Похідні біциклічних гідроксамових кислот, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб інгібування (варіанти)

1 ПОХІДНІ біциклічних пдроксамових кислот формули HOHN SO2»Q де Z представляє >СН2 або >NR1, R1 представляє водень, (С-і-Сб)алкіл, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкіл, (С2-Сд)гетероарил(Сг Сє)алкіл або групу формули О (СН Э -OR' Де п дорівнює цілому числу від 1 до 6, R представляє водень або (С-і-Сб)алкіл, Q представляє (С-і-Сб)алкіл, (Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил, (Сб-Сю)арилокси(Сі-Сб)алкіл, (СєСю)арилокси(Сб-Сю)арил, (Сб-Сю)арилокси(С2Сд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкіл, (СєСю)арил(Сб-Сю)арил, (С6-Сіо)арил(С2Сд)гетероарил, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арил(СіСє)алкіл, (Сб-Сіо)арил(Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арил, (Сб-Сю)арил(Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкіл, (С2-Сд)гетероарил(СєСю)арил, (С2-Сд)гетероарил(С2-Сд)гетероарил, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, (Сг Сд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкіл, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арил, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарил, (Сб-Сю)арилокси(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сю)арил, (СєСю)арилокси(Сі-Сб)алкіл(С2-Сд)гетероарил, (СгСд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сю)арил або (С2-Сд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкіл(С2Сд)гетероарил, де кожний (Сб-Сю)арильний або (СгСд)гетероарильний фрагмент вказаних (СєСю)арилу, (С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)арилокси(Сі-Сб)алкілу, (Сб-С-ю)арилокси(СбСю)арилу, (Сб-Сю)арилокси(С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-С6)алкілу, (С6-Сю)арил(С6Сю)арилу, (Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СєСю)арил(Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкілу, (СєСю)арил(Сб-Сіо)арил(Сб-Сю)арилу, (С6Сю)арил(Сб-Сю)арил(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкілу, (С2-Сд)гетероарил(СєСю)арилу, (С2-Сд)гетероарил(С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкілу, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арилу, (СєСю)арил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарилокси(Сб-Сю)арилу, (СгСд)гетероарилокси(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(Сі-Сб)алкілу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(Сб-Сю)арилу, (СгСд)гетероарил(Сі-Сб)алкокси(С2-Сд)гетероарилу, (Сб-Сю)арилокси(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сю)арилу, (СєСю)арилокси(Сі-Сб)алкіл(С2-Сд)гетероарилу, (СгСд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкіл(Сб-Сю)арилу або (С2-Сд)гетероарилокси(Сі-Сб)алкіл(С2Сд)гетероарилу необов'язково заміщений на будьякому кільцевому атомі вуглецю, здатному утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками на КІЛЬЦІ, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси, перфтор(Сі-Сз)алкілу, перфтор(Сі-Сз)алкокси і (Сб-Сю)арилокси, або їх фармацевтично прийнятна сіль 2 Сполука за п 1, що має стереохімію, описану формулою О (О 00 1^ со ю 53786 або декількома замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сг Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкілу SO2G HOHN 13 Сполука за п 7, де Q представляє (СєСю)арил, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил або (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (СєСю)арильноі, (С2-Сд)гетероарилокси(СєСю)арильноі або (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арильноі груп можливо, необов'язково, заміщений одним 3 Сполука за п 1, де Z представляє СЬЬ або декількома замісниками, незалежно вибрани4 Сполука за п 2, де Z представляє СЬЬ ми з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сг 5 Сполука за п 1, де Z представляє >NR 1 , a R1 Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкілу представляє групу формули 14 Сполука за п 8, де Q представляє (СєСю)арил, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил або (СНг)т~С OFT (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арил, де кожний арильний або гетероарильний фрагмент вказаних (Сєі де п дорівнює 2 Сю)арильноі, (С2-Сд)гетероарилокси(Сє6 Сполука за п 2, де Z представляє >NR 1 , a R1 Сю)арильноі або (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арильноі представляє групу формули груп можливо, необов'язково, заміщений одним або декількома замісниками, незалежно вибраниО ми з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сг (СН,)— -OR2 Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкілу 15 Сполука за п 1, де Q представляє феніл, і де п дорівнює 2 піридилоксифеніл або феноксифеніл, не7 Сполука за п 1, де Z представляє >NR1, a R1 обов'язково заміщені одним або декількома представляє водень замісниками, незалежно вибраними з фтору, хло8 Сполука за п 2, де Z представляє >NR1, a R1 ру, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси або перпредставляє водень фтор(Сі-Сз)алкілу 9 Сполука за п 1, де Q представляє (Сб-Сю)арил, 16 Сполука за п 2, де Q представляє феніл, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил або (Сєпіридилоксифеніл або феноксифеніл, неСю)арилокси(Сб-Сю)арил, де кожний арильний або обов'язково заміщені одним або декількома гетероарильний фрагмент вказаних (Сєзамісниками, незалежно вибраними з фтору, хлоСю)арильноі, (С2-Сд)гетероарилокси(Сбру, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси або перСю)арильноі або (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арильноі фтор(Сі-Сз)алкілу груп можливо, необов'язково, заміщений одним 17 Сполука за п 3, де Q представляє феніл, або декількома замісниками, незалежно вибранипіридилоксифеніл або феноксифеніл, неми з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сг обов'язково заміщені одним або декількома Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкілу замісниками, незалежно вибраними з фтору, хло10 Сполука за п 2, де Q представляє (Сєру, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси або перСю)арил, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил або фтор(Сі-Сз)алкілу (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арил, де кожний арильний 18 Сполука за п 5, де Q представляє феніл, або гетероарильний фрагмент вказаних (Сєпіридилоксифеніл або феноксифеніл, неСю)арильноі, (С2-Сд)гетероарилокси(Сбобов'язково заміщені одним або декількома Сю)арильноі або (Сі-Сб)арилокси(Сб-Сю)арильноі замісниками, незалежно вибраними з фтору, хлогруп можливо, необов'язково, заміщений одним ру, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси або перабо декількома замісниками, незалежно вибранифтор(Сі-Сз)алкілу ми з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сг 19 Сполука за п 7, де Q представляє феніл, Сє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкілу піридилоксифеніл або феноксифеніл, не11 Сполука за п 3, де Q представляє (Сєобов'язково заміщені одним або декількома Сю)арил, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил або замісниками, незалежно вибраними з фтору, хло(Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арил, де кожний арильний ру, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси або перабо гетероарильний фрагмент вказаних (Сєфтор(Сі-Сз)алкілу Сю)арильноі, (С2-Сд)гетероарилокси(Сє20 Сполука за п 8, де Q представляє феніл, Сю)арильноі або (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арильноі піридилоксифеніл або феноксифеніл, негруп можливо, необов'язково, заміщений одним обов'язково заміщені одним або декількома або декількома замісниками, незалежно вибранизамісниками, незалежно вибраними з фтору, хломи з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сг ру, брому, (Сі-Сє)алкілу, (Сі-Сє)алкокси або перСє)алкокси або перфтор(Сі-Сз)алкілу фтор(Сі-Сз)алкілу 12 Сполука за п 5, де Q представляє (Сє21 Сполука за п 1, де вказану сполуку вибирають Сю)арил, (С2-Сд)гетероарилокси(Сб-Сю)арил або з групи, що складається з (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арил, де кожний арильний пдроксіаміду 3-екзо-[4-(4або гетероарильний фрагмент вказаних (Сєфторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8Сю)арильноі, (С2-Сд)гетероарилокси(Сєоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, Сю)арильноі або (Сб-Сю)арилокси(Сб-Сю)арильноі пдроксіаміду 3-екзо-[4-(4груп можливо, необов'язково, заміщений одним фторфенокси)бензолсульфонілметил]-8 оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду 3-(4феноксибензолсульфонілметил]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, пдроксіаміду 3-екзо-[4'-фторбіфеніл-4сульфонілметил]-8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3карбонової кислоти і пдроксіаміду 3-екзо-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфонілметил]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти 22 Фармацевтична композиція для лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, алергічну контактну пперчутливість, рак, покриття виразками тканин, рестеноз, перюдонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, травму голови, пошкодження спинного мозку, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоімунні порушення, хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, болі, церебральну амілоідну анпопатію, порушення пам'яті або пізнавальної здатності, бічний амютрофічний склероз, розсіяний склероз, анпогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинну інвазію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок ссавців, включаючи людину, що містить сполуки формули І в КІЛЬКОСТІ, ефективній для такого лікування, і фармацевтично прийнятний носій 23 Спосіб лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при Даний винахід відноситься до похідних біциклічних пдроксамових кислот, до фармацевтичних композицій і до способів лікування Сполуки даного винаходу представляють собою інгібітори цинк-металоендопептидаз, а зокрема, ферментів, що належать до металопротеїназ матриксу (званим також ММР або матриксином) і репролізинової підродини (також ВІДОМІЙ ЯК адамізинове сімейство) метрицинів (Rawlmgs et al , Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) і Stacker et al , Protein Science, 4, 823-840 (1995) В цей час відомо, що підродина ферментів ММР включає сімнадцять членів (ММР-1, ММР-2, ММР3, ММР-7, ММР-8, ММР-9, ММР-10, ММР-11, ММР12, ММР-13, ММР-14, ММР-15, ММР-16, ММР-17, ММР-18, ММР-19, ММР-20) Добре відомо, що 53786 трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, алергічну контактну пперчутливість, рак, покриття виразками тканин, рестеноз, перюдонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, травму голови, пошкодження спинного мозку, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), аутоімунні порушення, хворобу Гентінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, болі, церебральну амілоідну анпопатію, порушення пам'яті або пізнавальної здатності, бічний амютрофічний склероз, розсіяний склероз, анпогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинну інвазію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок ссавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві сполуки формули І в КІЛЬКОСТІ, ефективній для лікування такого стану 24 Фармацевтична композиція для лікування стану, який можна лікувати шляхом інгібування матриксних металопротеїназ у ссавців, включаючи людину, що містить сполуку формули І в КІЛЬКОСТІ, ефективній для такого лікування, і фармацевтично прийнятний носій 25 Фармацевтична композиція для лікування стану ссавців, включаючи людину, який можна лікувати шляхом інгібування репролізину ссавців, що містить сполуку формули І в КІЛЬКОСТІ, ефективній для такого лікування, і фармацевтично прийнятний носій 26 Спосіб інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 27 Спосіб інгібування репролізину у ссавця, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 ММР грають головну роль в регуляції метаболізму білків позаклітинного матриксу, а отже, вони грають важливу роль в нормальних фізіологічних процесах, таких як, репродукція, розвиток і диференціювання Крім того, ММР експресуються при багатьох патологічних станах, при яких відбувається аномальна трансформація з'єднувальної тканини Так, наприклад, було показано, що фермент ММР-13, що має сильну активність, що викликає деградацію колагену типу II (основного колагену, присутнього в хрящах), експресуєтся у високих кількостях в хрящах у індивідуумів з остеоартритом (Mitchell et al , J Clm Invest, 97, 761 (1996)) Інші ММР (ММР-2, ММР-3, ММР-8, ММР-9, ММР-12) також експресуються у високих кількостях в хрящах у індивідуумів з остеоартритом, і пе редбачається, що інпбіювання деяких або всіх вказаних ММР сповільнює або припиняє різку втрату хрящів, звичайно, що відбувається при захворюваннях суглобів, таких як, остеоартрит або ревматоїдний артрит Репролізини ссавців ВІДОМІ ЯК ADAM (дизштегрин і металопротеїназа) (Wolfberg et al, J Cell Biol , 131, 275-278 (1995)) і містять, крім металопротеїназо-подібного домена, дизинтегриновий домен До цього часу було ідентифіковано двадцять три різних ADAM AD AM-17, відомий також як фермент, що трансформує чинник некрозу пухлини-альфа (ТАСЕ), є найбільш добре відомим ферментом ADAM-17 (ТАСЕ) відповідальний за розщеплення клітинно-асоційованого чинника некрозу пухлиниальфа (TNF-a, також відомого як кахектин) Відомо, що TNF-a бере участь в багатьох інфекційних процесах і аутоімунних захворюваннях (W Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)) Крім того, було показано, що TNF-a є головним медіатором запальної ВІДПОВІДІ, що спостерігається при сепсисі або септичному шоці (Spooner, et аі , Clinical Immunology and