-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Нпіразин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)-4бензімідазол, фторпіролідин-2-іл)етанон або їх фармацевтично 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(2-метил-2Нприйнятні солі. тетразол-5-іл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Н20. Фармацевтична композиція, що містить настубензімідазол, пні компоненти (1)-(3), яку використовують для 5-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-6-(4лікування, профілактики і/або затримки початку (метансульфоніл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нрозвитку діабету типу II: бензімідазол, (1) сполука за будь-яким з пп. 1-19, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(2-метил-2Н(2) одна або декілька сполук, вибраних з наступтетразол-5-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-іл-1Нних груп (a)-(h): бензімідазол, (a) який-небудь інший активатор глюкокінази, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6(b) біс-гуанід, метоксиметилпіридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Н(c) агоніст PPAR, бензімідазол, (d) соматостатин, 2-(2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)фенокси)-2(e) інгібітор a -глюкозидази, піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1-іл)-2(f) інсулін і оксоетанол, (q) інгібітор DPP-IV (дипептитидилпептидази IV), 2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)фенокси)-2(3) фармацевтично прийнятний носій. піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-121. Активатор глюкокінази, що містить сполуку або карбоксамід, її фармацевтично прийнятну сіль за будь-яким з 5'-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл-1Hпп. 1-19 як її активний інгредієнт. бензімідазол-5-іл)окси)-2Н-1,2'-біпіридин-2-он, 22. Лікарський засіб для лікування і/або профілактики діабету, який містить сполуку або її фармаце 11 87483 12 втично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-20 як її чно прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-20 як її активний інгредієнт. активний інгредієнт. 23. Лікарський і/або профілактичний засіб проти ожиріння, який містить сполуку або її фармацевти Даний винахід відноситься до активатора глюкокінази, що містить як активний інгредієнт 2гетероарил-заміщене похідне бензімідазолу і застосовного в галузі медицини. Крім того, воно відноситься до нового 2-гетероарил-заміщеного похідного бензімідазолу. Глюкокіназа (GK) (АТР:D-гексоза 6фосфотрансфераза, ЄС 2.7.1.1) є однією (гексокіназа IV) з чотирьох гексокіназ ссавців. Гексокіназа є ферментом першої стадії гліколізу і каталізує реакцію глюкози до гексафосфату глюкози. У своїй експресії глюкокіназа по суті обмежена межами бета-клітин печінки і підшлункової залози, і вона контролює лімітуючу швидкість стадію метаболізму у вказаних клітинах, тим самим граючи важливу роль в системному цукровому метаболізмі. Глюкокіназа в бета клітинах печінки і глюкокіназа в бета клітинах підшлункової залози відрізняються одна від одної по N-кінцевій 15-амінокислотній послідовності через відмінність в сплайсингу між ними, але вони є ідентичними за ферментативною властивістю. Ферментативна активність трьох інших гексокіназ (І, II, III), крім глюкокінази, нейтралізується при концентрації глюкози найбільше 1мМ, але Km глюкокінази до глюкози дорівнює 8мМ і є близькою до фізіологічного рівня вмісту цукру в крові. Отже, відповідно до зміни рівня вмісту цукру в крові від нормального рівня вмісту цукру в крові (5мМ) до підвищеного рівня вмісту цукру в крові після прийому їжі (10-15мМ), міжклітинний метаболізм глюкози прискорюється за допомогою глюкокінази. Десять років тому була висунена гіпотеза, що глюкокіназа може діяти як чутливий до глюкози агент в бета клітинах підшлункової залози і печінки [наприклад, дивись Garfinkel D. et al., Computer modeling identifies glucokinase as glucose sensor of pancreatic beta-cell; American Journal Physiology, Vol. 247 (3Pt2), 1984, pp. 527-536]. Результати сучасних досліджень з геном глюкокінази на мишах підтверджують, що активність глюкокінази грає важливу роль в системному гомеостазі глюкози. Миші, у яких ген глюкокінази був зруйнований, вмирали незабаром після народження [наприклад, дивись Grupe A. et al., Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta-cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis; Cell, Vol. 83, 1995, pp. 69-78]; але, з іншого боку, нормальні або діабетичні миші, у яких глюкокіназа надмірно експресована, мають знижений рівень вмісту цукру в крові [наприклад, дивись Ferre Т. et al., Correction of diabetic alterations by glucokinase; Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A. Vol. 93, 1996, pp. 7225-7230]. Зі збільшенням в них концентрації глюкози реакція бета клітин підшлункової залози і реакція клітин печінки, хоча і відрізняються одна від одної, обидві направлені на зниження рівня вмісту цукру в крові. Бета клітини підшлункової залози починають секретувати більше інсуліну, а печінка приймає цукор на зберігання у вигляді глікогену і одночасно зменшує вивільнення цукру. У цьому значенні зміна ферментативної активності глюкокінази відіграє важливу роль в гомеостазі глюкози ссавців за допомогою бета клітин печінки і підшлункової залози. У випадку ювенільного діабету, який згадується як MODY2 (діабет дорослих у молодих), виявлена мутація гена глюкокінази, і зниження активності глюкокінази спричиняє збільшення вмісту цукру в крові [наприклад, дивись Vionnet N. et al., Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early-onset non-insulindependent diabetes mellitus; Nature Genetics, Vol. 356, 1992, pp. 721-722]. З іншого боку, виявлена родовідна мутація підвищеної активності глюкокінази, і представники сімейної лінії показують симптоми низького рівня вмісту цукру в крові [наприклад, дивись Glaser В. et al., Familial hyperinsulinism, caused by an activating glucokinase mutation; New Endland Journal Medicine, Vol. 338, 1998, pp. 226-230]. Виходячи з цього, глюкокіназа діє як чутливий до глюкози агент і грає важливу роль в гомеостазі глюкози також у людей. З іншого боку, контроль рівня вмісту цукру в крові з використанням глюкокіназної сенсорної системи може бути можливий у багатьох пацієнтів з діабетом типу II. Активуюча глюкокіназу речовина приблизно може мати промотуючу секрецію інсуліну дію в бета клітинах підшлункової залози і прискорююче поглинання цукру та інгібуюче вивільнення цукру дія в печінці і, отже, вона може бути застосрвна як ліки для пацієнтів з діабетом типу II. Останнім часом з'ясовано, що глюкокіназа типу бета клітин підшлункової залози обмежено експресована локально в головному мозку щурів, особливо в його вентромедіальному гіпоталамусі (VMH). Близько 20% всіх невроцитів в VMH розглядаються як чутливі до глюкози нейрони, і тому вважається, що вони можуть грати важливу роль в регулюванні маси тіла. Коли глюкозу вводять в головний мозок щура, тоді це знижує кількість споживаної їжі, але коли метаболізм глюкози сповільнюють інтрацеребральним введенням глюкозаміну, аналога глюкози, тоді це викликає гіперфагію. З електрофізіологічного експерименту допускається, що чутливі до глюкози нейрони активуються відповідно до фізіологічної зміни концентрації глюкози (від 5 до 20мМ), але коли метаболізм глюкози інгібується глюкозаміном або тому подібним, тоді їх активність загальмовується. У чутливій до концентрації глюкози системі в VMH передбачається опосередкований глюкозою механізм, подібний секреції інсуліну в бета клітинах підшлункової залози. Отже, може бути можливим, що речовина для активації глюкокінази в VMH, в доповнення до бета клітин печінки і підшлункової 13 87483 14 залози, може бути ефективною не тільки для кореПроведені ретельні дослідження з розробки кції рівня вмісту цукру в крові, але також для рознового лікарського засобу проти діабету, який має в'язання проблеми огрядності, яка властива багафармацевтичну ефективність, що перевищує ефетьом пацієнтам з діабетом типу II. ктивність згаданих існуючих лікарських засобів З наведеного вище опису слідує, що сполука, проти діабету, завдяки його ефекту, відмінному від яка має ефект активації глюкокінази, застосовна ефекту вже існуючих лікарських засобів, і який має для лікарських і/або профілактичних засобів проти додаткову фармацевтичну ефективність, і, в редіабету і/або для лікарських і/або профілактичних зультаті, знайдено, що нове 2-гетероарилзасобів проти хронічних ускладнень діабету, таких заміщене похідне бензімідазолу має активуючу як ретинопатія, нефропатія, невроз, ішемічна карглюкокіназу дію, і даний винахід завершений. діопатія, артеріосклероз, і ще для лікарських і/або Конкретно винахід відноситься до (1) сполуки профілактичних засобів проти ожиріння. формули (I-0): Що стосується похідних бензімідазолу, описана, наприклад, сполука наступної формули [наприклад, дивись JP-A 2000-026430]: Сполука вказаної формули має замісник у положенні 2 структури бензімідазолу, але замісником є 4-хлорфеніл, і він відрізняється від кільця А в даному винаході. Крім того, розглядається застосування сполуки як інгібітора продукування інтерлейкіну і не наводиться ані опису, який показує, що сполука може бути застосовна для лікарських і/або профілактичних засобів проти діабету, ані опису, що передбачає це. Щодо сполук бензімідазолу, наприклад, також описана сполука наступної формули [наприклад, дивись WO 2004017963]: Сполука вказаної формули має тільки один замісник в кільці бензолу структури бензімідазолу, і хоча вона має замісник в положенні 2 структури бензімідазолу, замісником є 5-хлортієніл, і він відрізняється від кільця А в даному винаході. Крім того, розглядається застосування сполуки як інгібітора фактора Ха і фактора VIIa і не наводиться ані опису, який показує, що сполука може бути застосовна для лікарських і/або профілактичних засобів проти діабету, ані опису, що передбачає це. Мета даного винаходу - надати нове 2гетероарил-заміщене похідне імідазолу і активатор глюкокінази, який містить його, особливо, який забезпечує лікарський і/або профілактичний засіб проти діабету і ожиріння. де: X являє собою атом вуглецю або атом азоту; Х1, Х2, Х3 і X4, кожний незалежно, являють собою атом вуглецю або атом азоту; кільце А являє собою 5- або 6-членне азотовмісне ароматичне гетерокільце формули (II), що необов'язково має, в кільці, від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, але виключаючи атом азоту Ν* у формулі II: або являє собою здвоєне кільце з азотовмісного ароматичного гетерокільця, конденсованого з фенілом або піридилом; R1 являє собою арил або являє собою 4-10членне моноциклічне або здвоєне циклічне гетерокільце, що має в кільці від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і R1 може бути незалежно заміщеним 1-3 R4, і, коли гетерокільце є аліфатичним гетерокільцем, тоді воно може мати 1 або 2 подвійні зв'язки; R2 незалежно являє собою гідрокси, форміл, CH3-aFa, -OCH3-aFa аміно, CN, галоген, С1-6 алкіл або -(СН2)1-4ОН; R3 являє собою -С1-6 алкіл, -(СН2)1-6-ОН, -С(О)ОС1-6 алкіл, -(СН2)1-6-ОС1-6 алкіл, -(CH2)1-6-NH2, ціано, -С(О)-С1-6 алкіл, галоген, -С2-6 алкеніл, -ОС16 алкіл, -СООН, -ОН або оксо; R4 незалежно являє собою -С1-6 алкіл, необов'язково заміщений, однаковими або різними, 1-3 гідроксилами, галогенами, -ОС(О)-С1-6 алкілами, необов'язково заміщеними 1-3 галогенами або ОС1-6 алкілами, -С3-7 циклоалкіл, -С2-6 алкеніл, -C(O)-N(R51)R52, 15 87483 16 -S(O)2-N(R51)R52, (4) Сполука або фармацевтично прийнятна -O-C1-6 алкіл, необов'язково заміщений галогесіль за п. 1, де сполука формули (I-0) представленом, або N(R51)R52, на формулою (I-1): -S(O)0-2-C1-6 алкіл, -С(О)-С1-6 алкіл, необов'язково заміщений галогеном, аміно, CN, гідрокси, -O-С1-6 алкілом, -CH3aFa, OC(O)-C1-6 алкілом, -N(С1-6 алкіл)С(О)О-С1-6 алкілом, -NH-С(О)О-С1-6 алкілом, фенілом, N(R51)R52, -NH-C(O)-C1-6 алкілом, -N(С1-6 алкіл)С(О)-С1-6 алкілом або -NH-S(O)0-2-C1-6 алкілом), -C(S)-C3-7 циклоалкіл, -С(S)-С1-6 алкіл, -С(О)-О-С1-6 алкіл, -(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54, де: -N(R53)-C(O)-O-R54, R11 являє собою феніл, необов'язково заміще-С(О)-арил, необов'язково заміщений галогений 1-3 R4, або являє собою 5-або 6-членне азоном, товмісне ароматичне гетерокільце, що має від 1 -С(О)-ароматичне гетерокільце, до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка склада-С(О)-аліфатичне гетерокільце, ється з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і гетерокільце, необов'язково заміщене С1-6 алазотовмісне ароматичне гетерокільце може бути кілом (С1-6 алкіл може бути заміщеним галогеном заміщеним 1-3 R4; і Х51 являє собою -О-, -S-, -S(O)або -О-С1-6 алкілом)), або -S(O)2-; і інші символи мають вказані вище феніл, необов'язково заміщений галогеном, значення. С1-6 алкілом, -О-С1-6 алкілом, Винахід також відноситься до наступних пункгалоген, CN, форміл, СООН, аміно, оксо, гідтів: рокси, гідроксіамідино або нітро; (5) Сполука або фармацевтично прийнятна R51 і R52, кожний незалежно, являють собою сіль за п. 4, де у формулі (I-1), R11, обидва, явля51 52 атом водню, С1-6 алкіл або атом азоту, R і R ють собою феніли, необов'язково заміщені 1-3 R4; разом утворюють 4-7-членне гетерокільце; (6) Сполука або фармацевтично прийнятна R53 являє собою атом водню або С1-6 алкіл, сіль за п. 4, де у формулі (I-1), R11, обидва, явля54 R являє собою С1-6 алкіл або ють собою 5- або 6-членні азотовмісні ароматичні алкіли для R53 і R54 і -N-C(O)- разом утворюють гетерокільця, що мають від 1 до 4 гетероатомів, 4-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, або атома сірки і атома кисню, і азотовмісне аромати53 54 алкіли для R і R і -N-C(O)-O- разом утвочне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4, і рюють 4-7-членне азотовмісне аліфатичне гетеро(7) Сполука або фармацевтично прийнятна кільце, і аліфатичне гетерокільце може бути замісіль за п. 4, де у формулі (I-1), один з R11 означає щеним оксо, або аліфатичне гетерокільце може феніл, необов'язково заміщений 1-3 R4, і інший з мати 1 або 2 подвійні зв'язки в кільці; R11 являє собою 5- або 6-членне азотовмісне ароХ5 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинаматичне гетерокільце, що має від 1 до 4 гетерорний зв'язок або О-С1-6 алкіл; атомів, вибраних з групи, яка складається з атома а незалежно означає ціле число 1, 2 або 3; азоту, атома сірки і атома кисню, і азотовмісне q означає ціле число від 0 до 2; ароматичне гетерокільце може бути заміщеним 1m означає ціле число від 0 до 2, але виключа3 R4. ючи випадок, коли один з Х5 являє собою -О-, -S-, Винахід також відноситься до наступних пункS(O)- або -S(O)2-, і інший з Х5 являє собою одинатів: 1 рний зв'язок, і R являє собою арил або азотовміс(8) Сполука або фармацевтично прийнятна не ароматичне гетерокільце, що має від 1 до 4 сіль формули (I-0), які представлені формулою (Iгетероатомів, вибраних з групи, яка складається з 2): атома азоту, атома