2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4н-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2

Реферат: Даний винахід стосується 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4Н-[1,3]оксазин-4-іл-феніламідних похідних формули І H N O R R O H2N 5 R 4 F N R 3 F 1 [R2]n , (I) які мають інгібуючу активність на ВАСЕ1 і/або ВАСE2, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як терапевтично активних речовин. UA 103272 C2 (12) UA 103272 C2 Активні сполуки даного винаходу корисні для терапевтичного і/або профілактичного лікування, наприклад, хвороби Альцгеймера і діабету 2-го типу. 5 H N O 4 N 3 R 1 R R O H2 N 2 [R ]n R F F UA 103272 C2 5 Даний винахід стосується 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-феніл]амідних похідних, які мають BACE1 і/або BACE2 інгібувальні властивості, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як терапевтично-активні речовини. Галузь техніки Даний винахід стосується сполук формули I, 5 O H2N H N O R 4 N 3 R R F F 1 R 2 [R ]n 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I де замісники і змінні приймають описані нижче та у формулі винаходу значення, або їх фармацевтично-прийнятних солей. Дані сполуки мають Asp2 (β-секретаза, BACE1 або мемапсин-2) інгібувальну активність і тому можуть застосовуватися для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороб і розладів, які характеризуються підвищеними рівнями β-амілоїду і/або відкладеннями βамілоїдних олігомерів і/або β-амілоїдних бляшок і подальшими відкладеннями, зокрема хвороби Альцгеймера, і/або дані сполуки мають BACE2 інгібувальну активність і тому можуть застосовуватися для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороб і розладів, таких як діабет 2-го типу і інші порушення обміну речовин. Передумови створення винаходу Хвороба Альцгеймера (AD) є нейродегенеративним порушенням центральної нервової системи і головною причиною прогресуючої деменції в населенні похилого віку. Його клінічними симптомами є погіршення пам'яті, пізнавальної здатності, темпоральної і локальної орієнтації, надання оцінки та здатності до міркування, але також й серйозних емоційних розладів. У даний час відсутнє будь-яке доступне лікування, яке може попередити захворювання або його прогресію, або стабільно інвертувати його клінічні симптоми. AD стала серйозною проблемою здоров'я у всіх суспільствах з високою тривалістю життя, а також значним економічним тягарем для їх систем охорони здоров'я. AD характеризується 2 головними патологіями в центральній нервовій системі (ЦНС), виникненні амілоїдних бляшок та нейрофібрілярних клубків (Hardy й ін., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Лип. 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403). Обидві патології також звичайно спостерігаються у пацієнтів з хворобою Дауна (трисомія 21), у яких також розвиваються ADподібні симптоми на ранньому етапі життя. Нейрофібрілярні клубки є внутрішньоклітинними агрегатами асоційованого з мікротрубочками білку тау (MAPT). Амілоїдні бляшки зустрічаються я в позаклітинному просторі, їх головними компонентами є Aβ-пептиди. Останні є групою протеолітичних фрагментів, утворюваних від β-амілоїдного попередника - білка (APP) за допомоги серії стадій протеолітичного розщеплення. Були ідентифіковані деякі форми APP, із яких найбільш поширеними є білки з довжиною 695, 751 і 770 амінокислот. Вони всі походять від одного гена через диференційний сплайсинг. Aβ-пептиди походять від одного й того ж домену APP, але відрізняються в своїх N- і C-кінцях, головні види мають довжину 40 і 42 амінокислот. Існує ряд доказів, які переконливо свідчать, що агреговані Aβ-пептиди є необхідними молекулам в патогенезі AD: 1) амілоїдні бляшки, утворені Aβ-пептидами, є незмінно частиною AD патології; 2) Aβ-пептиди токсичні для нейронів; 3) в спадковій хворобі Альцгеймера (FAD) мутації в генах захворювання APP, PSN1, PSN2 приводять до підвищених рівнів Aβ-пептидів і амілоїдозу головного мозку на ранній стадії; 4) у трансгенних мишей, які експресують такі FAD гени, розвивається патологія, яка має багато подібного з хворобою людини. Aβ-пептиди продукуються із APP через послідовну дію 2 протеолітичних ферментів, названих β- і γ-секретазами. β-Секретаза розщеплює спочатку в позаклітинному домені APP приблизно 28 амінокислот поза трансмембранного домену (TM) з виробленням C-кінцевого фрагменту APP, що містить TM- і цитоплазматичний домен (CTFβ). CTFβ є субстратом для γсекретази, яка розщеплює в TM деякі розташовані рядом зв'язки з виробленням Aβ пептидів і цитоплазматичного фрагменту. γ-Секретаза є комплексом принаймні 4 різних білків, її каталітична субодиниця є, що досить ймовірно, пресеніліновим білком (PSEN1, PSEN2).β 1 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 секретаза (BACE1, Asp2; BACE означає β-сайт APP-розщеплюючого ферменту) є аспартилпротеазою, яка закріплена в мембрані трансмембранним доменом (Vassar і ін., Betasecretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735). Вона експресується в багатьох тканинах організму людини, але її рівень особливо високий в ЦНС. Генетична абляція BACE1 гену у мишей ясно показує, що її активність необхідна для процесингу APP, що приводить до генерування Aβпептидів, відповідно, за відсутності BACE1 Aβ-пептиди не продукуються (Luo і ін., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Бер.;4(3):231-2, Roberds і ін., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Черв. 1;10(12):1317-24). Миші, які зазнали генетичної інженерії для експресування APP гену людини і які формують великі амілоїдні бляшки, і у яких виникають патології, подібні хворобі Альцгеймера під час старіння, не демонструють такі ефекти, коли β-секретазну активність знижують шляхом генетичної абляції одного із BACE1 алелей (McConlogue і ін., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Вер. 7;282(36):26326). Таким чином передбачається, що інгібітори BACE1 активності можуть бути корисними агентами для терапевтичного впливу на хворобу Альцгеймера (AD). Діабет 2-го типу (T2D) викликається резистентністю до інсуліну і недостатньою секреціє інсуліну з панкреатичних β-клітин, що приводить до поганого регулювання глюкози в крові та гіперглікемії (M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes.” J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812). Пацієнти з T2D мають підвищений ризик мікросудинних і макросудинних захворювань і ряду пов'язаних з ними ускладнень, включаючи діабетичну нефропатію, ретинопатію і серцево-судинне захворювання. Оцінювалося, що у 2000 році 171 мільйон чоловік мали згадані стани з очікуванням, що ця цифра подвоїться до 2030 (S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053), роблячи дане захворювання головною проблемою охорони здоров'я. Збільшення поширення T2D пов'язують з все більш сидячим способом життя і висококалорійним харчуванням населення у світі (P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787). Пошкодження β-клітин і як результат значне зниження секреції інсуліну і гіперглікемія відмічає початок T2D. Найбільш сучасні методи лікування не запобігають втраті β-клітинної маси, що характеризує явний T2D. Однак, розробка останнім часом аналогів GLP-1, гастрину і інших агентів показує, що можливо досягти збереження і проліферації β-клітин, що приводить до покращення толерантності до глюкози і більш повільного розвитку явного T2D (LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281). Tmem27 був ідентифікований як білок, який стимулює проліферацію бета-клітин (P Akpinar, S Kuwajima, J Krützfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397) і секрецію інсуліну (K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi й ін., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384). Tmem27 є 42 kDa мембранним глікопротеїном, який конститутивно виділяється з поверхні β-клітин, внаслідок чого відбувається розпад повнорозмірного клітинного Tmem27. Надекспресія Tmem27 в трансгенній миші збільшує масу β-клітин і покращує толерантність до глюкози в моделі діабету DIO (викликане дієтою ожиріння). Крім того, міРНК нокаут Tmem27 в гризуна в аналізі проліферації β-клітин (наприклад, з використанням INS1e клітин) зменшує швидкість проліферації, указуючи на роль Tmem27 в регулюванні маси β-клітин. В тому ж самому аналізі проліферації, інгібітори BACE2 також збільшували проліферацію. Однак, інгібування BACE2 у комбінації з нокдауном Tmem27 міРНК приводить до низьких швидкостей проліферації. Тому, можна прийти до висновку, що BACE2 є протеазою, що відповідає за деградацію Tmem27. Крім того, in vitro, BACE2 розщеплює пептид на основі послідовності Tmem27. Тісно зв'язана протеаза BACE1 не розщеплює цей пептид і селективне інгібування виключно BACE1 не збільшує проліферацію β-клітин. Близький гомолог BACE2 є мембранозв'язаною аспартилпротеазою і є колокалізованим з Tmem27 в панкреатичних β-клітинах людини (G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati й ін., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251). Також відома здатність до деградації APP (I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman і ін., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619), IL-1R2 (P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper і ін., "Regulated 2 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995) і ACE2. Здатність деградації ACE2 вказує на можливу роль BACE2 в контролі гіпертензії. Тому інгібування BACE2 пропонується як лікування T2D з можливістю збереження та відновлення маси β-клітин і стимулювання секреції інсуліну у предіабетичних і діабетичних пацієнтів. Тому, метою даного винаходу є забезпечення селективних інгібіторів BACE2. Такі сполуки корисні як терапевтично-активні речовини, зокрема для лікування і/або профілактики хвороб, які пов'язані з інгібуванням BACE2. Крім того, утворення, або утворення і відкладання β-амілоїдних пептидів в, на або біля тканини нервової системи (наприклад, мозку) інгібується даними сполуками, тобто інгібуванням вироблення Aβ з APP або фрагменту APP. WO 2007/049 532 і WO 2008/133 274 описують похідні амінодигідротіазини як інгібітори BACE1, і WO 2008/133 273 описує фармацевтичні композиції інгібіторів BACE1. Інгібітори BACE1 і/або BACE2 можуть, крім того, застосовуватися для лікування наступних захворювань: IBM (міозит з включеними тільцями) (Vattemi G. й ін., Lancet. 