Immunopathology, 62 Sll (1992)) Існує дві форми TNF-a, мембранний білок типу II з відносною молекулярною масою 26000 (26кДа) і розчинна форма з молекулярною масою 17кДа, що утворюється з клітинно-асоційованого білка за допомогою протеолітичного розщеплення Розчинна 17 кДа-форма TNF-a вивільняється кліткою і асоціюється з руйнівною дією TNF-a Ця форма TNF-a також здатна діяти на дільницях, віддалених від місця и синтезу Таким чином, інгібітори ТАСЕ попереджають утворення розчинного TNF-a і запобігають несприятливій дії цього розчинного чинника Вибрані сполуки даного винаходу є сильними інгібіторами агреканази, ферменту, що грає важливу роль в деградації агрекану хряща Очевидно, що агреканаза також представляє собою ADAM Втрата агрекана позаклітинним матриксом хряща є важливим чинником в прогресуванні захворювань суглобів, таких як, остеоартрит і ревматоїдний артрит, і передбачається, що шпбіювання агреканази сповільнює і припиняє втрату хряща при цих захворюваннях Було показано, що при патологічних станах експрессуються і ІНШІ ADAM, включаючи ADAM TS-1 (Kuno et аі , J Biol Chan , 272, 556-562 (1997)) і ADAM 10, 12 і 15 (Wu et al , Biochem Biophys Res Comm , 235, 437-442 (1997)) По мірі накопичення знань про експресію ферментів ADAM, про їх фізіологічні субстрати і про зв'язок цих ферментів з конкретними захворюваннями буде повністю ясна роль інпбіювання ферментів цього класу Захворюваннями, при яких шпбіювання ММР або ADAM буде мати терапевтичний ефект, є артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальні захворювання кишечника, хвороба Крони, емфізема, гострий респіраторний дистрессіндром, астма, хронічна обструкція легенів, хвороба Альцгеймера, токсикоз при трансплантації органів, кахексія, алергічні реакції, алергічна контактна пперчутливість, рак, покриття виразками тканин, рестеноз, перюдонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, руйнування імплантованого 53786 8 штучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму аорти головного мозку), застійна серцева недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемія головного мозку, травми голови, пошкодження спинного мозку, неіродегенеративні розлади (гострі і хронічні), ауто-імунні порушення, хвороба Гентінгтона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресія, периферична нейропатія, болі, церебральна амілоїдна анпопатія, порушення пам'яті і пізнавальної здатності, бічний амютрофічний склероз, неуважний склероз, анпогенез ока, пошкодження рогівки ока, дегенерація плями сітчатки ока, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинна інвазія, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок і ІНШІ захворювання, що характеризується експресією металопротеїнази або ADAM Даний винахід також відноситься до способу використання сполук даного винаходу для лікування вищезгаданих захворювань у ссавців, зокрема, людини, і до фармацевтичних композицій, що використовуються для цієї мети Потрібно зазначити, що різні комбінації ММР і ADAM експресуються при різних патологічних станах І такі інгібітори зі специфічною селективністью ADAM і/або ММР можуть виявитися переважними для лікування окремих захворювань Так, наприклад, ревматоїдний артрит представляє собою запальне захворювання суглобів, що характеризується підвищеними рівнями TNF і втратою складаючих МІЖКЛІТИННОГО матрикса суглобів У цьому випадку, для ефективної терапії може виявитися переважною сполука, яка інгібує ферменти ТАСЕ і агреканазу, а також ферменти ММР, такі як, ММР13 У протилежність цьому, при захворюванні з менш вираженим запаленням суглобів, таким як, остеоартрит, переважними можуть виявитися сполуки, які інгібують руйнучий матрикс фермент ММР, такий як, ММР-13, але не ТАСЕ Автори даного винаходу також встановили, що можуть бути отримані інгібітори з диференціальною металопротеазною активністю Так, наприклад, автори даного винаходу змогли створити молекули, які переважно селективно інгібують металопротеазу-13 (ММР-13) матрикса, в порівнянні з ММР-1 Інгібітори металопротеїназ матрикса добре описані в літературі А зокрема, в публікації заявки РСТ WO 96/33172, опублікованій 24 жовтня 1996, описані ЦИКЛІЧНІ арилсульфоніламшопдроксамові кислоти, які можуть бути використані в якості інгібіторів ММР У патенті США 5672616, в публікації заявки РСТ WO 97/20824, в публікації заявки РСТ WO 98/08825, в публікації заявки РСТ WO 98/27069 і в публікації заявки РСТ WO 98/34918, опублікованих 13 серпня 1998 під назвою "ПОХІДНІ арилсульфонілпдроксамової кислоти" ("Arylsulfonyl Hydroxamic ACId Derivatives"), описані ЦИКЛІЧНІ пдроксамові кислоти, які можуть бути використані в якості інгібіторів ММР В публікаціях РСТ WO 96/27583 і WO 98/07697, опублікованих 7 березня 1996 і 26 лютого 1998, ВІДПОВІДНО, описані арилсульфоніл пдроксамові кислоти В публікації заявки РСТ WO 98/03516, опублікованої 53786 10 29 січня 1998, описані фосфінати з активністю арил (С2-С9) гетероарил, (С2-С9) гетероарил ( d проти ММР В публікації заявки РСТ 98/34915, Сє) алкіл, (С2-С9) гетероарил (Сє-Сю) арил, (С2-С9) опублікованій 13 серпня 1998, під назвою "Nгетероарил (С2-С9) гетероарил, (Сє-Сю) арил ( d пдрокси-Ь-сульфонілпропюнамідні ПОХІДНІ" ("NСє) алкокси (Сі-Сє) алкіл, (Сє-Сю) арил (С-і-Сє) алHydroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivatives"), опикокси (Сб-Сю) арил, (Сє-Сю) арил (С-і-Сє) алкокси сані пропюнілпроксаміди, які можуть бути викорис(С2-С9) гетероарил, (С2-С9) гетероарилокси (С-і-Сє) тані в якості інгібіторів ММР В публікації заявки алкіл, (С2-С9) гетероарилокси (Сє-Сю) арил, (С2-С9) РСТ WO 98/33768, опублікованій 6 серпня 1998 під гетероарилокси (Сг-Сд) гетероарил, (Сг-Сд) гетеназвою "ПОХІДНІ арилсульфоніламшороарил (Сі-Сє) алкокси (С-і-Сб) алкіл, (С2-С9) гетепдроксамової кислоти" ("Arylsulfonylammo роарил (Сі-Сє) алкокси (Сб-Сю) арил, (С2-С9) гетеHydroxamic ACId Derivatives"), описані Nроарил (С-і-Сб) алкокси (С2-С9) гетероарил, (Сє-Сю) незаміщені арилсульфоніламшопдроксамові кисарилокси (Сі-Сє) алкил (Сє-Сю) арил, (Сє-Сю) арилоти В публікації заявки РСТ WO 98/30566, опублокси (Сі-Сє) алкіл (С2-С9) гетероарил, (С2-С9) гелікованій 16 липня 1998 під назвою "ЦИКЛІЧНІ сутероарилокси (С-і-Сб) алкіл (Сб-Сю) арил або (Сгльфонові ПОХІДНІ" ("Cyclic Sulfone Derivatives"), Сд) гетероарилокси (С-і-Сб) алкіл (Сг-Сд) гетероописані ЦИКЛІЧНІ сульфонові гідроксамові кислоти в арил, якості інгібіторів ММР У попередній заявці на паде кожний (Сб-Сю) арильний або (Сг-Сд) гететент США 60/55208, поданій 8 серпня 1997, описароарильний фрагмент вказаних (Сє-Сю) арилу, ні біарилпдроксамові кислоти в якості інгібіторів (Сг-Сд) гетероарилу, (Сє-Сю) арилокси (С-і-Сє) алММР У попередній заявці на патент кілу, (Сб-Сю) арилокси (Сє-Сю) арилу, (Сє-Сю) США 60/55207, поданій 8 серпня 1997 під назвою арилокси (Сг-Сд) гетероарилу, (Сє-Сю) арил ( d "ПОХІДНІ арилоксиарилсульфоніламіноп дроксамових кислот" ("Aryloxyaryl-sulfonylammo Hydroxamic ACId Derivatives"), описані арилоксиарилсульфонілпдроксамові кислоти в якості інгібіторів ММР У попередній заявці на патент США 60/62766, поданій 24 жовтня 1997, під назвою "Використання селективних інгібіторів ММР13 для лікування остеоартриту і інших захворювань, опосередкованих ММР" ("The Use of MMP-13 Selective Inhibitors For The Treatment of Osteoarthntis and Other MMP Mediated Disorders"), описане використання селективних інгібіторів ММР для лікування запальних захворювань і інших розладів У попередній заявці на патент США 60/68261, поданій 19 грудня 1997, описане використання інгібіторів ММР для лікування анпогенезу і інших розладів Кожна з вищезгаданих публікацій і заявок у всій своїй повноті вводиться в даний опис за допомогою посилання ли Стислий опис винаходу Даний винахід відноситься до сполуки формуО HOHN SO3-G С6) алкілу, (Се-Сю) арил (С6-Сю) арилу, (С6-Сю) арил (Сг-Сд) гетероарилу, (Сє-Сю) арил (Сє-Сю) арил (Сі-Сб) алкілу, (Сє-Сю) арил (Сє-Сю) арил (СєСю) арилу, (Се-Сю) арил (С6-Сю) арил (С6-Сю) гетероарилу, (Сг-Сд) гетероарил (Сі-Сє) алкілу, (СгСд) гетероарил (Сб-С-ю) арилу, (Сг-Сд) гетероарил (Сг-Сд) гетероарилу, (Сє-Сю) арил (С-і-Сє) алкокси (Сі-Сє) алкілу, (Сб-Сю) арил (С-і-Сє) алкокси (СєСю) арилу, (Сб-Сю) арил (Сі-Сє) алкокси (Сг-Сд) гетероарилу, (Сг-Сд) гетероарилокси (С-і-Сє) алкіл, (Сг-Сд) гетероарилокси (Сє-Сю) арилу, (Сг-Зі) гетероарилокси (Сг-Сд) гетероарилу, (Сг-Сд) гетероарил (Сі-Сє) алкокси (Сі-Сє) алкілу, (Сг-Сд) гетероарил (С-і-Сб) алкокси (Сб-Сю) арилу, (Сг-Сд) гетероарил (Сі-Сє) алкокси (Сг-Сд) гетероарилу, (Сб-Сю) арилокси (Сі-Сє) алкіл (Сє-Сю) арилу, (СєСю) арилокси (Сі-Сє) алкіл (Сг-Сд) гетероарилу, (Сг-Сд) гетероарилокси (Сі-Сє) алкіл (Сє-Сю) арилу або (Сг-Сд) гетероарилокси (Сі-Сє) алкіл (Сг-Сд) гетероарилу, необов'язково заміщений на будьякому кільцевому атомі вуглецю, здатному утворювати додатковий зв'язок, одним або більш заступниками на КІЛЬЦІ, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (С-і-Сб) алкілу, (С-і-Сє) алкокси, перфтор (С-і-Сз) алкілу, перфтор (С-і-Сз) алкокси і (Сб-Сю) арилокси, лей 'О' де Z представляє >СН2 або >NR1, R1 представляє водень, (С-і-Сє) алкіл, (Сє-Сю) арил (С-і-Сб)алкіл, (Сг-Сд) гетероарил (С-і-Сє) алкіл або групу формули 0 —OR2 п дорівнює цілому числу від 1 до 6, R представляє водень або (С-і-Сє) алкіл, Q представляє (С-і-Сє) алкіл, (Сє-Сю) арил, (Сг-Cg) гетероарил, (Сі-Сє) алкіл, (Сє-Сю) арилокси (Сб-Сю) арил, (Сб-Сю) арилокси (Сг-Сд) гетероарил, (Сб-Сю) арил (С-і-Сб) алкіл, (Сє-Сю) арил (СєСю) арил, (Сб-Сю) арил (Сг-Сд) гетероарил, (СбСю) арил (Сб-С-ю) арил (Сі-Сє) алкіл, (Сє-Сю) арил (Се-Сю) арил (Се-Сю) арил, (С6-Сю) арил (С6-Сю) або до його фармацевтичне прийнятних со Даний винахід також відноситься до фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей сполук формули І Кислот, що використовуються для отримання фармацевтичне прийнятних кислотно-адитивних солей вищезазначених основних сполук даного винаходу, є кислоти, які утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, наприклад, такі солі, як пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат і памоат [тобто 1,1 '-метилен-біс(2-пдрокси-З-нафтоат)] Даний винахід також відноситься до основно 12 11 53786 адитивних солей формули І ХІМІЧНІ ОСНОВИ, ЯКІ можуть бути використані в якості реагентів для отримання фармацевтичне прийнятних основних HOHN солей тих сполук формули І, які за своїй природою є кислотними, представляють собою основи, створюючі нетоксичні основні солі з вказаними сполуками Такими нетоксичними основними солями є, але не обмежуються ними, солі, ПОХІДНІ вказаних фармакологічно прийнятних катіонів, таких як, каІншими переважними сполуками формули І є тіони лужних металів (наприклад, калію і натрію) і сполуки, де Q представляє (Сє-Сю) арил, (С2-С9) катіони лужно-земельних металів (наприклад, гетеро-арилокси (Сє-Сю) арил або (Сє-Сю) арилоккальцію і магнію), солі приєднання амоній або воси (Сб-Сю) арил, де кожний арильний або гетероадорозчинного аміну, такі як, N-метилглукамш (мегрильний фрагмент вказаних (Сб-Сю)арильноі, (Сглумин), триметиламоній або диетил амоній, і нижчі Сд) гетероарилокси (Сб-Сю) арильної або (Сє-Сю) алканоламонієві солі, такі як, трісарилокси (Сб-Сю) арильної груп можливо, необо(пдроксиметил)метиламоний і ІНШІ ОСНОВНІ СОЛІ в'язково заміщений одним або декількома заступфармацевтичне прийнятних органічних амінів никами, незалежно вибраними з фтору, хлору, брому, (Сі-Сє) алкілу, (Сі-Сє) алкокси або перфтор Якщо це не обумовлене особливо, то термін (Сі-Сз) алкілу "алкіл", що використовується в даному описі, поБільш переважними сполуками формули І є значає насичені одновалентні вуглецьневі радикасполуки, де Q представляє феніл, пириділоксифели, що мають прямі, розгалужені або ЦИКЛІЧНІ франіл (більш переважно, 4-пиридил) або феноксифегменти або їх комбінації ніл, необов'язково заміщені одним або декількома Термін "алкокси", що використовується в дазаступниками, незалежно вибраними з фтору, ному описі, означає О-алкільні групи, де термін хлору, брому, (Сі-Сє) алкілу, (Сі-Сє) алкокси або "алкіл" визначений вище перфтор(Сі-Сз)алкілу, більш переважними заступЯкщо це не обумовлене особливо, то термін никами є заступники, вибрані з фтору, хлору, (Сг "арил", що використовується в даному описі, ознаСє)алкокси або (Сі-Сє)алкілу, а найбільш переважчає органічний радикал, що походить від ароматиним заступником є заступник, що знаходиться в 4чного вуглецю внаслідок видалення одного атома положенні водню, такого як, феніл або нафтил Особливо переважними сполуками формули І Якщо це не обумовлене особливо, то термін є сполуки "гетероарил", що використовується в даному описі, пдроксиамід 3-екзо-[4-(4означає органічний радикал, що походить від ароторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8матичної гетероциклічної сполуки внаслідок видаоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, лення одного атома водню, такого як, пиридил, пдроксиамід 3-екзо-[4-(4фурил, пироил, ТІЄНІЛ, ізотіазоліл, імідазоліл, бенфторфенокси)бензолсульфоніл-метил]-8зімідазоліл, тетразоліл, пиразиніл, пиримідил, хіоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, ноліл, ІЗОХІНОЛІЛ, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, пиразоліл, ІНДОЛІЛ, ІЗОІНДОЛІЛ, пуриніл, пдроксиамід 3-(4карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіфеноксибензолсульфонілметил]-8оксабіцикло азоліл або бензоксазоліл Переважними гетеро[З 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, арилуми є пиридил, фурил, ТІЄНІЛ, ізотіазоліл, пипдроксиамід 3-екзо-[4'-фторбіфенілразиніл, пиримідил, пиразоліл, ізоксазоліл, бензолсульфоніл-метил]-8тіазоліл або оксазоліл Найбільш переважними є оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти