Похідні піразинооксазепіну

Реферат: Винахід стосується сполуки, що активує рецептор серотоніну 5-НТ2С, корисної для лікування симптому з боку нижніх сечовивідних шляхів, ожиріння і раку, яка представлена формулою (І0): R1' N R3' N R2' O NH , (I0) UA 108357 C2 (12) UA 108357 C2 де кожен символ є таким, як визначено в описі, або її солі. R1' N O R2' (I0) R3' N NH UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується похідного піразинооксазепіну, що має надзвичайну активність по активуванню рецептора серотоніну 5-HT2C і корисного як агент для профілактики або лікування симптому з боку нижніх сечовивідних шляхів, ожиріння і/або випадіння органу і т. і. (Передумови створення винаходу) Рецептор серотоніну 5-HT2C є одним з рецепторів біологічного трансміттера серотоніну, який в основному зустрічається в центральній нервовій системі і контролює багато фізіологічних функцій in vivo. Показовим прикладом є контроль апетиту. Було показано в дослідженні використовуючи гризунів, що стимулювання центрального рецептора серотоніну 5-HT2C зменшує харчову поведінку (апетит), що призводить до зменшення маси тіла. Також повідомлялось, що, і у людей також, введення активатора рецептора серотоніну 5-HT2C пригнічує апетит і зменшує масу тіла (дивись не-патентний документ 1). Крім того, було показано, що в тесті на щурах, використовуючи активатор рецептора серотоніну 5-HT2C, що стимулює центральний рецептор серотоніну 5-HT2C пригнічуючи депресійнозалежну поведінку (дивись не-патентний документ 2), і також повідомлялось про ефективність для багатьох захворювань центральної нервової системи, таких як тривога і т. і. (дивись не-патентний документ 3). Рецептор серотоніну 5-HT2C також сильно експресується в парасимпатетичному ядрі і моторних нейронах в сакральному спинному мозку і вважається агентом контролю периферійних нервових функцій (дивись не-патентний документ 4). Також повідомлялось, що коли активатор рецептора серотоніну 5-HT2C вводиться щурам, викликається ерекція пенісу (дивись не-патентний документ 5) і збільшується уретральний опір (дивись патентний документ 1); всі ці дії пояснюють стимулювання рецептора серотоніну 5-HT2C в сакральному спинному мозку. Для активаторів рецептора серотоніну 5-HT2C, можливо багато клінічних застосувань, де особливо очікувані лікарські засоби для лікування ожиріння, антидепресанти, антитривожні лікарські засоби, терапевтичні лікарські засоби для лікування еректильної дисфункції у чоловіків і терапевтичні лікарські засоби для лікування стресового нетримання сечі і т. і. Крім того, активатор рецептора серотоніну 5-HT2C корисний як лікарський засіб для профілактики або лікування захворювання викликаного випадінням органу з нормлаьного положення внаслідок слабкості м'язів тазового дна, наприклад, випадіння органу (наприклад, тазове випадіння органу, генітальне випадіння, маткове випадіння, випадіння міхура, випадіння нирки, уретральне випадіння, уретральна гіперрухливість, грижа, ректоцеле, цистоцеле, розрив сухожильного центру проміжності, грижа тазового дна і т. і.) (дивись, наприклад, патентний документ 2). "Тазове випадіння органу" є захворюванням, при якому передня стінка вагіни, задня стінка вагіни, матка, вагінальний залишок після гістеректомії або опускання сечового міхура і випячування назовні вагінального отвору, і крім того, ректальне випадіння характеризується симптомом опущення і протрузії з анальної області прямої кишки. Крім того, цистозеле і ентероцеле є захворюваннями, при яких сечовий міхур і тонка кишка опускаються і висовуються назовні вагінального отвору (дивись, наприклад, не-патентний документ 6 і не-патентний документ 7). Такі опускання стають помітними, коли короткочасно піднімається абдомінальний тиск, як наслідок деформації або перенесення важкої ваги і т. і. Ці захворювання широко розповсюджені у жінок, пологи, старінні і ожиріння є відомими факторами ризику, і одним з припущень, що ж обумовлює ці захворювання, є слабкість м'язів тазового дна, фасцій і перівісцеральної з'єднувальної тканини, що підтримує тазові органи, включаючи міхур і т.і… М'язи тазового дна є м'язами скелету, що з'єднані з тазом утворюючи гамак, постійно підтримуючи деяку форму і підтримуючи органи в тазі від опускання. При тазовому випадіння органу, ректальному випадіння, цистозеле і ентероцеле, навантаження на орган стає нестерпним оскільки ослаблені ці м'язи стінок тазу, що призводить до опускання тазових органів і прямої кишки (дивись, наприклад, не-патентний документ 6 і не-патентний документ 7); вважають, що коли сильно підвищується абдомінальний тиск, збільшення тиску стає нестерпним і протрузії стають більш помітними. З іншого боку, повідомлялось, що коли підвищується абдомінальний тиск, сечовий міхур стискається, рефлекс через сечовий міхур – спинний мозок – м'язи стінок тазу і уретру викликає скорочення м'язів стінок тазу і уретрального сфінктера, що збільшує уретральний внутрішній тиск, таким чином перешкоджаючи нетриманню сечі (дивись, наприклад, не-патентний документ 8). Аналогічно, при підвищенні абдомінального тиску, м'язи стінок тазу рефлективного скорочуються перешкоджаючи не тільки нетриманню сечі, але також опусканню органів тазу, включаючи міхур, тонку кишку (дивись, наприклад, патентний документ 2). Коли мається захворювання в цьому рефлекторному шляху або м'язах стінок таза, не можна отримати достатнє скорочення м'язів стінок таза і запобігти опусканню 1 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 органів, включаючи міхур, тонка кишка стає неадекватною. Випадіння органу є захворюванням, де органи стінок таза (сечовивідні шляхи, міхур, матка, тонка кишка, пряма кишка і т. і.) і т. і. випинаються з вагінального отвору або ректального отвору назовні внаслідок недостатньої сили стискання м'язів стінок таза. Випадіння органу включає ректальне випадіння, маткове випадіння, уретральне випадіння, цистозеле, ентероцеле і т. і., в залежності від виду органу, що випадає. Відома конденсована гетероциклічна сполука, що активує рецептор серотоніну 5-HT2C (дивись, наприклад, патентні документи 3 і 4). Крім того, відомо, що сполуки, які зв'язують рецептор серотоніну 5-HT2C корисні при лікуванні стресового нетримання сечі і т. і. (наприклад, дивись патентні документи 5-9). Однак, також відомі конденсовані гетероциклічні сполуки, такі як бензодіазепіни, піридооксазепіни і т. і. (дивись, наприклад, патентні документи 10 і 11). [Галузь техніки] [патентні документи] патентний документ 1: WO04/096196 патентний документ 2: WO07/132841 патентний документ 3: WO02/040457 патентний документ 4: WO08/108445 патентний документ 5: WO02/083863 патентний документ 6: WO03/097636 патентний документ 7: WO04/000829 патентний документ 8: WO04/000830 патентний документ 9: WO02/008178 патентний документ 10: WO04/067008 патентний документ 11: JP-A-2006-056881 [не-патентні документи] не-патентний документ 1: Expert Opinion on Investigational Drugs, 2006, vol. 15, p. 257-266 не-патентний документ 2: J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, vol. 286, p. 913-924 не-патентний документ 3: Pharmacology Biochemistry Behavior, 2002, vol. 71, p. 533-554 не-патентний документ 4: Neuroscience, 1999, vol. 92, p. 1523-1537 не-патентний документ 5: Eur. J. Pharmacol., 2004, vol. 483, p. 37-43 не-патентний документ 6: Lancet, 2007, vol. 369, p. 1027-38 не-патентний документ 7: European Urology, 2007, vol. 51, p. 884-886 не-патентний документ 8: American Journal of Physiology Renal Physiology, 2004, vol. 287, p. F434-441. Опис винаходу Проблеми, що вирішуються винаходом Існує потреба в створені сполуки, що має здатність активувати рецептор серотоніну 5-HT2C, яка є корисною як агент для профілактики або лікування симптому з боку нижнього сечовивідного тракту, ожиріння і/або випадіння органу і т. і., і має надзвичайні властивості з огляду на селективність до рецептора, ефективність, тривалості дії, специфічності, низької токсичності і т. і. Представлений винахід покликаний забезпечити похідне піразинооксазепіну, що має активувальну дію щодо рецептора серотоніну 5-HT2C і т. і., яке має хімічну структуру відмінну від структури відомих сполук (включаючи згадані вище сполуки), і агент, що містить похідне піразинооксазепіну для профілактики або лікування захворювань, таких як симптом з боку нижнього сечовивідного тракту, ожиріння і/або випадіння органу і т. і. Засоби вирішення проблем Винахідники провели інтенсивні дослідження для вирішення згаданих вище проблем і знайшли, що сполука представлена наступною формулою (I 0) або її сіль має надзвичайну активність по активуванню рецептора серотоніну 5-HT2C, і провели наступні дослідження, які привели до створення представленого винаходу. Відповідно, представлений винахід стосується [1] сполуки представленої формулою (I0) R2' 1' O R N (I0) 55 R3' NH N 2 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де 1 R 'є (1) морфолініл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (2) піперидил, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (3) піролідиніл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщеною C1-6 алкоксигрупою(ами), (4) піроліл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (5) імідазоліл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл; 2 R ' є атом водню або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C1-6 алкоксигрупою(ами); і 3 R ' є атом водню, атом галогену або C1-6 алкіл, або її солі [тут далі іноді згадується як сполука (I0)]; 1 [2] сполуки згаданої вище в [1], де R ' є (1) морфолініл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (2) піперидил, заміщений C1-6 алкілом(ами), (3) піролідиніл, заміщений C1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщений C1-6 алкоксигрупою(ами), (4) піроліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), (5) імідазоліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл; [3] сполуки представленої формулою (I) де 1 R є морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 алкокси, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами), C3-6 циклоалкіл або C3-6 циклоалкеніл; і 2 R є атом водню або C1-6 алкіл, або її солі [тут далі іноді згадується як сполука (I)]; 1 [4] сполуки згаданої вище в [3], де R є морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 алкокси або C3-6 циклоалкілом, або її солі; 1 [5] сполуки згаданої вище в [3], де R є морфоліно, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з метилу і етилу, N-метил-N-(1-метилетил)аміно, ізопропокси або циклопропілу; і 2 R є атом водню або метил, або її солі; [6] 3-(1-метилетокси)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [7] 3-(3-метилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [8] 6-метил-3-(морфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [9] 6-метил-3-(3-метилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; 3 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [10] N-метил-N-(1-метилетил)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін-3-аміну або його солі; [11] 