сірки і атома кисню, і арил може бути заміщеним 1-3 R4, випадок, коли Х5, обидва, являють собою одинарні зв'язки, або випадок, коли R1, обидва являють собою аліфатичні гетерокільця, або її фармацевтично прийнятна сіль. Винахід також відноситься до наступних пунктів: (2) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. (1), де у формулі (I-0), Х1-Х4 всі є атомами вуглецю, і (3) Сполука або фармацевтично прийнятна де: сіль за п. 1, де у формулі (I-0), Х5 являє собою -О-, R11 являє собою феніл, необов'язково заміще-S-, -S(O)-, -S(O)2- або одинарний зв'язок. ний 1-3 R4, або являє собою 5-або 6-членне азоВинахід також відноситься до наступних пунктовмісне ароматичне гетерокільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складатів: ється з атома азоту, атома сірки і атомакисню, і 17 87483 18 сне аліфатичне гетерокільце може бути заміщеазотовмісне ароматичне гетерокільце може бути ним 1-3 R4, і Х52 означає -О-. заміщеним 1-3 R4, і 12 Винахід також відноситься до наступних пункR являє собою 4-7-членне азотовмісне гететів: рокільце, що має як гетероатом, що складає гете(13) Сполука або фармацевтично прийнятна рокільце, щонайменше один атом азоту і необов'ясіль формули (I-1), які представлені формулою (Iзково має як інші гетероатоми від 1 до 4 11): гетероатомів, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і R12 може бути заміщеним 1-3 R4, і, коли гетерокільце є аліфатичним гетерокільцем, тоді воно може мати 1 або 2 подвійні зв'язки); Х51 являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-; Х52 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- або одинарний зв'язок; і інші символи мають вказані вище значення. Винахід також відноситься до наступних пунктів: (9) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 8, де у формулі (I-2) R12 являє собою 4-7де: членне насичене азотовмісне аліфатичне гетеросимволи мають вказані вище значення; кільце, що має як гетероатом, що складає гетеро(14) Сполука або фармацевтично прийнятна кільце, щонайменше один атом азоту і необов'язсіль формули (13), які представлені формулою (Iково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, 12), де Х51, обидва, являють собою -О-; вибрані з групи, яка складається з атома азоту, (15) Сполука або фармацевтично прийнятна атома сірки і атома кисню, і азотовмісне аліфатичсіль формули (I-1), які представлені формулою (Iне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4, і Х52 12): являє собою одинарний зв'язок; або R1 являє собою 5-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як атом, який складає гетерокільце, щонайменше один атом азоту і необов'язково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що має в кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, і 5- 7-членне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4, і Х52 являє собою -О-, -S-, -S(O)або -S(O)2-; (10) Сполука або фармацевтично прийнятна де: сіль за п. 8, де у формулі (I-2) R12 являє собою 4-7символи мають вказані вище значення, і членне насичене азотовмісне аліфатичне гетеро(16) Сполука або фармацевтично прийнятна кільце, що має як гетероатом, який складає гетесіль за п. 15, де у формулі (I-12), Х51, обидва, яврокільце, щонайменше один атом азоту і необов'яляють собою -О-. зково має як інші гетероатоми 1 або 2 Винахід також відноситься до наступних пункгетероатоми, вибраних з групи, яка складається з тів: атома азоту, атома сірки і атома кисню, і азотовмі(17) Сполука або фармацевтично прийнятна сне аліфатичне гетерокільце може бути заміще4 сіль за п. 10, де у формулі (I-2) R12 представлений ним 1-3 R , і Х52 являє собою одинарний зв'язок; формулою (III-1): (11) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 8, де у формулі (I-2), R12 являє собою 57-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як атом, який складає гетерокільце, щонайменше один атом азоту і необов'язково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що має в кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, і 5-7-членне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4, і Х52 являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-, і (12) Сполука або фармацевтично прийнятна сіль за п. 8, де у формулі (I-2), R12 являє собою 5-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як гетероатом, який складає гетерокільце, щонайменше один атом азоту і необов'язково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і що має в кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, і азотовмі або формулою (ІII-2): де n означає ціле число від 1 до 3; R41 має такі ж значення, як R4. 19 87483 20 Винахід також відноситься до наступного: 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(6(18) Сполука або фармацевтично прийнятна етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нсіль за будь-яким з пп. 1-17, де кільце А являє собензімідазол, бою тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(4оксадіазоліл, триазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, етансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нпіразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл або пібензімідазол, римідиніл, який може бути заміщеним 1-3 R4. 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(4Винахід також відноситься до наступного: етансульфоніл-фенокси)-2-піразин-2-іл-1Н(19) Сполука формули (I-0), якою є наступна бензімідазол, сполука: 5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(65-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піразин-2-ілметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н6-(2-карбамоїл-фенокси)-1Н-бензімідазол, бензімідазол, 5-(2-карбамоїл-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(65-(2-карбамоїл-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6(метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, бензімідазол, 5-(2-фтор-6-ціано-фенокси)-2-піридин-2-іл-65-(2-карбамоїл-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-фтор-6-карбамоїл-фенокси)-2-піридин-25-(2-фтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6іл-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-фтор-6-карбамоїл-фенокси)-2-піразин-25-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(6іл-6-(4-етансульфоніл-фенокси)-1Н-бензімідазол, метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл5-(2-фтор-6-ціано-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(61Н-бензімідазол, етансульфоніл-тридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(65-(2-фтор-6-(тетразол-5-іл)фенокси)-2-піразинметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл2-іл-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н1Н-бензімідазол, бензімідазол, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(65-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(3метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-(1-метил-1Нхлор-4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2-ілпіразол-3-іл)-1Н-бензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-ціано-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(64-(2-фтор-фенокси)-2-(піридин-2-іл)-6-(4етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, метансульфоніл-фенокси)-1Н-бензімідазол, 5-(2-фтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(64-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонілетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, 5-(2-фтор-фенокси)-2-(1Н-піразол-3-іл)-6-(64-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонілетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1Н4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфонілпіразол-3-іл)-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, 1Н-бензімідазол, 4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл5-(2,4-дифтор-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-35-(2,5-дифтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6ілокси)-6-(4-етансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, іл-1Н-бензімідазол, 5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(64-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфонілетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-(1Н-піразол-3-іл)-1Н5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1Нбензімідазол, піразол-3-іл)-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)4-(2-фтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, 5-(2-фторпіридин-3-ілокси)-6-(64-(2,3-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфонілетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, бензімідазол, 4-(2,5-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл5-(2-фторпіридин-3-ілокси)-6-(6піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н4-(2-ціано-6-фтор-фенокси)-6-(6бензімідазол, етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1H5-(2-хлорпіридин-3-ілокси)-6-(6бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н4-(2-ціано-6-фтор-фенокси)-6-(6бензімідазол, метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл5-(2-хлорпіридин-3-ілокси)-6-(61Н-бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н4-(2-ціано-6-фтор-фенокси)-6-(6бензімідазол, метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл5-(2-ціанопіридин-3-ілокси)-6-(61Н-бензімідазол, етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н1-(2-(6-(5-бром-піридин-2-ілокси)-2-пірвдин-2бензімідазол, іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(61-(2-(6-(6-метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-ілпіридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-11Н-бензімідазол, іл)етанон, 21 87483 22 1-(2-(6-(4-гідроксиметил-фенокси)-2-піридин-26-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(2-метил-2Ніл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, тетразол-5-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-іл-1Н1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридинбензімідазол, 2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(62-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2метоксиметилпіридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Ніл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-карбоксамід, бензімідазол, 2-гідрокси-1-(2-(6-(4-метансульфоніл-12-(2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)фенокси)фенокси)-2-піридин-2-іл-3H-бензімідазол-52-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1-іл)іл)піролідин-1-іл)етанон, 2-оксоетанол, 1-(2-(6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-22-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)фенокси)-2піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1іл)етанон, карбоксамід, 1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піразин5'-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 1Н-бензімідазол-5-іл)окси)-2Н-1,2'-біпіридин-2-он, 2-фтор-1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-23-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1іл-1Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)-1,3іл)етанон, оксазолідин-2-он, 5-(6-(1-ацетил-піролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-метилпіридин1Н-бензімідазол-5-ілокси)піридин-2-карбонітрил, 3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, 1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридин6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-піразин-22-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)-2ілпіридин-3-іл)окси)-2-тридин-2-іл-1Н-бензімідазол, метиламіно-етанон, 6-(1-ацетил-3-фторпіролідин-2-іл)-5-((2'1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-(1Нфторбіфеніл-4-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Нпіразол-3-іл)-3H-бєнзімідазол-5-іл)піролідин-1бензімідазол, іл)етанон, 3-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-іл1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-21Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)-1,3-оксазолідинпіридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-12-он, іл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-іл-5-((6N-(5-(6-(1-ацетил-піролідин-2-іл)-2-піридин-2піразин-2-ілпіридин-3-іл)окси)-1Н-бензімідазол, іл-1Н-бензімідазол-5-ілокси)піридин-2-іл)ацетамід, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(5-метил1-(2-(2-(5-бром-піридин-2-іл)-6-(4[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піразинметансульфоніл-фенокси)-3H-бензімідазол-52-іл-1Н-бензімідазол, іл)піролідин-1-іл)етанон, 1-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-ілN-(2-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-21Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)етанон, піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)-26-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(5-метилоксо-етил)ацетамід, [1,2,4]-оксадіазол-3-іл)фенокси)-2-піразин-2-іл-1Н6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4бензімідазол, (метоксиметил)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Н6-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-5-(4бензімідазолмонотрифторацетат, метансульфоніл-фенокси)-2-піразин-2-іл-1Н1-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2бензімідазол, іл-1Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)піридин-2(1Н)N-метил-2-(2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5он, іл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-66-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(5-метиліл)піролідин-1-іл)-2-оксоетанамін, [1,2,4]-оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин6-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-5-((62-іл-1Н-бензімідазол, (метоксиметил)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-іл(2-(2-(5-((2'-фторбіфеніл-4-іл)окси)-2-піридин1Н-бензімідазол, 2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1-іл)-21-(1-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридиноксоетил)метиламін, 2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2-іл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-([1,2,4]1-(1-(6-(6-метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-ілпіридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-21Н-бензімідазол, іл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(2-метил-2Н1-(1-(6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2тетразол-5-іл)фенокси)-2-піразин-2-іл-1Нпіразин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2бензімідазол, іл)етанон або 5-(1-ацетил-3-фторпіролідин-2-іл)-6-(41-(1-(6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2(метансульфоніл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нпіразин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)-4-фторбензімідазол, піролідин-2-іл)етанон або їх фармацевтично при6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(2-метил-2Нйнятні солі. тетразол-5-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1НВинахід також відноситься до наступного: бензімідазол, (20) фармацевтичний склад, що містить насту6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(2-метил-2Нпні