і пиридил, фурил або ТІЄНІЛ пдроксиамід 3-екзо-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніл-метил]-8Якщо це не обумовлене особливо, то термін оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти "ацил", що використовується в даному описі, ознаІншими сполуками даного винаходу формули І чає радикала загальної формули R-(C=O)-, де R є сполуки представляє алкіл, алкокси, арил, арилулкіл або пдроксиамід 3-екзо-(4арилулкокси, а терміни "алкіл" або "арил" такі, як феноксибензолсульфоніламшо]-8-оксабіцикло визначено вище [З 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, Термін "ацілокси", що використовується в дапдроксиамід 3-екзо-[4-(піридин-4ному описі, означає 0-ацильні групи, де термін ілокси)бензолсульфоніламшо]-8"ацил" визначений вище оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, Сполуку формули І можуть мати хиральні пдроксиамід 3-екзо-[4-(4центри, а тому, вони можуть існувати в різних діахлорфенокси)бензолсульфоніл-амшо]-8стереомірних або енантюмірних формах Даний оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, винахід відноситься до веж оптичних ізомерів, тау3[[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніл]-(3томерів і стереоізомерв сполук формули І і їх суендо-пдроксикар-бамоіл-8-оксабіцикло[3 2 1]окт-3мішей іл)амшо] пропюнова кислота, Переважно, сполуки формули І присутні у виетиловий ефір 3-[[4-(4гляді екзоізомера формули хлорфенокси)][бензолсульфоніл]-(3-ендопдроксикарбамоіл-8-оксабіцикло[3 2 1]окт-3іл)амшо]пропюновоі кислоти, 3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(3 14 13 53786 ендо-гідроксикарбамоіл-Б-оксабіциклор 2 1]окт-3карбонової кислоти, іл)аміно]-пропюнова кислота, пдроксиамід 3-екзо-{метил-[4-(піридин-4ілокси)бензол-сульфоніл]аміно-8етиловий ефір 3-[[4-(4оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, фторфенокси)][бензолсульфоніл]-(3-ендопдроксикарбамоіл-8-оксабіцикло[3 2 1]окт-3пдроксиамід 3-екзо-(5-ізоксазол-3-ілтюфен-2іл)амшо]пропюновоі кислоти, сульфоніл-амшо)-8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3карбонової кислоти, пдроксиамід 3-екзо-{[4-(4фторфенокси)][бензолсульфоніл]-метиламіно}-8пдроксиамід 3-екзо-(5-фенілтюфен-2оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, сульфоніламіно)-8-оксабіцикло-[3 2 1]октан-3карбонової кислоти пдроксиамід 3-ендо-[4-(4фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно]-8Даний винахід також відноситься до фармацеоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, втичної композиції для лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоарпдроксиамід 3-екзо-{[4-(4трит і ревматоїдний артрит), запальні захворюванфторфенокси)][бензолсульфоніл]-піридин-3ня кишечника, хворобу Крона, емфізему, хронічну ілметиламшо}-8-оксабіцикло [3 2 1]октан-3обструкцію легенів, хворобу Альцгеймера, токсикарбонової кислоти, коз при трансплантації органів, кахексію, алергічні пдроксиамід 3-екзо-[4-(4реакції, алергічну контактна пперчутливість, рак фторбензілокси)бензолсульфоніл-амшо]-8(такий як, ракові тверді пухлини, включаючи рак оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоно-воі кислоти, товстої кишки, рак молочної залози, рак легенів і пдроксиамід 3-екзо-(4рак передміхурової залози, і ЗЛОЯКІСНІ захворюбензілоксибензолсульфоніламіно)-8вання гемопоетичної системи, включаючи, лейкоз і оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кис-лоти, лімфоми), покриття виразками тканин, рестеноз, пдроксиамід 3-екзо-(4периодонтоз, булезний епідермоліз, остеопороз, бензілоксибензолсульфонілметил)-8руйнування імплантованого штучного суглоба, оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, атеросклероз (включаючи руйнування атеросклепдроксиамід 3-екзо-{метил-[4-(піридин-4ротичних бляшанок), аневризму аорти (включаючи ілокси)бензол-сульфоніл]аміно}-8аневризму черевної аорти і аневризму аорти голооксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, вного мозку), застійну серцеву недостатність, інпдроксиамід 3-екзо-(4фаркт міокарда, шок, ішемію головного мозку, траметоксибензолсульфоніламшо)-8вму голови, пошкодження спинного мозку, оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, нейродегенеративні розлади (гострі і хронічні), пдроксиамід 3-екзо-(4аутоімунні порушення, хвороба Гентінгтону, хвометоксибензолсульфонілметил)-8роба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, нейропатію, болі, церебральна амилоидну анпопдроксиамід 3-екзо-(5-піридин-2-ілтюфен-2патію, порушення пам'яті або пізнавальної здатносульфоніл-амшо)-8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3сті, бічний амютрофічний склероз, неуважний карбонової кислоти, склероз, анпогенез ока, пошкодження рогівки ока, пдроксиамід 3-екзо-(4дегенерацію плями сітчатки ока, аномальне загофеноксибензолсульфоніламшо)-8єння ран, опіки, діабет, пухлинну інвазію, зростаноксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, ня пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівпдроксиамід 3-екзо-[4-(піридин-4ки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок і ІНШІ ілокси)бензолсульфоніл-метил)-8захворювання, що характеризуються металопрооксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбо-новоі кислоти, теїназною активністю і ІНШІ захворювання, що хапдроксиамід 3-екзо-[4-(піридин-4рактеризуються репролізиновою активністю в орілокси)бензолсульфоніл-амшо)-8ганізмі ссавців, включаючи людину, що містить оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбо-новоі кислоти, сполуки формули І або и фармацевтичне прийнятпдроксиамід 3-екзо-[4-(4ну сіль в КІЛЬКОСТІ, ефективній для такого лікуванхлорфенокси)бензолсульфоніл-метил)-8ня і фармацевтичне прийнятний носій оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, пдроксиамід 3-екзо-[4-(4Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для шпбіювання (а) металопрохлорфенокси)бензолсульфоніл-амшо)-8теїназ матриксу або інших металопротеїназ, що оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти, беруть участь в деградації матрикса, або (Ь) реп3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл]-(3ролізину ссавця (такого як, агреканаза або ADAM ендо-пдроксикар-бамоіл-8-оксабіцикло[3 2 1]окт-3TS-1, 10, 12, 15 і 17, а більш переважно, ADAM-17) іл)амшо] пропюнова кислота, в організмі ссавця, включаючи людину, що містить 3-[(3-ендо-пдроксикарбамоіл-8ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І або ифароксабіцикло[3 2 1]окт-3-іл)-(4мацевтично прийнятної солі феноксибензолсульфоніл)аміно] пропі-онова кислота, Даний винахід також відноситься до способу пдроксиамід 3-екзо{[4-(4лікування стану, вибраного з групи, що включає артрити (включаючи остеоартрит і ревматоїдний фторфенокси)][бензолсульфонил]-піридин-(3артрит), запальні захворювання кишечника, хвоілметиламшо-8-оксабіцикло [3 2 1]октан-3робу Крону, емфізему, хронічну обструкцію легекарбонової кислоти, нів, хворобу Альцгеймера, токсикоз при трансплапдроксиамід 3-екзо-[(4нтації органів, кахексію, алергічні реакції, алергічну феноксибензолсульфоніл)піридин-3контактну пперчутливість, рак, покриття виразками ілметиламшо]-8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3 16 15 53786 тканин, рестеноз, перюдонтоз, булезний епщерфахівця очевидно, що при використанні сполук моліз, остеопороз, руйнування імплантованого даного винаходу для лікування конкретного захвоштучного суглоба, атеросклероз (включаючи руйрювання, ці сполуки можуть бути об'єднані з різнування атеросклеротичних бляшанок), аневризму ними терапевтичними засобами, що вже є, що аорти (включаючи аневризму черевної аорти і використовуються для лікування цього захворюаневризму аорти головного мозку), застійну сервання цеву недостатність, інфаркт міокарда, шок, ішемію Для лікування ревматоїдного артриту, сполуки головного мозку, травму голови, пошкодження даного винаходу можуть бути об'єднані з такими спинного мозку, нейродегенеративні розлади (госагентами, як інгібітори TNF-a, такими як, моноклотрі і хронічні), аутоімунні порушення, хворобу Геннальні антитіла проти TNF і імуноглобулинові мотінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, лекули проти рецепторів TNF (такі як, Enbrel®), периферичну нейропатію, болі, церебральну аміметотрексат в малих дозах, лефунимід, пдроксихлоїдну анпопатію, порушення пам'яті або пізнавалорохин, d-пеніциламш, ауранофін або сполуки льної здатності, бічний амютрофічний склероз, золота, що вводиться парентерально або пероранеуважний склероз, анпогенез ока, пошкодження льно рогівки ока, дегенерацію плями сітчатки ока, аноСполуки даного винаходу можуть бути також мальне загоєння ран, опіки, діабет, пухлинну інвавикористані в комбінації з існучими терапевтичнизію, зростання пухлини, метастази пухлини, рубми агентами для лікування остеоартриту Підхоцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний дящими агентами, які можуть бути використані в шок і ІНШІ захворювання, що характеризується комбінації, є стандартні нестероідні протизапальні металопротеїназною активністю, і ІНШІ захворюзасоби (звані далі НСПВС), такі як, піроксикам, вання, що характеризуються репролізиновою акдихлофенак, протонові кислоти, такі як, напроксен, тивністю в організмі ссавців, включаючи людину, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрощо включає введення вказаному ссавцеві сполуки фен, фенамати, такі як, мефенамшова кислота, формули І або ифармацевтично прийнятної солі, в шдометацин, сулшдак, апазон, піразолони, такі як, КІЛЬКОСТІ ефективній для лікування вказаних стафенілбутазон, саліцилат, такі як, аспірин, інгібітори нів СОХ-2, такі як, целекоксиб і рофекоксиб, анальгетики і засоби для штраартикулярної терапії, такі Даний винахід також відноситься до способу як, кортикостероїди, і палуронові кислоти, такі як, шпбіювання (а) металопротеїназ матриксу або палган і синвіск інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації матриксі, або (Ь) репролізини ссавця (такої Сполуки даного винаходу можуть бути також як, агреканаза або ADAM TS-1, 10, 12, 15 і 17, а використані в комбінації з протираковими агентабільш переважно, ADAM-17) в організмі ссавця, ми, такими як, ендостатин і анпостатин, або з цивключаючи людину, що включає введення вказатотоксичними агентами, такими як, адриаміцин, ному ссавцеві ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки фордауноміцин, цисплатинум, етопозид, таксол, такмули І або и фармацевтичне прийнятної солі сотер і алкалоїди, такі як, вшкристин, і з антиметаболітами, такими як, метотрексат Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять проліки сполуки Сполуки даного винаходу можуть бути також формули І Даний винахід також охоплює способи використані в комбінації з серцево-судинними залікування або попередження розладів, які можна собами, такими як, блокатори кальцієвих каналів, лікувати або запобігти шляхом шпбіювання метаагенти, що знижують рівень ЛІПІДІВ В кровотоці, такі лопротеїназ матриксу або шпбіювання репролізияк, статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори ну ссавця, що включають введення проліків сполук Асе, антагоністи рецепторів анпотензину-2 і інгібіформули І Сполуку формули І, що мають ВІЛЬНІ тори агрегації тромбоцитів амшо-, амідо-, гідрокси- або карбоксильні групи, Сполуки даного винаходу можуть бути також можуть бути перетворені в проліки Такими пролівикористані в комбінації з агентами, що впливають ками є сполуки, в яких амінокислотний залишок на ЦНС, такими як, антидепресанти (такі як, сертабо поліпептидний ланцюг з двох або більш (наралш), лікарські засобі проти хворобі Паркінсона приклад, з двох, трьох або чотирьох) амінокислот(такі як, депреніл, L- допа, реквіп, миратекс, інгібіних залишків ковалентне пов'язані за допомогою тори МАОВ, такі як, селегш і разагилш, інгібітори пептидних зв'язків З ВІЛЬНИМИ амшо-, гідрокси- або сотР, такі як, тасмар, інгібітори А2, інгібітори покарбоксигрупами сполуки формули І Таким аміновторного поглинання допамшу, антагоністи NMDA, кислотними залишками є 20 природних амінокисагоністи нікотину, агоністи допамшу, і інгібітори лот, які, звичайно позначаються трьохлітерним окис азотасинтази нервової системи) і лікарські кодом, а також 4-пдроксипролин, пдроксилізин, засобі проти хворобі Альцгеймера, такі як, аридемозин, ізодемозин, 3-метилгистидин, норвалин, цепт, такрин, інгібітори СОХ-2, пропентофілин або бета-аланш, гамма-ами-номасляна кислота, цитметрифонат рулін, гомоцистеш, гомосерин, орнітин і метюнинСполуки даного винаходу можуть бути також сульфон Проліками також є сполуки, де карбонавикористані в комбінації з агентами проти остеоти, карбамати, аміди і складний алкіловий ефір порозу, такими як, дролоксифен або фозомакс, і з ковалентно пов'язані з вищезгаданими заступниімунодепресантами, такими як, FK-506 і рапаміками формули І через карбонільний вуглець бічноцин го ланцюгу даних проліків Докладний опис винаходу Для кожного фахівця очевидно, що сполуки На нижченаведених реакційних схемах проданого винаходу можуть бути використані для ліілюстровано отримання сполук даного винаходу кування ряду різних захворювань Для кожного Якщо це не обумовлене особливо, то n, R1, R2, Q і 17 53786 Z на цих реакційних схемах і в їх описі мають значення, визначені вище СХЕМА ї О О X LO OL ЇХ о PG1O V I V» о ' s X V он о но 18 19 53786 20 СХЕМА 1 (продовження) СХЕМА. 