3-(3-етилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [12] 3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [13] 3-(2-метилпіперидин-1-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [14] 3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепіну або його солі; [15] пролікарської форми сполуки за будь-яким згаданим вище в [1] - [14] або її солі; [16] медикаменту, що містить сполуку за будь-яким згаданим вище в [1] - [14], або її сіль, або її пролікарську форму; [17] медикаменту за згаданим вище в [16], який є активатором рецептора серотоніну 5-HT2C; [18] медикаменту за згаданим вище в [16], який є лікарським засобом для профілактики або лікування симптому з боку нижніх сечовивідних шляхів, ожиріння і/або випадіння органу; [19] способу профілактики або лікування симптому з боку нижніх сечовивідних шляхів, ожиріння і/або випадіння органу у ссавця, що включає введення ссавцю ефективної кількості сполуки за будь-яким згаданим вище в [1] - [14], або її солі, або її пролікарської форми; [20] застосування сполуки за будь-яким згаданим вище в [1] - [14], або її солі, або її пролікарської форми для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування симптому з боку нижніх сечовивідних шляхів, ожиріння і/або випадіння органу; і т. і. Дія винаходу Оскільки сполука (I0) або її пролікарська форма має надзвичайну активність по активації рецептора серотоніну 5-HT2C, вона є корисною як безпечний лікарський засіб для профілактики або лікування будь-якого серотоніну 5-HT2C-пов'язаного захворювання, наприклад, симптому з боку нижнього сечовивідного тракту, ожиріння і/або випадіння органу і т. і. [Засоби здійснення винаходу] Визначення кожного символу у формулі (I0) приведено детально далі. "C1-6 алкіл" в представленому винаході означає, якщо не вказано інше, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, 1-етилпропіл, гексил, ізогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-етилбутил і т. і. "C1-6 алкоксигрупа" в представленому винаході означає, якщо не вказано інше, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, ізопентилокси, неопентилокси, 1-етилпропілокси, гексилокси, ізогексилокси, 1,1диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 2-етилбутилокси і т. і. "C3-6 циклоалкіл" в представленому винаході означає, якщо не вказано інше, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і т. і. 1 "Морфолініл" "морфолінілу, необов'язково заміщеного C1-6 алкілом(ами)'' для R ' може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C1-6 алкілу". Кількість "C1-6 алкілів" не обмежується доки можливе заміщення, і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні два або більше "C 1-6 алкілів", вони можуть бути однаковими або різними. Як "морфолініл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами)'' переважним є морфолініл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C 1-6 алкілами, більш переважним є морфолініл (переважно, морфоліно) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилом, етилом), і переважними є морфоліно, метилморфоліно переважно, 3-метилморфоліно) і етилморфоліно (переважно, 3етилморфоліно). В інших втіленнях, як "морфолініл, необов'язково заміщений C 1-6 алкілом(ами)", переважним є морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами). 1 "Піперидил" "піперидилу, необов'язково заміщеного C1-6 алкілом(ами)'' для R ' може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C 1-6 алкілу". Кількість "C1-6 алкілів" не обмежується доки можливе заміщення і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні два або більше "C 1-6 алкілів", вони можуть бути однаковими або різними. Як "піперидил, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами)", переважним є піперидил, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C 1-6 алкілами, більш переважним є піперидил (переважно, піперидинo) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилами), і ще більш переважним є метилпіперидинo (переважно, 2-метилпіперидинo). В інших втіленнях, як "піперидил, необов'язково заміщений C 1-6 алкілом(ами)", переважним є піперидил заміщений C1-6 алкілом(ами), більш переважним є піперидил заміщений 1-3 4 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, і більш переважним є піперидил (переважно, піперидинo) заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилами). "Піролідиніл" "піролідинілу, необов'язково заміщеного C 1-6 алкілом(ами) необов'язково 1 заміщеного C1-6 алкоксигрупою(ами)" для R ' може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають з "C1-6 алкілу(ів) необов'язково заміщеного C1-6 алкоксигрупою(ами)". Тут, "C1-6 алкіл(и) необов'язково заміщений C1-6 алкоксигрупою(ами)" є згаданим вище "C1-6 алкілом" необов'язково заміщеним будь-якою кількістю (переважно, 1-3, більш переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісників, що вибирають із згаданої вище "C 1-6 алкоксигрупи". Коли присутні дві або більше "C1-6 алкоксигруп", вони можуть бути однаковими або різними. Кількість "C1-6 алкілу(ів) необов'язково заміщеного C1-6 алкоксигрупою(ами)", що може мати "піролідиніл", не обмежується доки можливе заміщення, і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні дві або більше "C 1-6 алкілів необов'язково заміщених C1-6 алкоксигрупою(ами)", вони можуть бути однаковими або різними. Як "піролідиніл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщеним C1-6 алкоксигрупою(ами)", переважним є піролідиніл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) "C1-6 алкілами необов'язково заміщеними 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами", більш переважним є піролідиніл (переважно, 1-піролідиніл) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) "C1-4 алкілами (переважно, метилами) необов'язково заміщеними 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси)", і переважними є метилпіролідиніл (переважно, 2-метилпіролідин-1-іл) і (метоксиметил)піролідиніл (переважно, 2-(метоксиметил)піролідин-1-іл). В іншому втіленні, як "піролідиніл, необов'язково заміщений C 1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщеним C1-6 алкоксигрупою(ами)", переважним є піролідиніл, заміщений C 1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщеним C1-6 алкоксигрупою(ами), більш переважним є піролідиніл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) "C 1-6 алкілами необов'язково заміщеними 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами", і більш переважним є піролідиніл (переважно, 1-піролідиніл) заміщений 1 або 2 (переважно 1) "C1-4 алкілами (переважно, метилами) необов'язково заміщеними 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси)". 1 "Піроліл" "піролілу, необов'язково заміщеного C1-6 алкілом(ами)" для R ' може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C1-6 алкілу". Кількість "C1-6 алкілів" не обмежується доки можливе заміщення, і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2). Коли присутні два або більше "C1-6 алкілів", вони можуть бути однаковими або різними. Як "піроліл, необов'язково заміщений C 1-6 алкілом(ами)", переважним є піроліл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкілами, більш переважним є піроліл (переважно, 1-піроліл) необов'язково заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами (переважно, метилами), і більш переважним є диметилпіроліл (переважно, 2,5-диметилпірол-1-іл). В інших втіленнях, як "піроліл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами)", переважним є піроліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), більш переважним є піроліл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкілами і ще більш переважним є піроліл (переважно, 1-піроліл) заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами (переважно, метилами). 1 "Імідазоліл" "імідазолілу, необов'язково заміщеного C 1-6 алкілом(ами)" для R ' може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C1-6 алкілу". Кількість "C1-6 алкілів" не обмежується доки можливе заміщення, і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні два або більше "C 1-6 алкілів", вони можуть бути однаковими або різними. Як "імідазоліл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами)", переважним є імідазоліл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C 1-6 алкілами, більш переважним є імідазоліл (переважно, 1-імідазоліл) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилами) і ще більш переважним є метилімідазоліл (переважно, 2-метилімідазол-1-іл). В іншому втіленні, як "імідазоліл, необов'язково заміщений C 1-6 алкілом(ами)", переважним є імідазоліл заміщений C1-6 алкілом(ами), більш переважним є імідазоліл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, і більш переважним є імідазоліл (переважно, 1-імідазоліл) заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами). "Аміногрупа" "аміногрупи, необов'язково заміщеної 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і 1 фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу" для R ' може бути заміщеною 1 або 2 замісниками, що вибирають 5 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з (a) згаданого вище "C1-6 алкілу" необов'язково заміщеного будь-якою кількістю (переважно, 13, більш переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісників, що вибирають із згаданого вище "C3-6 циклоалкілу" і фенілу, і (b) згаданого вище "C 3-6 циклоалкілу". Коли присутні два замісники, вони можуть бути однаковими або різними. Як "аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C 1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу", переважною є аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, більш переважною є аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C 1-4 алкілу (переважно, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, втор-бутилу) необов'язково заміщеного 13 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу (переважно, циклопропілу) і фенілу, і (b) C 3-6 циклоалкілу (переважно, циклобутилу) і переважною є аміногрупа, N-(1-метилетил)аміногрупа, N-метил-N-пропіламіногрупа, N-метил-N(1-метилетил)аміногрупа, N-метил-N-(1-метилпропіл)аміногрупа, N-етил-N-(1метилетил)аміногрупа, N-циклопропілметил-N-метиламіногрупа, N-(1-метилетил)-N(фенілметил)аміногрупа і N-циклобутил-N-метиламіногрупа. В іншому втіленні, як "аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу", переважною є "ди(C1-6 алкіл)аміногрупа". 