2001 Груд. 8;358(9297):1962-4), хвороба Дауна (Barbiero L. і ін., Exp Neurol. 2003 Серп.;182(2):335-45), хвороба Вільсона (Sugimoto I. й ін., J Biol Chem. 2007 Листоп. 30;282(48):34896-903), хвороба Уіпла (Desnues B. й ін., Clin Vaccine Immunol. 2006 Лют.;13(2):170-8), спінально-церебелярна атаксія 1 і спінально-церебелярна атаксія 7 (Gatchel J.R. й ін., Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Січ. 29;105(4):1291-6), дерматомікоз (Greenberg S.A. й ін., Ann Neurol. 2005 Трав.;57(5):664-78 і Greenberg S.A. й ін., Neurol 2005 Трав.;57(5):664-78), саркома Капоші (Lagos D. і ін., Blood, 2007 Лют. 15; 109(4):1550-8), мультиформна гліобластома (E-MEXP-2576, http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result?queryFor=PhysicalArrayDesign&aAccession=A-MEXP258), ревматоїдний артрит (Ungethuem U. і ін., GSE2053), бічний аміотрофічний склероз (Koistinen H. й ін., Muscle Nerve. 2006 Жовт.;34(4):444-50 і Li Q.X. і ін., Aging Cell. 2006 Квіт.;5(2):153-65), хвороба Хантингтона (Kim Y.J. й ін., Neurobiol Dis. 2006 Трав.;22(2):346-56. Epub 2006 Січ. 19 і Hodges A. й ін., Hum Mol Genet. 2006 Берез. 15;15(6):965-77. Epub 2006 Лют. 8), множинна мієлома (Kihara Y. і ін., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Груд. 22;106(51):21807-12), злоякісна меланома (Talantov D. і ін., Clin Cancer Res. 2005 Жовт. 15;11(20):7234-42), синдром Шегрена (Basset C. й ін., Scand J Immunol. 2000 Берез.;51(3):307-11), червоний вовчак (Grewal P.K. і ін., Mol Cell Biol. 2006, Липень;26(13):4970-81), макрофагічний міофасцит, ювенільний ідіопатичний артрит, гранулематозний артрит, рак молочної залози (Hedlund M. і ін., Cancer Res. 2008 Січ. 15;68(2):388-94 і Kondoh K. й ін., рак молочної залози Res Treat. 2003 Берез.;78(1):3744), шлунково-кишкові захворювання (Hoffmeister A. і ін., JOP. 2009 Вер. 4;10(5):501-6), аутоімунні/запальні захворювання (Woodard-Grice A.V. й ін., J Biol Chem. 2008 Вер. 26;283(39):26364-73. Epub 2008 Липень 23), ревматоїдний артрит (Toegel S. і ін., Osteoarthritis Cartilage. 2010 Лют.;18(2):240-8. Epub 2009 Вер. 22), запальні реакції (Lichtenthaler S.F. й ін., J Biol Chem. 2003 Груд. 5;278(49):48713-9. Epub 2003 Вер. 24), артеріальний тромбоз (Merten M. й ін., Z Kardiol. 2004 Лист.;93(11):855-63), серцево-судинні захворювання, такі як інфаркт міокарду і удар (Maugeri N. й ін., Srp Arh Celok Lek. 2010 Січ.;138 Suppl 1:50-2) і хвороба Грейвса (Kiljański J. і ін., Thyroid. 2005 Липень;15(7):645-52). Об'єктами даного винаходу є нові сполуки формули I, їх одержання, лікарські засоби на основі сполуки відповідно до винаходу і їх одержання, а також застосування сполук формули I для боротьби або профілактики хвороб, таких як хвороба Альцгеймера і діабет 2-го типу. Крім того, застосування сполук формули I для лікування бічного аміотрофічного склерозу (ALS), артеріального тромбозу, аутоімунних/запальних захворювань, раку, такого як рак молочної залози, серцево-судинних захворювань, таких як інфаркт міокарду і удар, дерматомікоз, хвороби Дауна, шлунково-кишкових захворювань, мультиформної гліобластоми, хвороби Грейвса, хвороби Хантингтона, міозиту з включеними тільцями (IBM), запальних реакцій, саркоми Капоші, хвороби Костмана, червоного вовчака, макрофагічного міофасциту, ювенільного ідіопатичного артриту, гранулематозного артриту, злоякісної меланоми, множинної мієломи, ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, спінально-церебелярної атаксії 1, спінально-церебелярної атаксії 7, хвороби Уіпла і хвороби Вільсона. Нові сполуки формули I мають покращені фармакологічні властивості. Докладний опис винаходу Метою даного винаходу є сполуки формули I та їх фармацевтично-прийнятні солі, одержання вищезгаданих сполук, лікарські засоби, що їх містять, та їх одержання, а також застосування вищезгаданих сполук для терапевтичного і/або профілактичного лікування, яке пов'язане з інгібуванням активності BACE1 і/або BACE2, хвороб і розладів, таких як хвороба Альцгеймера і діабет 2-го типу. Крім того, утворення, або утворення і відкладання, β-амілоїдних 3 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бляшок в, на або біля тканини нервової системи (наприклад, мозку) інгібуються даними сполуками шляхом інгібування вироблення Aβ з APP або фрагменту APP. Наступні визначення загальних термінів, використовуваних в даному описі, застосовуються незалежно від того, чи використовувані терміни присутні одні або в комбінації з іншими групами. Якщо не зазначене інше, наступні терміни, використані в даній заявці, включаючи опис й формулу винаходу, мають визначення, наведені нижче. Потрібно відзначити, що, в тому смислі, в якому вони вживаються в даному описі й доданій формулі винаходу, форми однини включають й об'єкти множини, якщо контекст ясно не вказує на інше. "Необов'язковий" або "необов'язково" означає, що ділі описаний випадок або обставина можуть, але не повинні відбутися, і що опис включає приклади, де випадок або обставина відбувається, і приклади де випадок або обставина не відбувається. Термін "нижчий алкіл", один або в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, який може бути лінійним або розгалуженим, з одним або декількома розгалуженнями, причому алкільна група загалом включає 1-6 атомів вуглецю, наприклад, метил (Me), етил (Et), пропіл, ізопропіл (і-пропіл), н-бутил, i-бутил (ізо-бутил), 2-бутил (втор-бутил), т-бутил (третбутил) і т.п. Кращими алкільними групами є групи з 1-4 атомами вуглецю. Найкращим є метил. Термін "ціано-нижчий алкіл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкілу, як визначено у даному документі, який заміщений одним або декількома ціано, краще 1-5 ціано, більш краще 1 ціано. Прикладами є ціано-метил і т.п. Термін "галоген-нижчий алкіл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкілу, як визначено у даному документі, який заміщений одним або декількома галогенами, краще 1-5 галогенами, більш краще 1-3 галогенами, найкраще 1 галогеном або 3 галогенами. Прикладами є трифторметил, хлорметил, фторметил і т.п. Термін "циклоалкіл-нижчий алкіл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкілу, як визначено у даному документі, який заміщений одним циклоалкілом, як визначено у даному документі. Прикладами є циклопропілметил, циклопропілетил і т.п. Термін "нижчий алкокси-нижчий алкіл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкілу, який заміщений одним або декількома нижчими алкокси, як визначено у даному документі. Прикладами є MeO-Me, 1MeO-Et, 2MeO-Et, 1MeO-2EtO-пропіл і т.п. Термін "нижчий алкіл, заміщений за допомогою", один або в комбінації з іншими групами, означає нижчий алкіл, як визначено у даному документі, який заміщений одним або декількома замісниками, краще 1-5 замісниками, з кожним замісником, окремо вибраним із групи, зазначеної для кожного окремого "нижчого алкілу, заміщеного за допомогою", наприклад, ціано, галогеном, гідрокси і нижчим алкокси. Термін "нижчий алкеніл" означає моновалентну лінійну або розгалужену вуглеводневу групу з 2-7 атомами вуглецю, зокрема 2-4 атомами вуглецю, з принаймні одним подвійним зв'язком. Приклади алкенілу включають етеніл, пропеніл, проп-2-еніл, ізопропеніл, н-бутенил, i-бутенил, і т-бутенил. Особливим є етеніл. Термін "нижчий алкеніл, заміщений за допомогою", один або в комбінації з іншими групами, означає нижчий алкеніл, як визначено у даному документі, який заміщений одним або декількома замісниками, краще 1-4 замісниками, з кожним замісником, окремо вибраним із групи, зазначеної для кожного окремого "нижчого алкенілу, заміщеного за допомогою", наприклад, ціано, ціано-нижчим алкілом, галогеном, галоген-нижчим алкокси, галоген-нижчим алкілом, гетероарилом, нижчим алкокси, нижчий алкокси-нижчим алкілом і нижчим алкілом. Термін "циклоалкіл-нижчий алкеніл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкенілу, як визначено у даному документі, який заміщений одним циклоалкілом, як визначено у даному документі. Прикладами є циклопропіл-етеніл, циклопропіл-пропеніл і т.п. Термін "нижчий алкініл" означає моновалентну лінійну або розгалужену насичену вуглеводневу групу з 2-7 атомами вуглецю, зокрема з 2-4 атомами вуглецю, яка має один, два або три потрійні зв'язки. Приклади алкінілу включають етиніл, пропініл, проп-2-ініл, ізопропініл, н-бутиніл і ізо-бутиніл. Термін "циклоалкіл-нижчий алкініл", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкінілу, як визначено у даному документі, який заміщений одним циклоалкілом, як визначено у даному документі. Прикладами є циклопропіл-етиніл, циклопропіл- пропініл і т.п. Термін "ціано", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до N≡C- (NC-). Термін "амідо", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до –C(=O)-NH2. Термін "нітро", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до –NO2. Термін "гідрокси", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до -OH. Термін "галоген", один або в комбінації з іншими групами, означає хлор (Cl), йод (I), фтор (F) і бром (Br). Кращий "галоген" означає Cl і F. 4 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "арил", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що містить 6-14, краще 6-10, атомів вуглецю і має принаймні одне ароматичне кільце або декілька конденсованих кілець, у яких принаймні одне кільце є ароматичним. Приклади "арилу" включають бензил, біфеніл, інданіл, нафтил, феніл (Ph) і т.