2 IX g—Q xn/ 0 PG'O Х Ш о о N -3-Q О XII 21 53786 22 СХЕМА 2 (продовження) СХЕМА З о XII Н и N S Q НО О О X! R1 о XVII О О I * XVI но о о о -SO..Q XV но \ о 23 53786 24 шення реакції складає приблизно від 0,5 години до 5 годин, а переважний, приблизно 3 години Сполуку формули II можуть бути отримані із сполук формули III за допомогою реакції з окислювачем в розчиннику, інертному по відношенню до реакції Підходящими окислювачами є метахлорпербензойна кислота, перекис водню або перборат натрію, а переважно, метахлорпербензойна кислота Підходящими розчинниками є галогеновані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ, а переважно, метиленхлорид ВІДПОВІДНІ температури для вищезгаданої реакції складають від приблизно 0°С до приблизно 60°С, а переважно, в межах від приблизно 20°С до приблизно 25°С (тобто кімнатна температура) Час завершення реакції складає приблизно від 0,5 години до 24 годин, а переважний, приблизно 16 годин СХЕМА 4 SO2Q XIX XVH! HO. 2-S02Q На Схемі 1 проілюстровано отримання сполук формули 1, де Z представляє СНз Згідно з Схемою І, сполуки формули І отримують із сполуки формули II шляхом пдрогенолізу в атмосфері водню в присутності каталізатора в розчиннику, інертному по відношенню до реакції Підходящими каталізатошми є 5% паладій на сульфаті барію або 5% паладій на вуглеці, а переважно, 5% паладій на сульфаті барію Придатними розчинниками є спирт, такий як, етанол, метанол або ізопропанол, а переважно, метанол Вищезгадана реакція може бути здійснена під тиском від приблизно 1 до приблизно 5 атмосфер, а переважно, приблизно З атмосфери ВІДПОВІДНІ температури для вищезгаданої реакції складають від приблизно 20°С (кімнатна температура) до приблизно 60°С, а переважно, в межах від приблизно 20°С до приблизно 25°С (тобто, кімнатна температура) Час завер Сполуку формули III отримують із сполуки формули IV за допомогою реакції з пдрохлоридом Обензилпдроксиамшу, активучим агентом, і основою в розчиннику, інертному по відношенню до реакції Підходящими активучими агентами є гексафторфосфат (бензотриазол-1 ілокси)тріс(диметиламшо)фосфонію або пдрохлорид 1-(3-диметиламшопропіл)-3-етилкарбодиіміду, а переважно, гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)тріс(ди-метиламшо)фосфонію Підходящими основами є третинні аміни, такі як, триетиламш, диїзопропілетиламш або 4-N.Nдиметиламшопіридин, а переважно, диїзопропілетиламін Температура вищезгаданої реакції складає в межах від приблизно 0°С до приблизно 60°С, а переважно, приблизно 50°С Підходящими розчинниками є N.N-диметил-формамід, галогеновані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ, або простий ефір, такий як, ТГФ або диетиловий ефір, переважним розчинником є N.N-диметилформамід Час завершення реакції складає від приблизно 4 годин до приблизно 48 годин, а переважний, приблизно 16 годин Сполуку формули IV можуть бути отримані із сполук формули V за допомогою реакції із сполуками формули QSH, де Q визначений вище, в присутності сильної основи в апротонному полярному розчиннику Підходящими основами є гідрид натрію, диїзопропіламід ЛІТІЮ, т-бутоксид калію, амід натрію або гідрид калію, а переважно, гідрид натрію Підходящими розчинниками є простий ефір (такі як, ТГФ, диетиловий ефір або 1,2диметоксиетан) або N.N-диметилформамід, а переважним розчинником є ТГФ Вищезгадана реакція протікає при температурі від приблизно -78°С до приблизно 0°С, а переважно, при температурі приблизно 22°С (тобто при кімнатній температурі) протягом періоду часу від ЗО хвилин до приблизно 24 годин, а переважно, приблизно 2 години Сполуку формули V отримують із сполук формули VI за допомогою реакції дегідратації в присутності третинної амінової основи, а переважно, триетиламшу, необов'язково в присутності 4диметиламшопіридину, і депдратируючого агента в інертному розчиннику Підходящими депдратуючими агентами є трифторметансульфоновий ангідрид, метансульфоновий ангідрид, метансульфонілхлорид, п-толуолсульфонілхлорид або 26 25 53786 бензолсульфонілхлорид, а переважно, бензолсуабо диетилмалонатом в присутності сильної оснольфонілхлорид Підходящими розчинниками є ви, такого як, гідрид натрію, в полярному розчиндиетиловий ефір або дихлорметан Реакцію здійснику, такому як, N.N-диметилформамід, протягом нюють при температурі від приблизно -80°С до періоду часу приблизно від 4 годин до приблизно приблизно 0°С, а переважно, приблизно при 0°С 24 годин, а переважно, приблизно 16 годин ТемЧас проведення реакції складає приблизно від 10 пература вищезгаданої реакції складає від прихвилин до 4 годин, а переважно, приблизно 1 гоблизно 70°С до приблизно 150°С, а переважна, дина приблизно 140°С Сполуку формули VI отримують із сполуки Сполуку формули IX є відомими сполуками, 1 формули VII, де PG представляє метил або етил, або вони можуть бути отримані методами, добре за допомогою реакції омилення з основою, такою відомими кожному фахівцеві як, гідроксид ЛІТІЮ в суміші розчинників ПідходяСполуку формули QSH можуть бути отримані щими сумішами розчинників є вода і метанол або за допомогою реакції алкіл- або арилгалогеніду з вода, метанол і ТГФ Реакцію здійснюють при темсульфпдридом натрію, як описано в роботі Jerry пературі від приблизно 60°С до приблизно 120°С, March, Advanced Organic Chemistry, 360 і 589 (3-е а переважно, при температурі, близькій до темпевид , 1985) Альтернативно, сполуки формули ратури кипячения із зворотним холодильником, QSH можуть бути також отримані за допомогою суміші розчинників, що використовується Час реакції арилдіазонієвої солі з сульфпдридом напроведення реакції складає приблизно від ЗО хвитрію, як описано в роботі March там же, 601 Альлин до 24 годин, а переважний, приблизно 16 готернативно, сполуки формули QSH можуть бути дин також отримані за допомогою реакції реагенту Гріньяра з сіркою, як описано в роботі March там же, Екзо-пдроксиметиловий ізомер сполуки фор550 Альтернативно, сполуки формули QSH момули VII отримують із сполуки формули VIII Звижуть бути також отримані за допомогою реакції чайно, розчин сполуки формули VIII розчиняють в відовлення сульфонілхлориду, сульфонової кисінертному ароматичному розчиннику, а переважлоти або дисульфіда, як описано в роботі March но, в бензолі або толуолі, і охолоджують при темтам же, 1107 і 1110 пературі від приблизно -40°С до -20°С, а переважно, приблизно -40°С До холодного розчину На схемі 2 показане отримання сполук формудодають підходящий просторово утруднений відли І, де Z представляє >NR1, a R1 представляє новник, а переважно, гідрид диїзобутилалюмінію, в водень Згідно З схемою 2, сполуки формули І моінертному ароматичному розчиннику, підтримуючи жуть бути отримані із сполук формули X за допопри цьому температуру нижче за -25°С Після замогою пдрогенолізу в атмосфері водню в присутвершення додавання, реакцію підтримують при ності каталізатора в розчиннику, інертному по температурі нижче за 0°С, приблизно, протягом З відношенню до реакції Підходящими каталізатогодин При температурі приблизно -15°С додають рами є 5% паладій на сульфаті барію або 5% папротонний розчинник, переважно, етанол При ладій на вуглеці, а переважно, 5% паладій на суперемішуванні при температурі приблизно -15°С льфаті барію Підходящими розчинниками є спирт, протягом приблизно 1 години, додають борпдрид такий як, етанол, метанол або ізопропанол, а пенатрію, і реакційну суміш залишають, при переміреважно, метанол Вищезгадана реакція може шуванні, на 2-24 години, а переважно, приблизно бути здійснена під тиском від приблизно 1 до прина 16 годин, для нагрівання приблизно до кімнатблизно 5 атмосфер, а переважно, приблизно З ної температури атмосфери ВІДПОВІДНІ температури вищезгаданої реакції складають від приблизно 20°С (кімнатна Ендо-пдроксиметиловий ізомер сполуки фортемпература) до приблизно 60°С, а переважно, в мули VII може бути отриманий з екзомежах від приблизно 20°С до приблизно 25°С пдроксиметилової сполуки формули VI за допомо(тобто, кімнатна температура) Час проходження гою проведення ряду стадій, які можуть змінити реакції складає приблизно від 0,5 години до 5 гостереохімію у атома вуглецю, несучого пдроксидин , а переважно, приблизно 3 години метильну і карбоксигрупи Конкретно, екзопдроксиметильний ізомер формули VI спочатку перетворюють у ВІДПОВІДНИЙ бензиловий складний ефір Внаслідок подальшого проведення реакції окислення Джонса, тобто, реакції окислення спирту з утворенням карбонової кислоти і и алкілового складного ефіру (метилового або етилового), отримують проміжний змішаний бензилалкіловий складний ефір (тобто, екзо-ефір є метиловим або етиловим, а ендо-ефір є бензиловим) Потім, складний бензиловий ефір видаляють шляхом пдрогенолізу і отпиману карбонову кіслоту відновлюють до спирту за допомогою реакції з дибораном, внаслідок чого отримують ендопдроксиметиловий ізомер сполуки формули VII Сполука формули VIII, де PG1 представляє етил або метил, отримують із сполук формули IX, де L представляє метансульфоніл, бензолсульфоніл або тозил, за допомогою реакції з диметил Сполуку формули X отримують із сполуки формули XI за допомогою реакції з пдрохлоридом Обензилпдроксиламша в присутності каталізатора і основи в розчиннику, інертному по відношенню до реакції Підходящими каталізаторами є гексафторфосфат (бензотриазол-і-ілокси)тріс(дим етиламшо)фосфонію або пдрохлорид 1-(3-(дим етиламшопропіл)-3-етилкарбодиіміда, а переважно, гексафторфосфат (бензотриазол-і-ілокси)тріс(диметиламшо)фосфонію Підходящими основами є третинні аміни, такі як, триетиламін, диїзопропілетоиамш або 4-г\І,г\І-диметиламінопіридин, а переважно, диїзопропілетиламш Температура вищезгаданої реакції складає в межах від приблизно 0°С до приблизно 60°С, а переважна, приблизно 50°С Підходящими розчинниками є N,Nдиметилформамід або галогеовані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ, при цьо 53786 28 27 му, переважним розчинником є N,Nпредставляє NR1 , a R1 представляє (Сі-Сє) алкіл, диметилформамід Час проходження реакції скла(Сб-Сю) арил (Сі-Сє) алкіл, (С2-С9) гетероарил (Сг дає приблизно від 4 годин до 48 годин, а переважСє) алкіл або групу формули -(CbbJnCCbR2, де п но, приблизно 16 годин дорівнює 1, 3, 4, 5 або 6, a R2 представляє (Сі-Сє) алкіл, отримують із сполук формули XV шляхом Сполуку формули XI отримують із сполук фопдрогенолізу в атмосфері водню в присутності рмули XII, де PG2 представляє метил або етил, за каталізатора в розчиннику, інертному по віднодопомогою реакції омилення з основою, такою як, шенню до реакції Підходящими каталізаторами є гідроксид натрію, в суміші розчинників, такій як, 5% паладій на сульфаті барію або 5% паладій на вода і етанол Реакцію здійснюють при температувуглеці, а переважно, 5% паладій на сульфаті барі від приблизно 60°С до приблизно 100°С, а перерію Підходящими розчинниками є спирт, такий як, важно, приблизно при температурі перегонки суетанол, метанол або ізопропанол, а переважно, міші розчинників, що використо-вується Час метанол Вищезгадана реакція може бути здійснепроходження реакції складає приблизно від 1 дня на під тиском від приблизно 1 до приблизно 5 атдо 10 днів, а переважно, приблизно 6 днів 2 мосфер, а переважна, приблизно 3 атмосфери Сполуку формули XII, де PG представляє меВІДПОВІДНІ температури для вищезгаданої реакції тил або етил, отримують із сполук формули XIII, 2 складають від приблизно 20°С (кімнатна темпераде PG представляє метил або етил, за допомотрура) до приблизно 60°С, а переважно, від пригою реакції із сполукою формули QSO2CI в присутблизно 20°С до приблизно 25°С (тобто, кімнатна ності основи, такої як, триетиламш, і полярного температура) Час проведення реакції складає розчинника Підходящими розчинниками є N,Nприблизно від 0,5 години до 5 годин, а переважно, диметилформамід, тетра-пдрофуран, 1,2-диприблизно 3 години метоксиетан, диоксан, вода або ацетонітрил, а переважно, N N-диметилформамід Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом приблизно від 1 години до 24 годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин Сполуку формули XIII, де PG2 представляє метил або етил, отримують із сполуки формули XIV, де PG2 представляє метил або етил, за допомогою реакції гідролізу в присутності водної мінеральної кислоти і розчинника, такого як, диетиловий ефір Підходящими мінеральними кислотами є соляна і сірчана кислота, а переважно, соляна кислота Реакцію здійснюють при температурі від приблизно 0°С до 50°С, а переважно при температурі від приблизно 20°С до приблизно 25°С (тобто, при кімнатній температурі) Час проходження реакції складає приблизно від 2 годин до 48 годин, а приблизний, приблизно 16 годин Сполуку формули XIV, де PG2 представляє метил, етил або бензил, отримують із сполук формули IX, де L представляє метансульфоніл, бензолсульфоніл або тозил, за допомогою реакції з метиловим, етиловим або бензиловим складним ефіром N-дифенілметиленгліцину, в присутності сильної основи, такої як, гідрид натрію, в полярному розчиннику, такому як, N.N-диметилформамід, протягом від приблизно 4 годин до приблизно 24 годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин Температура вищезгаданої реакції складає від приблизно 70°С до приблизно 140°С, а переважно приблизно 100°С Сполуку формули XIV, де PG представляє метил, етил або бензил, отримують у вигляді сумішей діастереомерів, які можуть бути розділені хроматографічними методами Сполука формули QSO2CI і формули IX є відомими або комерційно доступними сполуками, або вони можуть бути отримані методами, добре відомими фахівцям На схемі 3 показане отримання сполук формули І, де Z представляє NR1, a R1 представляє (Сг Сє) алкіл, (Сб-Сю) арил (Сі-Сє) алкіл, (С2-С9) гетероарил (Сі-Сб) алкіл або групу формули (CH2)nCO2R , де п дорівнює 1, 3, 4, 5 або 6, a R2 представляє (Сі-Сє) алкіл) Згідно ІЗ схемою 3, сполуки формули І, де Z Сполуку формули XV отримують із сполуки формули XVI за допомогою реакції з пдрохлоридом О-бензилпдроксиламіну в присутності каталізатора і основи в розчиннику, інертному по відношенню до реакції Підходящими каталізаторами є гексафторфосфат (бензотриазол-1 ілокси)тріс(диметиламшо)фосфонію або пдрохлорид 1-(3-(диметиламшопропіл)-3етилкарбодиіміду, а переважно, гексафторфосфат (бензотриазол-1 ілокси)тріс(диметиламшо)фосфорнію Підходящими основами є третинні аміни, такі як, триетиламш, диїзопропілетиламш або 4-N.Nдиметиламшопіридин, а переважно, диїзопропілетиламін Температура вищезгаданої реакції складає в межах від приблизно 0°С до приблизно 60°С, а переважна, приблизно 50°С Підходящими розчинниками є М.