1 Прикладами "C1-6 алкілсульфанілу" для R ' є метилсульфаніл, етилсульфаніл, пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, бутилсульфаніл, ізобутилсульфаніл, вторбутилсульфаніл, трет-бутилсульфаніл, пентилсульфаніл, ізопентилсульфаніл, неопентилсульфаніл, 1-етилпропілсульфаніл, гексилсульфаніл, ізогексилсульфаніл, 1,1диметилбутилсульфаніл, 2,2-диметилбутилсульфаніл, 3,3-диметилбутилсульфаніл, 2етилбутилсульфаніл і т. і. Як "C1-6 алкілсульфаніл", переважним є C1-4 алкілсульфаніл і більш переважним є ізопропілсульфаніл. "C1-6 алкоксигрупа" "C1-6 алкоксигрупи, необов'язково заміщеної C3-6 циклоалкілом(ами)" для 1 R ' може бути заміщеною будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C 3-6 циклоалкілу". Кількість "C3-6 циклоалкілів" не обмежується доки можливе заміщення і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні два або більше "C3-6 циклоалкілів", вони можуть бути однаковими або різними. Як "C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами)", переважною є C1-6 алкоксигрупа необов'язково заміщена 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1) C3-6 циклоалкілами, більш переважним є C1-4 алкоксигрупа (переважно, етоксигрупа, ізопропоксигрупа) необов'язково заміщена 1 або 2 (переважно 1) C 3-6 циклоалкілами (переважно, циклопропілами) і переважною є циклопропілетоксигрупа (переважно, 1циклопропілетоксигрупа) і ізопропоксигрупа. 1 Як "C3-6 циклоалкіл" для R ', переважними є циклопропіл і циклопентил. 1 Прикладами "C3-6 циклоалкенілу" для R ' є циклопропеніл (наприклад, 1-циклопропен-1-іл, 2циклопропен-1-іл), циклобутеніл (наприклад, 1-циклобутен-1-іл, 2-циклобутен-1-іл), циклопентеніл (наприклад, 1-циклопентен-1-іл, 2-циклопентен-1-іл, 3-циклопентен-1-іл група), циклогексеніл (наприклад, 1-циклогексен-1-іл, 2-циклогексен-1-іл, 3-циклогексен-1-іл) і т. і. Як "C3-6 циклоалкеніл", переважним є циклопентеніл і більш переважним є 1-циклопентен-1іл. 1 R ' є переважно (1) морфолініл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (2) піперидил, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (3) піролідиніл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) "C1-6 алкілами необов'язково заміщеними 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами", (4) піроліл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкілами, (5) імідазоліл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу і фенілу, і 6 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа необов'язково заміщена 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C3-6 циклоалкілами, (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл, більш переважно, (1) морфолініл (переважно, морфоліно) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами, етилами), (2) піперидил (переважно, піперидинo) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилами), (3) піролідиніл (переважно, 1-піролідиніл) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) "C1-4 алкілами (переважно, метил) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси)", (4) піроліл (переважно, 1-піроліл) необов'язково заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами (переважно, метилами), (5) імідазоліл (переважно, 1-імідазоліл) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-4 алкілу (переважно, метил, етил, пропіл, ізопропіл, втор-бутил) необов'язково заміщенjuj 1 або 2 (переважно 1) замісниками, що вибирають з C 3-6 циклоалкілу (переважно, циклопропілу) і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу (переважно, циклобутилу), (7) C1-4 алкілсульфаніл, (8) C1-4 алкоксигрупа (переважно, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщена 1 або 2 (переважно 1) C3-6 циклоалкілами (переважно, циклопропілами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл, більш переважно, (1) морфоліно, метилморфоліно (переважно, 3-метилморфоліно) або етилморфоліно (переважно, 3-етилморфоліно), (2) метилпіперидинo (переважно, 2-метилпіперидинo), (3) метилпіролідиніл (переважно, 2-метилпіролідин-1-іл) або (метоксиметил)піролідиніл (переважно, 2-(метоксиметил)піролідин-1-іл), (4) диметилпіроліл (переважно, 2,5-диметилпірол-1-іл), (5) метилімідазоліл (переважно, 2-метилімідазол-1-іл), (6) аміногрупа, N-(1-метилетил)аміногрупа, N-метил-N-пропіламіногрупа, N-метил-N-(1метилетил)аміногрупа, N-метил-N-(1-метилпропіл)аміногрупа, N-етил-N-(1метилетил)аміногрупа, N-циклопропілметил-N-метиламіногрупа, N-(1-метилетил)-N(фенілметил)аміногрупа або N-циклобутил-N-метиламіногрупа, (7) ізопропілсульфаніл, (8) циклопропілетокси (переважно, 1-циклопропілетокси) або ізопропокси, (9) циклопропіл або циклопентил, або (10) циклопентеніл (переважно, 1-циклопентен-1-іл). 1 В іншому втіленні, R ' є переважно (1) морфолініл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (2) піперидил, заміщений C1-6 алкілом(ами), (3) піролідиніл, заміщений C1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщений C1-6 алкоксигрупою(ами), (4) піроліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), (5) імідазоліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл, більш переважно, 7 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1) морфолініл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (2) піперидил заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (3) піролідиніл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) "C1-6 алкілами необов'язково заміщеними 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами", (4) піроліл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкілами, (5) імідазоліл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C3-6 циклоалкілами, (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл, більш переважно, (1) морфолініл, необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами, етилами), (2) піперидил (переважно, піперидинo) заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами), (3) піролідиніл (переважно, 1-піролідиніл) заміщений 1 або 2 (переважно 1) "C1-4 алкілами (переважно, метилами) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси)", (4) піроліл (переважно, 1-піроліл) заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами (переважно, метилами), (5) імідазоліл (переважно, 1-імідазоліл) заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-4 алкілу (переважно, метил, етил, пропіл, ізопропіл, втор-бутил) необов'язково заміщеного 1 або 2 (переважно 1) замісниками, що вибирають з C 3-6 циклоалкілу (переважно, циклопропілу) і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу (переважно, циклобутилу), (7) C1-4 алкілсульфаніл, (8) C1-4 алкоксигрупа (переважно, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщена 1 або 2 (переважно 1) C3-6 циклоалкілами (переважно, циклопропілами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл. 1 Крім того, в іншому втіленні, R ' є переважно морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 алкокси необов'язково заміщений C3-6 циклоалкілом(ами), C3-6 циклоалкіл або C3-6 циклоалкеніл. 2 "C1-6 алкіл" "C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного C1-6 алкоксигрупою(ами)" для R ' може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданої вище "C1-6 алкоксигрупи". Кількість "C1-6 алкоксигруп" не обмежується доки можливе заміщення і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні дві або більше "C1-6 алкоксигруп", вони можуть бути однаковими або різними. Як "C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C1-6 алкоксигрупою(ами)", переважним є C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами, більш переважним є C1-4 алкіл (переважно, метил) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси) і переважними є метил і метоксиметил. 2 R ' є переважно водень або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами, більш переважно, водень або C1-4 алкіл (переважно, метил) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси), і більш переважно є атом водню, метил або метоксиметил. 2 В іншому втіленні, R ' є переважно водень або C1-6 алкіл. 3 R ' є переважно водень, атом галогену (переважно, хлор, бром) або C 1-4 алкіл (переважно, метил), більш переважно водень. Як сполука (I0), 1 переважною є сполука, де R ' є (1) морфолініл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, 8 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2) піперидил, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (3) піролідиніл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) "C1-6 алкілами необов'язково заміщеними 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами", (4) піроліл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкілами, (5) імідазоліл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа необов'язково заміщена 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C3-6 циклоалкілами, (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл {переважно, (1) морфолініл (переважно, морфоліно) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами, етилами), (2) піперидил (переважно, піперидинo) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами), (3) піролідиніл (переважно, 1-піролідиніл) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) "C1-4 алкілами (переважно, метилами) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси)", (4) піроліл (переважно, 1-піроліл) необов'язково заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами (переважно, метилами), (5) імідазоліл (переважно, 1-імідазоліл) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-4 алкілу (переважно, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, втор-бутилу) необов'язково заміщеного 1 або 2 (переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу (переважно, циклопропілу) і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу (переважно, циклобутилу), (7) C1-4 алкілсульфаніл, (8) C1-4 алкоксигрупа (переважно, етокси, ізопропокси група) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C3-6 циклоалкілами (переважно, циклопропіл групаs), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл [більш переважно, (1) морфоліно, метилморфоліно (переважно, 3-метилморфоліно) або етилморфоліно (переважно, 3-етилморфоліно), (2) метилпіперидинo (переважно, 2-метилпіперидинo), (3) метилпіролідиніл (переважно, 2-метилпіролідин-1-іл) або (метоксиметил)піролідиніл (переважно, 2-(метоксиметил)піролідин-1-іл), (4) диметилпіроліл (переважно, 2,5-диметилпірол-1-іл), (5) метилімідазоліл (переважно, 2-метилімідазол-1-іл), (6) аміногрупа, N-(1-метилетил)аміногрупа, N-метил-N-пропіламіногрупа, N-метил-N-(1метилетил)аміногрупа, N-метил-N-(1-метилпропіл)аміногрупа, N-етил-N-(1метилетил)аміногрупа, N-циклопропілметил-N-метиламіногрупа, N-(1-метилетил)-N(фенілметил)аміногрупа або N-циклобутил-N-метиламіногрупа, (7) ізопропілсульфаніл, (8) циклопропілетокси (переважно, 1-циклопропілетокси) або ізопропоксигрупа, (9) циклопропіл або циклопентил, або (10) циклопентеніл (переважно, 1-циклопентен-1-іл)]}, 2 R ' є атом водню або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами {переважно, водень або C1-4 алкіл (переважно, метил) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси) [більш переважно, водень, метил, метоксиметил]}, і 9 UA 108357 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R ' є атом водню, атом галогену або C1-6 алкіл [переважно, водень, атом галогену (переважно, хлор, бром) або C1-4 алкіл (переважно, метил)], або її сіль. В іншому втіленні, як сполука (I0), 1 переважною є сполука, де R ' є (1) морфолініл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), (2) піперидил, заміщений C1-6 алкілом(ами), (3) піролідиніл, заміщений C1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщений C1-6 алкоксигрупою(ами), (4) піроліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), (5) імідазоліл, заміщений