компоненти (1)-(3), який використовують для тетразол-5-іл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нлікування, профілактики і/або затримок початку бензімідазол, діабету типу II: 5-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-6-(4(1) сполука за будь-яким з пп. 1-19, (метансульфоніл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Н(2) одна або декілька сполук, вибраних з набензімідазол, ступних груп (a)-(h): 23 87483 24 (a) який-небудь інший активатор глюкокінази, "-(CH2)1-6-NH2" включає, наприклад, аміноме(b) біс-гуанід, тил, аміноетил, амінопропіл. (c) агоніст PPAR, "-NH-C1-6 алкіл" включає, наприклад, метил(d) соматостатин, аміно, етиламіно, пропіламіно або 2-метилбутил(e) інгібітор а-глюкозидази, аміно. (f) інсулін і "-N-ді-(С1-6 алкіл)" означає групу з однакових (g) інгібітор DPP-IV (дипептитидил пептидази або різних вказаних вище "С1-6 алкілів", об'єднаних IV), з N, і включає, наприклад, диметиламіно, етилпро(3) фармацевтично прийнятний носій; піламіно, 2-метилбутил-1-метиламіно. У "-N-дi-С1-6 (21) Активатор глюкокінази, що містить сполуалкілі)" однакові або різні С1-4 алкіли можуть утвоку або її фармацевтично прийнятну сіль за будьрювати кільце разом з атомом азоту. Прикладами яким з пп. 1-19 як її активний інгредієнт; кільця є піперидин, піролідин. (22) Лікарський засіб для лікування і/або про"-CH3-aFa" означає групу, одержану з метилу філактики діабету, який містить сполуку або її фазаміщенням від 1 до 3 атомів водню в ньому атормацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1мами фтору, і включає, наприклад, трифторметил, 20 як її активний інгредієнт, і дифторметил або фторметил. (23) Лікарський і/або профілактичний засіб "-CH3-aFa" означає групу з вказаних для "-CH3проти ожиріння, який містить сполуку або її фарaFa", об'єднану з атомом кисню, і включає, напримацевтично прийнятну сіль за будь-яким з пп. 1-20 клад, трифторметокси, дифторметокси або фторяк її активний інгредієнт. метокси. Найкращий спосіб дій для здійснення винахоа означає ціле число від 1 до 3. ду Для більш конкретного розкриття сполук за Значення термінів, що використовуються в давинаходом символи, що використовуються у форному описі, наведені нижче і сполуки за винаходом мулах (I-0), (I-1), (I-2), (I-11) або (I-12), описані з описані більш детально тут далі. посиланням на конкретні приклади. Якщо інакше конкретно не указано в даному Сполуки формули (I-0) за винаходом описані. описі, наступні групи мають значення, наведені нижче. "Арил" означає переважно вуглеводневе ароматичне кільце, що має від 6 до 14 атомів вуглецю, включаючи, наприклад, феніл, нафтил, біфеніл, антрил. З них переважні феніл і нафтил; і більш переважним є феніл. "С1-6 алкіл" означає лінійний або розгалужений алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, включаючи, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізоХ5 являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинааміл, неопентил, ізопентил, 1,1-диметилпропіл, 1рний зв'язок або -О-С1-6 алкіл. метилбутил, 2-метилбутил, 1,2-диметилпропіл, R1 являє собою арил або являє собою 4-10гексил, ізогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, членне моноциклічне або біциклічне гетерокільце, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2що має в кільці від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3атома кисню. диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,2,2"Арил" для R1 може бути таким же як вказаний триметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл. вище арил, переважно феніл, нафтил або біфеніл, "С2-6 алкеніл" означає лінійний або розгалужебільш переважно феніл. ний алкеніл, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, "4-7- членне моноциклічне або 9- або 10включаючи, наприклад, аліл, 2-пропеніл, 1-бутеніл, членне конденсоване гетерокільце, що має в кільці 2-бутеніл, 2-метил-2-бутеніл, 1-пентеніл. від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка "С3-7 циклоалкіл" конкретно включає, наприскладається з атома азоту, атома сірки і атома клад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циккисню", представлене R1, означає 4-7-членне мологексил, циклогептил. ноциклічне або 9- або 10-членне біциклічне аліфа"Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. тичне гетерокільце або ароматичне гетерокільце "-(СН2)1-6-ОН" включає, наприклад, гідроксимеяк суцільне кільце, в якому від 1 до 4 складаючих тилен, гідроксіетилен. кільце атомів гетерокільця є гетероатомами, виб"-О-С1-6 алкіл" включає, наприклад, метокси, раними з атома азоту, атома сірки і атома кисню, і етокси, пропокси або трет-бутокси. інші атоми зі складаючих гетерокільце атомів є "-(CH2)1-6-OC1-6 алкіл" включає, наприклад, меатомами вуглецю. токсиметил, метоксіетил, пропілоксиметил, ізопроУ випадку, коли гетерокільце має атом азоту в пілоксиметил. кільці, тоді атом азоту може утворювати N-оксид. "-С(О)-С1-6 алкіл" включає, наприклад, ацетил, У випадку, коли гетерокільце має 2 або 3 гетеетилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, пропілкарбоніл. роатоми в кільці, тоді гетероатоми можуть бути "-С(О)ОС1-6 алкіл" включає, наприклад, метокоднаковими або різними. сикарбоніл, етоксикарбоніл або третбутоксикарбоніл. 25 87483 26 У випадку, коли гетерокільце є аліфатичним -C(O)-N(R51)R52, гетерокільцем, тоді воно може мати 1 або 2 по-S(O)2-N(R51)R52, двійні зв'язки в кільці. -О-С1-6 алкіл (С1-6 алкіл може бути заміщеним У випадку, коли гетерокільце є аліфатичним галогеном або N(R51)R52), гетерокільцем, тоді метилен в гетерокольці може -S(O)0-2-C1-6 алкіл, бути заміщеним атомом азоту, атомом сірки або -С(О)-С1-6 алкіл (С1-6 алкіл може бути заміщеатомом кисню, і додатково атом сірки може бути ним галогеном, аміно, CN, гідрокси, -О-С1-6 алкіокисленим до сульфенілу або сульфонілу. лом, -CH3-aFa, -OC(O)-C1-6 алкілом, -N(C1-6 алГетерокільце включає, наприклад, азетидиніл, кіл)С(О)О-С1-6 алкілом, фенілом, -N(R51)R52, -NHтіазолідиніл, піролідиніл, піролідиніл, 2-піролідоніл, C(O)-С1-6 алкілом, -N(C1-6 алкіл)-С(О)-С1-6 алкілом азепаніл, 2,5-діоксопіролідиніл, 2-бензоксоліноніл, або -NH-S(O)0-2-C1-6 алкілом), 1,1-діоксотетрагідротієніл, 2,4-С(О)-С3-8 циклоалкіл, діоксоімідазолідиніл, 2-оксо-[1,3,4]-(4-триазолініл), -C(S)-C1-6 алкіл, 2-оксазолідиноніл, 5,6-дигідроурациліл, 1,3-C(O)-O-С1-6 алкіл, бензодіоксоліл, [1,2,4]-оксадіазолініл, 2-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54, азабіцикло[2,2,1]гептил, 4-тіазолідоніл, морфолі-N(R53)-C(O)-O-R54, ніл, 2-оксотетрагідрофураніл, тетрагідрофураніл, -С(О)-арил (арил може бути заміщеним гало2,3-дигідробензофураніл, бензотієніл, ізоксазоліл, геном), тетрагідропіраніл, піперидил, 1-оксо-1,3-С(О)-ароматичне гетерокільце, дигідроізоіндоліл, піперазиніл, тіоморфоліно, 1,1-С(О)-аліфатичне гетерокільце, діоксотіоморфоліно, тетрагідропіраніл, 1,3гетерокільце (гетерокільце може бути заміщедіоксоланіл, гомопіперазиніл, тієніл, ізоксазоліл, ним -С1-6 алкілом (-С1-6 алкіл може бути заміщеним імідазоліл, піроліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазогалогеном або -Ο-С1-6 алкілом)), ліл, [1,2,4]-триазоліл, [1,2,3]-триазоліл, піраніл, феніл, (феніл може бути заміщеним галогеіндоліл, піримідиніл, тіазоліл, піразиніл, піридазином, -С1-6 алкілом, -О-С1-6 алкілом), ніл, піридил, 4-піридоніл, хіноліл або ізохіноліл. галоген, CN, форміл, СООН, аміно, оксо, гідЗ них 4-7-членне моноциклічне гетерокільце рокси, гідроксіамідино або нітро; конкретно включає, наприклад, азетидиніл, ізокса"Галоген" для R4 має вказані вище значення. золіл, піролідиніл, 2-піролідоніл, 2,5"-С1-6 алкіл" для R4 означає лінійний або роздіоксопіролідоніл, морфоліно, тетрагідрофураніл, галужений алкіл, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, азепаніл, піперидил, піперазиніл, тіоморфоліно, включаючи, наприклад, метил, етил, пропіл, ізотетрагідропіраніл, імідазоліл, триазоліл, оксадіапропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, золіл, тетразоліл, піразоліл, індоліл, тіазоліл, тіапентил, ізоаміл, неопентил, ізопентил, 1,1діазоліл, піразиніл, піридазиніл або піридил. диметилпропіл, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,2З них 4-7-членне моноциклічне аліфатичне гедиметилпропіл, гексил, ізогексил, 1-метилпентил, терокільце конкретно включає, наприклад, азети2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, диніл, піролідиніл, піперидино, піперидиніл, азепа1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3ніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, диметилбутил, 2,3 -диметил бутил, 3,3гомопіперазиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл. диметилбутил, 1-етилбутил, 2-етилбутил, 1,2,2З них 5- або 6-членне моноциклічне ароматичтриметилпропіл, 1-етил-2-метилпропіл. не гетерокільце конкретно включає, наприклад, "-С1-6 алкіл" може бути заміщеним 1-3 гідропіролил, фурил, тієніл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіксилами, галогенами, -ОС(О)-С1-6 алкілами (алкіл азоліл, імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, може бути заміщеним 1-3 галогенами) або -О-С1-6 алкілами. оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піУ випадку, де "-С1-6 алкіл" має 2 або 3 з вказаразиніл, піримідиніл, піридазиніл. них замісників, вони можуть бути однаковими або З них 9- або 10-членне конденсоване гетерокірізними. льце конкретно включає, наприклад, бензофураГалоген для замісника включає вказані вище ніл, бензімідазоліл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, галогени. бензізотіазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, -ОС(О)-С1-6 алкіл для замісника включає, напіридоімідазоліл, хіноліл, ізохіноліл, хіноксалініл, приклад, метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, хіназолініл, фталазиніл, цинолініл, індоліл, індазоізопропілкарбонілокси. ліл, пуриніл, індолідиніл, ізоіндоліл, птеридиніл -ОС(О)-С1-6 алкіл для замісника може бути заабо нафтиридиніл. міщеним 1-3 вказаними атомами галогенів. Гетерокільце є переважно 4-7-членним моно-О-С1-6 алкіл для замісника включає, наприциклічним аліфатичним гетерокільцем або 5- або клад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси. 6-членним ароматичним гетерокільцем, в якому "-S(O)0-2-C1-6 алкіл" для R4 означає групу щонайменше один зі складаючих гетерокільце S(O)0-2-, об'єднану з вказаним -С1-6 алкілом, вклюатомів є атомом азоту. чаючи, наприклад, -S-етил, -S-метил, -S-ізопропіл, R1 може бути заміщеним 1-3 R4. -S-пропіл, -S(O)2-метил, -S(О)2-етил. R4 незалежно являє собою -С1-б алкіл (алкіл -С1-6 алкіл в "-S(O)0-2-C1-6 алкілі" може бути заможе бути заміщеним, однаковими або різними, 1міщеним гідрокси. 3 гідроксилами, галогенами, -ОС(О)-С1-6 алкілами "-С3-8 циклоалкіл" для R4 включає вказані вище (алкіл може бути заміщеним 1-3 галогенами) або групи. ОС1-6 алкілами), "-С2-6 алкеніл" для R4 включає вказані вище -С3-8 циклоалкіл, групи. -С2-6 алкеніл, 27 87483 28 "-С(О)-С1-6 алкіл", що необов'язково має вка"C(O)N(R51)R52" для R4 означає заміщену або заний вище замісник на С1-6 алкілі, конкретно незаміщену карбамоїлгрупу або означає 4-7включає, наприклад, фторметилкарбоніл, 2,2,2членне аліфатичне гетерокільце, утворене спільно трифторетилкарбоніл, ціанометилкарбоніл, гідроN, R51 і R52 і об'єднане з карбонілом. ксиметилкарбоніл, 2-гідроксіетилкарбоніл, метокЗ "C(O)N(R51)R52" для R4 заміщений або незасиметилкарбоніл, амінометилкарбоніл, Nміщений карбамоїл включає, наприклад, карбамометиламінокарбоніл, 2-фенілетилкарбоніл. їл, метилкарбамоїл, етилкарбамоїл, ізопропілкар"-C(S)-C1-6 алкіл" для R4 означає групу -C(S)-, бамоїл, пропілкарбамоїл, етилметилкарбамоїл, яка об'єднана з вказаним "-С1-6 алкілом" і конкретдиметилкарбамоїл, ізопропілметилкарбамоїл, дііно включає, наприклад, -С(S)-метил, -С(S)-етил, зопропілкарбамоїл, діетилкарбамоїл. С(S)-ізопропіл, -C(S)-пропіл. З "C(O)N(R51)R52" для R4 4-7-членне аліфатичВ "-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54" для R4 R53 означає не гетерокільце, утворене спільно N, R51 і R52, конатом водню або С1-6 алкіл, і R54 означає -С1-6 алкіл, кретно включає, наприклад, азетидиніл, піролідиабо в -N(R53)-C(O)-R54 в "-(CH2)0-4- N(R53)-C(O)-R54" ніл, піперидино, піперазиніл, морфоліно. 51 52 -N-С(О)- і R53 і R54 можуть разом утворювати 4-7Відповідно, C(O)N(R )R включає азетидин-1членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце (гекарбоніл, піролідин-1-карбоніл, піперидин-1терокільце може бути заміщеним оксо і може мати карбоніл, піперазин-1-карбоніл, морфолін-1 1 або 2 подвійні зв'язки в кільці). карбоніл. "-(СН2)0-4- N(R53)-C(O)-R54", де R53 являє собою "-С(О)-О-С1-6 алкіл" для R4 може бути таким же атом водню або -С1-6 алкіл і R54 являє собою -С1-6 як вказаний вище "-С(О)-О-С1-6 алкіл". алкіл, конкретно включає, наприклад, -СН2-NН"-О-С1-6 алкіл" для R4 може бути таким же як С(О)-метил, -СН2-NН-С(О)-етил, -СН2-NН-С(О)вказаний вище "-О-С1-6 алкіл". ізопропіл, -СН2-NН-С(О)-пропіл, -СН2-N(метил)-О-С1-6 алкіл може бути заміщеним галогеном С(О)-метил, -СН2-N(етил)-С(О)-метил, -NН-С(О)або N(R51)R52. метил, -NН-С(О)-етил, -NH-C(O)-ізопропіл, -NH"-С(О)-С1-6 алкіл" для R4 може бути таким же C(O)-пропіл, -N(метил)-С(О)-метил, -N(етил)-С(О)як вказаний вище "-С(О)-С1-6 алкіл". метил. "-С(О)-С1-6 алкіл" може бути заміщеним галоУ випадку, де -N-C(O)- і С1-6-алкіли для R53 і геном, аміно, -CH3-aFa, CN, гідрокси, -О-С1-6 алкі54 R разом утворюють 4-7-членне азотовмісне алілом, -О-С(О)-С1-6 алкілом, -N-(C1-6 алкіл)-С(О)О-С1фатичне гетерокільце (гетерокільце може бути 6 алкілом, -NH-C(O)O-С1-6 алкілом, фенілом, заміщеним оксо і може мати 1 або 2 подвійні зв'язN(R51)R52, -NH-C(O)-С1-6 алкілом, -N-(С1-6 алкіл)ки в кільці), "-(CH2)0-4-N(R53)-C(O)-R54" конкретно C(O)-С1-6 алкілом або -NH-S(O)0-2-C1-6 алкілом. включає, наприклад, групи наступних формул (IV): "Галоген" для замісника може бути таким же як вказаний вище галоген. "-CH3-aFa" для замісника може бути такою ж як вказана вище "-CH3-aFa". "-О-С1-6 алкіл" для замісника може бути таким же як вказаний вище "-О-С1-6 алкіл". "-О-С(О)-С1-6 алкіл" для замісника може бути таким же як вказаний вище "-О-С(О)-С1-6 алкіл". "-N-(С1-6 алкіл)-С(О)О-С1-б алкіл" для замісника являє собою групу -N-(C1-6 алкіл)-, яка об'єднана з вказаним -С(О)О-С1-6 алкілом, і конкретно включає, наприклад, -N(Me)-C(O)O-Трет-бутил. "-NH-C(O)O-C1-6 алкіл" для замісника означає групу -NH-, яка об'єднана з вказаним -С(О)О-С1-6 алкілом, і конкретно включає, -NH-С(О)О-метил, NH-С(О)О-етил, -NH-C(O)O-ізопропіл, -NH-C(O)пропіл. В "-N(R55)-C(O)-O-R56" для R4 R55 являє собою "-N(R51)R52" для замісника може мати ті ж знаатом водню або С1-6 алкіл, і R56 являє собою С1-6 чення, що і вказані вище для "-N(R51)R52". алкіл, або в -N(R55)-C(O)-O-R56 в "-N(R55)-C(O)-O"-NH-C(O)-C1-6 алкіл" для замісника означає R56" -N-С(О)-О- і алкіли для R55 і R56 разом утвогрупу -NH-C(O)-, яка об'єднана з вказаним -С1-6 рюють 4-7-членне азотовмісне аліфатичне гетероалкілом, і конкретно включає, наприклад, -NHкільце. С(О)-метил, -NH-С(О)-етил, -NH-C(O)-ізопропіл, У випадку, де R55 являє собою атом водню або NH-C(O)-пропіл. С1-6 алкіл, і R56 являє собою С1-6 алкіл, "-N(R55)"-N-(C1-6 алкіл)-С(О)-С1-6 алкіл" для замісника C(O)-O-R56" конкретно включає, наприклад, -NНозначає групу -N-(C1-6 алкіл)-С(О)-, яка об'єднана з С(О)-О-метил, -NH-С(О)-О-етил, -NH-C(O)-Oвказаним -С1-6 алкілом, і конкретно включає, наізопропіл, -NH-C(O)-O-пропіл, -N(метил)-C(O)-Oприклад, -N[(метил)-С(О)-метил, -N(метил)-С(О)метил, -N(етил)-С(О)-О-метил. етил, -N(етил)-С(О)-ізопропіл, -N(метил)-С(О)У випадку, де -N-C(O)-O- і С1-6 алкіли для R55 і ізопропіл, -N(ізопропіл)-С(О)-метил. 