ІЧ-диметилформамід або галогеновані розчинники, такі як, метиленхлорид або хлороформ, а переважним розчинником є N,Nдиметилформамід Час проходження реакції складає від приблизно 4 годин до приблизно 48 годин, а переважний, приблизно 16 годин Сполуку формули XVI отримують із сполуки формули XVII шляхом видалення бензильної захисної групи Зокрема, бензильну захисну групу видаляють шляхом пдрогенолізу в присутності паладі або паладі на вуглеці в розчиннику, такому як, метанол або етанол, протягом приблизно від ЗО хвилин до 48 годин, а переважно, протягом приблизно 16 годин, при температурі від приблизно 20°С до приблизно 25°С (тобто, при кімнатній температурі) Сполуку формули XVII отримують із сполуки формули XII, де PG2 представляє бензил, за допомогою реакції з реакційноздібним похідним спирту формули R1OH, таким як, метансульфонатне, тозилатное, хлор-, бром- або йод-похідне, а переважно, йод-похідне, в присутності основи, такої як, карбонат калію або гідрид натрію, а переважно, гідрид натрію, і полярного розчинника, такого, як N.N-диметилформамід Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом від приблизно 60 хвилин до приблизно 48 годин, а 29 переважно, протягом приблизно 16 годин Сполуку формули XII, де PG2 представляє бензил, отримують методами, представленими на Схемі 2 На схемі 4 показано отримання сполук формули І, де Z представляє >NR1, R1 представляє групу формули - (СЬЬЬСС^г (тобто п =2), a R2 представляє (Сі-Сє) алкіл Згідно ІЗ схемою 4, сполуки вказаної формули І отримують із сполук формули XVIII, де R представляє (Сі-Сє) алкіл, за допомогою реакції з оксалілхлоридом або тюнілхлоридом, а переважно, з оксалілхлоридом, і в присутності каталізатора, переважно, приблизно 2% N,Nдиметилформаміду, в інертному розчиннику, такому як, метиленхлорид, з утворенням in situ хлорангідриду, який потім піддають реакції з Отриметилсилілпдроксиламшом в присутності основи, такої як, піридин, 4-M.Nдиметиламшопіридин або триетиламш, а переважно, піридин Цю реакцію проводять при температурі приблизно 22°С (тобто, кімнатній температурі) протягом приблизно від 1 до приблизно 12 годин, а переважно, приблизно 1 година Сполуку формули XVIII, де R2 представляє (Сі-Сє) алкіл, можуть бути отримані із сполук формули XIX, де R2 представляє (Сі-Сє) алкіл, за допомогою реакції відновлення в полярному розчиннику Підходящими відновниками є водень над паладієм і водень над паладієм на вуглеці, а переважно водень над паладієм на вуглеці Підходящими розчинниками є метанол, етанол і ізопропанол, а переважно, етанол Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі приблизно 22°С (тобто, при кімнатній температурі) протягом 1-7 днів, а, переважно, приблизно 2 дні Сполуку формули XIX, де R2 представляє (Сг Сє) алкіл, можуть бути отримані із сполук формули XII, де PG2 представляє бензил, за допомогою реакції Міхаєля, тобто, реакції приєднання пропюлатного складного ефіру і основи в полярному розчиннику Підходящими пропюлатами є сполуки формули Н-С=С-СО2 R2, де R2 представляє (Сі-Сє) алкіл Підходящими основами є фторид тетрабутиламонію, карбонат калію і карбонат цезію, а переважно, фторид тетрабутиламонію Підходящими розчинниками є тетрапдрофуран, ацетонітрил, трет-бутанол і N.N-диметилформамід, а переважно, тетрапдрофуран Вищевказану реакцію проводять при температурі приблизно від -10°С до приблизно 60°С, а переважно, приблизно від 0°С до 22°С (тобто, при кімнатній температурі) Сполуку формули XIX отримують у вигляді сумішей геометричних ізомерів, утворених по олефіновому подвійному зв'язку, при цьому розділення ізомерів проводити необов'язково Сполуку формули XII, де PG2 представляє бензил, можуть бути отримані методами, представленими на Схемі 2 Сполуки вказаної формули І, де Z представляє >NR1, R1 представляє групу формули (CbbJnCCbR2, n дорівнює 1-6, a R2 представляє водень, отримують із сполук формули І, де Z представляє >NR1, R1 представляє групу формули -(CH2)nCO2R2, n дорівнює 1-6, a R представляє (Сі-Сє) алкіл, за допомогою реакції омилення з 53786 ЗО використанням основи, такої як, гідроксид натрію в протонному розчиннику, такому як, етанол, метанол або вода, або в суміші розчинників, такій як, вода і етанол, вода і толуол або вода і ТГФ Переважною системою розчинників є вода і етанол Цю реакцію проводять протягом періоду часу від ЗО хвилин до 24 годин, а переважно, приблизно 2 години Сполуки формули І, які за своїй природою є основними, здатні утворювати широкий ряд різних солей з різними неорганічними і органічними кислотами Хоч такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для введення тваринам, однак, на практиці, часто виявляється бажаним спочатку виділити сполуки формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі, а потім просто перетворити цю сіль в сполуки вільної основи шляхом обробки лужним реагентом, а потім перетворити цю вільну основу в фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль Такі кислотноадитивні солі основних сполук даного винаходу можуть бути легко отримані шляхом обробки основної сполуки, по суті, еквівалентною КІЛЬКІСТЮ вибраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як, метанол або етанол Після ретельного випаровування розчинника отримують потрібну тверду сіль Кислотами, що використовуються для отримання фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей основних сполук даного винаходу, є кислоти, що створюють нетоксичні кислотноадитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі солі як, пдрохлорид, пдробромід, пдройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюканат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат [тобто, 1,1 '-метилен-біс-(1 -пдрокси-С-нафтоат)] Сполуки формули І, які за своїй природою є кислими, здатні утворювати основні солі з різними фармакологічно прийнятними катіонами Прикладами таких солей є солі лужних і лужноземельних металів, а зокрема, солі натрію і калію Всі ці солі можуть бути отримані стандартними методами ХІМІЧНИМИ основами, що використовуються в якості реагентів для отримання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є основи, які утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислотними сполуками формули І Такими нетоксичними основними солями є солі, отримані з вказаних фармакологічно прийнятних катіонів, таких як, натрій, калій, кальцій і магній і т п Ці СОЛІ можуть бути легко отримані шляхом обробки ВІДПОВІДНИХ кислотних сполук водним розчином, що містить потрібну фармакологічно прийнятні катіони, з подальшим випаровуванням отриманого розчину досуха, переважно, при зниженому тиску Альтернативно, вони можуть бути також отримані шляхом змішування розчинів кислотних сполук в нижчих алканолах і потрібного алкоксида лужного металу з подальшим випаровуванням отриманого розчину досуха способом, описаним вище У будь-якому випадку, для гаранти повного проходження реакції і отримання мак 32 31 53786 симальних виходів продукту, переважно, викорисцію шпбітора в залежності % контролю (флуорестати стехюметрічні КІЛЬКОСТІ реагентів ценція, отримана від шпбітора, ділена на флуоресценцію, отриману від однієї колагенази х 100) Здатність сполук формули І або їх фармацевІС50 визначають як концентрацію шпбітора, що дає тичне прийнятних солей (далі також званих сполусигнал, який становить 50% від контролю ками даного винаходу) шпбіювати металопротеїнази або репролізин ссавців, а отже, і їх Якщо показано, що ICso складає менше за ефективність в лікуванні захворювань, що харакО.ОЗмМ, то ці інгібітори оцінюють при концентрацітеризуються продукуванням металопротеїнази ях О.ЗмМ, О.ОЗмМ і О.ООЗмМ або продукуванням чинника некрозу пухлини, проІнгібування желатинази (ММР-2) демонстровано в наведених нижче тестах метоРекомбінантну 72 кД-желатиназу людини дами in vitro-аналізів (ММР-2, желатинуза А) активують протягом 16-18 годин 1мМ ацетатом п-амшо-енілртути (із свіжоБІОЛОГІЧНИЙ аналіз приготованого ЮОмМ похідного (для розведення) Інгібування колагенази людини (ММР-1) розчину в 0,2н NaOH) при 4°С і при обережному Рекомбінантну колагеназу людини активують помішуванні трипсином КІЛЬКІСТЬ трипсина оптимізують для кожної партії колагенази-1, але в звичайній реакції ЮмМ похідних диметилсульфоксидних розчивикористовують наступне відношення 5мкг трипнів інгібіторів серійно розводять в аналітичному сину на ЮОмкг колагенази Трипсин і колагеназу буфері (50мМ Тріс, рН 7,5, 200мМ Nad, 5мМ СаСІ2, шкубують при кімнатній температурі протягом 10 20мкМ ZnCI2 і 0,02% BRIJ-35 (об/об)) за наступною хвилин, а потім додають п'ятикратний надлишок схемою (50мг/10мг трипсина) соєвого інпбітора трипсину 10мм -> 120мкМ -> 12мкМ -> 1,2мкМ -> 0,12мкМ Початкові (для розведення) розчини (ЮмМ) інгібіторів приготовляють в диметилсульфоксиді, а Подальше розведення, якщо це необхідно, потім розводять за наступною схемою проводить за тією ж самою схемою У кожному аналізі використовують мінімум чотири концентраЮмМ -> 120мкМ -> 12мкМ -> 1,2мкМ -> ції шпбітора для кожної сполуки Потім 25мкл кож0,12мкМ них концентрації додають в трьох дублікатах в Потім двадцять п'ять мікролітрів кожної концечорний 96-лунковий мікрофлуориметричний нтрації в трьох дублікатах додають у відповідну планшет з лунками, що мають U-подібне дно лунку 96-лункового мікрофлуориметричного планОскільки об'єм кінцевого аналізу становить шету Після додавання ферменту і субстрату, кінЮОмкл, то кінцеві концентрації шпбітора отримуцева концентрація буде представляти собою розють після додаткового розведення 1 4, (тобто, ведення 1 4 Позитивний контроль (фермент у ЗОмкМ -> ЗмкМ -> О.ЗмкМ -> О.ОЗмкМ, і т п ) Контвідсутності шпбітора) вміщують в лунку D7-D12, а роль-"пустушку" (у відсутності ферменту і у відсутнегативний контроль (у відсутності ферменту і у ності шпбітора) і позитивний контроль (в присутновідсутності інпбітора) вміщують в лунку D1-D6 сті ферменту і у відсутності шпбітора) також Колагеназу-1 розводять до концентрації приготовляють в трьох дублікатах 240нг/мл, а потім 25мл цього розведення додають у відповідну лунку мікрофлуориметричного планАктивований фермент розводять до концентшета Кінцева концентрація колагенази в даному рації ЮОнг/мл в аналітичному буфері, і 25мкл цьоаналізі становить бОнг/мл го розведення на лунку додають до відповідної лунки мікропланшета Кінцева концентрація ферСубстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Alaменту в даному аналізі становила 25нг/мл Lys(NMA)-NH2) отримують у вигляді 5мМ початко(0,34нМ) вого розчину в диметилсульфоксиді, а потім розводять до концентрації 20мкМ в аналітичному бу5мМ початкового диметилсульфоксидного фері Цей аналіз ІНІЦІЮЮТЬ ШЛЯХОМ додавання розчину субстрат (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala50мл субстрату на лунку мікрофлуориметричного Arg-Nbb) розводять в аналітичному буфері до конпланшету з отриманням кінцевої концентрації центрації 20мкМ Цей аналіз ІНІЦІЮЮТЬ ШЛЯХОМ ЮмМ додавання 50мкл розведеного субстрату з отриманням кінцевої аналітичної концентрації субстраЗчитування флуоресценції (збудження при ту ЮмкМ При цьому, відразу, у час 0, проводять ЗбОнМ, випромінювання при 460нм) проводять у зчитування флуоресценції (збудження при 320нМ, час 0, а потім через інтервали в 20 хвилин Цей випромінювання при 390нм), а потім зчитування аналіз проводять при кімнатній температурі, при проводять через кожні п'ятнадцять хвилин при цьому, час звичайного аналізу становить 3 години кімнатній температурі на багатолунковому цитофПотім будують графік залежності флуоресценлуориметричному планшет-рідері PerSeptive Вюції від часу для зразків-"пустушок" і для зразків, що systems з приростом в 90 одиниць містять колагеназу (дані, отримані від потрійних дублікатів, усереднюють) Для визначення велиПотім будують графік тимчасової залежності чини ІС50 вибирають момент часу, при якому середніх величин флуоресценції для зразків з феотримували хороший сигнал (принаймні, в п'ять рментом і "пустушок" Для визначення величин разів перевищуючий сигнал від "пустушки"), і який ІС50 беруть ранній момент часу на ЛІНІЙНІЙ ДІЛЬНИЦІ знаходився на ЛІНІЙНІЙ ДІЛЬНИЦІ кривої (звичайно цієї кривої Дані для кожної сполуки при кожному приблизно 120 хвилин) Дані, отримані в момент розведенні, отримані в момент часу 0, віднімають часу 0, використовують як фонові значення для із з даних, отриманих в більш ПІЗНІЙ момент часу, а кожної сполуки при кожній концентрації, і ці знапотім отримані дані виражають як процент від кончення віднімають з даних, отриманих через 120 трольного зразка з ферментом (флуоресценція, хвилин Ці дані наносять на графік як концентраотримана від шпбітора, ділена на флуоресценцію, 34 33 53786 отриману від позитивного контролю з ферментом сигнал, який становив 50% від позитивного контх 100) Потім будують графік залежності концентролю з ферментом рації шпбітора від процента контролю з ферменАльтернативно, інгібування активності стротом ІС50 визначають як концентрацію шпбітора, мелізину може бути проаналізовано з використанщо дає сигнал, який становить 50% від позитивноням Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Argго контролю з ферментом Lys(Dnp)-NH2 (ЗмкМ) в умовах, аналогічних умовам інгібування колагенази людини (ММР-1) Інгібування активності стромелізину (ММР-3) Рекомбінантний стромелізин людини (ММР-3, Стромелізин людини активують протягом 20стромелізин-1) активують протягом 20-22 годин 24 годин при 37°С 2мМ АРМА (ацетатом п2мМ ацетатом п-амшофенілртути (із свіжоприготоамшофенілртути) і розводять до отримання в даваного ЮОмМ похідного (для розведення) розчину ному аналізі кінцевої концентрації 50нг/мл Інгібів 0,2н NaOH) при 37°С тори розводять також, як це описано для інгібування колагенази людини (ММР-1), з отриманням ЮмМ похідних диметилсульфоксидних розчив даному аналізі кінцевих концентрацій ЗОмкМ, нів інгібіторів серійно розводять в аналітичному ЗмкМ, О.