C1-6 алкілом(ами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного замісником(ами), що вибирають з C 3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл {переважно, (1) морфолініл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (2) піперидил заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (3) піролідиніл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) "C1-6 алкілами необов'язково заміщеними 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами", (4) піроліл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2) C1-6 алкілами, (5) імідазоліл заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкілами, (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) замісниками, що вибирають з C3-6 циклоалкілу і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу, (7) C1-6 алкілсульфаніл, (8) C1-6 алкоксигрупа необов'язково заміщена 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C3-6 циклоалкілами, (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл [більш переважно, (1) морфолініл, необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами, етилами), (2) піперидил (переважно, піперидинo) заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкілами (переважно, метилами), (3) піролідиніл (переважно, 1-піролідиніл) заміщений 1 або 2 (переважно 1) "C 1-4 алкілами (переважно, метилами) необов'язково заміщеними 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси)", (4) піроліл (переважно, 1-піроліл) заміщений 1 або 2 C1-4 алкілами (переважно, метилами), (5) імідазоліл (переважно, 1-імідазоліл) заміщений 1 або 2 (переважно 1) C 1-4 алкілами (переважно, метилами), (6) аміногрупа, необов'язково заміщена 1 або 2 замісниками, що вибирають з (a) C1-4 алкілу (переважно, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, втор-бутилу) необов'язково заміщеного 1 або 2 (переважно 1) замісниками, що вибирають з C 3-6 циклоалкілу (переважно, циклопропілу) і фенілу, і (b) C3-6 циклоалкілу (переважно, циклобутилу), (7) C1-4 алкілсульфаніл, (8) C1-4 алкоксигрупа (переважно, етокси, ізопропокси) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C3-6 циклоалкілами (переважно, циклопропілами), (9) C3-6 циклоалкіл, або (10) C3-6 циклоалкеніл]}, 2 R ' є атом водню або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1-3 (переважно 1 або 2, більш переважно 1) C1-6 алкоксигрупами {переважно, водень або C1-4 алкіл (переважно, метил) необов'язково заміщений 1 або 2 (переважно 1) C1-4 алкоксигрупами (переважно, метокси) [більш переважно, водень, метил, метоксиметил]}, і 10 UA 108357 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R ' є атом водню, атом галогену або C1-6 алкіл [переважно, водень, атом галогену (переважно, хлор, бром) або C1-4 алкіл (переважно, метил)], або її сіль. Як сполука (I0), переважними є сполуки описані в наступних Прикладах 1-35 або їх солі, і зокрема, 3-(1-метилетокси)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін або його сіль (Приклад 2), 3-(3-метилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, 3-[(3R)3-метилморфолін-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 5), 6-метил-3-(морфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, (6S)-6метил-3-(морфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 6), 6-метил-3-(3-метилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, (6S)-6-метил-3-[(3R)-3-метилморфолін-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 7), N-метил-N-(1-метилетил)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін-3-амін або його сіль (Приклад 8), 3-(3-етилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, 3-[(3R)-3етилморфолін-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 9), 3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін або його сіль (Приклад 10), 3-(2-метилпіперидин-1-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін або його сіль (Приклад 12), і 3-(2-метилпіролідин-1-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін або його сіль (Приклад 13). Однак, в іншому втіленні як сполука (I0) переважною є сполука (I). Визначення кожного символу у формулі (I) приводиться детально далі. 1 "Морфоліно" "морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами)" для R може бути заміщений будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C 1-6 алкілу". Кількість "C1-6 алкілів" не обмежується доки можливе заміщення і є переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні два або більше "C1-6 алкілів", вони можуть бути однаковими або різними. Як "морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами)", переважним є морфоліно, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з метилу і етилу і переважним є морфоліно, метилморфоліно (наприклад, 3-метилморфоліно) і етилморфоліно (наприклад, 3етилморфоліно). 1 Прикладами "ди(C1-6 алкіл)аміногрупи" для R є аміногрупа дизаміщена замісниками, що вибирають із згаданого вище "C1-6 алкілу". Два "C1-6 алкіли" можуть бути однаковими або різними. Як "ди(C1-6 алкіл)аміногрупа", первеажною є аміногрупа дизаміщена однаковими або різними C1-3 алкілами (наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл) і більш переважною є N-метил-N-(1метилетил)аміногрупа. Як "C1-6 алкоксигрупа" "C1-6 алкоксигрупи, необов'язково заміщеної C3-6 циклоалкілом(ами)" 1 для R , переважною є етокси, ізопропоксигрупа і т. і. "C1-6 алкоксигрупа" може бути заміщеною будь-якою кількістю замісників, що вибирають із згаданого вище "C3-6 циклоалкілу". Кількість "C3-6 циклоалкілів" не обмежується доки можливе заміщення, переважно 1-3 (більш переважно 1 або 2, особливо переважно 1). Коли присутні два або більше "C3-6 циклоалкілів", вони можуть бути однаковими або різними. 1 Як "C1-6 алкоксигрупа, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами)" для R , первеажною є етокси і ізопропоксигрупа, яка може бути відповідно заміщена циклопропілом(ами) і переважною є 1-циклопропілетокси і ізопропокси. 1 Як "C3-6 циклоалкіл" для R , переважною є циклопропіл і циклопентил. 1 Прикладами "C3-6 циклоалкенілу" для R є циклопропеніл (наприклад, 1-циклопропен-1-іл, 2циклопропен-1-іл), циклобутеніл (наприклад, 1-циклобутен-1-іл, 2-циклобутен-1-іл), циклопентеніл (наприклад, 1-циклопентен-1-іл, 2-циклопентен-1-іл, 3-циклопентен-1-іл), циклогексеніл (наприклад, 1-циклогексен-1-іл, 2-циклогексен-1-іл, 3-циклогексен-1-іл) і т. і. Переважним є циклопентеніл і більш переважним є 1-циклопентен-1-іл. 1 R є переважно морфоліно, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з метилу і етилу; аміногрупа дизаміщена замісниками, що вибирають з C1-3 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу); етокси або ізопропокси, кожна з яких є необов'язково заміщеною циклопропілом(ами); циклопропіл; циклопентил; або циклопентеніл. 1 R більш переважно є морфоліно, метилморфоліно (переважно, 3-метилморфоліно), етилморфоліно (переважно, 3-етилморфоліно), N-метил-N-(1-метилетил)аміногрупа, 1 11 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклопропілетокси, ізопропокси, циклопропіл, циклопентил або циклопентеніл (переважно, 1циклопентен-1-іл). 1 В іншому втіленні, R є переважно морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 алкокси або C3-6 циклоалкілом. 1 R є більш переважно морфоліно, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з метилу і етилу, N-метил-N-(1-метилетил)аміногрупи, ізопропокси або циклопропілу. 2 Як "C1-6 алкіл" для R , переважним є метил. 2 R є переважно водень або метил. Як сполука (I), переважною є сполука, де 1 R є морфоліно, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з метилу і етилу; аміногрупа дизаміщена замісниками, що вибирають з C1-3 алкілу (наприклад, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу); етокси або ізопропокси, кожна з яких є необов'язково заміщеною циклопропілом(ами); циклопропіл; циклопентил; циклопентеніл [переважно, морфоліно, метилморфоліно (переважно, 3-метилморфоліно), етилморфоліно (переважно, 3етилморфоліно), N-метил-N-(1-метилетил)аміногрупа, 1-циклопропілетокси, ізопропокси, циклопропіл, циклопентил, циклопентеніл (переважно, 1-циклопентен-1-іл)]; і 2 R є атом водню або метил, або її сіль. В іншому втіленні, як сполука (I), переважною є сполука, де 1 R є морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), ди(C1-6 алкіл)аміно, C1-6 алкокси або C3-6 циклоалкілом [переважно, морфоліно, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з метилу і етилу, N-метил-N-(1-метилетил)аміногрупи, ізопропокси або циклопропілу]; і 2 R є атом водню або метил, або її сіль. Як сполука (I), переважними є сполуки наступних Прикладів 1-11 або їх солі, зокрема, 3-(1-метилетокси)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін або його сіль (Приклад 2), 3-(3-метилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, 3-[(3R)3-метилморфолін-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 5), 6-метил-3-(морфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, (6S)-6метил-3-(морфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 6), 6-метил-3-(3-метилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, (6S)-6-метил-3-[(3R)-3-метилморфолін-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 7), N-метил-N-(1-метилетил)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін-3-амін або його сіль (Приклад 8), 3-(3-етилморфолін-4-іл)-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін (переважно, 3-[(3R)-3етилморфолін-4-іл]-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін) або його сіль (Приклад 9), і 3-циклопропіл-6,7,8,9-тетрагідропіразино[2,3-f][1,4]оксазепін або його сіль (Приклад 10). Коли сполука (I0) або (I) є сіллю, прикладами солі є сіль з неорганічною основою, амонієва сіль, сіль з органічною основою, сіль з неорганічною кислотою, сіль з органічною кислотою, сіль з основною або кислою амінокислотою і т. і. Переважними прикладами солі з неорганічною основою є солі лужних металів, такі як натрієва сіль, калієва сіль і т. і.; солі лужноземельних металів, такі як кальцієва сіль, магнієва сіль, барієва сіль і т. і.; алюмінієва сіль і т. і. Переважними прикладами солі з органічною основою є солі з триметиламіном, триетиламіном, піридином, піколіном, етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, дициклогексиламіном, N,N’-дибензилетилендіаміном і т. і. Переважними прикладами солі з неорганічною кислотою є солі з хлорводневою кислотою, бромводневою кислотою, азотною кислотою, сірчаною кислотою, фосфорною кислотою і т. і. Переважними прикладами солі з органічною кислотою є солі з мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, трифтороцтовою кислотою, фумаровою кислотою, щавлевою кислотою, винною кислотою, малеїновою кислотою, лимонною кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, метаносульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, птолуолсульфоновою кислотою і т. і. Переважними прикладами солі з основною амінокислотою є солі з аргініном, лізином, орнітином і т. і. Переважними прикладами солі з кислою амінокислотою є солі з аспарагіновою кислотою, глутаміновою кислотою і т. і. Серед цих солей, фармацевтично прийнятні солі є переважними. Сполука (I0) або (I) може бути будь-яким гідратом, негідратом, сольватом і несольватом. 