п. Кращим "арилом" є феніл. Вираз "арил, заміщений за допомогою", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до арилу, який заміщений одним або декількома замісниками, краще 1-4 замісниками, причому заміщення за кожним атомом кільця можливе індивідуальне, з кожним замісником, окремо вибраним із групи, зазначеної для кожного окремого "арилу, заміщеного за допомогою", наприклад, ціано, ціано-нижчим алкілом, галогеном, галоген-нижчим алкокси, галоген-нижчим алкілом, нижчим алкокси, нижчий алкокси-нижчим алкілом і нижчим алкілом. Прикладами є галоген-арил, хлор-феніл, фтор-феніл, нижчий алкіл-арил, метил-феніл, нижчий алкокси-арил, метокси-феніл і т.п. Термін "гетероарил", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до ароматичної карбоциклічної групи, що має одне 4-8 членне кільце або декілька конденсованих кілець, що містять 6-14, більш краще 6-10, атомів кільця, і містять 1, 2 або 3 гетероатоми, окремо вибраних із N, O і S, зокрема N і O, причому у згаданій групі принаймні одне гетероциклічне кільце є ароматичним. Приклади "гетероарилу" включають бензофурил, бензоімідазоліл, бензооксазиніл, бензотіазиніл, бензотіазоліл, бензотієніл, бензотріазоліл, фурил, імідазоліл, індазоліл, індоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл (піразил), піразолo[1,5-a]піридиніл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, пірроліл, хінолініл, тетразоліл, тіазоліл, тієніл, тріазоліл і т.п. Кращими є 1H-піразоліл, фурил, ізоксазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридиніл-N-оксид і піримідиніл. Більш кращими гетероарилами є піридиніл, піразоліл, піразиніл і піримідиніл. Найкращими є піридин-2-іл, піразин-2-іл, 1H-піразол-3-іл і піримідин-2-іл. Вираз "гетероарил, заміщений за допомогою", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до гетероарилу, який заміщений одним або декількома замісниками, краще 1-4 замісниками, причому заміщення за кожним атомом кільця можливе індивідуальне, кожний замісник окремо вибирають із групи, зазначеної для кожного окремого "гетероарилу, заміщеного за допомогою", тобто, наприклад, з ціано, ціано-нижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу. Кращим "гетероарилом, заміщеним за допомогою" є гетероарил, заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу і нижчого алкілу. Більш кращими є (2,2,2-трифторетокси)-піридин-2-іл, 3,5-дихлор-піридин-2-іл, 3,5-дифтор-піридин-2-іл, 3-хлор-5-фтор-піридин-2-іл, 3-хлор-5трифторметил-піридин-2-іл, 3-хлор-піридин-2-іл, 3-фтор-піридин-2-іл, 3-трифторметил-піридин2-іл, 4-хлор-1-метил-1H-піразол-3-іл, 5-хлор-3-фтор-піридин-2-іл, 5-хлор-3-метил-піридин-2-іл, 5хлор-піридин-2-іл, 5-хлор-піримідин-2-іл, 5-ціано-піридин-2-іл, 5-фтор-піридин-2-іл, 5трифторметил-піразин-2-іл і 5-трифторметил-піримідин-2-іл. Термін "нижчий алкокси", один або в комбінації з іншими групами, означає -O-нижчий алкільний радикал, який може бути лінійним або розгалуженим, з одним або декількома розгалуженнями, причому алкільна група загалом включає 1-6 атомів вуглецю, наприклад, метокси (OMe, MeO), етокси (OEt), пропокси, ізопропокси (і-пропокси), н-бутокси, i-бутокси (ізобутокси), 2-бутокси (втор-бутокси), т-бутокси (трет-бутокси), ізопентилокси (і-пентилокси) і т.п. Кращим "нижчим алкокси" є групи з 1-4 атомами вуглецю. Найкращим є метокси. Термін "галоген-нижчий алкокси", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкокси, як визначено у даному документі, який заміщений одним або декількома галогенами. Кращим "галоген-нижчим алкокси" є фтор-нижчий алкокси, фтор-етокси і галогенетокси, найкращим є 2,2,2-трифтор-етокси. Термін "циклоалкіл-нижчий алкокси", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до нижчого алкокси, як визначено у даному документі, який заміщений одним циклоалкілом, як визначено у даному документі. Прикладами є циклопропіл-етокси, циклопропіл-метокси і т.п. Термін "циклоалкіл", один або в комбінації з іншими групами, означає моновалентну насичену моноциклічну або біциклічну вуглеводневу групу з 3-10 атомами вуглецю кільця, зокрема моновалентну насичену моноциклічну вуглеводневу групу з 3-8 атомами вуглецю кільця. Термін "біциклічна" означає, що група складається із двох насичених карбоциклів, які мають два загальних атома вуглецю, тобто місток, що розділяє два кільця є або одинарним зв'язком або ланцюгом з одного або двох атомів вуглецю. Окремими циклоалкільними групами є моноциклічні групи. Прикладами моноциклічного циклоалкілу є циклопропіл, циклобутаніл, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Прикладами біциклічного циклоалкілу є 5 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 біцикло[2.2.1]гептаніл, біцикло[2.2.2]октаніл або адамантаніл. Особливим є циклопропіл. Вираз "циклоалкіл, заміщений за допомогою", один або в комбінації з іншими групами, відноситься до циклоалкілу, як визначено у даному документі, який заміщений одним або декількома замісниками, краще 1-4 замісниками, причому заміщення за кожним атомом кільця можливе індивідуальне, замісник окремо вибирають із групи зазначеної для кожного окремого "циклоалкілу, заміщеного за допомогою", тобто, наприклад, ціано, ціано-нижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкоксинижчого алкілу і нижчого алкілу. Термін "фармацевтично-прийнятні солі" стосується солей, які придатні для застосування в контакті з тканиною людей і тварин. Прикладами придатних солей з неорганічними і органічними кислотами є, без обмеження перерахованим, солі оцтової кислоти, лимонної кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, соляної кислоти, молочної кислоти, малеїнової кислоти, яблучної кислоти, метан-сульфонової кислоти, азотної кислоти, фосфорної кислоти, птолуолсульфонової кислоти, янтарної кислоти, сірчаної кислоти, винної кислоти, трифтороцтової кислоти і т.п. Кращими є мурашина кислота, трифтороцтова кислота і соляна кислота. Найкращою є соляна кислота. Терміни "фармацевтично-прийнятна носій" і "фармацевтично-прийнятна допоміжна речовина" відносяться до носіїв та допоміжних речовин, таких як розріджувачі або наповнювачі, які є сумісними з іншими інгредієнтами препарату. Термін "фармацевтична композиція" включає продукт, що містить зазначені інгредієнти в попередньо заданих кількостях або пропорціях, а також будь-який продукт, що утворюється, прямо або опосередковано, в результаті об'єднання зазначених інгредієнтів в зазначених кількостях. Переважно він включає продукт, що містить один або декілька активних інгредієнтів, і необов'язковий носій, що містить інертні інгредієнти, а також будь-який продукт, що утворюється, прямо або опосередковано, в результаті об'єднання, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох або більшого числа інгредієнтів, або в результаті дисоціації одного або декількох інгредієнтів, або в результаті інших типів реакцій або взаємодій одного або декількох інгредієнтів. Термін "напівмаксимальна інгібувальна концентрація" (IC50) означає концентрацію окремої сполуки, яка необхідна для отримання 50 % інгібування біологічного процесу in vitro. IC50 значення можуть бути перетворені логарифмічно в pIC50 значення (-log IC50), при цьому більш високі значення вказують на експоненціально кращу дієвість. IC 50 значення не є абсолютним значенням, але залежить від експериментальних умов, наприклад, використовуваних концентрацій. IC50 значення може бути перетворене на абсолютну константу інгібування (Ki) з використанням рівняння Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термін "константа інгібування" (Ki) означає абсолютну здатність зв'язування окремого інгібітору рецептором. Її вимірюють, використовуючи аналізи змагання зв'язування, і вона є рівною концентрації, при якій окремий інгібітор займав би 50 % рецепторів, якщо ніякий конкуруючий ліганд (наприклад, радіоліганд) не є присутнім. Ki значення можуть бути перетворені логарифмічно на pKi значення (-log Ki), при цьому більш високі значення вказують на експоненціально кращу дієвість. "Терапевтично-ефективна кількість" означає кількість сполуки, якої, при введені особі для лікування хворобливого стану, достатньо для виконання такого лікування хворобливого стану. "Терапевтично-ефективна кількість" буде варіюватися залежно від сполуки, хворобливого стану, що підлягає лікуванню, тяжкості захворювання, що підлягає лікуванню, віку і відносного здоров'я суб'єкта, шляху і форми введення, рішень лікаря або ветеринара-практика, та інших факторів. Терміни "як визначено у даному документі" і "як описано у даному документі", коли стосуються змінної, інкорпорують шляхом посилання широке визначення змінної, а також кращі, більш кращі і найбільш кращі визначення, якщо це має місце. Терміни "обробка", "введення у контакт" і “реакція", коли стосуються хімічної реакції, означають додавання або змішування двох або більшого числа реагентів при відповідних умовах з виробленням зазначеного і/або бажаного продукту. Слід врахувати, що реакція, яка продукує зазначений і/або бажаний продукт, може не обов'язково відбуватися безпосередньо від об'єднання двох реагентів, які додавалися спочатку, тобто можуть існувати одна або декілька проміжних речовин, які утворюються у суміші, й які, у кінцевому рахунку, приводять до утворення зазначеного і/або бажаного продукту. У випадку, коли в хімічній структурі присутній хіральний вуглець, передбачається, що всі стереоізомери, асоційовані з цим хіральним вуглецем, включені даною структурою. Винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, способи застосування, і способи 6 UA 103272 C2 одержання вищезгаданих сполук. Усі окремі варіанти здійснення можуть бути об'єднані. Одним варіантом здійснення винаходу є сполука формули I, 5 H N O R O H2N 4 N 3 R R F F 1 R 2 [R ]n 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 I де 1 R вибирають із групи, що складається із i) арилу, ii) арилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, iii) гетероарилу, і iv) гетероарилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із амідо, ціано, ціано-нижчого алкілу, циклоалкілу, циклоалкіл-нижчого алкенілу, циклоалкіл-нижчого алкінілу, циклоалкіл-нижчого алкілу, циклоалкіл-нижчого алкокси, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, нижчого алкілу і нітро; v) нижчого алкілу, vi) нижчого алкілу, заміщеного 1-5 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, галогену, гідрокси і нижчого алкокси; vii) нижчого алкенілу, viii) нижчого алкенілу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціано-нижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, гетероарилу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, ix) циклоалкілу, x) циклоалкілу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, 2 R вибирають із групи, що складається із i) водню, ii) галогену, і iii) нижчого алкілу; 3 R означає нижчий алкіл; 4 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; 5 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; n дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично-прийнятні солі. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, де 1 R вибирають із групи, що складається із i) гетероарилу, і ii) гетероарилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із амідо, ціано, ціано-нижчого алкілу, циклоалкілу, циклоалкіл-нижчого алкенілу, циклоалкіл-нижчого алкінілу, циклоалкіл-нижчого алкілу, циклоалкіл-нижчого алкокси, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, нижчого алкілу і нітро; iii) нижчого алкілу, iv) нижчого алкілу, заміщеного 1-5 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, галогену, гідрокси і нижчого алкокси; 7 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 v) нижчого алкенілу, vi) нижчого алкенілу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціано-нижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, гетероарилу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, vii) циклоалкілу, viii) циклоалкілу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, 2 R вибирають із групи, що складається із i) водню, ii) галогену, і iii) нижчого алкілу; 3 R означає нижчий алкіл; 4 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; 5 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; n дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично-прийнятні солі. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, де 1 R вибирають із групи, що складається із i) гетероарилу, і ii) гетероарилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із амідо, ціано, ціано-нижчого алкілу, циклоалкілу, циклоалкіл-нижчого алкенілу, циклоалкіл-нижчого алкінілу, циклоалкіл-нижчого алкілу, циклоалкіл-нижчого алкокси, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу, нижчого алкілу і нітро; iii) нижчого алкілу, iv) нижчого алкілу, заміщеного 1-5 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, галогену, гідрокси і нижчого алкокси; v) нижчого алкенілу, vi) нижчого алкенілу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціано-нижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, гетероарилу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, vii) циклоалкілу, viii) циклоалкілу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, 2 R вибирають із групи, що складається із i) водню, ii) галогену, і iii) нижчого алкілу; 3 R означає нижчий алкіл; 4 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; 5 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; n дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично-прийнятні солі. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули Ia, як описано у даній заявці, 8 UA 103272 C2 5 O H2N H N O R 4 N 3 R R F F 1 R 2 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Ia де 1 R вибирають із групи, що складається із i) арилу, ii) арилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу, iii) гетероарилу, і iv) гетероарилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу; 2 R вибирають із групи, що складається із i) водню, ii) галогену, і iii) нижчого алкілу; 3 R означає нижчий алкіл; 4 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; 5 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; або її фармацевтично-прийнятні солі. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули Ia, як описано у даній заявці, де 1 R вибирають із групи, що складається із i) гетероарилу, і ii) гетероарилу, заміщеного 1-4 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, ціанонижчого алкілу, галогену, галоген-нижчого алкокси, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкокси, нижчий алкокси-нижчого алкілу і нижчого алкілу; 2 R вибирають із групи, що складається із i) водню, ii) галогену, і iii) нижчого алкілу; 3 R означає нижчий алкіл; 4 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; 5 R вибирають із групи, що складається із i) водню, і ii) нижчого алкілу; або її фармацевтично-прийнятні солі. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R вибирають із групи, що складається із i) 1H-піразолілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із циклоалкілу, галогену, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкілу, ii) циклоалкілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і галоген-нижчого алкілу, iii) нижчого алкенілу, необов'язково заміщеного гетероарилом, iv) нижчого алкілу, необов'язково заміщеного 1-5 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і гідрокси, v) фурилу, необов'язково заміщеного нітро-радикалом, 9 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 vi) ізоксазолілу, необов'язково заміщеного 1-2 нижчими алкілами, vii) оксазолілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із циклоалкілу, галогену-нижчого алкілу і нижчого алкілу, viii) піразинілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із циклоалкіл-нижчого алкокси, галогену, галоген-нижчого алкілу і нижчого алкілу, ix) піразолілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і нижчого алкілу, x) піридазинілу, необов'язково заміщеного 1-2 галогенами, xi) піридинілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із амідо, ціано, циклоалкіл-нижчого алкокси, циклоалкіл-нижчого алкінілу, галогену, галогеннижчого алкілу, нижчого алкілу і галоген-нижчого алкокси; і xii) піримідинілу, необов'язково заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і галоген-нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R вибирають із групи, що складається із i) піридинілу, ii) піразолілу, iii) піразинілу, iv) піримідинілу, і v) піридинілу, заміщеного 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із ціано, галогену, і галоген-нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R вибирають із групи, що складається із (2,2,2-трифторетокси)-піридин-2-ілу, (циклопропілметокси)піразин-2-ілу, (трифторметил)піразин-2-ілу, 1-(дифторметил)-1H-піразол-3-ілу, 1-(трифторметил)циклопроп-1ілу, 1-фурил-етенілу, 1-метил-1H-піразол-3-ілу, 2-(хлорметил)оксазол-4-ілу, 2(фторметил)оксазол-4-ілу, 2,2,2-трифтор-1-гідрокси-1-метил-2-етилу, 2,2-дифторциклопроп-1ілу, 2,5-диметилоксазол-4-ілу, 2-етилоксазол-4-ілу, 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-ілу, 2метилоксазол-4-ілу, 3-(2,2,2-трифторетокси)-піридин-2-ілу, 3,5-дихлорпіразин-2-ілу, 3,5-дихлорпіридин-2-ілу, 3,5-дифтор-піридин-2-ілу, 3-хлор-5-ціано-піридин-2-ілу, 3-хлор-5-фтор-піридин-2ілу, 3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-ілу, 3-хлор-піридин-2-ілу, 3-фтор-піридин-2-ілу, 3трифторметил-піридин-2-ілу, 4-хлор-1-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-3-ілу, 4-хлор-1-(2,2дифторетил)-1H-піразол-3-ілу, 4-хлор-1-дифторметил-1H-піразол-3-ілу, 4-хлор-1-етил-1Hпіразол-3-ілу, 4-хлор-1H-піразол-5-ілу, 4-хлор-1-метил-1H-піразол-3-ілу, 4-хлор-3-циклопропіл1H-піразол-5-ілу, 4-метил-1H-піразол-5-ілу, 4-метил-ізоксазол-3-ілу, 5-(2,2,2-трифтор-етокси)піридин-2-ілу, 5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-піридин-2-ілу, 5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)піридин-2-ілу, 5-(2,2-дифторетокси)-піридин-2-ілу, 5-(циклопропілетиніл)-піридин-2-ілу, 5(циклопропілметокси)піразин-2-ілу, 5-(дифторметокси)-піридин-2-ілу, 5-(фторметокси)-піридин2-ілу, 5-(трифторметил)-піридин-2-ілу, 5-амідо-піридин-2-ілу, 5-хлор-3-фтор-піридин-2-ілу, 5хлор-3-метил-піридин-2-ілу, 5-хлорпіразин-2-ілу, 5-хлор-піридин-2-ілу, 5-хлор-піримідин-2-ілу, 5ціано-піридин-1-оксид-2-ілу, 5-ціано-піридин-2-ілу, 5-циклопропіл-оксазол-4-ілу, 5-етил-оксазол4-ілу, 5-фторметокси-піридин-2-ілу, 5-фтор-піридин-2-ілу, 5-ізопропіл-оксазол-4-ілу, 5-метилпіразин-2-ілу, 5-нітро-фур-2-ил, 5-трифторметил-піразин-2-ілу, 5-трифторметил-піримідин-2-ілу, 6-(циклопропілметокси)-піридин-3-ілу, 6-хлорпіридазин-3-ілу, фур-2-илу, метилу, оксазолілу і піридин-2-ілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R вибирають із групи, що складається із 5-хлор-піридин-2-ілу, 3-хлор-5трифторметил-піридин-2-ілу, 3-хлор-5-фтор-піридин-2-ілу, 3,5-дихлор-піридин-2-ілу, 5-ціанопіридин-2-ілу, 5-хлор-3-фтор-піридин-2-ілу, 5-хлор-піридин-2-ілу і 3-хлор-5-трифторметилпіридин-2-ілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із циклоалкілу, галогену, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, зокрема 1H-піразол-3-іл і 1H-піразол-5-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений дифторметилом, зокрема 1-(дифторметил)-1Hпіразол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений метилом, зокрема 1-метил-1H-піразол-3-іл і 4 10 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил-1H-піразол-5-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений хлором, зокрема 4-хлор-1H-піразол-5-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений хлором і циклоалкілом, зокрема 4-хлор-3циклопропіл-1H-піразол-5-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений хлором і дифторетилом, зокрема 4-хлор-1-(2,2дифторетил)-1H-піразол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений хлором і дифторметилом, зокрема 4-хлор-1(дифторметил)-1H-піразол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає 1H-піразоліл, заміщений хлором і трифторетилом, зокрема 4-хлор-1(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає циклоалкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і галоген-нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає циклоалкіл, зокрема циклопропіл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає циклоалкіл, заміщений фтором, зокрема 2,2-дифторциклопроп-1-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає циклоалкіл, заміщений трифторметилом, зокрема 1(трифторметил)циклопроп-1-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає нижчий алкеніл, необов'язково заміщений гетероарилом. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає нижчий алкеніл, зокрема етеніл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає нижчий алкеніл, заміщений гетероарилом, зокрема 1-фурил-етеніл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає нижчий алкіл, необов'язково заміщений 1-5 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і гідрокси. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає нижчий алкіл, зокрема метил і ізопропіл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає нижчий алкіл, заміщений фтором і гідрокси, зокрема 2,2,2-трифтор-1гідрокси-1-метил-2-етил. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає фурил, необов'язково заміщений нітро-радикалом. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає фурил, зокрема фур-2-ил. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає фурил, заміщений нітро-радикалом, зокрема 5-нітро-фур-2-ил. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає ізоксазоліл, необов'язково заміщений 1-2 нижчими алкілами. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає ізоксазоліл, зокрема ізоксазол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає ізоксазоліл, заміщений нижчим алкілом, зокрема 4-метилізоксазол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає оксазоліл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із циклоалкілу, галогену-нижчого алкілу і нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає оксазоліл, зокрема оксазол-4-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає оксазоліл, заміщений нижчим алкілом, зокрема 2-етил-оксазол-4-іл, 5етил-оксазол-4-іл, 5-ізопропіл-оксазол-4-іл, 2,5-диметил-оксазол-4-іл і 2-метил-оксазол-4-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 11 UA 103272 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заявці, де R означає оксазоліл, заміщений галоген-нижчим алкілом, зокрема 2(хлорметил)оксазол-4-іл і 2-(фторметил)оксазол-4-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає оксазоліл, заміщений галоген-нижчим алкілом і нижчим алкілом, зокрема 2-метил-5-(трифторметил)оксазол-4-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає оксазоліл, заміщений циклоалкілом, зокрема 5-циклопропіл-оксазол-4-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразиніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із циклоалкіл-нижчого алкокси, галогену, галоген-нижчого алкілу і нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразиніл, зокрема піразин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразиніл, заміщений галогеном, зокрема 5-хлор-піразин-2-іл і 3,5-дихлорпіразин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразиніл, заміщений галоген-нижчим алкілом, зокрема 5-трифторметилпіразин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразиніл, заміщений нижчим алкілом, зокрема 5-метил-піразин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразиніл, заміщений циклоалкіл-нижчим алкокси, зокрема 5(циклопропілметокси)піразин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразоліл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразоліл, зокрема піразол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піразоліл, заміщений галогеном і нижчим алкілом, зокрема 4-хлор-1метил-1H-піразол-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридазиніл, необов'язково заміщений 1-2 галогенами. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридазиніл, зокрема піридазин-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридазиніл, заміщений галогеном, зокрема 6-хлор-піридазин-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, необов'язково заміщени й 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із амідо, ціано, циклоалкіл-нижчого алкокси, циклоалкіл-нижчого алкінілу, галогену, галоген-нижчого алкілу, нижчого алкілу і галоген-нижчого алкокси. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, зокрема піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений амідо, зокрема 5-амідо-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений ціано, зокрема 5-ціано-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає N-оксид піридинілу, заміщений ціано, зокрема 5-ціано-піридин-1-оксид-2іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений галогеном. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений хлором, зокрема 5-хлор-піридин-2-іл, 3,5-дихлорпіридин-2-іл і 3-хлор-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений фтором, зокрема 5-фтор-піридин-2-іл, 3,5-дифторпіридин-2-іл і 3-фтор-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений галогеном і галоген-нижчим алкілом, зокрема 3 12 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хлор-5-трифторметил-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений галогеном і ціано, зокрема 3-хлор-5-ціано-піридин-2іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений галогеном і нижчим алкілом, зокрема 5-хлор-3метил-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений галоген-нижчим алкокси. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений трифторетокси, зокрема 3-(2,2,2-трифторетокси)піридин-2-іл і 5-(2,2,2-трифторетокси)-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений дифторетокси, зокрема 5-(2,2-дифторетокси)піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений тетрафторпропокси, зокрема 5-(2,2,3,3-тетрафторпропокси)-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений пентафторпропокси, зокрема 5-(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений дифторметокси, зокрема 5-(дифторметокси)піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений фторметокси, зокрема 5-(фторметокси)-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений циклоалкіл-нижчий алкокси, зокрема 6(циклопропілметокси)-піридин-3-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піридиніл, заміщений галоген-нижчим алкілом, зокрема 3-трифторметилпіридин-2-іл і 5-трифторметил-піридин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піримідиніл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких окремо вибраний із галогену і галоген-нижчого алкілу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піримідиніл, зокрема піримідин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піримідиніл, заміщений галогеном, зокрема 5-хлор-піримідин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 1 заявці, де R означає піримідиніл, заміщений галоген-нижчим алкілом, зокрема 5трифторметил-піримідин-2-іл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, де n дорівнює 1. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, де n дорівнює 0. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, де n дорівнює 2. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 2 заявці, де R означає водень. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 2 заявці, де R означає галоген. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 2 заявці, де R означає фтор. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 2 заявці, де R означає хлор. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 3 заявці, де R означає нижчий алкіл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 3 заявці, де R означає метил. 13 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 4 заявці, де R означає водень. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 4 заявці, де R означає нижчий алкіл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 4 заявці, де R означає метил. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 5 заявці, де R означає водень. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 5 заявці, де R означає нижчий алкіл. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній 5 заявці, де R означає метил. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, яка вибрана із групи, що складається із [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3,5-дифтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3,5-дихлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5ціано-піридин-2-карбонової кислоти, гідрохлориду [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фторфеніл]-аміду 5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5ціано-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-піримідин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5(2,2,2-трифтор-етокси)-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-3-фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5трифторметил-піримідин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5трифторметил-піразин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 4хлор-1-метил-1H-піразол-3-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-хлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти, 14 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідрохлорид (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфеніл)-3-хлор-5-ціанопіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)3-хлор-5-ціанопіколінаміду, гідрохлориду (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфеніл)-3,5-дихлорпіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)3,5-дихлорпіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-хлор-3-фторпіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-(трифторметил)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-(фторметокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-(дифторметокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-(2,2-дифторетокси)піколінаміду, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-(2,2,2-трифтор-етокси)-піридин-2-карбонової кислоти, гідрохлориду [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4фтор-феніл]-аміду 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-(2,2,3,3-тетрафтор-пропокси)-піридин-2-карбонової кислоти, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)6-(циклопропілметокси)нікотинаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-хлорпіримідин-2-карбоксаміду, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-трифторметил-піримідин-2-карбонової кислоти, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-метилпіразин-2-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-(трифторметил)піразин-2-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)5-(циклопропілметокси)піразин-2-карбоксаміду, гідрохлориду (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфеніл)-6-хлорпіридазин-3-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)6-хлорпіридазин-3-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)1-(дифторметил)-1H-піразол-3-карбоксаміду, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти, (S)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5(циклопропілетиніл)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5(дифторметокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5(фторметокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5(2,2,3,3-тетрафторпропокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5(2,2,3,3,3-пентафторпропокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5-(2,2дифторетокси)піколінаміду, (S)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5(циклопропілметокси)піразин-2-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5хлорпіразин-2-карбоксаміду, 15 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-3,5дихлорпіразин-2-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4,5-дифторфеніл)-5ціанопіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-хлорфеніл)-5хлорпіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-хлорфеніл)-5ціанопіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)феніл)-5хлорпіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)феніл)-5ціанопіколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-3-(2,2,2трифторетокси)піколінаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)оксазол4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2етилоксазол-4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2(хлорметил)оксазол-4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2метилоксазол-4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2,5диметилоксазол-4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2метил-5-(трифторметил)оксазол-4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4метилізоксазол-3-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-5ізопропілоксазол-4-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-1метил-1H-піразол-3-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-1(дифторметил)-1H-піразол-3-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4-хлор1H-піразол-5-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4метил-1H-піразол-5-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4-хлор3-циклопропіл-1H-піразол-5-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4-хлор1-(2,2-дифторетил)-1H-піразол-3-карбоксаміду, форміату (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфеніл)-5-етилоксазол-4-карбоксаміду, форміату (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфеніл)-5-циклопропілоксазол-4-карбоксаміду, 3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 4хлор-1-дифторметил-1H-піразол-3-карбонової кислоти, (R)-N2-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфеніл)піридин-2,5-дикарбоксаміду, N-[3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]ацетаміду, N-(3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2,2дифторциклопропанкарбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-1(трифторметил)циклопропанкарбоксаміду, (R)-N-(3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метилпропанамід 2,2,2-трифторацетат, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4-хлор1-етил-1H-піразол-3-карбоксаміду, 16 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-4-хлор1-(2,2,2-трифторетил)-1H-піразол-3-карбоксаміду, (R)-N-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4-фторфеніл)-2(фторметил)оксазол-4-карбоксамід форміат, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду фуран-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5нітро-фуран-2-карбонової кислоти, (E)-N-[3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-3фуран-2-іл-акриламіду, і (R)-2-(3-(2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-1,3-оксазин-4-іл)-4фторфенілкарбамоїл)-5-ціанопіридин 1-оксиду, або її фармацевтично-прийнятна сіль. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, яка вибрана із групи, що складається із [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3,5-дифтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3,5-дихлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-амід 3фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-амід 5хлор-піримідин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-3-метил-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5(2,2,2-трифтор-етокси)-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-3-фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду, 5трифторметил-піримідин-2-карбонової кислоти [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5трифторметил-піразин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 4хлор-1-метил-1H-піразол-3-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-хлор-піридин-2-карбонової кислоти, і [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 3-злор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, яка вибрана із групи, що складається із [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5хлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти, 17 UA 103272 C2 5 10 15 20 [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3хлор-5-фтор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 3,5-дихлор-піридин-2-карбонової кислоти, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5ціано-піридин-2-карбонової кислоти, 5-хлор-3-фтор-піридин-2-карбонової кислоти [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду, [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 5-хлор-піридин-2-карбонової кислоти, і [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4,6,6-триметил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]аміду 3-хлор-5-трифторметил-піридин-2-карбонової кислоти. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, яка вибрана із групи, що складається із [3-((R)-2-аміно-5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5-ціано-піридин-2-карбонової кислоти і [3-((R)-2-аміно5,5-дифтор-4-метил-5,6-дигідро-4H-[1,3]оксазин-4-іл)-4-фтор-феніл]-аміду 5-ціано-піридин-2карбонової кислоти. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до способу синтезу сполуки формули I, як описано у даній заявці, який включає введення у реакцію сполуки формули II зі сполукою формули III. R O H2N R F N H2N R 3 R 1 25 30 35 40 45 50 2 3 4 5 F 4 II R + 1 OH III O 2 5 де R , R , R , R , R приймають значення, зазначені у даному документі. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, одержаної способом, визначеним вище. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як терапевтично-активна речовина. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як інгібітор активності BACE1 і/або BACE2. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як інгібітор BACE1 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як інгібітор BACE2 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як інгібітор BACE1 і BACE2 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як терапевтично-активна речовина для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороб і розладів, які характеризуються підвищеними рівнями βамілоїду і/або відкладеннями β-амілоїдних олігомерів і/або β-амілоїдних бляшок і подальшими відкладеннями, зокрема хвороби Альцгеймера. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як терапевтично-активна речовина для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як терапевтично-активна речовина для терапевтичного і/або профілактичного лікування діабету, зокрема діабету 2-го типу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування як терапевтично-активна речовина для терапевтичного і/або профілактичного лікування бічного аміотрофічного склерозу (ALS), артеріального тромбозу, аутоімунних/запальних захворювань, раку, такого як рак молочної залози, серцево-судинних захворювань, таких як інфаркт міокарду і удар, дерматомікозу, хвороби Дауна, шлунковокишкових захворювань, мультиформної гліобластоми, хвороби Грейвса, хвороби Хантингтона, міозиту з включеними тільцями (IBM), запальних реакцій, саркоми Капоші, хвороби Костмана, 18 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 червоного вовчака, макрофагічного міофасциту, ювенільного ідіопатичного артриту, гранулематозного артриту, злоякісної меланоми, множинної мієломи, ревматоїдного артриту, синдрому Шегрена, спінально-церебелярної атаксії 1, спінально-церебелярної атаксії 7, хвороби Уіпла або хвороби Вільсона. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули I, як описано у даній заявці, і фармацевтично-прийнятний носій і/або фармацевтично-прийнятну допоміжну речовину. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для застосування для інгібування активності BACE1 і/або BACE2. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для застосування для інгібування активності BACE1. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для застосування для інгібування BACE2 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для застосування для інгібування BACE1 і BACE2 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороб і розладів, які характеризуються підвищеними рівнями βамілоїду і/або відкладеннями β-амілоїдних олігомерів і/або β-амілоїдних бляшок і подальшими відкладеннями, зокрема хвороби Альцгеймера. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороби Альцгеймера. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до застосування сполуки формули I, як описано у даній заявці, для виготовлення лікарського засобу для терапевтичного і/або профілактичного лікування діабету, зокрема діабету 2-го типу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для інгібування активності BACE1 і/або BACE2. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для інгібування BACE1 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для інгібування BACE2 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для інгібування BACE1 і BACE2 активності. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороб і розладів, які характеризуються підвищеними рівнями β-амілоїду і/або відкладеннями βамілоїдних олігомерів і/або β-амілоїдних бляшок і подальшими відкладеннями, зокрема хвороби Альцгеймера. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороба Альцгеймера. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до сполуки формули I, як описано у даній заявці, для застосування для терапевтичного і/або профілактичного лікування діабету, зокрема діабету 2-го типу. Окремий варіант здійснення винаходу відноситься до способу застосування для інгібування активності BACE1 і/або BACE2, зокрема для терапевтичного і/або профілактичного лікування хвороб і розладів, які характеризуються підвищеними рівнями β-амілоїду і/або відкладеннями βамілоїдних олігомерів і/або β-амілоїдних бляшок і подальшими відкладеннями, хвороба Альцгеймера, діабету або діабет 2-го типу, який включає введення сполуки формули I, як описано у даній заявці, людині або тварині. Крім того, винахід включає всі оптичні ізомери, тобто діастереоізомери, діастереомерні суміші, рацемічні суміші, всі їх відповідні енантіомери і/або таутомери, а також їх сольвати. Спеціаліст у даній галузі встановить, що сполуки формули I можуть існувати в таутомерних формах, наприклад, в наступній таутомерній формі: 19 UA 103272 C2 5 O HN H N O R 4 N 3 R R F F 1 R 2 [R ]n 5 10 15 20 Id Всі таутомерні форми включені в даний винахід. Сполуки формули I можуть містити один або декілька асиметричних центрів і тому можуть зустрічатися у вигляді рацематів, рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомерних сумішей і окремих діастереомерів. Залежно від природи різних замісників у молекулі можуть бути присутніми додаткові асиметричні центри. Кожний такий асиметричний центр буде незалежно генерувати два оптичні ізомери і мається на увазі, що всі можливі оптичні ізомери і діастереомери в сумішах і у вигляді чистих або частково очищених сполук, включені в обсяг даного винаходу. Слід розуміти, що даний винахід включає всі такі ізомерні форми цих сполук. Незалежні синтези цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення можуть бути досягнуті виходячи зі знань рівня техніки, шляхом відповідної модифікації методів, розкритих у даній заявці. Їх абсолютну стереохімію можна визначити за допомогою рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних продуктів, які дериватизують, за необхідності, реагентом, що містить асиметричний центр відомої абсолютної конфігурації. За необхідності, рацемічні суміші сполук можна розділити, й таким чином виділяють окремі енантіомери. Розділення можна проводити за допомогою методів, добре відомих в рівні техніки, таких як поєднання рацемічної суміш сполуки до енантіомерно чистої сполуки з утворенням діастереомерної суміші з наступним розділенням окремих діастереомерів за допомогою стандартних методів, таких як фракційна кристалізація або хроматографія. Кращим прикладом з ізомерів сполуки формули I є сполука формули Ib або сполука формули Ic, де залишки мають значення, як описано в будь-якому з варіантів. Кращою є сполука формули Ic. 5 H N O R O H2N 5 N 3 R R F F 1 R 35 40 3 R R F F 1 2 [R ]n Ib 30 4 N R 2 [R ]n 25 H N O R O H2N 4 Ic У варіантах здійснення, де забезпечують оптично чисті енантіомери, оптично чистий енантіомер означає, що сполука містить > 90 % цільового ізомеру за масою, краще > 95 % цільового ізомеру за масою, або, більш краще, > 99 % цільового ізомеру за масою, зазначений масовий процент розраховують виходячи із загальної маси ізомеру(-ів) сполуки. Хірально чисті або хірально збагачені сполуки можна одержати шляхом хірального селективного синтезу або шляхом розділення енантіомерів. Розділення енантіомерів можна провести на кінцевому продукті або, альтернативно, на придатній проміжній сполуці. Сполуки формули I можна одержати відповідно до наступних схем. Вхідна речовина є наявною у продажу або може бути одержана відповідно до відомих методів. Будь-які раніше визначені залишки і змінні будуть продовжувати й далі мати раніше визначені значення, якщо не зазначено інше. Сульфініліміни загальної формули VI можуть бути одержані за аналогією з T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12, шляхом конденсації арилкетону IV і сульфонаміду V, наприклад, алкілсульфінаміду, найкраще (R)-(+)-трет-бутилсульфінаміду, за присутності кислоти Льюїса, такої як, наприклад, алкоголят титану(IV), більш краще етилат титану(IV), в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, діетиловий ефір або, більш краще, ТГФ. Перетворення сульфініліміну VI на сульфінамід-складний ефір VII продовжують 20 UA 103272 C2 15 стереоселективно за допомогою хіральної спрямовуючої заміщуючої групи, як описано Tang & Ellman. Сульфінілімін VI можна вводити у реакцію за умов реакції Реформатського з єнолятом цинку, генерованим, наприклад, з алкілбромдифторацетату, краще етилбромдифторацетату, активованого цинковим пилом при температурі в діапазоні від температури оточуючого середовища до підвищеної, краще при 23-60 °C в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, діетиловий ефір або, більш краще, ТГФ. Спирт VIII може бути одержаний шляхом відновлення етилового складного ефіру VII гідридом лужного металу, краще борогідридом літію або алюмогідридом літію в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, діетиловий ефір або, більш краще, ТГФ. Гідроліз хіральної спрямовуючої заміщуючої групи в сульфінамід-спирті VIII з одержанням аміноспирту IX може бути виконаний неорганічною кислотою, наприклад, сірчаною кислотою або, краще, соляною кислотою в розчиннику, такому як простий ефір, наприклад, діетиловий ефір, ТГФ або, більш краще, 1,4-діоксан. Дифтор-амінооксазини X можуть бути одержані за реакцією аміноспирту IX з бромціаном в розчиннику, такому як спирт, краще етанол. 20 Схема 1: Синтез XIII Відновлення нітрогрупи в амінооксазині X до аніліну XI можна вконати шляхом гідрування з використанням каталізаторів, таких як Pd/C у протонних розчинниках, таких як спирти, краще етанол або метанол. 5 10 21 UA 103272 C2 5 Селективние амідне сполучення аніліну XI і карбонової кислоти з одержанням аміду XIII можна вконати з гідратом хлориду 4-(4,6-диметокси[1.3.5]триазин-2-іл)-4-метилморфолінію (DMTMM) в розчиннику, такому як метанол. 2" Аніліни формули XI", де R приймає значення галоген або нижчий алкіл, можна, крім того, перетворити на йодні похідні формули XIII" за допомогою йодонієвих донорних систем з використанням йодидів, як джерело йодиду, подібних, наприклад, йодиду амонію, разом з сильним окисником, подібним, наприклад, пероксиду водню, в полярному розчиннику, подібному, наприклад, оцтової кислоті, і як описано дослідником N. Narender й ін. в Tetrahedron Letters 48 (2007) 6124-6128. NH2 NH2 3 R N O H2N 4 F 2' R 10 15 F 3 R N 5 R O H2N 5 R 4 R F 2' R I F R XI' XIII' Схема 2: Синтези сполук формули XIII' Інша типова методика одержання сполук формули I проілюстрована на Схемі 3. Схема 3: Синтез проміжних сполук XI Сульфініліміни загальної формули XVI можуть бути одержані за аналогією з описом, згаданим вище, одержання сульфінілімінів загальної формули VI. Перетворення сульфініліміну XVI на сульфінамідний складний ефір XVII продовжують 22 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 шляхом, аналогічним раніше описаному шляху одержання сульфінамідного складного ефіру VII. 4 5 Спирт загальної формули XIX, де R і R означають водень, може бути одержаний знову ж 4 5 шляхом, аналогічним описаним вище для спирту VIII. Спирти загальної формули XVIII, де R і R означають C1-7-алкіл, можуть бути одержані по реакції сульфінамідного складного ефіру XVII з надлишоком металорганічного реагенту, що несе відповідні C1-7-алкільні групи, такого як C1-7алкіллітієва або C1-7-алкілмагнієва галогенідна сполука, у ефірних розчинниках, таких як діетиловий ефір або ТГФ, при температурах між -78 °C і температурою оточуючого середовища. Гідроліз хіральної спрямовуючої заміщуючої групи в сульфінамід-спирті загальної формули XVIII продовжують шляхом, аналогічним описаним вище для сульфінамідного складного ефіру VIII з одержанням у даному випадку аміноспирту XIX. Амінооксазини загальної формули XX можна знову ж одержати, як описано вище по реакції аміноспирту XIX з бромціаном у розчиннику, такому як спирт, краще етанол. Захист аміногрупи у сполуках загальної формули XX з одержанням арилбромідів загальної формули XXI можна виконати за допомогою триарилметилхлоридів, таких як трифенілметилхлорид (Tr-Cl), п-метоксифенілдифенілметилхлорид (MMTr-Cl), ди(пметоксифеніл)фенілметилхлорид (DMTr-Cl) або три(п-метоксифеніл)метилхлорид (TMTr-Cl), краще DMTr-Cl, в основних умовах, наприклад, за присутності аміну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, в хлорованному розчиннику, такому як дихлорметан або хлороформ, при температурах між 0 °C і температурою оточуючого середовища. Арилброміди загальної формули XXI можна вводити у реакцію з еквівалентами аміаку, такими як імін бензофенону, за присутності придатного каталізатора на основі перехідного металу, такого як біс(дибензиліденацетон)паладій (0) ((dba) 2Pd) або трис(дибензиліденацетон)дипаладій (0) ((dba) 3Pd2)), і придатного ліганду, такого як