56 R разом утворюють 4-7-членне азотовмісне алі-NH-S(O)0-2-C1-6 алкіл для замісника означає фатичне гетерокільце, "-N(R53)-C(O)-R54" конкретно групу -NH-, яка об'єднана з вказаним -S(O)0-2-C1-6 включає, наприклад, групи наступних формул (V): алкілом і конкретно включає, наприклад, -NНS(О)2-метил, -NH-S(O)2-етил, -NH-S(O)2-ізопропіл. 29 "-С(О)-арил" для R4 означає групу з карбонілу, який об'єднаний з вказаним арилом і конкретно включає, наприклад, бензоїл, нафтилкарбоніл. Арил в "-С(О)-арилі" може бути заміщеним 1-3 вказаними вище атомами галогенів. У випадку, коли група має 2 або 3 атоми галогену для замісників, тоді вони можуть бути однаковими або різними. "-С(О)-ароматичне гетерокільце" для R4 означає групу з карбонілу, який об'єднаний з вказаним 5- або 6-членним моноциклічним ароматичним гетерокільцем або 9- або 10-членним біциклічним ароматичним гетерокільцем і конкретно включає, наприклад, -С(О)піроліл, -С(О)-фурил, -С(О)-тієніл, -С(О)-, -С(О)піразоліл, -С(О)-ізоксазоліл, -С(О)ізотіазоліл, -С(О)-імідазоліл, -С(О)-оксазоліл, С(О)-тіазоліл, -С(О)-триазоліл, -С(О)-оксадіазоліл, -С(О)-тіадіазоліл, -С(О)-тетразоліл, -С(О)піридил, С(О)піразиніл, -С(О)піримідиніл, С(O)піридазиніл. "-С(О)-ароматичне гетерокільце" для R4 означає групу з карбонілу, який об'єднаний з вказаним 4-7-членним моноциклічним аліфатичним гетерокільцем і конкретно включає, наприклад, -С(О)азетидиніл, -С(О)піролідиніл, -С(О)-піперидино, С(О)-піперидиніл, -С(О)-азепаніл, -С(О)піперазиніл, -С(О)-морфоліно, -С(О)-тіоморфоліно, -С(О)-гомопіперазиніл, -С(О)-імідазолідиніл, -С(О)піразолідиніл. "Гетерокільце" для R4 може бути таким же як "гетерокільце" для R1. Гетерокільце може бути заміщеним 1-3 С1-6 алкілами, галогенами або -О-С1-6 алкілами. У випадку, де кільце є заміщеним 2 або 3 такими замісниками, вони можуть бути однаковими або різними. -С1-6 алкіл, галоген і -О-С1-6 алкіл для замісників можуть бути такими ж, як вказані для груп. "Галоген" для R4 може бути таким же як вказаний вище "галоген". "Феніл" для R4 може бути заміщеним галогеном, -С1-6 алкілом або -O-С1-6 алкілом. У випадку, де R1 має 2 або 3 R4, тоді однакові або різні два R4 можуть разом утворювати 4-6членне кільце, яке конкретно включає, наприклад, групи наступних формул (VI): 87483 30 - Х5- являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарний зв'язок або -О-С1-6 алкіл. Переважно, -Х5- являє собою -О-, -S-, -S(O)-, S(O)2- або одинарний зв'язок. R1-X5- (R1 може бути заміщеним 1-3 R4) конкретно включає, наприклад, феніл сульфаніл, фенокси, бензилокси, фенетилокси, 2-ціанофенокси, 3-ціанофенокси, 4-ціанофенокси, 2-ціано-6фторфенокси, 2-карбамоїлфенокси, 3карбамоїлфенокси, 4-карбамоїлфенокси, 2-фтор6-карбамоїлфенокси, 2-метилкарбамоїлфенокси, 3-метилкарбамоїлфенокси, 4метилкарбамоїлфенокси, 2диметилкарбамоїлфенокси, 3диметилкарбамоїлфенокси, 4диметилкарбамоїлфенокси, 2-метоксифенокси, 3метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 4метоксиметилфенокси, 2-ізопропілфенокси, 3ізопропілфенокси, 4-ізопропілфенокси-2метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2-етилфенокси, 3-етилфенокси, 4-етилфенокси, 2ацетилфенокси, 3-ацетилфенокси, 4ацетилфенокси, 2-метансульфонілфенокси, 3метансульфонілфенокси, 3-хлор-4метансульфонілфенокси, 4метансульфонілфенокси, 2етансульфонілфенокси, 3-етансульфонілфенокси, 4-етансульфонілфенокси, 2метоксикарбонілфенокси, 3метоксикарбонілфенокси, 4метоксикарбонілфенокси, 2етоксикарбонілфенокси, 3-етоксикарбонілфенокси, 4-етоксикарбонілфенокси, 2-гідроксифенокси, 3гідроксифенокси, 4-гідроксифенокси, 2гідроксиметилфенокси, 3-гідроксиметилфенокси, 4-гідроксиметилфенокси, 2-гідроксіетилфенокси, 3-гідроксіетилфенокси, 4-гідроксіетилфенокси, 2формілфенокси, 3-формілфенокси, 4формілфенокси, 2-(1-гідроксіетил)фенокси, 3-(1гідроксіетил)фенокси, 4-(1-гідроксіетил)фенокси, 2,3-дифторфенокси, 2,5-дифторфенокси, 2,4дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2ди-фторметоксифенокси, 3дифторметоксифенокси, 4дифторметоксифенокси, 2трифторметоксифенокси, 3трифторметоксифенокси, 4трифторметоксифенокси, 2-(1Н-тетразол-5 31 87483 32 іл)фенокси, 3-(1Н-тетразол-5-іл)фенокси, 4-(1Нпіперидин-2-іл, 1-н-пропілкарбоніл-піролідин-2-іл, тетразол-5-іл)фенокси, 4-(2-метил-2Н-тетразол-52-н-пропілкарбоніл-піролідин-2-іл, 1-ніл)фенокси, 2-(оксадіазол-3-іл)фенокси, 3пропілкарбоніл-піперидин-2-іл, 1-ізопропіл(оксадіазол-3-іл)фенокси, 4-(оксадіазол-3піролідин-2-іл, 2-ізопропіл-піролідин-1-іл, 1іл)фенокси, 2-(5-метилоксадіазол-3-іл)фенокси, 3ізопропіл-піперидин-2-іл, 1-гідроксіетилкарбоніл(5-метилоксадіазол-3-іл)фенокси, 4-(5піролідин-2-іл, 2-гідроксіетилкарбоніл-піролідин-1метилоксадіазол-3-іл)фенокси, 2іл, 1-гідроксіетилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1метоксифенілсульфаніл, 3гідроксиметилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2метоксифенілсульфаніл, 4гідроксиметилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1метоксифенілсульфаніл, 2гідроксиметилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1метоксифенілметилсульфаніл, 3метоксиметилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2метоксифенілметилсульфаніл, 4метоксиметилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1метоксифенілметилсульфаніл, 2-(5-оксо-4,5метоксиметилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1дигідро[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 3-(5-оксоетоксиметилкарбоніл-піролідин-2-іл, 24,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 4-(5етоксиметилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 2етоксиметилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1(N-гідроксіамідино)фенокси, 3-(Nметилпіролідин-2-іл, 2-метилпіролідин-1-іл, 1гідроксіамідино)фенокси, 4-(Nметилпіперидин-2-іл, 1-етилпіролідин-2-іл, 2гідроксіамідино)фенокси, 2'-фторбіфеніл-4-ілокси, етилпіролідин-1-іл, 1-етилпіперидин-2-іл, 1піридин-2-ілсульфаніл, піридин-3-ілсульфаніл, фенілкарбоніл-піролідин-2-іл, 2-фенілкарбонілпіридин-4-ілсульфаніл, піридин-4піролідин-1-іл, 1-фенілкарбоніл-піперидин-2-іл, 1ілсульфоніламінопіридин-2-ілокси, піридин-2фенетилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2ілокси, піридин-3-ілокси, піридин-4-ілокси, 2фенетилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1 метоксипіридин-3-ілокси, 2-метоксипіридин-4фенетилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1ілокси, 6-метоксипіридин-3-ілокси, 6бензилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2-бензилкарбонілметоксипіридин-2-ілокси, 3-метоксипіридин-2піролідин-1-іл, 1 -бензилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1ілокси, 4-метоксипіридин-2-ілокси, 5диметиламінометилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2метоксипіридин-2-ілокси, 6-метоксиметилпіридиндиметиламінометилкарбоніл-піролідин-1-іл, 13-ілокси, 2-дифторметоксипіридин-3-ілокси, 4диметиламінометилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1дифторметоксипіридин-3-ілокси, 6-метилпіридинметиламінометилкарбоніл-піролідин-2-іл, 22-ілсульфаніл, 5-метилпіридин-2-ілсульфаніл, 4метиламінометилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1метилпіридин-2-ілсульфаніл, 3-метилпіридин-2метиламінометилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1ілсульфаніл, 4-ціано-піридин-3-ілокси, 6-ціаноциклогексилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2піридин-3-ілокси, 4-диметилкарбамоїл-піридин-3циклогексилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1-ілілокси, 6-метансульфоніл-піридин-3-ілокси, 6піперидин-2-іл, 1-циклопентилкарбоніл-піролідинетансульфоніл-піридин-3-ілокси, 42-іл, 2-циклопентилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1метансульфоніл-піридин-3-ілокси, 2-ціано-піридинциклопентилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1-(1-метил-33-ілокси, 2-диметилкарбамоїл-піридин-3-ілокси, 2оксобутилкарбоніл)піролідин-2-іл, 2-(1-метил-3метансульфоніл-піридин-3-ілокси, 2-метилпіридиноксобутилкарбоніл)-піролідин-1-іл, 1-(1-метил-33-ілсульфаніл, 2-хлорпіридин-3-ілокси, 6оксобутилкарбоніл)піперидин-2-іл, 1ацетиламіно-піридин-3-ілокси, 2-оксо-2Нметансульфоніл-піролідин-2-іл, 2-метансульфоніл[1,3']біпіридин-6'-ілокси, 4-метил піридин-3піролідин-1-іл, 1-метансульфоніл-піперидин-2-іл, ілсульфаніл, 5-метилпіридин-3-ілсульфаніл, 61-етансульфоніл-піролідин-2-іл, 2-етансульфонілметилпіридин-3-ілсульфаніл, 2-метилпіридин-4піролідин-1-іл, 1-етансульфоніл-піперидин-2-іл, 1ілсульфаніл, 3-метилпіридин-4-ілсульфаніл, 4ізопропілсульфоніл-піролідин-2-іл, 2метилпіридин-3-ілсульфоніл, 5-метилпіридин-3ізопропілсульфоніл-піролідин-1-іл, 1ілсульфоніл, 6-метилпіридин-3-ілсульфоніл, 2ізопропілсульфоніл-піперидин-2-іл, 1-карбамоїлметилпіридин-3-ілсульфоніл, 3-метилпіридин-2піролідин-2-іл, 2-карбамоїл-піролідин-1-іл, 1ілсульфоніл, 4-метилпіридин-2-ілсульфоніл, 5карбамоїл-піперидин-2-іл, 1-карбамоїлметилметилпіридин-2-ілсул ьфоніл, 6-метилпіридин-2піролідин-2-іл, 2-карбамоїлметил-піролідин-1-іл, 1ілсульфоніл, 2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілокси, 1карбамоїлметил-піперидин-2-іл, 1-карбамоїлетилметил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілокси, 1-етилпіролідин-2-іл, 2-карбамоїлетил-піролідин-1-іл, 12-оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілокси, 5-бромпіридинкарбамоїлетил-піперидин-2-іл, 1-(піролідин-22-ілокси, 6-(5-метил-[1,2,4]оксадіазол-3-ілілкарбоніл)піролідин-2-іл, 2-(піролідин-2піридин)-3-ілокси, 6-([1,2,4]оксадіазол-3-ілілкарбоніл)піролідин-1-іл, 1-(піролідин-2піридин)-3-ілокси, 1Н-імідазол-2-ілсульфаніл, 1ілкарбоніл)-піперидин-2-іл, 1-(піримідиніл-2метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл, 4Ніл)піролідин-2-іл, 2-(піримідиніл-2-іл)піролідин-1-іл, [1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл, 4-метил-4Н1-(піримідиніл-2-іл)піперидин-2-іл, 1-(піразиніл-2[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл, 6-(2-метил-2Ніл)піролідин-2-іл, 2-(піразиніл-2-іл)піролідин-1-іл, 1тетразол-5-іл)піридин-3-ілокси, 5-(2-оксо(піразиніл-2-іл)піперидин-2-іл, 1-(піридил-2оксадіазолідин-3-іл)піридин-2-ілокси, 6-піразин-2іл)піролідин-2-іл, 2-(піридил-2-іл)піролідин-1-іл, 1іл-піридин-3-ілокси, 1-ацетилпіролідин-2-іл, 2(піридил-2-іл)піперидин-2-іл, 1-(піридил-3ацетилпіролідин-1-іл, 1-ацетил-3-фтор-піролідиніл)піролідин-2-іл, 2-(піридил-3-іл)піролідин-1-іл, 12-іл, 1-ацетил-5-метил-піролідин-2-іл, 1(піридил-3-іл)піперидин-2-іл, 1ацетилпіперидин-2-іл, 1-етилкарбоніл-піролідин-2трифторметилкарбоніл-піридин-2-іл, 2іл, 2-етилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1-етилкарбонілтрифторметилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1 33 87483 34 трифторметилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1-(22-іл, оксазол-4-іл, [1,2,4]тіадіазол-5-іл, гідроксіацетил)піролідин-2-іл, 2-(2[1,2,4]тіадіазол-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, гідроксіацетил)піролідин-1-іл, 1-(2[1,2,5]тіадіазол-3-іл, пірол-2-іл, ізотіазол-3-іл, ізогідроксіацетил)піперидин-2-іл, 1-(2ксазол-3-іл, 4-метил-тіазол-2-іл, 4-гідроксиметилметиламіноацетил)піролідин-2-іл, 2-(2тіазол-2-іл, 4-метоксикарбоніл-тіазол-2-іл, 4метиламіноацетил)піролідин-1-іл, 1-(2метоксиметил-тіазол-2-іл, 4-амінометил-тіазол-2метиламіноацетил)піперидин-2-іл, 1-(2іл, 4-ціано-тіазол-2-іл, 4-ціано-тіазол-2-іл, 4-фтордиметиламіноацетил)піролідин-2-іл, 2-(2тіазол-2-іл, імідазол-2-іл, 4-метил-імідазол-2-іл, 4диметиламіноацетил)піролідин-1-іл, 1-(2метоксикарбоніл-імідазол-2-іл, ізотіазол-3-іл, 4диметиламіноацетил)піперидин-2-іл, 1-нгідроксиметил-ізотіазол-3-іл, [1,3,4]тіадіазол-2-іл, пропіламіноацетил-піролідин-2-іл, 2-н5-ацетил-[1,3,4]тіадіазол-2-іл, [1,2,4]триазол-2-іл, пропіламіноацетил-піролідин-1-іл, 1-н5-гідроксиметил-[1,2,4]триазол-3-іл, 4-метилпропіламіноацетил-піперидин-2-іл, 1піридин-2-іл, 4-метоксиметил-імідазол-2-іл, 4ізопропіламіноацетил-піролідин-2-іл, 2ацетил-імідазол-2-іл, 5-гідроксиметил-імідазол-2ізопропіламіноацетил-піролідин-1-іл, 1іл, 5-метил-[1,3,4]тіадіазол-2-іл, 5ізопропіламіноацетил-піперидин-2-іл. фтор[1,3,4]тіадіазол-2-іл, 5-метил-[1,2,4]триазол-2Кільце А являє собою 5- або 6-членне азотоіл, 5-ацетил-[1,2,4]триазол-3-іл, 4-метоксиметилвмісне ароматичне гетерокільце формули (II), що ізоксазол-2-іл, 5-метил-ізоксазол-3-іл, 5необов'язково має в кільці від 1 до 3 гетероатомів, гідроксиметил-ізоксазол-3-іл, 1-окси-піразин-2-іл, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, 1-окси-піридин-2-іл, 5-метоксиметил-ізоксазол-3-іл, атома сірки і атома кисню (виключаючи атом азоту 5-метилкарбоніл-ізоксазол-3-іл, 5-хлор-ізоксазолN* у формулі II): 3-іл, 5-амінометил-ізоксазол-3-іл, 4-метил-1Нпіразол-3-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл, піридазин-3-іл, 6-метил-піридазин-3-іл, 2-метил-тіазол-4іл, тіазоло[5,4-b]піридин-2-іл, 3метил[1,2,4]тіадіазоліл-5-іл, 1-метил-1Н-піразол-3іл. R2 означає гідрокси, форміл, -CH3-aFa, -OCH3aFa, аміно, CN, галоген, С1-6 алкіл або -(СН2)1-4ОН. R2 являє собою переважно гідрокси, форміл, CH3-aFa (переважно трифторметил), -CH3-aFa, галоген, С1-6 алкіл, аміно, CN, -(СН2)1-4ОН; більш переабо являє собою групу з 5- або 6-членного важно гідрокси, форміл, -CH3-Fa (переважно триароматичного гетерокільця, конденсованого з фефторметил), -OCH3-aFa (переважно нілом або піридилом. трифторметокси), аміно, галоген, -С1-6 алкіл, CN X являє собою атом вуглецю або атом азоту. або -(СH2)1-4ОН, ще більш переважно гідрокси, Більш конкретно, 5- або 6-членне азотовмісне форміл, аміно, галоген (переважно фтор, хлор), ароматичне гетерокільце для кільця А включає, С1-6 алкіл або -(СН2)1-4ОН. наприклад, тіазоліл, імідазоліл, ізотіазоліл, тіадіаq означає ціле число від 0 до 2. золіл, триазоліл, оксазоліл, оксадіазоліл, ізоксазоКоли q дорівнює 2, тоді R2 можуть бути одналіл, піразиніл, піридил, піридазиніл, піразоліл, піковими або різними. римідиніл. З них переважні тіазоліл, тіадіазоліл, Зі сполук формули (I-0), однак, сполуки, де ізоксазоліл, піразиніл, піридил, піридазиніл, триодин Х5 являє собою атом кисню або атом сірки і азоліл або піразоліл, і більш переважними є піриінший Х5 являє собою одинарний зв'язок, і сполудил, піразиніл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізоксазоліл ки, де обидва Х5 являють собою одинарні зв'язки, і або піразоліл. R1 являє собою арил або 4-10-членне моноциклічБільш конкретно, здвоєне кільце з 5- або 6не або біциклічне гетерокільце, що має в кільці від членного азотовмісного ароматичних кільця, кон1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка склададенсованого з фенілом або піридилом, для кільця ється з атома азоту, атома сірки і атома кисню, (R1 А включає, наприклад, індоліл, бензімідазоліл, може бути заміщеним незалежно 1-3 R1, і, коли бензоксазоліл, піридотіазоліл, бензотіазоліл. гетерокільце є аліфатичним гетерокільцем, тоді Кільце А являє собою переважно 5- або 6він може мати 1 або 2 подвійні зв'язки), виключені членне азотовмісне ароматичне гетерокільце. зі сполук за винаходом. Кільце А може мати в кільці 1 або 2 замісники, З вказаної формули (І) описана група частковказаному вище для R3. У випадку, де кільце А вої структури, представленої наступною формумає два таких замісники, вони можуть бути одналою (VII). ковими або різними. 