12 UA 108357 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 14 35 125 Сполука мічена ізотопом (наприклад, H, C, S, I і т. і.) і т. і. також охоплюється сполуками (I0) і (I). 1 2 Крім того, дейтерована сполука (I0) або (I), де H замінений H(D), також охоплюється сполуками (I0) або (I). Способи одержання сполук (I0) і (I) представленого винаходу розкриваються далі. В кожному з наступних способів одержання, вихідні сполуки і проміжні сполуки можна використати у формі солей. Прикладами таких солей є солі подібні солям згаданих вище сполук (I0) і (I) і т. і. Крім того, проміжні сполуки одержувані в кожному з способів одержання також можна використати безпосередньо, як реакційну суміш або як неочищений продукт. Однак, її можна виділити або очистити перед використанням згідно з відомим способом, таким як фазовий перенос, концентрування, екстракція розчинником, фракціонування, перетворення рідини, кристалізація, перекристалізація, хроматографія і т. і. Однак, коли сполука кожної формули є комерційно доступною, такий продукт можна використати як є. Сполуку (I) представленого винаходу можна одержати, наприклад, згідно з наступним Способом A, Способом B, Способом C, Способом D або способом аналогічним йому. 1 В сполуках (I), сполуку представлену формулою (Ia), де R є C3-6 циклоалкіл або C3-6 циклоалкеніл, або її сіль (тут далі іноді згадується як сполука (Ia) і таке ж саме застосовується для інших формул), можна одержати, наприклад, згідно із Способом A показаним нижче, або способом аналогічним йому. [Спосіб A] 1a 1b де Pg є захисна група; R є C3-6 циклоалкіл або C3-6 циклоалкеніл; R є C3-6 циклоалкіл або 2 C3-6 циклоалкеніл; і R є таким як визначено вище. "Захисною групою" для Pg є аміно-захисна група зазвичай використовувана в пептидному синтезі і т. і., яка не спричиняє шкідливого впливу на протікання реакції на кожній стадії приведеній вище (наприклад, бензильна група, п-метоксибензильна група) і т. і., і переважною є бензильна група. Стадія 1 На цій стадії, сполуку (IV) одержують шляхом відновного амінування сполуки (II) і сполуки (III). В той час як цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в 4мо вид., Jikken Kagaku Koza, vol. 14, page 370 і т. і.], його зазвичай проводять в присутності відновлювального агента в, коли необхідно, розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Сполуку (II) можна одержати згідно із способом відомим по суті [спосіб описаний в Journal of Organometallic Chemistry, 1991, vol. 412, (No. 3), page 301] або способом аналогічним йому. Сполуку (III) можна одержати згідно із способом відомим по суті [спосіб описаний в Synthetic Communications, 1994, vol. 24, (No. 10), page 1415] або способом аналогічним йому. В той час як кількість використовуваної сполуки (III) змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (II). Прикладами відновлювального агента є алюмінієві реагенти (наприклад, алюмогідрид літію (LiAlH4), діізобутилалюмогідрид (DIBAL-H), біс(2-метоксиетокси)алюмогідрид натрію (Red-Al), алан (AlH3) і т. і.), реагенти бору (наприклад, боран (BH 3), 9-борабіцикло[3.3.1]нонан (9-BBN), боргідрид натрію (NaBH4), ціаноборгідрид натрію (NaBH3CN), триацетоксиборгідрид натрію 13 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (NaBH(OAc)3) і т. і.) і т. і. Серед них, боргідрид натрію, ціаноборгідрид натрію і триацетоксиборгідрид натрію є переважними. В той час як кількість використовуваного відновлювального агента змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (II). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, ізобутанол, трет-бутанол і т. і.), вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, гексан, гептан і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), карбонові кислоти (наприклад, оцтова кислота, трифтороцтова кислота і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -80 °C до приблизно 200 °C, переважно від приблизно -80 °C до приблизно 100 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 100 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 24 г. Одержану таким чином сполуку (IV) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (IV) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 2 На цій стадії, сполуку (V) одержують шляхом внутрішньомолекулярного замикання циклу в сполуці (IV). В той час як цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті, її зазвичай проводять в присутності основи в, коли необхідно, розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Прикладами основ є гідриди металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), неорганічні основи (наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т. і.; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і. і т. і.), органічні основи (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, N-метилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,Nдиметиланілін, піридазин, 4-диметиламінопіридин і т. і.), дисилазиди лужних металів (наприклад, гексаметилдисилазид літію, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т. і.) і т. і. Серед них, гідриди металів, такі як гідрид калію, гідрид натрію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.; і т. і. є переважними. В той час як кількість використовуваної основи змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 0,1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 0,1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (IV). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, гексан, гептан і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), аміди (наприклад, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і т. і.), сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 200 °C, переважно від приблизно -20 °C до приблизно 100 °C. Час реакції змінюється в залежності від виду сполуки (IV), температури реакції і т. і., і зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 100 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 24 г. Одержану таким чином сполуку (V) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 3 На цій стадії, сполуку (VI) одержують шляхом конденсації сполуки (V) і сполуки 1a 1a представленої формулою: R -B(OH)2, де R є таким як визначено вище, або її солі (тут далі 1a іноді згадується як R -B(OH)2). 14 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в Chemical Reviews, 1995, vol. 95, page 2457 і т. і.] і можна проводити, наприклад, в присутності перехідного металу і основи, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. 1a Кількість використовуваного R -B(OH)2 зазвичай становить приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (V). Як перехідний метал можна використати паладієві каталізатори (наприклад, ацетат паладію, хлорид паладію, тетракіс(трифенілфосфін)паладій і т. і.), нікелеві каталізатори (наприклад, хлорид нікелю і т. і.) і т. і. Коли необхідно можна додати ліганд (наприклад, трифенілфосфін, три-трет-бутилфосфін, трициклопропілфосфін і т. і.) і оксид металу (наприклад, оксид міді, оксид срібла і т. і.) і т. і. можна використати як співкаталізатор. В той час як кількість використовуваного перехідного металу змінюється в залежності від виду каталізатора, вона загалом становить приблизно 0,0001 моль - приблизно 1 моль, переважно приблизно 0,01 моль - приблизно 0,5 моль, на 1 моль сполуки (V). Кількість використовуваного ліганду зазвичай становить приблизно 0,0001 моль - приблизно 4 моль, переважно приблизно 0,01 моль - приблизно 2 моль, на 1 моль сполуки (V). Кількість використовуваного співкаталізатора зазвичай становить приблизно 0,0001 моль - приблизно 4 моль, переважно приблизно 0,01 моль - приблизно 2моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами основ є органічні аміни (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, N-метилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,Nдиметиланілін і т. і.), солі лужних металів (наприклад, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.), гідриди лужних металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), алкоксиди лужних металів (наприклад, метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.), дисилазиди лужних металів (наприклад, гексаметилдисилазид літію, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т. і.) і т. і. Серед них, солі лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, фосфат натрію, фосфат калію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.; органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін і т. і.; і т. і. є переважними. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 0,1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, хлороформ, 1,2дихлоретан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), етери (наприклад, диметоксиетан, тетрагідрофуран і т. і.), спирти (наприклад, метанол, етанол і т. і.), апротонні полярні розчинники (наприклад, диметилформамід, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамід і т. і.), вода і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -10 °C до приблизно 200 °C, переважно від приблизно 0 °C до приблизно 150 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 г - приблизно 48 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 16 г. Одержану таким чином сполуку (VI) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (VI) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 4 На цій стадії, одержують сполуку (Ia) видаляючи захисну групу з сполуки (VI). Захисну групу можна видалити реакцією відомою по суті як захисну групу, що видаляють за способом або способом аналогічним йому. Наприклад, коли Pg є бензильна група, захисну групу видаляють каталітичним гідруванням. Каталітичне гідрування зазвичай проводять в атмосфері водню в присутності каталізатора в 1a розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Коли R є C3-6 циклоалкеніл, її відновлюють до C3-6 циклоалкілу каталітичним гідруванням. Прикладами каталізатора є паладій (наприклад, паладій на вугіллі, гідроксид паладіювугілля, оксид паладію і т. і.), нікель (наприклад, розвинутий нікелевий каталізатор і т. і.), платина (наприклад, оксид платини, платина на вугіллі і т. і.), родій (наприклад, родій на вугіллі і т. і.) і т. і. 15 UA 108357 C2 5 10 15 20 Кількість використовуваного каталізатора зазвичай становить приблизно 0,001 - приблизно 1 моль, переважно приблизно 0,01 - приблизно 0,5 моль, на 1 моль сполуки (VI). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є спирти (наприклад, метанол, етанол, пропанол, бутанол і т. і.), вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран і т. і.), естери (наприклад, етилацетат і т. і.), аміди (наприклад, N,N-диметилформамід і т. і.), карбонові кислоти (наприклад, оцтова кислота і т. і.), вода і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Тиск водню при якому проводиться реакція зазвичай становить приблизно 1 атм - приблизно 50 атм, переважно приблизно 1 атм - приблизно 10 атм. Температура реакції зазвичай становить від приблизно 0 °C до приблизно 150 °C, переважно приблизно 20 °C до приблизно 100 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 5 хв. - приблизно 72 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 40 г. Одержану таким чином сполуку (Ia) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. 