ЗмкМ і О.ОЗмкМ Кожну концентрацію бебуфері (50мМ Тріс, рН 7,5,150мМ NaCI, ЮмМ руть в трьох дублікатах СаСІ2, і 0,05 % BRIJ-35 (об/об)) за наступною схемою Зчитування флуоресценції (збудження при 320нМ, випромінювання при 390нм) проводять у ЮмМ -> 120мкМ -> 12мкМ -> 1,2мкМ -> час 0, а потім через 15-хвилинні інтервали протя0,12мкМ гом 3 годин Подальше розведення, якщо це необхідно, проводить за тіє ж самою схемою У кожному анаІС50 визначають також, як для інгібування колізі використовують мінімум чотири концентрації лагенази людини (ММР-1) Якщо показано, що ICso шпбітора для кожної сполуки Потім 25мкл кожних складає менш О.ОЗмкМ/ то ці інгібітори оцінюють концентрації додають в трьох дублікатах в чорний при концентраціях О.ОЗмкМ, О.ООЗмкМ, О.ОООЗмкМ і 96-лунковий мікрофлуориметричний планшет з О.ООООЗмкМ лунками, що має U-подібне дно Оскільки об'єм Величини ІС50 визначають тим же способом, кінцевого аналізу становить ЮОмкл, то кінцеві що і для колагенази концентрації шпбітора отримували після додаткоІнгібування ММР-13 вого розведення 1 4, (тобто, ЗОмкМ —> ЗмкМ — > Рекомбінантну ММР-13 людини активують О.ЗмкМ —> О.ОЗмкМ, і т п ) Контроль-"пустушку" (у 2мМ АРМА (ацетатом п-амшофенілртути) протявідсутності ферменту і у відсутності шпбітора) і гом 2,0 годин при 37°С і розводять до концентрації позитивний контроль (в присутності ферменту і у 240нг/мл в аналітичному буфері (50мМ Тріс, рН відсутності шпбітора) також приготовляють в трьох 7,5, 200мМ хлориду натрію, 5мМ хлориду кальцію, дублікатах 20мМ хлориду цинку і 0,02% bpij-35) Після цього, двадцять п'ять мікролітрів розведеного ферменту Активований фермент розводять до концентдодають в лунку 96-лункового мікрофлуориметрирації 200нг/мл в аналітичному буфері, і 25мкл цьочного планшета Потім, в даному аналізі, цей фего розведення на лунку додають у відповідну лунку рмент розводять у відношенні 1 4 шляхом додамікропланшету Кінцева концентрація ферменту в вання шпбітора і субстрат з отриманням кінцевої даному аналізі становила 50нг/мл (0,875нМ) концентрації бОнг/мл ЮмМ початкового диметилсульфоксидного розчину субстрат (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-GluПОХІДНІ (ДЛЯ розведення) розчини (1 ОмМ) Nva-Trp-Arg-l_ys(Dnp)-NH2) розводять в аналітичотримують в диметилсульфоксиді, а потім розвоному буфері до концентрації бмкМ Цей аналіз дять в аналітичному буфері за тією ж схемою розІНІЦІЮЮТЬ шляхом додавання 50мкл розведеного ведення шпбітора, яка була використана для інгісубстрату з отриманням кінцевої аналітичної конбування колагенази-1 людини (ММР-1) Двадцять центрації субстрату ЗмкМ При цьому, відразу, у п'ять мікролітрів кожної концентрації додають в час 0, проводять зчитування флуоресценції (збутрьох дублікатах в мікрофлуориметричний пландження при 320нМ, випромінювання при 390нм), а шет Кінцеві концентрації в даному аналізі становпотім зчитування проводять через кожні п'ятнадлять ЗОмМ, ЗмМ, О.ЗмМ і О.ОЗмМ цять хвилин при кімнатній температурі на багатоСубстрат (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Alaлунковому цитофлуорометричному планшет-рідері Lys(NMA)-NH2) приготовляють за тією ж схемою, PerSeptive Biosystems з приростом в 90 одиниць яка була використана для інгібування колагенази-1 людини (ММР-1), і 50мкл розведеного субстрату Потім будують графік тимчасової залежності додають в кожну лунку з отриманням кінцевої анасередніх величин флуоресценції для зразків з фелітичної концентрації субстрат ЮмкМ Зчитування рментом і "пустушок" Для визначення величини флуоресценції (збудження при ЗбОнМ, випромінюІС50 беруть ранній момент часу на ЛІНІЙНІЙ ДІЛЬНИЦІ вання при 450нм), проводять у час 0, а потім через цієї кривої Дані для кожної сполуки при кожному кожні п'ять хвилин протягом 1 години розведенні, отримані в момент часу 0, віднімають з даних, отриманих в більш ПІЗНІЙ момент часу, а Позитивний контроль і негативний контроль потім отримані дані виражають як процент від конберуть в трьох дублікатах, як указано в аналізі на трольного зразка з ферментом (флуоресценція, активність ММР-1 отримана від шпбітора, ділена на флуоресценцію, ІС50 визначають також, як в аналізі на інгібуотриману від позитивного контролю з ферментом вання колагенази людини (ММР-1) Якщо показах 100) Будують графік залежності концентрації но, що ІС50 складає менше за О.ОЗмМ, то ці інгібішпбітора від процента контролю з ферментом тори оцінюють при концентраціях О.ЗмМ, О.ОЗмМ, ІС50 визначають як концентрацію шпбітора, що дає 0,003мМ і 0,0003мМ 36 35 53786 Інгібування продукування TNF Цей пептид включає сайт розщеплення на npoTNF, який розщеплюється in vivo ферментом Здатність сполук або їх фармацевтичне приТАСЕ йнятних солей шпбіювати продукування TNF, a отже, і їх ефективність в лікуванні захворювань, Експресія рекомбінантного ТАСЕ що характеризуються продукуванням TNF, продеДНК-фрагмент,що кодує сигнальну ПОСЛІДОВмонстрована в описаних нижче in vitro аналізах НІСТЬ, пре-про-домен, про-домен і каталітичну домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473) ампліфікують за Мононуклеарні клітини людини виділяли з обдопомогою полімеразної ланцюгової реакції з виробленої антикоагулянтом крові людини одностакористанням як матриця кДНК-біблютеки легенів дійним способом виділення з використанням філюдини Цей ампліфікований фрагмент клонують у кол-гипаку (2) Ці Мононуклеарні клітини три рази векторpFastBac ДНК-ПОСЛІДОВНІСТЬ вставки підпромивали в збалансованому сольовому розчині тверджують для обох ланцюгів Бакмиду, отримаХенксу (HBSS), що містить двовалентні катіони, і 6 ну з використанням вектора pFastBac в клітках ресуспендували до ЩІЛЬНОСТІ 2 х 10 /мл HBSS, що DHIOBac Ecoh, трансферуютъ в клітини комахи містить 1% BSA РІЗНІ дані підрахунку, визначені з SF9 Потім вірусні частки ампліфікують до стадій використанням аналізатора Abbott Cell Dyn 3500, Р1, Р2, РЗ Клітини комах Sf9 і High Five інфікують вказували на те, що число цих моноцитів варіювірусом РЗ, і ці клітини культивують протягом 48 ється від 17 до 24% від загального числа клітин в годин при 27°С Потім середовище збирають і вицих препаратах користовують для аналізів і подальшого очищен180мкл-аліквоти від цієї клітинної суспензії ня вміщували в плоскодонні 96-лункові планшети (Costar) Після додавання сполук і ЛПС (з кінцевою концентрацією 100 нг/мл) отримували кінцевий об'єм 200мкл Всі операції здійснювали в потрійних дублікатах Після 4-часового інкубування при 37°С в СОг-інкубаторі з підвищеною вогкістю, планшети виймали і центрифугували (10 хвилин, приблизно при 250 х д), після чого супернатанти вилучали і аналізували на TNF-a з використанням набору для ELISA (R&D ELISA kit) Інгібування продукування розчинного TNF-a Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей шпбіювати вивільнення TNF-a з клітин, а отже, і ефективність цих сполук в лікуванні захворювань, що характеризуються порушенням регуляції розчинного TNF-a, продемонстрована в описаних нижче in vitro -аналізах Метод оцінки активності ферменту, конвертуючого рекомбінантний TNF-a Експресія рекомбінантного ТАСЕ ДНК-фрагмент, що кодує сигнальну ПОСЛІДОВНІСТЬ, пре-про-домен, про-домен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473) може бути амплифіковано за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з використанням як матриці кДНКбіблютеки легенів людини Потім цей ампліфікований фрагмент клонують у вектор pFastBac ДНКПОСЛІДОВНІСТЬ вставки підтверджують для обох ланцюгів Бакмиду, отриману з використанням вектора pFastBac в клітках DHIOBac Е соїі, трансфекують в клітини комахи SF9 Потім вірусні частки ампліфікують до стадій PI, P2, РЗ Клітини комах SF9 і High Five інфікують вірусом РЗ, і ці клітини культивують протягом 48 годин при 27°С Потім середовище збирають і використовують для аналізів і подальшого очищення Отримання субстрату з погашеною флуоресценцією Отримують модельний пептид ний субстрат для TNF-a, (LY-лейцин-аланін-глутамін-аланшвалин-арги (СТМК)-аргинин (LY = люциферовий жовтий, CTMR = карбокситетра-метил-родамш) і оцінюють концентрацію по оптичній ЩІЛЬНОСТІ при 560нм (Е5бо, 60000 М-1СМ-1) ВІДПОВІДНО ДО методу Geoghegan, KF, "Improved method for converting an unmodified peptide to an energy-transfer substrate for a protemase" Bioconjugate Chem , 7, 385-391 (1995) Ферментативна реакція Суміш для реакції, здійснюваної в 96лунковому планшеті (Dynatech), складалася з 70мкл буферного розчину (25мМ НереЗ-НСІ, рН 7,5, і 20мкл ZnClz), Юмкл ЮОмкл субстрат з погашеної флуоресценцією, Юмкл ДМСО-розчину (5%) тестованої сполуки і певної КІЛЬКОСТІ ферменту рек ТАСЕ, яке викликає 50% розщеплення за 60 хвилин в повному об'ємі ЮОмкм Специфічність ферментативного розщеплення в амідному зв'язку між аланіном і валіном перевіряли з допомогою ВЕЖХ і мас-спектрометри Первинні рівні розщеплення простежували шляхом вимірювання швидкості збільшення флуоресценції при 530нм (збудження при 409нм) протягом ЗО хвилин Контрольний експеримент проводили 1) для фонової флуоресценції субстрату, 2) для флуоресценції повністю розщепленого субстрату, 3) для гасіння або посилення флуоресценції від розчину, що містить тестовану сполуку Дані аналізували таким чином Швидкості "контрольних" реакцій, що не містять тестованої сполуки, усереднювали і приймали як 100% значення Швидкість реакції в присутності тестованої сполуки, порівнювали з швидкістю реакції у відсутності цього сполуки і представляли як "процент від контролю, що не містить тестовану сполуку" Результати представляли у вигляді графіка, що представляє "% від контролю" в залежності від log концентрації сполуки, і визначали напівмаксимальне значення або значення ICso Всі сполуки даного винаходу мають значення ІС50 менш, ніж 1мкМ, а переважно, менш, ніж 50мМ Найбільш переважні сполуки даного винаходу є, принаймні, в 100 раз менш активними проти рекММР-1, ніж у описаному вище аналізі на ТАСЕ Аналіз з використанням моноцитів людини Мононуклеарні клітини людини виділяли з обробленої антикоагулянтом крові людини одностадійним способом виділення з використанням фикол-гипаку (2) Ці Мононуклеарні клітини три рази промивали в збалансованому сольовомурозчині Хенксу (HBSS), що містить двовалентні катіони, і ресуспендували до ЩІЛЬНІСТІ 2 х 106/мл HBSS, що містить 1% BSA РІЗНІ дані підрахунку, визначені з 38 37 53786 використанням аналізатору Abbott Cell Dyn 3500, щеплення трипсином і колагеназою, з подальшим вказували на те, що число цих моноцитів варіюрозщепленням колагеназою протягом ночі, і висіється від 17 до 24% від загальної КІЛЬКОСТІ КЛІТИН В вали при концентрації 2 х 105 клітин на лунку в 48цих препаратах лункові планшети, причому ці планшети були сен35 180мкл-аліквоти від цієї клітинної суспензії сибілізвані 5мкКи/мл S (ЮООКи/ммоль) сірки в вміщували в плоскодонні 96-лункові планшети колагені типу І Ці клітини залишали для включен(Costar) Після додавання сполук і ЛПС (з кінцевою ня мітки в їх протеогликановий матрикс (приблизконцентрацією 100нг/мл) отримували кінцевий но, на 1 тиждень) при 37°С в атмосфері 5% СОг об'єм 200мкл Всі операції здійснювали в потрійЗа ніч до ініціації аналізу, моношари хондроних дублікатах Після 4-часового інкубування при цитів промивали два рази в DMEM/1% PSF/G/ а 37°С в СОг-інкубаторі з підвищеною вогкістю, потім залишали для інкубування протягом ночі в планшети виймали і центрифугували (10 хвилин, приблизно при 250 х д), після чого супернатанти На наступний ранок, хондроцити промивали вилучали і аналізували на TNF-a з використанням один раз в DMEM/1% FBS/G Кінцеву промивку набору для ELISA (R&D ELISA kit) залишали для осадження на планшетах в інкубаторі і проводили розведення Аналіз на агреканазу Первинні свинячі хондроцити, взяті з суглобоСередовища і розведення можуть бути пригового хряща, виділяли шляхом послідовного розтовані як описано в наведеній нижче Таблиці С В І Ж І Й D M E M / 1 % F B S Таблиця Контрольне середовище одна DMEM (контрольне середовище) Середовище, що містить IL-1 Розведення лікарського засобу DMEM + IL-1 (5нг/мл) Приготовляють всі ВИХІДНІ розчини сполук в ДМСО при концентрації ЮмМ Приготовляють ЮОмкМ похідного розчину кожної сполуки в DMEM в 96-лунковому планшеті Зберігають в холодильнику протягом ночі На наступний день приготовляють серійні розведення в DMEM з IL1 до конц 5мкМ, 500нМ і 50нМ Кінцеву промивку з лунки вилучають під вакуумом і додають 50мкл сполуки з вищезгаданих розведень в 450мкл середовища з IL-1 у ВІДПОВІДНІ лунки 48-лункових планшетів Кінцеві концентрації сполуки становлять 500нМ, 50нМ і 5нМ Всі контрольні зразки і зразки, що містять лише IL-1, приготовляють в потрійних дублікатах на кожному планшеті Планшети мітили і використовували лише внутрішні 24 лунки планшету На одному з планшетів, декілька стовпців позначали IL-1 (що не містять лікарського засобу) і контроль (що не містить IL-1 і лікарського засобу) Ці контрольні стовпці періодично зчитували для моніторингу вивільнення 353протеогликану Для ініціації аналізу, в лунку додавали контрольну середовище і середовище з IL-1 (450мкл), а потім сполуки (50мкл) Планшети інкубували при 37°С в атмосфері 5% ССЬ При вивільненні 40-50% (коли їм /хв від середовища з IL-1 в 4-5 раз перевищувало їм /хв від контрольного середовища), як було оцінено шляхом сцинтиляційного рідкісного аналізу (СЖА) зразків середовища, аналіз завершували (9-12 годин) Середовище вилучали з всіх лунок і вміщували в СЦИНТИЛЯЦІЙНІ пробірки Потім додавали сцинтилят і проводили підрахунок радіоактивності (СЖА) Для солюбілизацм клітинних шарів, в кожну лунку додавали 500мкл буфери для гідролізу папаїном (0,2 М тріс, рН 7,0, 5мМ EDTA, 5мМ DTT і 1 мг/мл папашу) Планшети з розчином для пдроліза шкубували протягом ночі при 60°С На наступний день, цей клітинний шар вилучали з планшетів і вміщували в СЦИНТИЛЯЦІЙНІ пробірки Після ЦЬОГО додавали сцинтилят і зразки оцінювали (СЖА) Визначали процент вивільненої КІЛЬКОСТІ ПО відношенню до повної КІЛЬКОСТІ, присутньої в кожній лунці Брали середнє значення з трьох дублікатів, і з цього значення віднімали фонове значення контролю для кожної лунки Процент інгібуючої активності сполуки визначали з використанням зразків з IL-1 як 0%-не інгібування (100% загальних числа імпульсів) Для введення ссавцям, включаючи людину, в цілях інгібування металопротеїназ матриксу або продукування чинника некрозу пухлини (TNF) може бути використаний ряд стандартних способів введення, включаючи, пероральний, парентеральний (наприклад, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий або підшкірний), трансбукальний, ректальний і місцевий спосіб застосування В основному, активну сполуку вводять в дозі, що складає від приблизно 0,1 до 25мг/кг маси тіла індивідуума, що піддається лікуванню, в день, а переважно, від приблизно 0,3 до 5мг/кг Переважно, активну сполуку вводять перорально або парентерально Однак, може виявитися необхідною деяка зміна доз, що вводяться, в залежності від стану індивідуума, що піддається лікуванню У будь-якому випадку, відповідну дозу для введення конкретному індивідууму визначає лікуючий лікар Сполуки даного винаходу можуть бути введені в різних лікарських формах широкого ряду, а, в основному, терапевтичне ефективні сполуки дано 40 39 53786 го винаходу присутні в цих лікарських формах в вигляді субкон'юктивального препарату концентрації, що складає в межах від приблизно Для штраорбітального введення звичайно при5,0% до приблизно 70% маси готовляють стерильний розчин для ІН'ЄКЦІЙ, ЩО МІСТИТЬ активний інгредієнт Розчини терапевтичДля перорального введення можуть бути виної сполуки даного винаходу можуть бути викорискористані таблетки, що містять різні ексципієнти, тані у вигляді водного розчину або суспензії (з такі як, мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, розміром часток менше за 10 мікрон) Якщо це карбонат кальцію, дифосфат кальцію і гліцин, ранеобхідно, то ці водні розчини повинні бути ВІДПОзом з різними дезштегруючими агентами, такими ВІДНИМ чином зкореговані і забуферени, переважяк, крохмаль (а переважно, кукурудзяний крохно, при рН від 5 до 8, а рідкий розріджувач спочатмаль, картопляний крохмаль або крохмаль тапюку повинен бути зроблений ізотоничним Для ки), альпнова кислота і деякі силікатні комплекси, і підвищення в'язкості або для пролонгованого виіз зв'язуючими агентами для гранул, такими як, вільнення можуть бути додані невеликі КІЛЬКОСТІ полівшішшролідон, сахароза, желатин і аравійська полімерів (таких як, полімери целюлози, декстран, камедь Крім того, для отримання таблеток, в біполіетиленгликоль або альпнова кислота) Ці розльшості випадків, можуть бути використані змазучини можуть бути використані для штраорбівальні агенти, такі як, стеарат магнію, лаурилсутальних ІН'ЄКЦІЙ Отримання всіх цих розчинів в льфат натрію і тальк Тверді композиції стерильних умовах може бути легко здійснено аналогічного типу можуть бути також використані в стандартними способами, що звичайно застосоякості наповнювачів в желатинових капсулах, при вуються в фармацевтичній практиці У випадку з цьому, переважними матеріалами також є лактоза тваринами, ці сполуки можуть бути введені інтраоабо молочний цукор, а також високомолекулярні рбітально в дозах від приблизно 0,1 до поліетиленгликолі При використанні водних су50мг/кг/день, а переважно, від 0,2 до 10мг/кг/день спензій і/або елексирів для перорального введенв разовій дозі або в дробових дозах аж до 3 разів в ня, активний інгредієнт може бути об'єднаний з день різними підсолоджувачами або віддушками, що забарвлюють агентами або барвниками, і, якщо це Активні сполуки даного винаходу можуть бути необхідно, з емульгуючими або суспендуючими також приготовані у вигляді препаратів для ректаагентами, а також разом з такими розводжувачального введення, таких як, супозиторії або утрими, як вода, етанол, пропіленгликоль, гліцерин і муючі клізми, що містять, наприклад, стандартну ІНШІ подібні їх комбінації У випадку з тваринами, ці основу для супозиторіїв, таку як, буфер, що міскомпозиції переважно вводять в їжу або питво для тить масло какао або ІНШІ гліцериди тварин в концентрації 5-5000 Для штраназального введення або для введення шляхом інгаляції, активні сполуки винаходу Для парентерального введення (внутрішньозвичайно вводять або у вигляді розчину або сум'язового, внутришньобрюшного, підшкірного і спензії за допомогою розбризкувача шляхом його внутрішньовенного введення) звичайно приготовстиснення або накачки пацієнтом, або у вигляді ляють стерильний розчин активного інгредієнту аерозольного спрея, що випускається з аерозольдля ІН'ЄКЦІЙ Можуть бути використані розчини теного балона або інгалятора, з використанням ВІДрапевтичної сполуки даного винаходу в кунжутноПОВІДНОГО пропеленту, наприклад, дихлордифторму або арахісовому маслі, або у водному пропілеметану, трихлорфторметану, нгликолі Якщо це необхідно, то ці водні розчини повинні бути ВІДПОВІДНИМ образом зкореговані і дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або забуферени, переважно, при рН більше за 8, а іншого ВІДПОВІДНОГО газу У разі використання аерідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблерозолю під тиском, уніфікована доза може бути ний ізотоничним Ці ВОДНІ розчини можуть бути відміряна за допомогою клапана для доставки використані для внутрішньовенних ІН'ЄКЦІЙ МасляКІЛЬКОСТІ лікарського засобу, що дозується Аероні розчини можуть застосовуватися для внутрішзольний контейнер або інгалятор може містити ньосуглобових, внутрішньом'язових і підшкірних розчин або суспензію активної сполуки Для викоІН'ЄКЦІЙ Отримання всіх цих розчинів в стерильних ристання в інгаляторі або інсуфляторі можуть бути умовах може бути легко здійснене стандартними приготовані капсули і ампули (виготовлені, наприспособами, що звичайно застосовуються в фарклад, з желатину), що містять порошкоподібну сумацевтичній практиці У випадку з тваринами, споміш сполуки даного винаходу і відповідну порошлуки можуть бути введені внутрішньом'язово або коподібну основу, таку як, лактоза або крохмаль підшкірно в дозах від приблизно 0,1 до Наведені нижчі Препаратівні приклади і При50мг/кг/день, а переважно, від 0,2 до 10мг/кг/ день клади ілюструють отримання сполук даного винав разовій дозі або в дробових дозах аж до 3 разів в ходу Температури плавлення незкореговані день ЯМР-дані виражені в мільйонних частках (5) і виміряні по відношенню до синхронізованого сигналу Для місцевого офтальмичного введення, тобдейтерію, отриманого від розчинника, що використо, для безпосереднього введення в уражене око, товується для зразка (дейтериохлороформу, якщо сполуки можуть бути використані в формі препаце не обумовлене особливо) Комерційні реагенти ратів, таких як, очні краплі, аерозоль, гелі або мазі, використовувалися без подальшого очищення або вони можуть бути включені до колагену (такий THF означає тетрапдрофуран ДМФ означає N,Nяк, полі-2-пдроксиетилметакрилат і його співполідиметилформамід Хроматографія означає коломери) або в гідрофільну полімерну оболонку Ці ночну хроматографію, здійснювану з використанматеріали можуть бути також використані як конням 32-бЗмм силікагелю і що проводиться при відтактні лінзи або введені за допомогою локального повідному тиску азоту (флеш-хроматографія) резервуара, або вони можуть бути використані у 42 41 53786 Кімнатна температура або температура навколиоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти шнього середовища становить 20-25°С Для зручA) Етиловий ефір 3-(бензпдрилиденамшо)-8ності і для отримання максимальних виходів, всі оксабіцикло [3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти безводні реакції були проведені в атмосфері азоДо суспензії гідриду натрію (0,41г, 17,1ммол ) в ту Концентрації при зниженому тиску означає, що N.N-диметилформаміді (50мл) при 0°С по краплях використали роторний випарник додавали розчин етилового ефіру Nдифенілметиленгліцину (2,07г, 7,8ммол) в N,NПрепаративний приклад 1 диметилформаміді (50мл) Після перемішування 4-(4-Фторфенокси)тюфенол протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі по Алюмопдрид ЛІТІЮ (9,95г, 0,26мол) порціями краплях додавали розчин дитозилату цис-2,5 додавали до розчину, що перемішується 4-(4біс(пдроксиметил)тетрапдрофурану (4,1г, фторфенокси)бензолсульфоніл-хлориду (30г, 0,105мол) в тетрапдрофурані (700мл) Отриману 9,3ммол) в г\І,І\І-диметилформаміді (50мл) Реаксуміш нагрівали при КИП'ЯТІННІ ІЗ зворотним холоційну суміш поступово нагрівали до Ю0°С на масдильником протягом 1,5 години, охолоджували на ляній бані і перемішували при цій температурі крижаній бані і гасили шляхом додавання 10% протягом ночі Розчинник упаровували у вакуумі, і водного розчину сірчаної кислоти (ЮОмл) Після залишок розчиняли у воді і ДВІЧІ екстрагували диеперемішування протягом ЗО хвилин, суміш фільттиловим ефіром Об'єднані органічні екстракти рували через целіт™ і тетрапдрофуран вилучали промивали сольовим розчином, сушили сульфау вакуумі Залишок розбавляли водою і екстрагутом магнію і концентрували з отриманням коричвали диетиловим ефіром Органічний шар проминевого масла, з якого з допомогою хроматографії вали водою і сольовим розчином, сушили сульфана силікагелі (елюент 20% етилацетат в гексані) том магнію і концентрували у вакуумі з було виділено цільова сполука (1,42г, 51%, суміш отриманням цільової сполуки у вигляді білої твер(З 1) екзо-/ендо-діастереомерів) дої речовини (23г, 100%) B) Гідрохлорид етилового ефіру З-амшо-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти Препаративний приклад 2 4'-Фторбіфеніл-4-тюл Двофазну суміш етилового ефіру 3(бензпдридиденамшо)-8-оксабіцикло[3 2 1 ]октанАлюмопдрид ЛІТІЮ (0,95г, 25мол) порціями 3-карбоновоі кислоти (1,4г, 3,9ммол ) у водному 1 н додавали до розчину, що перемішується 4'розчині соляної кислоти (ЮОмл) і в диетиловому фторбіфеніл-4-сульфонілхлорида (2,7г, Юммол) в ефірі (ЮОмл) перемішували при кімнатній темпететрапдрофурані (75мл) Отриману суміш нагріваратурі протягом ночі Водний шар концентрували з ли при КИП'ЯТІННІ ІЗ зворотним холодильником проотриманням цільової сполуки (0,70г, 78%, суміштягом 4 годин, охолоджували на крижаній бані і шю (3 1) екзо-/ендо-діастереомерів) у вигляді блігасили шляхом додавання 10% водного розчину до-жовтої твердої речовини сірчаної кислоти (ЮОмл) Після перемішування протягом ЗО хвилин, суміш фільтрували через цеC) Етіловий ефір 3-екзо-[4-(4літ™ і тетрапдрофуран вилучали у вакуумі Залифторфенокси)бензол-сульфоніламіно]-8шок розбавляли водою і екстрагували диетиловим оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти ефіром Органічний шар промивали водою і соРозчин пдрохлориду етилового ефіру 3-амінольовим розчином, сушили сульфатом магнію і 8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти концентрували у вакуумі з отриманням твердої (690мг, 2,9ммол), 4-(4речовини Після розтирання твердої речовини з фторфенокси)бензолсульфонілхлорида (923мг, диетиловим ефіром, видалення нерозчинного ма3,2ммол) і триетиламшу (0,9мл, 6,5ммол) в N,Nтеріалу шляхом фільтрації і концентрування фільдіметілформаміді (45мл) перемішували протягом трату отримували цільове сполуки у вигляді жовтої ночі при кімнатній температурі Розчинник вилучатвердої речовини (1,4г, 69%) ли у вакуумі і залишок розчиняли в насиченому водному розчині бікарбонату натрію Після двоПрепаративний приклад З кратної екстракції метиленхлоридом, об'єднані 4-(4-Хлорфенокси)тюфенол органічні шари промивали сольовим розчином, Дпюмопдрид ЛІТІЮ (6,5г, 0,17мол) порціями, сушили сульфатом магнію і концентрували з при обережному нагріванні при КИП'ЯТІННІ ІЗ звороотриманням коричневого масла Цільове сполуки тним холодильником, додавали до розчину, що (492мг, 38%) виділяли з допомогою хроматографії перемішується 4-(4-хлорфенокси)бензолна двоокисі кремнію з використанням 1% метанолу сульфонілхлориду (20,5г, 68ммол) в тетрапдров метиленхлориді в якості елюента фурані (400мл) Отриману суміш перемішували протягом двох годин при кімнатній температурі, D) 3-екзо-[4-(4охолоджували на крижаній бані і гасили шляхом фторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8додавання 10% водного розчину сірчаної кислоти оксабіцикло [3 2 1]октан-3-карбонова кислота (ЮОмл) Після перемішування протягом ЗО хвилин, До розчину етилового ефіру 3-екзо-[4-(4суміш розбавляли водою і екстрагували диетилофторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8вим ефіром Органічний шар промивали водою і оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і (492мг, 1,09ммол) в суміші етанолу (Юмл) і води концентрували у вакуумі з отриманням цільової (Юмл) додавали гідроксид натрію (1,5г, 38ммол) сполуки у вигляді білої твердої речовини (15,9г, Суміш нагрівали при КИП'ЯТІННІ ІЗ зворотним холо99%) дильником протягом 6 днів, охолоджували і підкисляли водним 1н розчином соляної кислоти Суміш Приклад 1 екстрагували етилацетатом і органічний шар проГідроксиамід 3-екзо-[4-(4мивали сольовим розчином, сушили сульфатом фторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8 44 43 53786 магнію і концентрували з отриманням цільової нагрівали на масляній бані протягом ночі при сполуки (411 мг, 89%) у вигляді коричнюватий піни 140°С Після охолоджування до кімнатної температури, суміш гасили шляхом додавання насичеE) Бензілоксиамід 3-екзо-[4-(4ного водного розчину хлориду амонію і концентруфторфенокси)бензол-сульфоніламіно1-8вали у вакуумі Маслянистий залишок розчиняли у оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти воді і екстрагували диетиловим ефіром ОрганічДо розчину 3-екзо-[4-(4ний екстракт промивали водою і сольовим розчифторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8ном, сушили сульфатом магнію і концентрували з оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти отриманням олії Після вакуумної перегонки отри(411мг, 0,98ммол) і триетиламіну (0,19мл, мували цільову сполуку (7,8г, 71%) у вигляді про1,36ммол) в N N-диметилформаміді (ЗОмл) додазорої олії вали гексафторборат (бензотриазол-1ілокси)тріс(диметиламшо)фосфонію (474мг, В) Диетиловий ефір З-екзо-пдроксиметил-8оксабіцикло-[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти 1,07ммол) Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години додавали додатко1,2М розчин гідриду диїзобутиламонію в толуву КІЛЬКІСТЬ триетиламіну (0,22мл, 1,58ммол) і олі (62,5мл, 75ммол ) по краплях додавали до розпдрохлорида О-бензилпдроксиламіну (187мг, чину диетилового ефіру 8-оксабіцикло[3 2 1]октан1,17ммол) Реакційну суміш перемішували протя3,3-дикарбоновоі кислоти (7,8г, ЗОммол ) в толуолі гом 1 дні при кімнатній температурі, а потім протя(80мл) при -40°С Цю суміш залишали нагріватися гом 1 дні при 50°С Після концентрування у вакуудо 0°С при перемішуванні протягом 3 годин Потім мі, залишок розчиняли в етилацетаті і послідовно и охолоджували до -15°С, і повільно, перемішуючи промивали водним 1н розчином соляної кислоти, при цій же температурі, додавали етанол (8мл) насиченим водним розчином бікарбонату натрію і Після перемішування при -15°С протягом 1 години, сольовим розчином Цей розчин сушили сульфадодавали борпдрид натрію (1,1г, ЗОммол) Суміш том магнію і концентрували з отриманням масла, з перемішували протягом ночі при кімнатної темпеякого з допомогою хроматографії (елюент 50% ратурі і гасили шляхом додавання по краплях наетилацетат в гексані) було виділено цільову спосиченого водного розчину сульфату натрію Потім луку у вигляді білої твердої речовини (237мг, 46%) додавали етилацетат, і після перемішування протягом 20 хвилин, нерозчинні речовини вилучали F) Гідроксиамід 3-екзо-[4-(4шляхом фільтрації через целіт™ Фільтрат промифторфенокси)бензолсульфоніламшо1-8вали сольовим розчином, сушили сульфатом магоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти нію і концентрували з отриманням цільової сполуРозчин бензілоксиаміду 3-екзо-[4-(4ки (5,1г, 80%) у вигляді прозорої олії фторфенокси)бензол-сульфоніламіно]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти 3) З-екзо-пдроксиметил-8(237мг, 0,45ммол) в метанолі (25мл) обробляли оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбонова кислота 5% паладієм на сульфаті барію (150мг) і гідрували Гідрат гідроксиду ЛІТІЮ (2,5Г, 59,5ММОЛ ) додапід тиском в 3 атмосфери протягом 4 годин в апавали до розчину етилового ефіру 3-екзораті Парра™ Каталізатор вилучали шляхом пропдроксиметил-8-оксабіцикло-[3 2 1]октан-3пускання через найлоновий 0,45мкм-фільтр і фількарбонової кислоти (5,1г, 23,8ммол) в суміші метрат концентрували з утворенням білої піни Після танолу (25мл), тетрапдрофурану (25мл) і води кристалізації з метиленхлориду отримували цільо(2,5мл) Цю суміш нагрівали при КИП'ЯТІННІ ІЗ звову сполуку у вигляді білої твердої речовини (62мг, ротним холодильником протягом ночі, охолоджу32%) Другий збір (62мг, 32%) був отриманий після вали і гасили шляхом додавання іонообмінної кристалізації з суміші етилацетату/гексана смоли Амберліту IR-120™ Після перемішування протягом 20 хвилин, смолу вилучали шляхом фіТпл 138-14ГС 1Н ЯМР (de-ДМСО) 5 10,50 льтрації при промиванні тетрапдрофураном Після (шир с , 1Н), 8,56 (шир с, 1Н), 7,67 (д, J=8,7I~4, 2H), випаровування розчинників і розтирання залишку з 7,66 (шир с, 1Н, що перекриваються), 7,26-7,22 (м, диетиловим ефіром отримували цільову сполуку 2Н), 7,16-7,12 (м, 2Н), 7,01 (д, J=8 5Гц, 2Н), 4,09 (2,35г, 53%) у вигляді білої твердої речовини (шир с, 2Н), 2,32 (д, J=141 Гц, 2Н), 1,68-1,63 (м, 4Н), 1,51-1,48 (м, 2Н) МС 435 m/e (M-H) ПодальD) 3',8-Диоксаспіро[біцикло[3 2 1]октан-3,1 'ше підтвердження структури і стереохімії провоциклобутан]-2'-он дили за допомогою рентгенівського кристалограБензолсульфонілхлорид (1,7мл, 13,5ммол) по фічного аналізу монокристалу краплях додавали до розчину 3-екзопдроксиметил-8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3Приклад 2 карбонової кислоти (2,3г, 12,3ммол ), триетиламіну Гідроксамід 3-екзо-[4-(4(3,4мл, 24,7ммол) і 4-диметиламшопіридина фторфенокси)бензолсульфоніламшо]-8(ЗООмг, 2,5ммол) в метиленхлориді (50мл) при оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти 0°С Суміш перемішували при 0°С протягом 1 гоА) Диетиловий ефір 8-оксабіцикло[3 2 1]октандини, розбавляли метиленхлоридом і промивали 3,3-дикарбоновоі кислоти Гідрид натрію (2,28г, водним 1н розчином соляної кислоти, насиченим 95ммол) додавали порціями до розчину, що певодним розчином бікарбонату натрію і сольовим ремішується диетилмалонату (15мл, 99ммол) в розчином Після сушки сульфатом магнію, розчинN.N-диметилформаміді (400мл) Отриману суміш ник випаровували і отримували цільову сполуку у перемішували 45 хвилин, протягом яких виділення вигляді білої твердої речовини (1,8г, 90%) водню припинялося Потім ПО краплях додавали розчин дитозилату цис-2,5E) 3-екзо-[4-(4фторфенокси)фенілсульфанілметил]-8біс(пдроксиметил)тетрапдрофурану (19,0г, оксабіцикло-[3 2 1]октан-3-карбонова кислота 43ммол ) в N N-диметилформаміді (400мл) Суміш 46 45 53786 До суспензії гідриду натрію (270мг, 11,3ммол) фторфенокси)][бензолсульфоніл-метил]-8в тетрапдрофурані (20мл) при -10°С по краплях оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти додавали розчин 4-(4-фторфенокси)тюфенолу Розчин бензілоксиаміду 3-екзо-[4-(4(2,2г, Юммол) в тетрапдрофурані (Юмл) Суміш фторфенокси)бензол-сульфонілметил]-8залишали для нагрівання до кімнатної температуоксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти ри при перемішуванні протягом ЗО хвилин Після (390мг, 0,74ммол) в метанолі (20мл) обробляли повторного охолоджування до -10°С по краплях 5% паладієм на сульфаті барію (195мг) і гідрували додавали розчин 3',8під тиском в 3 атмосфери протягом 3,5 годин в апараті Парра™ Каталізатор вилучали шляхом диоксаспіро[біцикло[3 2 1]октан-3,Г-циклобутан]-2'пропущення через найлоновий 0,45мкм-фільтр і она (1,8г, Юммол) в тетрапдрофурані (20мл) фільтрат концентрували з утворенням білої піни Охолоджуючу баню вилучали і перемішування Після кристалізації з суміші етилацетату і гексану продовжували при кімнатній температурі протягом отримували цільову сполуку у вигляді білої твер2 годин, після чого, суміш гасили водним 1н роздої речовини (230мг, 71%) чином соляної кислоти і ДВІЧІ екстрагували мети1 ленхлоридом Об'єднані органічні екстракти проТпл134-139°С ЯМР (de-ДМСО) 5 8,55 мивали водою і сольовим розчином, сушили (шир с, 1Н), 7,76 (д, J=7,5I~4, 2Н), 7,30-7,26 (м, 2Н), сульфатом магнію і концентрували з отриманням 7,20-7,16 (м, 2Н), 7,09 (д, J=7,5I~4, 2Н), 4,13 (шир с, твердої речовини Після перекристаллизацм з су2Н), 3,40 (з, 2Н), 2,24 (д, J=14,3I~4, 2H), 1,78-1,73 міші диетилового ефіру/гексану отримували цільо(м, 4Н), 1,57-1,55 (м, 2Н) МС т/е 434 (М-Н) Подаву сполуку (1,8г, 47%) у вигляді білої твердої речольше підтвердження структури і стереохімії прововини Після концентрування маточного розчину з дили за допомогою рентгенівського аналізу моноподальшою хроматографією на силікагелі (елюкристалу ент 2% метанол в хлороформі) отримували додаПриклад З ткову КІЛЬКІСТЬ цільової сполуки (500мг, 13%) Гідроксиамід 3-(4F) Бензілоксиамід 3-екзо-[4-(4феноксибензолсульфонілметил)-8фторфенокси)фенілсульфаніл-метил]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти Цільову сполуку отримували як описано в До розчину 3-екзо-[4-(4Прикладі 2, з використанням 4феноксифенілтюфенолу на стадії Е фторфенокси)бензолсульфанілметил]-81 оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти (1/0г, ЯМР (de-ДМСО) 8 8,54 (шире, 1Н), 7,75 (д, 2,6ммол ) і диїзопропілетиламшу (0,5мл, 2,9ммол ) J=8,9I~4, 2Н), 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,23-7,21 (м, 1Н), в N.N-диметилформаміді (20мл) додавали гексаф7,11-7,07 (м, 4Н), 4,11 (шире, 2Н), 3,38 (шире, торборат (бензотриазол-12Н), 2,22 (д, J=14,3I~4, 2Н), 1,80-1,70 (м, 4Н), 1,601,50 (м, 2Н) МС т/е 416 (М-Н) ілокси)тріс(диметиламшо)фосфонію (1,2г, 2,7ммол) Після перемішування протягом 2,5 гоПриклад 4 дин при кімнатній температурі додавали додаткову Гідроксиамід 3-екзо-[4'-фторбіфеніл-4КІЛЬКІСТЬ диїзопропілетиламшу (0,86мл, 4,9ммол ) і сульфонілметил)-8-оксабіцикло[3 2 1]октан-3пдрохлориду О-бензилпдроксиламіну (525мг, карбонової кислоти З.Зммол) Реакційну суміш перемішували протягом Цільову сполуку отримували як описано в 16 годин при 50°С Після концентрування у вакууПрикладі 2, з використанням 4'-фторбіфеніл-4мі, залишок розчиняли в етилацетаті і послідовно тюлу на стадії Е 1 промивали водним 1н розчином соляної кислоти, ЯМР (de-ДМСО) 5 10,60 (шире, 1Н), 8,58 насиченим водним розчином бікарбонату натрію і (шире, 1Н), 7,88-7,85 (м, 4Н), 7,81-7,78 (м, 2Н), сольовим розчином Цей розчин сушили сульфа7,36-7,31 (м, 2Н), 4,13 (шир с, 2Н), 3,47 (з, 2Н), 2,25 том магнію і концентрували з отриманням масла, з (д, и=14,5Гц, 2Н), 1,80-1,76 (м, 4Н), 1,60-1,55 (м, якого з допомогою хроматографії (елюент 30% 2Н) МС т/е 418 (М-Н) етилацетат в гексане) було виділено цільову споПриклад 5 луку у вигляді білої піни (405мг, 32%) Гідроксиамід 3-екзо-[4-(4G) Бензілоксиамід 3-екзо-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфонілметил]-8Фторфенокси)фенілсульфоніл-метил]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти А) 3-екзо-[4-(4До розчину бензілоксиаміду 3-екзо-[4-(4хлорфенокси)фенілсульфанілметил]-8фторфенокси)фенілсульфанілметил]-8оксабіцикло [3 2 1]октан-3-карбонова кислота оксабіцикло[3 21]октан-3-карбоновоі кислоти в До суспензії гідриду натрію (180мг, 7,5ммол ) в метиленхлориді (15мл) додавали тверду 57-85% тетрапдрофурані (50мл) при кімнатній температурі метахлорпербензойну кислоту (283мг) Отриману додавали 4-(4-хлорфенокси)тюфенол (2,07г, суміш перемішували при кімнатній температурі 6,8ммол ) Суміш залишали для перемішування на протягом ночі, а потім гасили шляхом додавання 45 хвилин при кімнатній температурі Потім доданасиченого водного розчину бісульфіту натрію вали твердий 3',8-диоксаспіро[біцикло[3 2 1]октанПісля розбавлення метиленхлоридом, органічний 3,[-циклобутан]-2'-он (1,04г, 6,2ммол), і реакційну шар ВІДДІЛЯЛИ і промивали насиченим водним суміш перемішували при кімнатній температурі розчином бікарбонату натрію, водою і сольовим протягом ночі Суміш гасили водним 1н розчином розчином Потім, органічний шар сушили сульфасоляної кислоти і два рази екстрагували метилентом магнію і концентрували з отриманням цільової хлоридом Об'єднані органічні екстракти промивасполуки у вигляді білої піни (390мг, 90%) ли сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отриманням твердої речовини Н) Гідроксиамід 3-екзо-[4-(4 48 47 53786 Внаслідок розтирання з диетиловим ефіром і після манням цільової сполуки у вигляді білої піни (1,52г, фільтрації отримували цільову сполуку у вигляді 100%) білої твердої речовини (1,47г, 59%) С) Гідроксиамід 3-Екзо-[4-(4В) Гідроксиамід 3-Екзо-[4-(4хлорфенокси)бензолсульфоніл-метил]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти хлорфенокси)фенілсульфанілметил]-8оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти До розчину пдроксиаміду 3-екзо-[4-(4хлорфенокси)фенілсульфанілметил]-8До суспензії 3-екзо-[4-(4оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти хлорфенокси)фенілсульфанілметил]-8(1,52г, З.бЗммол) в суміші води (ЗОмл), метанолу оксабіцикло[3 2 1]октан-3-карбоновоі кислоти (40мл) і тетрапдрофурану (12мл) додавали Ок(1,47г, З.бЗммол) в метиленхлориді (20мл) при сон™ (4,2г, 8,63ммол) Отриману суміш перемікімнатній температурі по краплях додавали оксашували при кімнатній температурі протягом ночі, лілхлорид (0,8мл, 9,2ммол) і N,Nрозбавляли водою і два рази екстрагували етиладиметилформамід (1 краплю) Отриману суміш цетатом Об'єднані органічні екстракти промивали перемішували при кімнатній температурі протягом сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і ночі Після випаровування летючих речовин у ваконцентрували з отриманням піни, з якою за допокуумі, залишок розчиняли в метиленхлориді могою хроматографії на силікагелі (елюент 4% (20мл), охолоджували до 0°С і по краплях додаваметанол в хлороформі) отримували цільову споли О-триметилсилілпдроксиламін (1,35мл, луку (846мг, 52%) 11,0ммол ) Отриману суміш перемішували при 1 кімнатній температурі протягом 3,5 годин, охолоЯМР (de-ДМСО) 5 10,58 (шире, 1Н), 8,53 джували на крижаній бані і гасили шляхом дода(шир с , 1Н), 7,76 (д, J=8,6I~4, 2Н), 7,46 (д, J=8,6I~4, вання водного 1н розчину соляної кислоти, пере2Н), 7,15-7,11 (м, 4Н), 4,11 (шире, 2Н), 3,40 (с, 2Н), мішуючи при 0°С протягом ще ЗО хвилин Після 2,22 (д, J=14,3I~4, 2Н), 1,76-1,71 (м, 4Н), 1,57-1,55 розбавлення етилацетатом, органічний шар ВІДДІ(м, 2Н) МС т/е 450 (М-Н) ЛЯЛИ, промивали водою і сольовим розчином, сушили сульфатом магнію і концентрували з отри ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24