3 Конкретно R включає, наприклад, метил, етокси, гідроксиметил, метоксикарбоніл, метоксиметил, амінометил, ціано, ацетил, фтор, хлор, бром і дифторметил. З вказаного вище, кільце А (кільце А може бути заміщеним 1-3 R3) більш конкретно включає, наприклад, 3Н-імідазол-4-іл, 1Н-імідазол-2-іл, [1,2,4]триазол-3-іл, [1,2,3]триазол-4-іл, піразол-3іл, піразол-1-іл, піридин-2-іл, піразин-2-іл, оксазол 35 87483 36 У формулі (VII) Х1-Х4, кожний, являють собою карбоніл)фенокси, 2-метоксифенокси, 3атом вуглецю або атом азоту, і з Хі - Х4 щонаймеметоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2нше два являють собою атоми вуглецю. ізопропілфенокси, 3-ізопропілфенокси, 4Більш переважно, всі X1-Х4 у формулі (VII) ізопропілфенокси, 2-метилфенокси, 3представлені атомами вуглецю. метилфенокси, 4-метилфенокси, 2-етилфенокси, У переважному втіленні винаходу сполуки фо3-етилфенокси, 4-етилфенокси, 2-ацетилфенокси, рмули (I-0) є сполуками, представленими наступ3-ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 2ною формулою (I-1): метансульфонілфенокси, 3метансульфонілфенокси, 4метансульфонілфенокси, 2метоксикарбонілфенокси, 3метоксикарбонілфенокси, 4метоксикарбонілфенокси, 2етоксикарбонілфенокси, 3-етоксикарбоніл фенокси, 4-етоксикарбоніл фенокси, 2-гідроксифенокси, 3-гідроксифенокси, 4-гідроксифенокси, 2гідроксиметилфенокси, 3-гідроксиметилфенокси, 4-гідроксиметилфенокси, 2-гідроксіетилфенокси, 3-гідроксіетилфенокси, 4-гідроксіетилфенокси, 2[У формулі R11 являє собою феніл, необов'язформілфенокси, 3-формілфенокси, 4ково заміщений 1-3 R4, або являє собою 5- або 6формілфенокси, 2-(1-гідроксіетил)фенокси, 3-(1членне азотовмісне ароматичне гетерокільце, що гідроксіетил)фенокси, 4-(1-гідроксіетил)фенокси, має в кільці від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з 2,5-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,3групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, 2атома кисню, (азотовмісне ароматичне гетерокільфторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 24 це може бути заміщеним 1-3 R ), і Х51 являє собою фтор-6-карбамоїлфенокси, 2-О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-, і інші символи мають дифторметоксифенокси, 3вказані вище значення]. дифторметоксифенокси, 44 "Феніл, необов'язково заміщений 1-3 R " для дифторметоксифенокси, 2R11 являє собою феніл, який може бути заміщеним трифторметоксифенокси, 34 1-3 вказаними R . трифторметоксифенокси, 4"5- або 6-членне азотовмісне ароматичне гетрифторметоксифенокси, 2-ціано-6-фторфенокси, терокільце, що має в кільці від 1 до 4 гетероато2-(1Н-тетразол-5-іл)фенокси, 3-(1Н-тетразол-5мів, вибраних з групи, яка складається з атома іл)фенокси, 4-(1Н-тетразол-5-іл)фенокси, 211 азоту, атома сірки і атома кисню" для R означає (оксадіазол-3-іл)фенокси, 3-(оксадіазол-35- або 6-членне моноциклічне ароматичне гетероіл)фенокси, 4-(оксадіазол-3-іл)фенокси, 2-(5кільце, вказане для R1, яке має щонайменше один метилоксадіазол-3-іл)фенокси, 3-(5атом азоту в кільці як складаючий гетерокільце метилоксадіазол-3-іл)фенокси, 4-(5атом, і воно конкретно включає, наприклад, пірометилоксадіазол-3-іл)фенокси, 2ліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, метоксифенілсульфаніл, 3оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіазоліл, тіадіаметоксифенілсульфаніл, 4золіл, тетразоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, метоксифенілсульфаніл, 2піридазиніл. метоксифенілметилсульфаніл, 3Х1, Х2, Х3 і X4 у формулі (I-1) мають значення, метоксифенілметилсульфаніл, 4вказані у формулі (I-0), і переважно, всі Х1, Х2, Х3 і метоксифенілметилсульфаніл, 2-(5-оксо-4,5X4 являють собою атоми вуглецю. дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 3-(5-оксоR4 у формулі (I-1) має ті ж значення, що і R4 у 4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 4-(5формулі (I-0). оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 2Х51 являє собою -О-, -S-, -S(O)- або -S(O)2-, (N-гідроксіамідино)фенокси, 3-(Nпереважно -О- або -S-, більш переважно -О-. гідроксіамідино)фенокси, 4-(NФормула (I-1) має дві групи, кожна з яких гідроксіамідино)фенокси, піридин-2-ілсульфаніл, 11 представлена -X51R , і вони можуть бути однакопіридин-3-ілсульфаніл, піридин-4-ілсульфаніл, вими або різними. піридин-2-ілокси, піридин-3-ілокси, піридин-4R11-X51- у формулі (I-1) (R11 може бути заміщеілокси, 2-метоксипіридин-3-ілокси, 24 ним 1-3 R ) конкретно включає, наприклад, фенілметоксипіридин-4-ілокси, 6-метоксипіридин-3сульфаніл, фенокси, бензилокси, 2-ціанофенокси, ілокси, 6-метоксипіридин-2-ілокси, 33-ціанофенокси, 4-ціанофенокси, 2метоксипіридин-2-ілокси, 4-метоксипіридин-2карбамоїлфенокси, 3-карбамоїлфенокси, 4ілокси, 5-метоксипіридин-2-ілокси, 2карбамоїлфенокси, 2-метилкарбамоїлфенокси, 3дифторметоксипіридин-3-ілокси, 6-метилпіридинметилкарбамоїл фенокси, 42-ілсульфаніл, 5-метилпіридин-2-ілсульфаніл, 4метилкарбамоїлфенокси, 2метилпіридин-2-ілсульфаніл, 3-метилпіридин-2диметилкарбамоїлфенокси, 3ілсульфаніл, 4-ціано-піридин-3-ілокси, 4диметилкарбамоїлфенокси, 4диметилкарбамоїл-піридин-3-ілокси, 4диметилкарбамоїлфенокси, 2-(піролідин-1метансульфоніл-піридин-3-ілокси, 2-ціано-піридинкарбоніл)фенокси, 3 -(піролідин-13-ілокси, 2-диметилкарбамоїл-піридин-3-ілокси, 2карбоніл)фенокси, 4-(піролідин-1метансульфоніл-піридин-3-ілокси, 2-метилпіридин 37 87483 38 3-ілсульфаніл, 4-метилпіридин-3-ілсульфаніл, 5кисню" для R12 може бути 4-7-членним моноцикліметилпіридин-3-ілсульфаніл, 6-метилпіридин-3чним гетерокільцем для R1, яке має щонайменше ілсульфаніл, 2-метилпіридин-4-ілсульфаніл, 3один атом азоту в гетерокільці, і воно конкретно метилпіридин-4-ілсульфаніл, 4-метилпіридин-3включає, наприклад, азетидиніл, піролідинш, піпеілсульфоніл, 5-метилпіридин-3-ілсульфоніл, 6ридиніл, азепаніл, піперазиніл, морфоліно, тіомометилпіридин-3-ілсульфоніл, 2-метилпіридин-3рфоліно, гомопіперазиніл, імідазолідиніл, піразоліілсульфоніл, 3-метилпіридин-2-ілсульфоніл, 4диніл, піроліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, метилпіридин-2-ілсульфоніл, 5-метилпіридин-2імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіаілсульфоніл, 6-метилпіридин-2-ілсульфоніл, 2золіл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, оксо-1,2-дигідропіридин-3-ілокси, 1-метил-2-оксопіримідиніл або піридазиніл. 1,2-дигідропіридин-3-ілокси, 1-етил-2-оксо-1,2R12 може мати від 1 до 3 R4 як замісники. дигідропіридин-3-ілокси, 1Н-імідазол-2Коли R12 має 2 або 3 R4 як замісники, тоді вони ілсульфаніл, 1-метил-1Н-імідазол-2-ілсульфаніл, можуть бути однаковими або різними. 4Н-[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл або 4-метил-4НЗ груп, вказаних тут вище для R4, групи, пере[1,2,4]триазол-3-ілсульфаніл. важні як замісники для R12, являють собою -С(О)У переважному варіанті сполук за винаходом С1-6 алкіл (С1-6 алкіл може бути заміщеним галогеобидва R11 у формулі (I-1) являють собою феніли, ном, гідрокси, -N(R51)R52, -О-С1-6 алкілом або фенінеобов'язково заміщені 1-3 R4. лом), -С(О)-феніл, -С(О)-С3-7 циклоалкіл -С(О)-ОВ іншому переважному варіанті сполук за виС1-6 алкіл, -C(O)-N(R51)R52, -С1-6 алкіл, ароматичне находом, обидва R11 у формулі (I-1) являють согетерокільце, -S(O)2-N(R51)R52 або -S(O)2-C1-6 алкіл. бою 5- або 6-членні моноциклічні азотовмісні ароЗамісники для R12 конкретно включають, наматичні гетерокільця, кожне з яких має в кільці від приклад, ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка складаізопропілкарбоніл, гідроксіетилкарбоніл, гідроксиється з атома азоту, атома сірки і атома кисню, метилкарбоніл, метоксиметилкарбоніл, етоксиме(азотовмісне гетероароматичне кільце може бути тилкарбоніл, метил, етил, фенілкарбоніл, фенетизаміщеним 1-3 R4). лкарбоніл, бензилкарбоніл, У ще одному переважному варіанті сполук за диметиламінометилкарбоніл, метиламінометилкавинаходом, один R11 у формулі (I-1) являє собою рбоніл, циклогексилкарбоніл, циклопентилкарбофеніл, необов'язково заміщений 1-3 R4, і інший R11 ніл, 1-метил-3-оксобутилкарбоніл, метансульфоявляє собою 5-або 6-членне моноциклічне азотоніл, етансульфоніл, ізопропілсульфоніл, вмісне ароматичне гетерокільце, що має в кільці карбамоїл, карбамоїлметил, карбамоїлетил, піровід 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка лідин-2-карбоніл, піримідиніл, піразиніл, піридил, складається з атома азоту, атома сірки і атома трифторметилкарбоніл, 2-гідроксіацетил, 2кисню (азотовмісне ароматичне гетерокільце може метиламіноацетил, 2-диметиламіноацетил, 2бути заміщеним 1-3 R4). етиламіноацетил, н-пропіламіноацетил, ізопропіВ іншому переважному варіанті винаходу споламіноацетил, оксо, метил, етил, ізопропіл. луки формули (I-0) є сполуками, представленими Х51 у формулі (I-2) являє собою переважно -Онаступною формулою (I-2): або -S- з вказаних тут вище для Х51, більш переважно -О-. Х52 у формулі (I-2) являє собою -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- або одинарний зв'язок. У випадку, де R12 являє собою 4-7-членне насичене азотовмісне аліфатичне гетерокільце, що має як атом, який складає гетерокільце, щонайменше один атом азоту і необов'язково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки і атома кисню, (азотовмісне аліфатичне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4), тоді Х52 являє собою переважно одинарний зв'язок. [У формулі R12 являє собою 5-7-членне азотоУ випадку, де R12 являє собою 5-7-членне азовмісне гетерокільце, що має як атом, який складає товмісне аліфатичне гетерокільце, що має як гетерокільце, щонайменше один атом азоту і неатом, який складає гетерокільце, щонайменше обов'язково має як інші гетероатоми від 1 до 4 один атом азоту і необов'язково має як інші гетегетероатомів, вибраних з групи, яка складається з роатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних з групи, атома азоту, атома сірки і атома кисню (R12 може яка складається з атома азоту, атома сірки і атома бути заміщеним 1-3 R4, і, коли R12 являє собою кисню, і що має в кільці 1 або 2 подвійні зв'язки, (5аліфатичне гетерокільце, тоді він може мати 1 або 7-членне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 2 подвійні зв'язки в кільці); Х52 являє собою -О-, -SR4), тоді Х52 являє собою переважно -О-, -S-, , -S(O)-, -S(O)2- або одинарний зв'язок, і інші симS(O)- або -S(O)2-, більш переважно -О-. воли мають вказані вище значення]. "4-7- членне насичене азотовмісне аліфатичне "4-7-членне азотовмісне гетерокільце, що має гетерокільце, що має як атом, який складає гетеяк атом, який складає гетерокільце, щонайменше рокільце, щонайменше один атом азоту і необов'яодин атом азоту і необов'язково має як інші гетезково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатороатоми від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, ми, вибраних з групи, яка складається з атома яка складається з атома азоту, атома сірки і атома азоту, атома сірки і атома кисню," для R12 конкрет 39 87483 40 но включає, наприклад, азетидиніл, піролідиніл, метоксиметилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2піперидино, піперидиніл, гомопіперидиніл, азепаметоксиметилкарбоніл-піролідин-1,2ніл, піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, гомопіметиламінометилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1-ілперазиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл. З них пепіперидин-2-іл, 1-циклогексилкарбоніл-піролідин-2реважні азетидиніл, піролідиніл або піперидиніл; іл, 2-циклогексилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1також переважні піролідиніл, піперидиніл, гомопіциклогексилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1перидиніл; і більш переважна група формули (IIІциклопентилкарбоніл-піролідин-2-іл, 21): циклопентилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1циклопентилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1-(1-метил-3оксобутилкарбоніл)піролідин-2-іл, 2-(1-метил-3оксобутилкарбоніл)-піролідин-1-іл, 1-(1-метил-3оксобутилкарбоніл)піперидин-2-іл, 1метансульфоніл-піролідин-2-іл, 2-метансульфонілпіролідин-1-іл, 1-метансульфоніл-піперидин-2-іл, 1-етансульфоніл-піролідин-2-іл, 2-етансульфонілпіролідин-1-іл, 1-етансульфоніл-піперидин-2-іл, 1або формули (IIІ-2): ізопропілсульфоніл-піролідин-2-іл, 2ізопропілсульфоніл-піролідин-1-іл, 1ізопропілсульфоніл-піперидин-2-іл, 1-карбамоїлпіролідин-2-іл, 2-карбамоїл-піролідин-1-іл, 1карбамоїл-піперидин-2-іл, 1-карбамоїлметилпіролідин-2-іл, 2-карбамоїлметил-піролідин-1-іл, 1карбамоїлметил-піперидин-2-іл, 1-карбамоїлетилпіролідин-2-іл, 2-карбамоїлетил-піролідин-1-іл, 1карбамоїлетил-піперидин-2-іл, 1-(піролідин-2[у формулі n означає ціле число від 1 до 3, і ілкарбоніл)піролідин-2-іл, 2-(піролідин-2R41 має ті ж значення, що і R4]; і ще більш переваілкарбоніл)піролідин-1-іл, 1-(піролідин-2жна група формул (ІІІ-3): ілкарбоніл)-піперидин-2-іл, 1-(піримідиніл-2іл)піролідин-2-іл, 2-(піримідиніл-2-іл)піролідин-1-іл, 1-(піримідиніл-2-іл)піперидин-2-іл, 1-(піразиніл-2іл)піролідин-2-іл, 2-(піразиніл-2-іл)піролідин-1-іл, 1(піразиніл-2-іл)піперидин-2-іл, 1-(піридил-2іл)піролідин-2-іл, 2-(піридил-2-іл)піролідин-1-іл, 1(піридил-2-іл)піперидин-2-іл, 1-(піридил-3[у формулах R4 має вказані вище значення, і іл)піролідин-2-іл, 2-(піридил-3-іл)піролідин-1-іл, 1наступна формула (VIII): (піридил-3-іл)піперидин-2-іл, 1трифторметилкарбоніл-піридин-2-іл, 2трифторметилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1трифторметилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1-(2гідроксіацетил)піролідин-2-іл, 2-(2гідроксіацетил)піролідин-1-іл, 1-(2гідроксіацетил)піперидин-2-іл, 1-(2означає місце зв'язування, при якому група метиламіноацетил)піролідин-2-іл, 2-(2зв'язується з Х53]. метиламіноацетил)піролідин-1-іл, 1-(2"4-7- членне насичене азотовмісне аліфатичне метиламіноацетил)піперидин-2-іл, 1-(2гетерокільце, що має як атом, який складає гетедиметиламіноацетил)піролідин-2-іл, 2-(2рокільце, щонайменше