1 В сполуках (I), сполуку (Ib), де R є C1-6 алкокси, необов'язково заміщена C3-6 циклоалкілом(ами), можна одержати, наприклад, згідно із Способом B показаним нижче, або способом аналогічним йому. [Спосіб B] 25 1c 30 35 40 45 50 де R є C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C3-6 циклоалкілом(ами). стадія 1 На цій стадії, сполуку (V) одержану за згаданим вище Способом A, стадії 1 і 2, перетворюють на сполуку (VII) піддаючи заміщенню використовуючи сполуку представлену 1c 1c 1c формулою: R OH, де R є таким як визначено вище (тут далі іноді згадується як R OH). Цю стадію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в J. Am. Soc. Chem., 1997, vol. 119, page 3395 і т. і.] і можна проводити, наприклад, в присутності перехідного металу і основи, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. 1c Кількість використовуваного R OH зазвичай становить приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (V). Як перехідний метал використовують, наприклад, паладієві каталізатори (наприклад, ацетат паладію (II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій (0), хлорид паладію (II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) і т. і.) і т. і. Коли необхідно, можна додати ліганд (наприклад, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1'-бінафтил, 2,2'-біс(ди-п-толілфосфіно)-1,1'-бінафтил, 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-тріізопропіл-1,1'-біфеніл, трифенілфосфін, три-третбутилфосфін і т. і.). В той час як кількість використовуваного перехідного металу змінюється в залежності від виду каталізатора, вона загалом становить приблизно 0,0001 - приблизно 1 моль, переважно приблизно 0,01 - приблизно 0,5 моль, на 1 моль сполуки (V). Кількість використовуваного ліганду зазвичай становить приблизно 0,0001 - приблизно 4 моль, переважно приблизно 0,01 приблизно 0,2 моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами основ є органічні аміни (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, N-метилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,Nдиметиланілін і т. і.), солі лужних металів (наприклад, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.), гідриди металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), алкоксиди лужних металів (наприклад, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.), дисилазиди лужних металів (наприклад, 16 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 літійгексаметилдисилазид, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т. і.) і т. і. Серед них, гідриди металів, такі як гідрид калію, гідрид натрію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.; і т. і. є переважними. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 0,1 - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, хлороформ, 1,2дихлоретан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), етери (наприклад, диметоксиетан, тетрагідрофуран і т. і.), апротонні полярні розчинники (наприклад, N,N-диметилформамід, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамід і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -10 °C до приблизно 200 °C, переважно від приблизно 0 °C до приблизно 150 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 - приблизно 48 г, переважно приблизно 0,5 приблизно 16 г. Одержану таким чином сполуку (VII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (VII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 2 На цій стадії, одержують сполуку (Ib) видаляючи захисну групу з сполуки (VII). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як згаданому вище Способі A, стадію 4. Одержану таким чином сполуку (Ib) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. 1 В сполуці (I), сполуку (Ic), де R є морфоліно, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), 1 або сполуку (Ic), де R є ди(C1-6 алкіл)аміно, можна одержати, наприклад, згідно із Способом C показаним нижче, або способом аналогічним йому. [Спосіб C] 1d 1e 1d 1e де R і R є однаковими або різними і кожен є C1-6 алкіл, або R і R можуть утворювати, разом з атом азоту до якого вони приєднані, морфоліно, необов'язково заміщений C 1-6 алкілом(ами); і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1 На цій стадії, сполуку (VIII) одержують шляхом реакції сполуки (V) одержаної за згаданим 1d 1e вище Способом A, стадії 1 і 2, із сполукою представленою формулою: R R NH де кожен 1d 1e символ є таким як визначено вище, або її сіллю (тут далі іноді згадується як R R NH). Цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в J. Am. Chem. Soc., 2003, vol. 125, page 6653 або J. Org. Chem., 2000, vol. 65, page 1174 і т. і.], і можна проводити, наприклад, в присутності перехідного металу і основи, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. 1d 1e Кількість використовуваної R R NH зазвичай становить приблизно 1 моль - приблизно 100 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 3 моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами перехідного металу є паладієві каталізатори (наприклад, ацетат паладію(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), хлорид паладію(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і т. і.), нікелеві каталізатори (наприклад, хлорид нікелю і т. і.) і т. і. Коли необхідно, можна додати ліганд (наприклад, 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-тріізопропіл-1,1'-біфеніл, трифенілфосфін, 17 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфіно)фероценіл]етилди-трет-бутилфосфін, три-третбутилфосфін і т. і.). В той час як кількість використовуваного перехідного металу змінюється в залежності від його виду, вона загалом становить приблизно 0,0001 моль - приблизно 1 моль, переважно приблизно 0,01 моль - приблизно 0,5 моль, на 1 моль сполуки (V). Кількість використовуваного ліганду зазвичай становить приблизно 0,0001 моль - приблизно 4 моль, переважно приблизно 0,01 моль - приблизно 0,2 моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами основ є органічні аміни (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, N-метилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,Nдиметиланілін і т. і.), солі лужних металів (наприклад, гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, фосфат натрію, фосфат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.), гідриди лужних металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), алкоксиди лужних металів (наприклад, метоксид натрію, етоксид натрію, третбутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.), дисилазиди лужних металів (наприклад, гексаметилдисилазид літію, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т. і.) і т. і. Серед них, солі лужних металів, такі як карбонат калію, карбонат цезію, фосфат натрію, фосфат калію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як трет-бутоксид натрію, трет-бутоксид калію і т. і.; органічні аміни, такі як триетиламін, діізопропілетиламін і т. і.; і т. і. є переважними. Кількість використовуваної основи зазвичай становить приблизно 0,1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (V). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, хлороформ, 1,2дихлоретан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), етери (наприклад, диметоксиетан, тетрагідрофуран і т. і.), апротонні полярні розчинники (наприклад, N,N-диметилформамід, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамід і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -10 °C до приблизно 200 °C, переважно приблизно 0 °C до приблизно 150 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 г - приблизно 48 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 16 г. Одержану таким чином сполуку (VIII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (VIII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 2 На цій стадії, одержують сполуку (Ic) видаляючи захисну групу з сполуки (VIII). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як згаданому вище Способі A, стадія 4. Одержану таким чином сполуку (Ic) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Сполуку (I) можна одержати, наприклад, згідно із Способом D показаним нижче, або способом аналогічним йому. [Спосіб D] де кожен символ є таким як визначено вище. В цьому Способі, одержують сполуку (I) видаляючи захисну групу з сполуки (IX). Видалення захисної групи в Способі можна проводити згідно з реакцією відомою по суті, як спосіб видалення захисної групи, або способом аналогічним йому. Коли Pg є бензильна група, прикладами способу видалення захисної групи є a обробка галоїдом кислоти і т. і. Як галоїд кислоти можна використати 1-хлоретилхлорформіат, 2,2,2трихлор-1,1-диметилетилхлорформіат, β-триметилсилілетилхлорформіат і т. і. Серед них, 18 UA 108357 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 переважно використовується 1-хлоретилхлорформіат. Коли R є C3-6 циклоалкеніл, зняття захисту можна проводити без відновлення циклоалкенілу за цим способом. Коли використовується 1-хлоретилхлорформіат, його використовувана кількість зазвичай становить приблизно 1 - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 - приблизно 2 моль, на 1 моль сполуки (IX). Реакцію зазвичай проводять в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, дихлорметан, хлороформ і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діоксан, тетрагідрофуран і т. і.), естери (наприклад, етилацетат і т. і.), аміди (наприклад, N,N-диметилформамід і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -80 °C до приблизно 150 °C, переважно приблизно 0 °C до приблизно 100 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 5 хв. - приблизно 72 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 20 г. Коли використовується 1-хлоретилхлорформіат, сполука (IX) реагує з 1хлоретилхлорформіатом і одержану сполуку обробляють спиртами (наприклад, метанол, етанол і т. і.), водним розчином (наприклад, водний розчин гідроксиду натрію і т. і.) або водою, одержуючи таким чином сполуку (I). Температура реакції зазвичай становить від приблизно 0 °C до приблизно 150 °C, переважно від приблизно 5 °C до приблизно 100 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 5 хв. - приблизно 24 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 5 г. Одержану таким чином сполуку (I) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Сполуку (VIII) в Способі C також можна одержати використовуючи наступний Спосіб E або спосіб аналогічним йому. [Спосіб E] де кожен символ є таким як визначено вище. стадія 1 1d 1e На цій стадії, сполуку (XI) одержують шляхом реакції сполуки (X) з R R NH. Цю реакцію зазвичай проводять в присутності основи і, коли необхідно, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. 