рац-2,2'біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил (рац-BINAP), 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'триізопропілбіфеніл (X-PHOS) або 2-ди-трет-бутилфосфіно-2',4',6'-триізопропілбіфеніл (т-Bu Xphos), за присутності основи, такої як трет-бутилат натрію, фосфат калію або карбонат цезію, в придатному розчиннику, такому як толуол або 1,4-діоксан, в інертній атмосфері, такій як азот або аргон, при температурах між 80 і 110 °C, з одержанням сполук загальної формули XXII. Альтернативно, реакція арилбромідів загальної формули XXI з гексаметилдисилазид літію за присутності придатного каталізатора на основі перехідного металу і придатного ліганду, таких як згадані вище, з дотриманням протоколу, як, наприклад, описано дослідником J.F. Hartwing й ін. в Organic Letters 3(17), 2729-32 (2001) може привести до аміну загальної формули XI. Зняття захисту обох аміногруп в сполуках загальної формули XXII можна досягти за допомогою однореакторної методики шляхом, по-перше, їх реакції з сильною органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, в хлорованних розчинниках, таких як дихлорметан або хлороформ, в безводних умовах при температурах між 0 °C і температурою оточуючого 1 середовища, для відщеплення P -групи, й потім шляхом додавання води для розщеплення іміну бензофенону й реакції при температурі оточуючого середовища з одержанням діамінів загальної формули XI, які можна перетворити на сполуки загальної формули I, як описано вище. 23 UA 103272 C2 Boc NH2 O + O 3 R N O O O F 3 R N + N N Boc O O + N O F F N F XXIII HN XXIV Boc HN 1 O R N 3 R R OH O F O F 2 X 1 + X [R ]n [R ]n H N O 3 R N F 2 2 [R ]n Boc HN 3 R N Boc O H2N F F F 2 2 [R ]n [R ]n XXVI XXV NH2 H N 1 R O 3 R N F O F 2 [R ]n 5 10 15 20 I 4 5 Схема 4: Синтез сполук формули I з R , R =H Захист аміногрупи в сполуках загальної формули X з одержанням нітроарильних похідних 2 загальної формули XXIII, де R приймає значення водень, фтор, хлор або нижчий алкіл, можна виконати ди-трет-бутил-дикарбонатом в основних умовах, наприклад, за присутності аміну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурах між 0 °C і температурі оточуючого середовища і за присутності 4-диметиламінопіридину як каталізатора. Селективне відщеплення однієї з трет-бутоксикарбонільних груп в сполуках загальної формули XXIII можна виконати за допомогою кислоти, такої як трифтороцтова кислота, з одержанням сполук загальної формули XXIV разом із невеликими кількостями сполук загальної формули X. Відновлення нітрогрупи в амінооксазині XXIV до аніліну XXV можна вконати шляхом гідрування з використанням каталізаторів, таких як Pd/C у протонних розчинниках, таких як спирти, краще етанол або метанол. Амідне сполучення аніліну XXV і карбонової кислоти з одержанням амідів загальної формули XXVI можна вконати в розчиннику, такому як метанол, з гідратом хлориду 4-(4,6диметокси[1.3.5]триазин-2-іл)-4-метилморфолінію (DMTMM) або іншими агентами конденсації, такими як гексафторфосфат O-(бензотриазол-1-іл)-N, N,N",N'-тетраметилуронію (HBTU) або гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N'-тетраметилуронію (HATU), за присутності аміну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, в розчиннику, такому як ацетонітрил або N, N-диметилформамід, при температурах між 0 °C і температурою оточуючого середовища. Відщеплення захисної трет-бутокси-карбонільної групи в in сполуці загальної формули XXVI 24 UA 103272 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з одержанням сполуки загальної формули I можна вконати за допомогою кислоти, такої як трифтороцтова кислота, в інертних розчинниках, таких як дихлорметан, при температурах між 0 °C і температурою оточуючого середовища. Відповідні фармацевтично-прийнятні солі з кислотами можна одержати за стандартними методиками, відомими спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, шляхом розчинення сполуки формули I в придатному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або ТГФ, і додавання необхідної кількості відповідної кислоти. Продукти звичайно можна виділяти шляхом фільтрування або хроматографії. Перетворення сполуки формули I на фармацевтичноприйнятну сіль з основою можна провести шляхом обробки такої сполуки такою основою. Одним можливим методом утворення такої солі є, наприклад, додавання 1/n еквівалентів основи, такої як, наприклад M(OH) n, де M = катіон металу або амонію, та n = число гідроксидних аніонів, до розчину сполуки в придатному розчиннику (наприклад, етанолі, суміші етанол-вода, суміші тетрагідрофуран-вода), і видалення розчиннику шляхом упарювання або ліофілізації. У тій частині, у якій їх одержання не описане в прикладах, сполуки формулы I, а також всі продукти - проміжні сполуки, можуть бути одержані за аналогічними способами, або відповідно до способів, викладених в даному описі. Вихідні речовини доступні для придбання, відомі в рівні техніки, або можуть бути одержані способами, відомими в рівні техніки або по аналогіі з ними. Слід розуміти, що сполуки загальної формули I в даному винаході можуть бути дериватизовані за функціональними групами з забезпеченням похідних, які здатні перетворюватися назад на вихідну сполуку in vivo. Фармакологічні тести Сполуки формули I та їх фармацевтично-прийнятні солі мають цінні фармакологічні властивості. Було встановлено, що сполуки даного винаходу асоційовані із інгібуванням активності BACE1 і/або BACE2. Сполуки досліджували відповідно до тесту, наведеного нижче. Клітинний Aβ-знижувальний аналіз: Клітини HEK293 людини, які стабільно трансфектовані вектором, що експресує кДНК APP wt-гену людини (APP695) застосовували для оцінювання потенціалу сполук в клітинному аналізі. Клітини висівали в 96-лункові мікротитраційні планшети в середовище для культивування клітин (Iscove, плюс 10 % (об./об.) фетальної бичачої сироватки, глутамін, пеніцилін/стрептоміцин) до приблизно 80 % ступеня змикання моношару, та додавали сполуки при 10x концентрації в 1/10 об'ємі середовища без FCS, що містить 8 % ДМСО (кінцеву концентрацію ДМСО утримували на значенні 0.8 % об./об.). Через 18-20 год. інкубації при 37 °C і 5 % CO2 в вологій камері супернатант культури збирали для визначення концентрацій Aβ40. 96-лункові ELISA планшети (наприклад, Nunc MaxiSorb) покривали моноклональним антитілом, яке специфічно розпізнає C-кінцеву ділянку Aβ40 (Brockhaus й ін., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998). Після блокування сайтів неспецифічного зв'язування за допомогою, наприклад, 1 % BSA, та промивання, супернатанти культури додавали до придатних розведень разом зі зв'язаним з пероксидазою хрону Aβ детектуючим антитілом (наприклад, антитілом 4G8, Senetek, Меріленд Хайтс, Міссурі) і інкубували впродовж 5-7 год. Потім лунки мікротитраційного планшету ретельно промивали Tris-забуференим соляним розчином що містить 0.05 % Tween 20, і аналізований зразок проявляли тетраметилбензидином/H2O2 в лимоннокислому буфері. Після зупинки реакції одним об'ємом 1 н. H 2SO4, реакційне середовище вимірювали в ELISA зчитувальному пристрої на довжині хвилі 450 нм. Концентрації Aβ в супернатантах культури розраховували із калібрувальних кривих, отриманих з відомими кількостями чистого Aβ пептиду. Аналіз інгібування BACE шляхом вимірювання клітинного розщеплення TMEM27: Аналіз використовує принцип інгібування розщеплення TMEM27 людини за допомогою ендогенного клітинного BACE2 в клітинній лінії Ins1e щурів, і викиду з поверхні клітин в культуральне середовище, з наступним детектуванням в ELISA аналізі. Інгібування BACE2 попереджує розщеплення і викид залежно від дозування. Стабільна клітинна лінія "INS-TMEM27" являє INS1e-похідну клітинну лінію з індукованою експресією (із застосуванням TetOn системи) повнорозмірної hTMEM27 залежно від доксициклину. Клітини культивують впродовж усього експерименту в RPMI1640+Glutamax (Invitrogen) пеніциліну/стрептоміцину, 10 % фетальної бичачої сироватки, 100 мМ пірувату, 5 мМ бета-меркаптоетанолу, 100 мкг/мл G418 і 100 мкг/мл гігроміцину і вирощують неприлиплу культуру при 37 °C в стандартному CO2-інкубаторі для культур клітин. Клітини INS-TMEM27 засівають в 96-лункові планшети. Через 2 дні до культури додають BACE2 інгібітор в діапазоні концентрацій, який необхідний для аналізу, і через додаткові дві години додають доксициклін до кінцевої концентрації 500 нг/мл. Клітини інкубують впродовж додаткових 46 годин і супернатант збирають для детектування викиду TMEM27. ELISA аналіз (з використанням пари мишачих анти-людських-TMEM27 антитіл, індукованих 25 UA 103272 C2 5 проти позаклітинного домену TMEM27) використовують для детектування TMEM27 в культуральному середовищі. EC50 для BACE2 інгібування розраховують з використанням зчитування даних ELISA для кожної концентрації інгібітору зі стандартним програмним забезпеченням для обробки кривих, таким як XLFit - програма обробки великоформатних таблиць Excel. Таблиця 1 IC50 значення вибраних прикладів Прикл. BACE1 BACE2 клітини актив. клітини актив. Aβ40 IC50 IC50 [мкМ] [мкМ] Структура O H2N Cl N H N 1 O N H N 2 F Cl H N 0.052 0.031 F 0.026 0.043 0.015 F N H N 4 F 0.087 F N O F 0.056 O O H2N F 0.013 F F H2N 3 0.035 F N O N 0.010 F O H2N F F N F N O F F F O H2N F N H N 5 Cl F N O F F 26 UA 103272 C2 Таблиця 1 IC50 значення вибраних прикладів Прикл. BACE1 BACE2 клітини актив. клітини актив. Aβ40 IC50 IC50 [мкМ] [мкМ] Структура O H2N N H N 6 F F F N F O F N N H N 8 0.052 0.018 0.074 F N H N F F O H2N F 0.087 O O 10 F F H N N 0.082 F N H2N 9 0.071 F O O N 0.015 0.180 F O Cl 0.049 F N H2N Cl 0.041 O H N 7 Cl 0.330 F H2N F 0.180 F N O F F N O H2N N H N 11 F N O F F 27 UA 103272 C2 Таблиця 1 IC50 значення вибраних прикладів Прикл. BACE1 BACE2 клітини актив. клітини актив. Aβ40 IC50 IC50 [мкМ] [мкМ] Структура O H2N Cl N 12 H N N O N H N 13 0.023 0.069 0.008 0.024 0.290 19.220 0.009 0.052 0.091 1.540 F N O F F F O H2N Cl F N F F F F O H2N O N H N 14 O N H N 15 F F F F O H2N Cl F N F N O F F F O H2N F N H N 16 N F N O F F 28