один атом азоту і необов'ядиметиламіноацетил)піролідин-1-іл, 1-(2зково має як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатодиметиламіноацетил)піперидин-2-іл, 1-нми, вибраних з групи, яка складається з атома пропіламіноацетил-піролідин-2-іл, 2-назоту, атома сірки і атома кисню, (азотовмісне пропіламіноацетил-піролідин-1-іл, 1-наліфатичне гетерокільце може бути заміщеним 1-3 пропіламіноацетил-піперидин-2-іл, 1R4)" для R12 включає конкретно, наприклад, 1ізопропіламіноацетил-піролідин-2-іл, 2ацетилпіролідин-2-іл, 2-ацетилпіролідин-1-іл, 1ізопропіламіноацетил-піролідин-1-іл, 1ацетил-3-фторпіролідин-2-іл, 1-ацетил-5-метилізопропіламіноацетил-піперидин-2-іл. піролідин-2-іл, 1-ацетилпіперидин-2-іл, 1"5-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокіетилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2льце, що має як атом, який складає гетерокільце, етилкарбонілпіролідин-1-іл, 1-етилкарбонілщонайменше один атом азоту і необов'язково має піперидин-2-іл, 1-н-пропілкарбоніл-піролідин-2-іл, як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних 2-н-пропілкарбоніл-піролідин-2-іл, 1-нз групи, яка складається з атома азоту, атома сірки пропілкарбоніл-піперидин-2-іл, 1-ізопропілі атома кисню, і що має в кільці 1 або 2 подвійні піролідин-2-іл, 2-ізопропіл-піролідин-1-іл, 1зв'язки" для R12 включає конкретно, наприклад, ізопропіл-піперидин-2-іл, 1-гідроксіетилкарбонілгрупи формули (IX): піролідин-2-іл, 2-гідроксіетилкарбоніл-піролідин-1іл, 1-гідроксіетилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1гідроксиметилкарбоніл-піролідин-2-іл, 2гідроксиметилкарбоніл-піролідин-1-іл, 1гідроксиметилкарбоніл-піперидин-2-іл, 1 41 87483 42 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 2ацетилфенокси, 3-ацетил фенокси, 2карбамоїлфенокси, 3-карбамоїлфенокси, фенокси, 2-ціано-6-фторфенокси, 2-метилфенокси, 3метилфенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 2,3-дифторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 2,5дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, піридин-2"5-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокіілокси, піридин-3-ілокси, 2-метоксипіридин-3льце, що має як атом, який складає гетерокільце, ілокси, 2-дифторметоксипіридин-3-ілокси. З них щонайменше один атом азоту і необов'язково має переважні 2-метансульфонілфенокси, 2як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних метоксифенокси, 2-ацетилфенокси, 2з групи, яка складається з атома азоту, атома сірки карбамоїлфенокси, фенокси, 2-ціано-6і атома кисню, і що має в кільці 1 або 2 подвійні фторфенокси, 2-метилфенокси, 2-фторфенокси, зв'язки, (азотовмісне аліфатичне гетерокільце мо2,3-дифторфенокси, 2,6-дифторфенокси, піридинже бути заміщеним 1-3 R4)" для R12 включає конк3-ілокси, 2-метоксипіридин-3-ілокси, 2ретно, наприклад, 1-метил-2-оксо-1,2дифторметоксипіридин-3-ілокси. дигідропіридил, 2-оксо-1,2-дигідропіридил, 1-етилВ іншому переважному варіанті винаходу спо2-оксо-1,2-дигідропіридил, 1-ізопропіл-2-оксо-1,2луки формули (I-1) є сполуками, представленими дигідропіридил, 1-пропіл-2-оксо-1,2наступною формулою (I-12): дигідропіридил. 11 11 4 R -X51- (R може бути заміщеним 1-3 R ) у формулі (I-2) може мати ті ж значення, як у формулі (I-1). З них конкретно переважні, наприклад, 5-бромпіридин-2-ілокси, 6-метансульфонілпіридин-3-ілокси, 2-хлорпіридин-3-ілокси, 4гідроксиметоксиметил-фенокси, 4метансульфонілфенокси, 6-етансульфонілпіридин-3-ілокси, 6-ціанопіридин-3-ілокси, 6ацетиламіно-піридин-3-ілокси, 4-метоксиметил[у формулі символи мають вказані вище знафенокси, 4-(2-оксо-2Н-піридин-1-іл)фенокси, 6-(5чення]. метил-[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)піридин-3-ілокси, 2'У формулі (I-12), R11 (R11 може бути заміщефторбіфеніл-4-ілокси, 6-([1,2,4]-оксадіазол-3ним 1-3 R4) може бути таким же, як R11 у формулі іл)піридин-3-ілокси, 6-(2-метил-2Н-тетразол-5(I-1). іл)піридин-3-ілокси, 4-(2-метил-2Н-тетразол-5У формулі (I-12) Х51 являє собою переважно ілфенокси), 6-метоксиметил-піридин-3-ілокси, 2О- або -S-, більш переважно -О-. оксо-2Н-[1,3']біпіридин-6'-ілокси, 5-(2-оксоУ формулі (I-12) Х1 і Х3, кожному незалежно, оксазолідинон-3-іл)піридин-2-ілокси, 6являють собою атом вуглецю або атом азоту, але метилпіридин-3-ілокси, 6-піразин-2-ілпіридин-3переважно обидва Х1 і Х3 являють собою атоми ілокси, 4-ацетилфенокси. вуглецю. У переважному втіленні винаходу сполуки фоУ формулі (I-12) R11-Χ51- (R11 може бути замірмули (I-1) є сполуками, представленими наступщеним 1-3 R4 ) включає конкретно, 2ною формулою (I-11): карбамоїлфенокси, 3-карбамоїлфенокси, 4карбамоїлфенокси, 2-ціанофенокси, 3ціанофенокси, 4-ціанофенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2метансульфонілфенокси, 3метансульфонілфенокси, 4метансульфонілфенокси, 2-(піролідин-1карбоніл)фенокси, 3-(піролідин-1карбоніл)фенокси, 4-(піролідин-1карбоніл)фенокси, піридин-2-ілокси, піридин-3ілокси, піридин-4-ілокси, 2метилкарбамоїлфенокси, 3[у формулі символи мають вказані вище знаметилкарбамоїлфенокси, 4чення]. метилкарбамоїлфенокси, 2У формулі (I-11), R11 (R11 може бути заміщедиметилкарбамоїлфенокси, 3ним 1-3 R4) може бути таким же, як R11 у формулі диметилкарбамоїлфенокси, 4(I-1). диметилкарбамоїлфенокси, 2-(оксадіазол-3У формулі (I-11) Х51 являє собою переважно іл)фенокси, 2-метоксикарбонілфенокси, 3О- або -S-, більш переважно -О-. метоксикарбонілфенокси, 4У формулі (I-11) Х1 і Х3, кожний незалежно, метоксикарбонілфенокси, 2-ацетилфенокси, 3являють собою атом вуглецю або атом азоту, але ацетилфенокси, 4-ацетилфенокси, 2переважно обидва Х1 і Х3 являють собою атоми етоксикарбонілфенокси, 3-етоксикарбонілфенокси, вуглецю. 4-етоксикарбонілфенокси, 2-н-гідроксіамідиноУ формулі (I-11) R11-X51- (R11 може бути заміфенокси, 3-N-гідроксіамідино-фенокси, 4-Nщеним 1-3 R4) включає конкретно, наприклад, мегідроксіамідино-фенокси, 2-гідроксиметилтансульфонілфенокси, 3-метансульфонілфенокси, 43 87483 44 фенокси, 3-гідроксиметил-фенокси, 4іл)фенокси, 3-метоксикарбонілфенокси, 4гідроксиметил-фенокси, 2-(2Н-тетразол-5метоксикарбонілфенокси, 3-ацетилфенокси, 4іл)фенокси, 3-(2Н-тетразол-5-іл)фенокси, 4-(2Нацетилфенокси, 3-етоксикарбонілфенокси, 4тетразол-5-іл)фенокси, 2-ціано-піридин-3-ілокси, 4етоксикарбоніл фенокси, 3-N-гідроксіамідиноціано-піридин-3-ілокси, 2-карбамоїл-піридин-3-іл, фенокси, 4-N-гідроксіамідино-фенокси, 32-дифторметокси-піридин-3-ілокси, 4-карбамоїлгідроксиметил-фенокси, 4-гідроксиметил-фенокси, піридин-3-іл, 2-(5-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-33-(2Н-тетразол-5-іл)фенокси, 4-(2Н-тетразол-5іл)фенокси, 3-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазоліл)фенокси, 3-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол3-іл)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигідро3-іл)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигідро[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 2-формілфенокси, [1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 3-формілфенокси, 3-формілфенокси, 4-формілфенокси. 4-формілфенокси; більш переважне 4З них, наприклад, один R11-Х51- являє собою карбамоїлфенокси, 4-ціанофенокси, 4переважно 2-карбамоїлфенокси, 4метоксифенокси, 4-метансульфонілфенокси, пірикарбамоїлфенокси, 2-ціанофенокси, 4дин-3-ілокси, 4-метилкарбамоїлфенокси, 4ціанофенокси, 2-метоксифенокси, 4диметилкарбамоїлфенокси, 4-(оксадіазол-3метоксифенокси, 2-метансульфонілфенокси, 4іл)фенокси, 4-метоксикарбонілфенокси, 4метансульфонілфенокси, піридин-2-ілокси, піриацетилфенокси, 4-етоксикарбонілфенокси, 4-Nдин-3-ілокси, піридин-4-ілокси, 2-ціано-піридин-3гідроксіамідино-фенокси, 4-гідроксиметилілокси, 2-дифторметокси-піридин-3-ілокси, 4-ціанофенокси, 4-ціано-піридин-3-ілокси, 2піридин-3-ілокси, 2-карбамоїл-піридин-3-ілокси, 4дифторметокси-піридин-3-ілокси, 4-карбамоїлкарбамоїл-піридин-3-ілокси, 5-ціано-піридин-3піридин-3-ілокси, 4-(2Н-тетразол-5-іл)фенокси, 4ілокси, 4-ціано-піридин-3-ілокси, 5-карбамоїл(5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, піридин-3-ілокси, 4-карбамоїл-піридин-3-ілокси, 24-формілфенокси. метилкарбамоїлфеноксіокси, 4У ще одному переважному варіанті сполук за метилкарбамоїлфеноксіокси, 2винаходом один R1 у формулі (I-0) являє собою диметилкарбамоїлфеноксіокси, 4феніл, необов'язково заміщений 1-3 R4, або являє диметилкарбамоїлфенокси, 2-(оксадіазол-3собою 5- або 6-членне азотовмісне ароматичне іл)фенокси, 2-метоксикарбонілфенокси, 4гетерокільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, вибметоксикарбонілфенокси, 2-ацетилфенокси, 4раних з групи, яка складається з атома азоту, атоацетилфенокси, 2-етоксикарбонілфенокси, 4ма сірки і атома кисню, (азотовмісне ароматичне етоксикарбонілфенокси, 2-N-гідроксидіамідиногетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4), і інший фенокси, 4-N-гідроксіамідино-фенокси, 2R1 являє собою 5-7-членне азотовмісне гетерокігідроксиметил-фенокси, 4-гідроксиметил-фенокси, льце, що має, як гетероатом, який складає гетеро2-дифторметокси-піридин-3-ілокси, 2-(2Нкільце, щонайменше один атом азоту і необов'язтетразол-5-іл)фенокси, 4-(2Н-тетразол-5ково має як інші гетероатоми від 1 до 4 іл)фенокси, 2-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазолгетероатомів, вибраних з атома азоту, атома сірки 3-іл)фенокси, 4-(5-оксо-4,5-дигідроі атома кисню. [1,2,4]оксадіазол-3-іл)фенокси, 2-формілфенокси, 5-7-членне азотовмісне гетерокільце може бу4-формілфенокси; більш переважне 2ти 5- або 6-членним азотовмісним ароматичним карбамоїлфенокси, 2-ціанофенокси, 2гетерокільцем або 5-7-членним азотовмісним аліметоксифенокси, 2-метансульфонілфенокси, пірифатичним гетерокільцем. дин-3-ілокси, 2-дифторметокси-піридин-3-ілокси, 5- або 6-членне азотовмісне ароматичне гете2-метилкарбамоїлфенокси, 2рокільце включає конкретно, наприклад, піроліл, диметилкарбамоїлфенокси, 2-(оксадіазол-3фурил, тієніл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, іл)фенокси, 2-метоксикарбонілфенокси, 2імідазоліл, оксазоліл, тіазоліл, триазоліл, оксадіаацетилфенокси, 2-етоксикарбонілфенокси, 2-нзоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, піридил, піразиніл, гідроксіамідино-фенокси, 2-ціано-піридин-3-ілокси, піримідиніл, піридазиніл. 2-дифторметокси-піридин-3-ілокси, 2-карбамоїл5-7- членне азотовмісне аліфатичне гетерокіпіридин-3-ілокси, 2-гідроксиметил-фенокси, 2-(2Нльце включає конкретно, наприклад, азетидиніл, тетразол-5-іл)фенокси, 2-дифторметокси-піридинпіролідиніл, піперидино, піперидиніл, азепаніл, 3-ілокси, 2-(5-оксо-4,5-дигідро-[1,2,4]оксадіазол-3піперазиніл, морфоліно, тіоморфоліно, гомопіпеіл)фенокси, 2-формілфенокси. разиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл. Наприклад, інший R11-X51- являє собою переГетерокільце може бути заміщеним 1-3 R4, і, важно 3-карбамоїлфенокси, 4-карбамоїлфенокси, коли гетерокільце являє собою аліфатичне гете3-ціанофенокси, 4-ціанофенокси, 3рокільце, воно може мати 1 або 2 подвійні зв'язки. метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 3-(піролідинУ ще одному переважному варіанті за винахо1-карбоніл)фенокси, 4-(піролідин-1дом сполуки за винаходом представлені формукарбоніл)фенокси, 3-метансульфонілфенокси, 4лою (I-0), і один R1 являє собою феніл, необов'язметансульфонілфенокси, піридин-2-ілокси, піриково заміщений 1-3 R4, або являє собою 5- або 6дин-3-ілокси, піридин-4-ілокси, 2-дифторметоксичленне азотовмісне ароматичне гетерокільце, що піридин-3-ілокси, 3-метилкарбамоїлфенокси, 4має від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка метилкарбамоїлфенокси, 5-ціано-піридин-3-ілокси, складається з атома азоту, атома сірки і атома 4-ціано-піридин-3-ілокси, 5-карбамоїл-піридин-3кисню, (азотовмісне ароматичне гетерокільце моілокси, 4-карбамоїл-піридин-3-ілокси, 3же бути заміщеним 1-3 R4), і інший R1 являє собою диметилкарбамоїлфенокси, 45- або 6-членне азотовмісне гетеро-ароматичне диметилкарбамоїлфенокси, 4-(оксадіазол-3кільце, що має як гетероатом, який складає гете 45 87483 46 рокільце, щонайменше один атом азоту і необов'я5-(2-фторпіридин-3-ілокси)-6-(6зково має як інші гетероатоми від 1 до 4 гетероетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Натомів, вибраних з атома азоту, атома сірки і атобензімідазол, ма кисню. 5-(2-фторпіридин-3-ілокси)-6-(65- або 6-членне азотовмісне ароматичне гетеетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нрокільце, що має від 1 до 4 гетероатомів, вибрабензімідазол, них з групи, яка складається з атома азоту, атома 5-(2-хлорпіридин-3-ілокси)-6-(6сірки і атома кисню, може бути таким же, як вказаетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нні тут вище. бензімідазол, У ще одному переважному варіанті винаходу 5-(2-хлорпіридин-3-ілокси)-6-(6сполуки за винаходом представлені формулою (Iетансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1H0), і один R1 являє собою феніл, необов'язково бензімідазол, заміщений 1-3 R4, або являє собою 5- або 65-(2-ціанопіридин-3-ілокси)-6-(6членне азотовмісне ароматичне гетерокільце, що етансульфонілпіридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Нмає від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, яка бензімідазол, складається з атома азоту, атома сірки і атома 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(6кисню, (азотовмісне ароматичне гетерокільце моетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-ілже бути заміщеним 1-3 R4), і інший R1 являє собою 1Н-бензімідазол, 5-7-членне азотовмісне аліфатичне гетерокільце, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(6що має як гетероатом, який складає гетерокільце, етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нщонайменше один атом азоту і необов'язково має бензімідазол, як інші гетероатоми 1 або 2 гетероатоми, вибраних 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(4з атома азоту, атома сірки і атома кисню, (азотоетансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нвмісне аліфатичне гетерокільце може бути замібензімідазол, щеним 1-3 R і може мати в кільці 1 або 2 подвійні 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(4зв'язки). етансульфоніл-фенокси)-2-піразин-2-іл-1НЗі сполук формули (I-0) конкретно переважні, бензімідазол, наприклад: 5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(65-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піразин-2-ілметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н6-(2-карбамоїл-фенокси)-1Н-бензімідазол, бензімідазол; 5-(2-карбамоїл-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(65-(2-карбамоїл-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6(метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, бензімідазол, 