1d 1e Кількість використовуваної R R NH зазвичай становить приблизно 1 моль - приблизно 100 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 3 моль, на 1 моль сполуки (X). 19 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Прикладами основ є гідриди лужних металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), неорганічні основи (наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т. і.; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т. і. і т. і.), органічні основи (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, Nметилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,N-диметиланілін, піридазин, 4диметиламінопіридин і т. і.) і т. і. Серед них, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т. і. є переважними. В той час як кількість використовуваної основи змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 0,1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 0,1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (X). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, гексан, гептан і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), аміди (наприклад, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і т. і.), сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 300 °C, переважно приблизно 0 °C до приблизно 200 °C. Час реакції змінюється в залежності від виду сполуки (X), температури реакції і т. і., і зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 100 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 36 г. Одержану таким чином сполуку (XI) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XI) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 2 На цій стадії, сполуку (XII) одержують шляхом формілювання сполуки (XI). Цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в 4мо вид., Jikken Kagaku Koza, vol. 21, page 110 і т. і.], і його загалом проводять використовуючи комплекс Вільсмеєра, що можна одержати з формаміду (наприклад, N,Nдиметилформаміду, N-метилформаніліду і т. і.), і галогенувального реагенту (наприклад, фосфорилхлорид, фосген, оксалілхлорид, тіонілхлорид, комплекс трифенілфосфін:бром і т. і.) і т. і. і, коли необхідно, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. В той час як кількість використовуваного формаміду змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 1 моль - приблизно 100 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, на 1 моль сполуки (XI). Альтернативно, формамід можна використати як розчинник. В той час як кількість використовуваного галогенувального реагента змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (XI). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, гексан, гептан і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т. і.), формаміди (наприклад, N,N-диметилформамід, N-метилформанілід і т. і.) і т. і. Для одержання комплексу Вільсмеєра, використовувана температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 50 °C, переважно від приблизно -20 °C до приблизно 10 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 10 г, переважно приблизно 0,2 г - приблизно 1 г. В реакції комплексу Вільсмеєра і сполуки (XI), температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 300 °C, переважно від приблизно 0 °C до приблизно 200 °C. Час реакції змінюється в залежності від виду сполуки (XI), температури реакції і т. і., і зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 100 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 36 г. Одержану таким чином сполуку (XII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, 20 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 3 На цій стадії, сполуку (XIII) одержують із сполуки (XII). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 1, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XIII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XIII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 4 На цій стадії, сполуку (VIII) одержують із сполуки (XIII). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 2, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (VIII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (VIII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. Далі розкриті способи одержання сполуки (I0) представленого винаходу. Сполуку (I0) представленого винаходу можна одержати, наприклад, згідно з наступним Способом F, Способом г, Способом H, Способом I, Способом J, Способом K, Способом L, Способом M або Способом N, або способом аналогічним йому. Сполуки (I 0a), (I0b), (I0c), (I0d), (I0e), (I0f), (I0g), (I0h), (I0i), (I0j) і (I0k) одержані за відповідними способами одержання охоплюються сполукою (I0). [Спосіб F] 1f 30 35 1g де R і R є однаковими або різними і кожен є (a) C1-6 алкіл, необов'язково заміщений 1f 1g замісником(ами), що вибирають з C3-6 циклоалкілу і фенілу, або (b) C3-6 циклоалкіл, або R і R утворюють, разом з атом азоту до якого вони приєднані, морфолініл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), піперидил, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами), або піролідиніл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом(ами) необов'язково заміщеним C1-6 алкоксигрупою(ами); і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1 На цій стадії, сполуку (XIV) одержують шляхом реакції сполуки (X) з сполукою представленої 1f 1g 1f 1g формулою: R R NH або її сіллю (тут далі іноді згадується як R R NH). Цю реакцію зазвичай 21 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проводять в присутності основи і, коли необхідно, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. 1f 1g R R NH може бути комерційно доступним продуктом, або можна одержати з відповідних вихідних сполук використовуючи методи відомі по суті. 1f 1g Кількість використовуваного R R NH зазвичай становить приблизно 0,5 моль - приблизно 100 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, на 1 моль сполуки (X). Прикладами основ є гідриди лужних металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), неорганічні основи (наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т. і.; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т. і. і т. і.), органічні основи (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, Nметилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,N-диметиланілін, піридазин, 4диметиламінопіридин і т. і.) і т. і. Серед них, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію і т. і. є переважними. В той час як кількість використовуваної основи змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 0,1 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 0,1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (X). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, гексан, гептан і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т. і.), нітрили (наприклад, ацетонітрил і т. і.), аміди (наприклад, N,N-диметилформамід, N,Nдиметилацетамід і т. і.), сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 300 °C, переважно приблизно 0 °C до приблизно 200 °C. 1f 1g Час реакції змінюється в залежності від виду R R NH, температури реакції і т. і., і зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 100 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 36 г. Одержану таким чином сполуку (XIV) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XIV) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 2 На цій стадії, сполуку (XV) одержують шляхом формілювання сполуки (XIV). Цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в 4мо вид., Jikken Kagaku Koza, vol. 21, page 110 і т. і.], і її загалом проводять використовуючи комплекс Вільсмеєра, що можна одержати з формаміду (наприклад, N,Nдиметилформамід, N-метилформанілід і т. і.), і галогенувального реагенту (наприклад, фосфорилхлорид, фосген, оксалілхлорид, тіонілхлорид, комплекс трифенілфосфін:бром і т. і.) і т. і. і, коли необхідно, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. В той час як кількість використовуваного формаміду змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 0,5 моль - приблизно 100 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 10 моль, на 1 моль сполуки (XIV). Альтернативно, формамід можна використати як розчинник. В той час як кількість використовуваного галогенувального реагента змінюється в залежності від виду розчинника і інших умов реакції, вона загалом становить приблизно 0,5 моль - приблизно 10 моль, переважно приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (XIV). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є вуглеводні (наприклад, бензол, толуол, ксилен, гексан, гептан і т. і.), етери (наприклад, діетиловий етер, діізопропіловий етер, трет-бутилметиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, диметоксиетан і т. і.), формаміди (наприклад, N,N-диметилформамід, N-метилформанілід і т. і.) і т. і. Для одержання комплексу Вільсмеєра, використовувана температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 50 °C, переважно від приблизно -20 °C до приблизно 10 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 10 г, переважно приблизно 0,2 г - приблизно 1 г. В реакції комплексу Вільсмеєра і сполуки (XIV), температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 300 °C, переважно від приблизно 0 °C до приблизно 200 °C. 22 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 Час реакції змінюється в залежності від виду сполуки (XIV), температури реакції і т. і., і зазвичай становить приблизно 0,1 г - приблизно 100 г, переважно приблизно 0,5 г - приблизно 36 г. Одержану таким чином сполуку (XV) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XV) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 3 На цій стадії, сполуку (XVII) одержують із сполуки (XV) і сполуки (XVI). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 1, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XVII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XVII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 4 На цій стадії, сполуку (XVIII) одержують із сполуки (XVII). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 2, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XVIII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XVIII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 5 На цій стадії, сполуку (I0a) одержують видаляючи захисну групу з сполуки (XVIII). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як загадний вище Спосіб A, стадія 4. Одержану таким чином сполуку (I0a) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. [Спосіб G] 35 23 UA 108357 C2 1h 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де R є (a) C1-6 алкіл, необов'язково заміщений замісником(ами), що вибирають з C 3-6 1i циклоалкілу і фенілу, або (b) C3-6 циклоалкіл; R є C1-6 алкіл; X є атом галогену, такий як хлор, бром, йод і т. і.; і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1 На цій стадії, сполуку (XIX) одержують шляхом реакції сполуки (X) з сполукою 1h представленою формулою: R NH2 або її сіллю. Цю стадію можна проводити згідно із згаданим вище Способом F, стадія 1, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XIX) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XIX) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 2 На цій стадії, сполуку (XX) одержують шляхом алкілування сполуки (XIX). Реакцію алкілування можна проводити згідно із звичайним cпособом в присутності основи і алкілгалоїду 1i 1i представленого формулою: R -X (тут далі згадується як R -X), в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Прикладами основ є гідриди лужних металів (наприклад, гідрид калію, гідрид натрію і т. і.), неорганічні основи (наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і.; гідрокарбонати лужних металів, такі як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію і т. і.; карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезіюі т. і.; алкоксиди лужних металів, такі як метоксид натрію, етоксид натрію і т. і. і т. і.), органічні основи (наприклад, триметиламін, триетиламін, діізопропілетиламін, Nметилморфолін, 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, піридин, N,N-диметиланілін, піридазин, 4диметиламінопіридин і т. і.), органолітієві реагенти (наприклад, н-бутиллітій, трет-бутиллітій, метиллітій і т. і.), дисилазиди лужних металів (наприклад, гексаметилдисилазид літію, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т. і.) і т. і. 1i R -X може бути комерційно доступним продуктом або можна одержати з відповідних вихідних сполук використовуючи методи відомі по суті. 1i Кількість використовуваної основи і R -X становить приблизно 0,5 - приблизно 20 моль, переважно приблизно 1 - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (XIX). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є етери, такі як тетрагідрофуран і т. і.; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і т. і.; ароматичні вуглеводні, такі як толуол і т. і.; аміди, такі як N,N-диметилформамід і т. і.; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид і т. і., гексан і т. і.; і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -78 °C до приблизно 250 °C, переважно -78 -120 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 - приблизно 24 г. Одержану таким чином сполуку (XX) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XX) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 3 На цій стадії, сполуку (XXI) одержують шляхом формілювання сполуки (XX). Цю стадію можна проводити згідно із згаданим вище Способом F, стадія 2, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXI) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XXI) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 4 На цій стадії, сполуку (XXII) одержують шляхом відновного амінування сполуки (XXI) і сполуки (XVI). Цю стадію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 1, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XXII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 5 24 UA 108357 C2 5 10 На цій стадії, сполуку (XXIII) одержують із сполуки (XXII). Цю стадію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 2, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXIII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. Альтернативно, сполуку (XXIII) можна використати, без виділення, для наступної реакції. стадія 6 На цій стадії, сполуку (I0b) одержують видаляючи захисну групу з сполуки (XXIII). Цю стадію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 4. Одержану таким чином сполуку (I0b) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. [Спосіб H] 15 1j 20 25 30 35 де R є C1-6 алкіл; Pg' є захисна група; і інші символи є такими як визначено вище. Прикладами "захисної групи" для Pg' є аміно-захисна група зазвичай використовувана для пептидного синтезу і т. і., яка не спричиняє шкідливого впливу на протікання реакції на кожній стадії приведеній нижче (наприклад, бензильна група, п-метоксибензильна група) і т. і., де переважною є бензильна група. стадія 1 На цій стадії, сполуку (XXIV) одержують шляхом реакції сполуки (X) з сполукою 1j представленої формулою: R PgNH або її сіллю. Цю стадію можна проводити таким же самим чином як у згаданому вище Способі F, стадія 1. Одержану таким чином сполуку (XXIV) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 2 На цій стадії, сполуку (XXV) одержують шляхом формілювання сполуки (XXIV). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як у згаданому вище Способі F, стадія 2. Одержану таким чином сполуку (XXV) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому 25 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 3 На цій стадії, сполуку (XXVI) одержують із сполуки (XXV) і сполуки (XVI). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 1, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXVI) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 4 На цій стадії, сполуку (XXVII) одержують із сполуки (XXVI). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 2, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXVII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 5 На цій стадії, захисну групу (Pg) видаляють із сполуки (XXVII) і вводять третбутоксикарбонільну групу, таким чином одержуючи сполуку (XXVIII). На цій стадії, захисну групу (Pg) видаляють таким же самим чином як в згаданому вище Способі A, стадія 4, і третбутоксикарбонільну групу можна ввести згідно з відомим способом. Реакцію трет-бутоксикарбонілювання проводять згідно із звичайним cпособом і використовуючи ди-трет-бутилдикарбонат в присутності основи, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Прикладами основ є триетиламін, трибутиламін, діізопропілетиламін, карбонат калію, карбонат натрію, гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію, гідроксид калію і т. і. Кількість використовуваної основи є приблизно 0,5 моль - приблизно 20 моль, переважно, приблизно 1 моль - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (XXVII). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є етери, такі як тетрагідрофуран і т. і.; галогеновані вуглеводні, такі як хлороформ і т. і.; ароматичні вуглеводні, такі як толуол і т. і.; аміди, такі як N,N-диметилформамід і т. і.; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксиди і т. і.; і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 250 °C, переважно 0 -120 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 - приблизно 24 г. Одержану таким чином сполуку (XXVIII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 6 На цій стадії, сполуку (XXIX) одержують видаляючи захисну групу (Pg') з сполуки (XXVIII). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як у згаданому вище Способі A, стадія 4. Одержану таким чином сполуку (XXIX) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 7 На цій стадії, сполуку (XXIX) піддають алкілуванню і перетворюють на сполуку (XXX). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як у згаданому вище Способі G, стадія 2. Одержану таким чином сполуку (XXX) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 8 На цій стадії, сполуку (I0c) одержують шляхом видалення трет-бутоксикарбонільної групи з сполуки (XXX). В той час як цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті, її зазвичай проводять шляхом взаємодії з кислотою в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію. Прикладами кислоти є хлорводнева кислота, бромводнева кислота, сірчана кислота, трифтороцтова кислота, трифторметаносульфонова кислота, хлорид водню і т. і. Кількість 26 UA 108357 C2 5 10 15 20 25 використовуваної кислоти становить приблизно 0,5 - приблизно 200 моль, переважно приблизно 1 - приблизно 100 моль, на 1 моль сполуки (XXX). Прикладами розчинника, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, є спирти (наприклад, метанол і т. і.), етери (наприклад, тетрагідрофуран і т. і.), галогеновані вуглеводні (наприклад, хлороформ і т. і.), ароматичні вуглеводні (наприклад, толуол і т. і.), аміди (наприклад, N,N-диметилформамід і т. і.), сульфоксиди (наприклад, диметилсульфоксид і т. і.), естери (наприклад, етилацетат і т. і.) і т. і. Ці розчинники можуть бути використані як суміші з прийнятним співвідношенням. Температура реакції зазвичай становить від приблизно -50 °C до приблизно 250 °C, переважно від приблизно 0 °C до приблизно 120 °C. Час реакції зазвичай становить приблизно 0,5 - приблизно 24 г. Одержану таким чином сполуку (I0c) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. [Спосіб I] де кожен символ є таким як визначено вище. стадія 1 На цій стадії, сполуку (I0d) одержують видаляючи трет-бутоксикарбонільну групу з сполуки (XXIX). Цю стадію можна проводити таким же самим чином як згаданому вище Способі H, стадія 8. Одержану таким чином сполуку (I0d) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. [Спосіб J] 30 27 UA 108357 C2 4a 5 10 15 20 25 30 35 4b де R і R є кожен незалежно C1-6 алкіл; і інші символи є такими як визначено вище. стадія 1 На цій стадії, сполуку (XXXI) одержують із сполуки (II) і сполуки (XVI). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 1, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXXI) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 2 На цій стадії, сполуку (XXXII) одержують із сполуки (XXXI). Цю реакцію можна проводити згідно із згаданим вище Способом A, стадія 2, або способом аналогічним йому. Одержану таким чином сполуку (XXXII) можна виділити і очистити використовуючи відомі засоби розділення і очищення, наприклад, концентрування, концентрування при пониженому тиску, екстракція розчинником, кристалізація, перекристалізація, фазовий перенос, хроматографія і т. і. стадія 3 На цій стадії, сполуку (XXXIII) одержують шляхом реакції сполуки (XXXII) з еквівалентом амонію, з наступною реакцією з кислотою або фторреагентом. Цю реакцію можна проводити згідно із способом відомим по суті [наприклад, спосіб описаний в Organic Letters, 2001, vol. 3, page 3417 і т. і.] і можна проводити, наприклад, реакцією сполуки (XXXII) з еквівалентом амонію в присутності перехідного металу і основи, в розчиннику, що не спричиняє шкідливого впливу на реакцію, з наступною реакцією з кислотою або фторреагентом. Прикладами еквіваленту амонію є бензофенонімін, амінотрифенілсилан, дисилазиди лужних металів (наприклад, гексаметилдисилазид літію, гексаметилдисилазид натрію, гексаметилдисилазид калію і т. і.) і т. і. Кількість використовуваного еквіваленту амонію зазвичай становить приблизно 0,5 приблизно 20 моль, переважно, приблизно 1 - приблизно 5 моль, на 1 моль сполуки (XXXII). Прикладами перехідного металу є паладієві каталізатори (наприклад, ацетат паладію(II), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0), хлорид паладію(II), тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) і т. і.), нікелеві каталізатори (наприклад, хлорид нікелю і т. і.) і т. і. Коли необхідно, може бути доданий ліганд (наприклад, 2-дициклогексилфосфіно-2',4',6'-тріізопропіл-1,1'-біфеніл, трифенілфосфін, 2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл, три(трет-бутил)фосфін і т. і.). 28