5-(2-фтор-6-ціано-фенокси)-2-піридин-2-іл-65-(2-карбамоїл-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-фтор-6-карбамоїл-фенокси)-2-піридин-25-(2-фтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6іл-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(2-фтор-6-карбамоїл-фенокси)-2-піразин-25-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(6іл-6-(4-етансульфоніл-фенокси)-1Н-бензімідазол, метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл5-(2-фтор-6-ціано-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(61Н-бензімідазол, етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(65-(2-фтор-6-(тетразол-5-іл)фенокси)-2-піразинметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл2-іл-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н1Н-бензімідазол, бензімідазол, 5-(2-дифторметокси-піридин-3-ілокси)-6-(65-(2-дифторметоксипіридин-3-ілокси)-6-(3метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-(1-метил-1Нхлор-4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2-ілпіразол-3-іл)-1Н-бензімідазол, 1Н-бензімідазол, 5-(2-ціано-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(64-(2-фтор-фенокси)-2-(піридин-2-іл)-6-(4етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, метансульфоніл-фенокси)-1Н-бензімідазол, 5-(2-фтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(64-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонілетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, 5-(2-фтор-фенокси)-2-(1Н-піразол-3-іл)-6-(64-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-метансульфонілетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, 5-(2,3-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1Н4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфонілпіразол-3-іл)-6-(6-ілокси-піридин-3-ілокси)-1Нпіридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, бензімідазол, 4-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл5-(2,4-дифтор-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(6піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, 4-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-З5-(2,5-дифтор-фенокси)-2-піридин-2-іл-6-(6ілокси)-6-(4-етансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, іл-1Н-бензімідазол, 5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-піразин-2-іл-6-(64-(2,6-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфонілетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-(1Н-піразол-3-іл)-1Н5-(2,6-дифтор-фенокси)-2-(1-метил-1Нбензімідазол, піразол-3-іл)-6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)4-(2-фтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, 47 87483 48 4-(2,3-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-([1,2,4]піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Н-бензімідазол, оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл4-(2,5-дифтор-фенокси)-6-(6-етансульфоніл1Н-бензімідазол, піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(2-метил-2Н4-(2-ціано-6-фтор-фенокси)-6-(6тетразол-5-іл)фенокси)-2-піразин-2-іл-1Нетансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-іл-1Нбензімідазол, бензімідазол, 5-(1-ацетил-3-фторпіролідин-2-іл)-6-(44-(2-ціано-6-фтор-фенокси)-6-(6(метансульфоніл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Нметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піридин-2-ілбензімідазол, 1Н-бензімідазол, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(2-метил-2Н4-(2-ціано-6-фтор-фенокси)-6-(6тетразол-5-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Нметансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2-піразин-2-ілбензімідазол, 1Н-бензімідазол, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(2-метил-2Н1-(2-(6-(5-бром-піридин-2-ілокси)-2-піридин-2тетразол-5-іл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Ніл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(6-метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-25-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-6-(4піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1(метансульфоніл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Ніл)етанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(4-гідроксиметил-фенокси)-2-піридин-26-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(2-метил-2Ніл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, тетразол-5-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-іл-1Н1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридинбензімідазол, 2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(62-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридин-2метоксиметилпіридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Ніл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-карбоксамід, бензімідазол, 2-гідрокси-1-(2-(6-(4-метансульфоніл-12-(2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)фенокси)фенокси)-2-піридин-2-іл-3H-бензімідазол-52-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1-іл)іл)піролідин-1-іл)етанон, 2-оксоетанол, 1-(2-(6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-22-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-5-іл)фенокси)-2піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1іл)етанон, карбоксамід, 1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піразин5'-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)етанон, 1Н-бензімідазол-5-іл)окси)-2Н-1,2'-біпіридин-2-он, 2-фтор-1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-23-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1іл-1Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)-1,3іл)етанон, оксазолідин-2-он, 5-(6-(1-ацетил-піролідин-2-іл)-2-піридин-2-іл6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-метилпіридин1Н-бензімідазол-5-ілокси)піридин-2-карбонітрил, 3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол, 1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридин6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-піразин-22-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)-2ілпіридин-3-іл)окси)-2-піридин-2-іл-1Нметиламіно-етанон, бензімідазол, 1-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-(1Н6-(1-ацетил-3-фторпіролідин-2-іл)-5-((2'піразол-3-іл)-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1фторбіфеніл-4-іл)окси-2-піридин-2-іл-1Ніл)етанон, бензімідазол, 1-(4-фтор-2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-23-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-ілпіридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-11Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)-1,3-оксазолідиніл)етанон, 2-он, N-(5-(6-(1-ацетил-піролідин-2-іл)-2-піридин-26-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піразин-2-іл-5-((6іл-1Н-бензімідазол-5-ілокси)піридин-2-іл)ацетамід, піразин-2-ілпіридин-3-іл)окси)-1Н-бензімідазол, 1-(2-(2-(5-бром-піридин-2-іл)-6-(46-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(5-метилметансульфоніл-фенокси)-3H-бензімідазол-5[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піразиніл)піролідин-1-іл)етанон, 2-іл-1Н-бензімідазол, N-(2-(2-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-21-(4-((6-(1-ацетилтролідин-2-іл)-2-піразин-2-ілпіридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-1-іл)-21Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)етанон, оксо-етил)ацетамід, 6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4-(5-метил6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-(4[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)фенокси)-2-піразин-2-іл-1Н(метоксиметил)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Hбензімідазол, бензімідазолмонотрифторацетат, 6-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-5-(41-(4-((6-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-2-піридин-2метансульфоніл-фенокси)-2-піразин-2-іл-іНіл-1Н-бензімідазол-5-іл)окси)феніл)піридин-2(1Н)бензімідазол, он, N-метил-2-(2-(5-(4-(2-метил-2Н-тетразол-56-(1-ацетилпіролідин-2-іл)-5-((6-(5-метиліл)фенокси)-2-піридин-2-іл-1Н-бензімідазол-6[1,2,4]-оксадіазол-3-іл)піридин-3-іл)окси)-2-піридиніл)піролідин-1-іл)-2-оксоетанамін, 2-іл-1Н-бензімідазол, 6-(1-ацетил-5-метилпіролідин-2-іл)-5-((6(2-(2-(5-((2'-фторбіфеніл-4-іл)окси)-2-піридин(метоксиметил)піридин-3-іл)окси)-2-піразин-2-іл2-іл-1Н-бензімідазол-6-іл)піролідин-1-іл)-21Н-бензімідазол, оксоетил)метиламін, 49 87483 50 1-(1-(6-(4-метансульфоніл-фенокси)-2-піридинІнсулінзалежний цукровий діабет (IDDM) роз2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2-іл)етанон, вивається через схильність до генетичного змен1-(1-(6-(6-метансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2шення секреції інсуліну і резистентності до інсуліну піридин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2скелетної мускулатури, яка промотується резистеіл)етанон, нтністю до інсуліну, що викликає ожиріння, і по суті 1-(1-(6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2розглядається як діабет дорослих. піразин-2-іл-3H-бензімідазол-5-іл)піролідин-2Сполуки за винаходом вважаються застосовіл)етанон або ними не тільки при інсулінзалежному цукровому 1-(1-(6-(6-етансульфоніл-піридин-3-ілокси)-2діабеті типу І, але також при діабеті типу II, при піразин-2-іл-3Н-бензімідазол-5-іл)-4-фторякому звичайні ліки є неефективними для достатпіролідин-2-іл)етанон або їх фармацевтично принього зниження рівня вмісту цукру в крові. йнятні солі. При діабеті типу II положення високого рівня Нові 2-гетероарил-заміщені похідні бензімідавмісту цукру в крові після прийому їжі зберігається золу за винаходом можуть бути у формі їх фармапомітно триваліше, ніж у здорових персон, але цевтично прийнятних солей. Солі включають адисполуки і їх фармацевтично прийнятні солі за витивні солі з кислотами і адитивні солі з основами. находом застосовні також при діабеті типу II. В залежності від типу замісників в них сполуки Додатково сполуки і їх фармацевтично прийнза винаходом містять стереоізомери і таутомери, ятні солі за винаходом застосовні для лікування такі як оптичні ізомери, діастереомерні ізомери і і/або профілактики ожиріння. геометричні ізомери. Немає необхідності говорити, Сполуки наступної формули (I-0) за винахощо сполуки за винаходом охоплюють всі ці ізомедом: ри. Крім того, немає необхідності говорити, що сполуки за винаходом охоплюють всі суміші таких ізомерів. Оскільки сполуки за винаходом мають ефект активування глюкокінази, вони застосовні як лікарські і/або профілактичні засоби проти діабету і додатково як лікарські і/або профілактичні засоби проти ускладнень діабету. Ускладнення діабету, що згадуються тут, означають хвороби, ускладнені діабетом, включаючи, наприклад, діабетичну нефропатію, діабетич(у формулі символи мають вказані вище знану ретинопатію, діабетичний артеріосклероз. чення) можуть бути одержані, наприклад, згідно з Сполуки за винаходом застосовні при обох тинаступним способом: пах діабету, інсулінзалежному цукровому діабеті (IDDM) і інсуліннезалежному цукровому діабеті (NIDDM). (у формулі L1 i L2, кожний, являють собою відхідну групу, таку як галоген. Інші символи мають вказані вище значення.) (Стадія 1) Ця стадія є процесом взаємодії сполуки (1) зі сполукою (А), представленою формулою R1 X5H, у присутності основи до утворення сполуки (2). 51 87483 52 станням соляної кислоти, хлориду амонію і заліза, L1 і L2, більш конкретно, означають, наприі відновлення з використанням метанолу і хлориду клад, галогени, такі як фтор, хлор, бром. L1 і L2 можуть бути однаковими або різними. олова. Сполукою (1) для застосування на цій стадії є, Кількість відновника, яка повинна бути викоринаприклад, 3,5-дифтор-2-нітроанілін, 3,5-дихлор-2стана, змінюється в залежності від типу сполуки і нітроанілін, 3,5-дибром-2-нітроанілін, 4-бром-5розчинника, що використовується, і від інших умов фтор-2-нітроанілін, 4,5-дифтор-2-нітроанілін. реакції, але звичайно може бути від 1 до 50 еквіКількість сполуки (А), яка повинна бути виковалентів, переважно від 2 до 20 еквівалентів на ристана, змінюється в залежності від типу сполуки один еквівалент сполуки (3). і розчинника, що використовується, і від інших Розчинник реакції, який повинен бути викорисумов реакції, але звичайно може бути від 0,1 до 20 таний, спеціально не охарактеризований, оскільки еквівалентів, переважно від 0,5 до 5 еквівалентів він не вступає в реакцію. Як розчинник тут застона один еквівалент сполуки (1). совні, наприклад, метанол, Ν,Ν-диметилформамід, Кількість основи, яка повинна бути використаетилацетат, тетрагідрофуран і їх змішані розчинна, також змінюється в залежності від типу сполуки ники. і розчинника, що використовується, і від інших Температура реакції і час реакції спеціально умов реакції, але звичайно може бути від 0,1 до 20 не визначені. При температурі реакції від 10 до еквівалентів, переважно від 0,5 до 5 еквівалентів. 100°С або близько, переважно від 0 до 50°С або Основою, яка повинна бути використана, може близько, реакція може бути здійснена протягом 1бути будь-яка основа, сприяюча утворенню сполу20 годин або близько, переважно 1-5 годин або ки (2) при взаємодії сполуки (1) з R1 Х5Н на цій близько. стадії, включаючи, наприклад, гідрид натрію, карОдержана таким чином сполука (4) може бути бонат цезію, карбонат натрію, карбонат калію, фопіддана наступній стадії після розділення і очисфат калію, ацетат калію, трет-бутират калію, трищення яким-небудь відомим способом виділення і етиламін. Коли R1 Х5Н означає первинний або очищення, наприклад, концентруванням, концентвторинний амін, тоді основу можна не використоруванням при зниженому тиску, екстракцією розвувати. чинником, кристалізацією, повторним осадженням, Розчинником реакції, який повинен бути викохроматографією, або без розділення і очищення. ристаний, може бути інертний розчинник, не оха(Стадія 4) рактеризований спеціально, оскільки він не встуЦя стадія є процесом одержання сполуки (1) пає в реакцію. Конкретно, наприклад, це може взаємодією сполуки (4), одержаної на попередній бути піридин, толуол, тетрагідрофуран, 1,4стадії 3, зі сполукою (5). діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,ΝЦиклізація на цій стадії може бути здійснена диметилацетамід, диметилсульфоксид, 1-метил-2будь-яким способом, описаним в посиланнях [напіролідинон. приклад, Synthesis, 2000, Vol. 10, pp. 1380-1390], Температура реакції на цій стадії може бути або відповідно до нього, або об'єднання його зі звичайно від 0 до 250°С, переважно від 0 до звичайним способом. 150°С. Сполукою (5), яка повинна бути використана, Час реакції на цій стадії може бути звичайно може бути, наприклад, піридинкарбоксальдегід, від 0,1 до 72 годин, переважно від 0,5 до 5 годин. піразинкарбоксальдегід, 1Н-піразол-3Одержана таким чином сполука (2) може бути карбоксальдегід. піддана наступній стадії після розділення і очиКількість сполуки (5), яка повинна бути викощення яким-небудь відомим способом виділення і ристана, звичайно може бути від 0,1 до 100 еквіочищення, наприклад, концентруванням, концентвалентів, переважно від 0,1 до 3 еквівалентів. руванням при зниженому тиску, кристалізацією, Розчинник реакції, який повинен бути викорисекстракцією розчинником, повторним осадженням, таний на цій стадії, спеціально не охарактеризовахроматографією або без розділення і очищення. ний, оскільки він не вступає в реакцію. Як розчин(Стадія 2) ник тут застосовні, наприклад, нітробензол, Ця стадія є процесом одержання сполуки (3) метанол, тетрагідрофуран, Ν,Ν-диметилформамід, при взаємодії сполуки (2), одержаної на поперетолуол і суміші таких розчинників. дній стадії 1, зі сполукою (А), яка є тією ж самою, Температура реакції звичайно може бути від що і на стадії 1 або іншою, у присутності основи. 0°С до температури кипіння розчинника. Ця стадія може бути проведена також, як і Час реакції звичайно може бути від 0,1 до 72 стадія 1, або згідно зі способом стадії 1 або об'єдгодин, переважно від 0,1 до 24 годин. нанням її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (1) за винахо(Стадія 3) дом може бути виділена і очищена будь-яким віЦя стадія є процесом одержання сполуки (4) домим способом виділення і очищення, напривідновленням нітрогрупи в сполуці (3), одержаній клад, концентруванням, концентруванням при на попередній стадії 2. зниженому тиску, екстракцією розчинником, крисДля відновлення на цій стадії застосовний талізацією, повторним осадженням, хроматографібудь-який спосіб, добре відомий фахівцям в цій єю. галузі. Відновлення на цій стадії конкретно перед(Стадія 5-1) бачає, наприклад, каталітичне відновлення з викоЦя стадія є процесом одержання конденсоваристанням водню, мурашиної кислоти, форміату ного продукту взаємодією сполуки (4), одержаної амонію, гідразингідрату і паладієвого, платиновона стадії 3, зі сполукою (6). го, нікелевого каталізатора; відновлення з викори 53 87483 54 Амідування на цій стадії може бути проведене 100 еквівалентів, переважно від 1 до 5 еквіваленз використанням карбонової кислоти або її реактів на один моль карбонової кислоти або її реакційноздатного похідного для сполуки (6) і сполуки ційноздатного похідного для сполуки (6). (4). У реакції, коли аміногрупа або іміногрупа, що Кількість сполуки (6) або її реакційноздатного не бере участі в реакції, є в реагентах, бажано, похідного, яка повинна бути використана, звичайщоб аміногрупа або іміногрупа була відповідно но може бути від 0,1 до 100 еквівалентів, перевазахищена відповідним чином, тоді реакцію провожно від 0,1 до 3 еквівалентів. дять і захисну групу видаляють після реакції. "Реакційноздатне похідне" сполуки (6) вклюОдержаний таким чином продукт конденсації, чає, наприклад, змішані ангідриди кислот, активні може бути підданий наступній стадії після роздіскладні ефіри, активні аміди, і вони можуть бути лення і очищення будь-яким відомим способом одержані, наприклад, згідно зі способом, описаним виділення і очищення, наприклад, концентрувану WO 098/05641. ням, концентруванням при зниженому тиску, екстУ вказаній реакції, коли використовують карракцією розчинником, кристалізацією, повторним бонову кислоту для сполуки (6), тоді реакцію переосадженням, хроматографією або без розділення і важно проводять у присутності агента конденсації, очищення. наприклад, такого як карбонілдіімідазол, Ν,Ν'(Стадія 5-2) дициклогексилкарбодіімід, 1-етил-3-(3Ця стадія є процесом одержання сполуки (I-0) диметиламінопропіл)карбодіімід, дифенілфосфоциклізацією продукту конденсації, одержаного на риламід, дипіридилдисульфід-трифенілфосфін, попередній стадії 5-1. переважний карбонілдіімідазол. Циклізація на цій стадії може бути здійснена Конкретно не обмежена, кількість агента конбудь-яким способом, описаним в посиланнях [наденсації, яка повинна бути використана, звичайно приклад, способом, описаним в Tetrahedron, 2001, може бути від 0,1 до 100 еквівалентів, переважно Vol. 57, No. 9, pp. 1793-1800], або відповідно до від 0,1 до 10 еквівалентів по відношенню до спонього, або об'єднання його зі звичайним способом. луки (6). Коли п-толуолсульфонову кислоту використоРеакція може бути здійснена, як правило, в вують в циклізації, тоді кількість пінертному розчиннику. Інертний розчинник вклютолуолсульфонової кислоти, яка повинна бути чає, наприклад, тетрагідрофуран, Ν,Νвикористана, звичайно може бути від 0,1 до 100 диметилформамід, 1,4-діоксан, бензол, толуол, еквівалентів, переважно від 0,1 до 1 еквівалента. метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглеРозчинник реакції, який повинен бути викорисцю, 1,2-дихлоретан, піридин або суміші таких розтаний на цій стадії, спеціально не охарактеризовачинників. ний, оскільки він не вступає в реакцію. Як розчинТемпература реакції звичайно може бути від ник тут застосовні, наприклад, толуол, Ν,Ν0°С до температури кипіння розчинника реакції, диметилформамід, 1,4-діоксан, N-метилпіролідон і що використовується. суміші таких розчинників. Час реакції звичайно може бути від 0,1 до 72 Температура реакції звичайно може бути від 0 годин, переважно від 0,5 до 24 годин. до 200°С, переважно від кімнатної температури до Для помірного промотування реакцію провотемператури кипіння розчинника реакції, що викодять у присутності основи і промотора конденсації. ристовується. Основа включає 4-диметиламінопіридин, триЧас реакції звичайно може бути від 0,1 до 72 етиламін. годин, переважно від 0,5 до 12 годин. Кількість основи, яка повинна бути використаОдержана таким чином сполука (I-0) за винана, звичайно може бути від ОД до 100 еквіваленходом може бути виділена і очищена будь-яким тів, переважно від 0,1 до 1 еквівалента на один відомим способом виділення і очищення, напримоль карбонової кислоти або її реакційноздатного клад, концентруванням, концентруванням при похідного для сполуки (6). зниженому тиску, екстракцією розчинником, крисПромотор конденсації включає гідрат Nталізацією, повторним осадженням, хроматографігідроксибензотриазолу, N-гідроксисукцинімід. єю. Кількість промотора конденсації, яка повинна Сполуки (I-11) за винаходом можуть бути табути використана, звичайно може бути від 1 до кож одержані згідно з наступним способом: 55 (у формулі L1 і L2, кожному, являють собою відхідну групу, таку як галоген. Інші символи мають вказані вище значення.) (Стадія 6) Ця стадія є процесом взаємодії сполуки (7) зі сполукою (А-1) у присутності основи до утворення сполуки (8). L1 і L2, більш конкретно, означають, наприклад, галогени, такі як фтор, хлор, бром. Кількість сполуки (А-1), яка повинна бути використана, змінюється в залежності від типу сполуки і розчинника, що використовується, і від інших умов реакції, але звичайно може бути від 0,1 до 20 еквівалентів, переважно від 0,5 до 5 еквівалентів на один еквівалент сполуки (7). Кількість основи, яка повинна бути використана, також змінюється в залежності від типу сполуки і розчинника, що використовується, і від інших умов реакції, але звичайно може бути від 0,1 до 20 еквівалентів, переважно від 0,5 до 5 еквівалентів. Основою, яка повинна бути використана, може бути будь-яка основа, сприяюча утворенню сполуки (8) при взаємодії сполуки (7) зі сполукою (А-1) на цій стадії, включаючи, наприклад, гідрид натрію, карбонат цезію, карбонат натрію, карбонат калію, фосфат калію, ацетат калію, трет-бутират калію, триетиламін. Розчинником реакції, який повинен бути використаний, може бути інертний розчинник, не охарактеризований спеціально, оскільки він не вступає в реакцію. Конкретно, наприклад, це може бути піридин, толуол, тетрагідрофуран, 1,4діоксан, Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Νдиметилацетамід, диметилсульфоксид, 1-метил-2піролідинон. Температура реакції на цій стадії може бути звичайно від 0°С до температури кипіння розчинника реакції, що використовується, переважно від 0 до 250°С. Час реакції на цій стадії може бути звичайний від 0,1 до 72 годин, переважно від 0,1 до 5 годин. Одержана таким чином сполука (8) може бути піддана наступній стадії після розділення і очищення яким-небудь відомим способом виділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. 87483 56 (Стадія 7) Ця стадія є процесом одержання сполуки (9) при взаємодії сполуки (8) з тією ж сполукою (А-1), як на попередній стадії 1, у присутності основи. Ця стадія може бути проведена також, як і стадія 6, або згідно зі способом стадії 1 або об'єднанням її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (9) може бути піддана наступній стадії після розділення і очищення яким-небудь відомим способом виділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. (Стадія 8) Ця стадія є процесом одержання сполуки (10) відновленням нітрогрупи в сполуці (9). Ця стадія може бути проведена також, як і стадія 3, або відповідно до неї або об'єднання її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (10) може бути піддана наступній стадії після розділення і очищення яким-небудь відомим способом виділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. (Стадія 9) Ця стадія є процесом одержання сполуки (I-11) за винаходом взаємодією сполуки (10) з вказаною вище сполукою (5) або (6). Взаємодія сполуки (10) зі сполукою (5) може бути здійснена також, як і на стадії 4, або відповідно до неї або об'єднання її зі звичайним способом. Взаємодія сполуки (10) зі сполукою (6) може бути здійснена також, як і на стадії 5-1 або 5-2, або відповідно до неї або об'єднання її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (I-11) за винаходом може бути виділена і очищена яким-небудь відомим способом розділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розчинником, повторним осадженням, хроматографією. Сполуки (I-11) за винаходом можуть бути також одержані згідно з наступним способом: 57 (у формулі L1 і L2, кожному, являють собою відхідну групу, таку як галоген. Інші символи мають вказані вище значення.) (Стадія 10) Ця стадія є процесом взаємодії сполуки (11) з вказаною вище сполукою (А-1) до утворення сполуки (12). Ця стадія може бути проведена також, як і стадія 6, або відповідно до неї, або об'єднання її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (12) може бути піддана наступній стадії після розділення і очищення яким-небудь відомим способом розділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. (Стадія 11) Ця стадія є процесом одержання сполуки (13) взаємодією сполуки (12) з вказаною вище сполукою (А-1). Ця стадія може бути проведена також, як і стадія 6, або відповідно до неї, або об'єднання її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (13) може бути піддана наступній стадії після розділення і очищення яким-небудь відомим способом розділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. (Стадія 12) Ця стадія є процесом одержання сполуки (14) відновленням нітрогрупи в сполуці (13). Ця стадія може бути проведена також, як і стадія 3, або відповідно до неї, або об'єднання її зі звичайним способом. Одержана таким чином сполука (14) може бути піддана наступній стадії після розділення і очи 87483 58 щення яким-небудь відомим способом розділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. (Стадія 13) Ця стадія є процесом одержання сполуки (15) введенням нітрогрупи в сполуку (14), одержану на попередній стадії. Нітрування на цій стадії може бути здійснено яким-небудь способом, описаним в посиланнях [наприклад, Synthetic Communication, 2001, Vol. 31, No. 7, pp. 1123-1128], або відповідно до нього, або об'єднання його зі звичайним способом. Якщо необхідно, нітрування може бути проведено після захисту аміногрупи сполуки (14). Коли нітрат калію використовують для нітрування, кількість нітрату калію, яка повинна бути використана, звичайно може бути від 0,1 до 100 еквівалентів, переважно від 0,1 до 2 еквівалентів. Розчинник реакції, який повинен бути використаний на цій стадії, спеціально не охарактеризований, оскільки він не вступає в реакцію. Як розчинник тут застосовні, наприклад, трифтороцтова кислота, ангідрид трифтороцтової кислоти, соляна кислота, сірчана кислота, азотна кислота. Температура реакції звичайно може бути від 0°С до температури кипіння розчинника реакції, що використовується, переважно від кімнатної температури до 70°С. Час реакції звичайно може бути від 0,1 до 72 годин, переважно від 0,5 до 12 годин. Одержана таким чином сполука (15) може бути піддана наступній стадії після розділення і очищення яким-небудь відомим способом розділення і очищення, наприклад, концентруванням, концентруванням при зниженому тиску, екстракцією розчинником, кристалізацією, повторним осадженням, хроматографією або без розділення і очищення. 59 87483 60 (Стадія 14) Сполуки (I-11) за винаходом можуть бути таЦя стадія є процесом одержання сполуки (16) кож одержані іншим способом, в якому після того, відновленням нітрогрупи в сполуці (15). як сполуки (14) і (6) прореагують, в продукт реакції Ця стадія може бути проведена також, як і вводять нітрогрупу і в кінці нітрогрупу відновлюють стадія 3, або відповідно до неї або об'єднання її зі до аміногрупи одночасно з циклізацією сполуки, звичайним способом. що одержується, або, якщо бажано, сполуки окреОдержана таким чином сполука (16) може бумо піддають циклізації. ти піддана наступній стадії після розділення і очиАмідування сполуки (14) і сполуки (6), нітрущення яким-небудь відомим способом розділення вання, відновлення нітрогрупи до аміногрупи і цикі очищення, наприклад, концентруванням, конценлізація можуть бути здійснені також, як і на стадії труванням при зниженому тиску, екстракцією роз5-1, стадії 13, стадії 3 і стадіях 5-1, відповідно, або чинником, кристалізацією, повторним осадженням, відповідно до них або об'єднання їх зі звичайним хроматографією або без розділення і очищення. способом. (Стадія 15) Одержана таким чином сполука (I-11) за винаЦя стадія є процесом одержання сполуки (I-11) ходом може бути виділена і очищена яким-небудь за винаходом взаємодією сполуки (16) з вказаною відомим способом розділення і очищення, напривище сполукою (5) або (6). клад, концентруванням, концентруванням при Взаємодія сполуки (16) зі сполукою (5) може зниженому тиску, кристалізацією, екстракцією розбути здійснена також, як і на стадії 4, або відповідчинником, повторним осадженням, хроматографіно до неї або об'єднання її зі звичайним способом. єю. Взаємодія сполуки (16) зі сполукою (6) може Сполуки (I-11-0) за винаходом можуть бути табути здійснена також, як і на стадії 5-1 або 5-2, або кож одержані згідно з наступним способом: відповідно до неї або об'єднання її зі звичайним способом. (у формулі L1, L2, L3 і L4, кожний, являють собою відхідну групу, таку як галоген. Rp1 являє собою гідрокси-захисну групу. Інші символи мають вказані вище значення). (Стадія 16) Ця стадія є реакцією введення захисної групи в сполуки (17). Введення захисної групи Rp1 у сполуку (17) на цій стадії може бути здійснене якимнебудь способом, описаним в посиланнях [напри клад, Protective Groups in Organic Synthesis, by T.W. Green, 2nd Ed., John Wiley & Sons, 1991], або відповідно до нього, або об'єднання його зі звичайним способом. Rp1 включає більш конкретно, наприклад, метоксиметил, метил, бензил, 4-метоксибензил, 2(триметоксисиліл)етоксиметил, 2(триметилсиліл)етил, трет-бутилдиметилсиліл, трет-бутил-карбоніл.