Похідні тіофену як інгібітори снк 1

1. Сполука формули (І): R2 Y UA (21) a200608714 (22) 24.12.2004 (24) 27.04.2009 (86) PCT/GB2004/005400, 24.12.2004 (31) 60/534,310 (32) 05.01.2004 (33) US (31) 60/553,305 (32) 15.03.2004 (33) US (46) 27.04.2009, Бюл.№ 8, 2009 р. (72) ЕШВЕЛЛ СЮЗАН, GB/US, ДЖЕРО ТОМАС, ІОАННІДІС СТЕФАНОС, GR/US, ДЖАНЕТКА ДЖЕЙМС, ЛАЙН ПОЛ, СУ МЕЙ, CN/US, ТОАДЕР ДОРІН, Ю ДІНГВЕЙ, CN/US, Ю ЯНЬ, CN/US (73) АСТРАЗЕНЕКА АБ (56) WO 03/028731 A 10.04.2003 WO 03/029241 A 10.04.2003 US 6 187 799 B1 13.02.2001 CHILDRESS ET AL.: "Thiazolopyrimidines" J. AM. CHEM. SOC., vol. 73, no. 26, 1951, pages 38623864, XP002330773 CHAUVIN ET AL.: "Synthesis of heterocyclic compounds from cyano- and dicyanoselephenes" COMPTES RENDUS DES SEANCES DE DES SCIENCES, SERIE C: SCIENCES CHIMIQUES, vol. 274, no. 14, 1972, pages 1347-1349, XP009048300 ROBBA M. ET AL: "Synthese d'intermediaires de la thiazolo [4,5-d] pyridazine. II. Amides et hydrazides d'acides thiazole-carboxyliques" BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE, SOCIETE 2 (19) 1 3 86396 4 R15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить частини необов'язково може бути заміщений груNH-частину, то атом азоту необов'язково може пою, вибраною з R34; бути заміщений групою, вибраною з R14; R16 й R17 кожен незалежно вибирають із Н, ОН, 6 7 R й R кожен незалежно вибирають із Н, ОН, ОСН3, С1-6алкокси, NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (С111 12 ОСН3, С1-6алкокси, -NH2, -NHCH3, -N(СН3)2, (С13алкіл)NR R , -СН2СН2ОН, циклоалкілу, арилу, 11 12 або 5-, 6- або 7-членного гетероциклічного кільця, 3aлкіл)NR R , -СН2СН2ОН, циклоалкілу і 5-, 6або 7-членного гетероциклічного кільця, яке місяке містить принаймні один атом азоту, за умови, тить принаймні один атом азоту, за умови, що R6 що R16 й R17 обидва не являють собою Н; альте7 й R обидва не являють собою Н; альтернативно рнативно R16 й R17 разом з атомом азоту, до якоR6 й R7 разом з атомом азоту, до якого вони приго вони приєднано, утворюють необов'язково єднані, утворюють гетероциклічне кільце; де R6 й заміщене гетероциклічне кільце; де R16 й R17 не7 R незалежно один від одного необов'язково мозалежно один від одного необов'язково можуть жуть бути заміщені на одному або декількох атобути заміщені на одному або декількох атомах мах вуглецю одним або декількома R18; і де, якщо вуглецю одним або декількома R24; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом азоту вказаної частини необов'язково може атом азоту вказаної частини необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R19; бути заміщений групою, вибраною з R25; 8 R вибирають із ціано, ізоціано, -SО2(С1-6алкіл), R20, R22 й R32 кожен незалежно вибирають із гаSО2-арилу; -SО2циклоалкілу, -SО2циклоалкенілу, логену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, 8 -SО2гетероциклілу і CF3; де R необов'язково моС2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, же бути заміщений на одному або декількох атогетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), мах вуглецю одним або декількома R23; Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, R9, R15, R18, R23, R24 й R33 кожен незалежно виби-NHCONR30R31, -N(С1-6алкіл)CONR30R31, 30 31 рають із галогену, нітро, -NR R , ціано, ізоціано, NHCOалкілy, -NHCO2(С1-6алкіл), -NHCO2H, -N(С1С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, цик6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NНSО2(С1-6алкіл), карбокси, лоалкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), алкіл), -Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, 6 -NHCONR30R31, -N(С1СО2(С1-6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR30R31), мерка6алкіл)СНО, алкіл)CONR30R31, -NНСОалкілу, -NНСО2(С1пто, -S(С1-6алкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), 6 SO2NR30R31; де R20, R21 й R32 незалежно один від 6алкіл), -NHCO2H, -N(С1-6алкіл)СО(С1-6алкіл), NHSO2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, одного необов'язково можуть бути заміщені на CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), -СОгетероциклілу, атомі вуглецю одним або декількома R26 й на СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1-6алкіл), атомі азоту будь-якої частини, яка містить NH або СО2(арил), -CO2(NR30R31), меркапто, -S(С1-6алкіл), NH2, R27; 30 31 -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), -SO2NR R ; де R21, R23 й R35 кожен незалежно вибирають із га9 15 18 23 24 33 R , R , R , R , R й R незалежно один від логену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, одного необов'язково можуть бути заміщені на С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, атомі вуглецю одним або декількома R20 і на атогетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), мі азоту будь-якої частини, яка містить NH або Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, NH2, R21; -NHCONR30R31, -N(С1-6алкіл)CONR30R31, 10 14 19 25 34 R , R , R , R й R кожен незалежно вибираNHCOалкілy, -NHCO2(С1-6алкіл), -NHCO2H, -N(С1ють із галогену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, 6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NНSО2(С1-6алкіл), карбокси, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, цик-амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), лоалкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, СО2(С1-6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR30R31), мерка6алкіл), -Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С130 31 -NHCONR R , -N(С1пто, -S(С1-6алкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), 6алкіл)СНО, 30 31 -NНСОалкілу, -NНСО2(С1SO2NR30R31; де R21, R23 й R35 незалежно один від 6aлкiл)CONR R , одного необов'язково можуть бути заміщені на 6алкіл), -NHCO2H, -N(С1-6алкіл)СО(С1-6алкіл), NНSО2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, атомі вуглецю одним або декількома R28 й на 30 31 CONR R , -СО(С1-6алкіл), -СОгетероциклілу, атомі азоту будь-якої частини, яка містить NH, СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1-6алкіл), R29; 30 31 СО2(арил), -CO2(NR R ), меркапто, -S(С1-6алкіл), R26 й R28 кожен незалежно вибирають із галогену, 30 31 -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), -SO2NR R ; де нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, С210 14 19 25 34 R , R , R , R й R незалежно один від одного 6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетенеобов'язково можуть бути заміщені на атомі роциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), вуглецю одним або декількома R22 і на атомі азоОарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, ту будь-якої частини, яка містить NH або NH2, -NHCONR30R31, -N(С1-6алкіл)CONR30R31, 23 R ; NHCOалкілy, -NHCO2(С1-6алкіл), -NHCO2H, -N(С1R11 й R12 незалежно вибирають із Н, С1-6алкілу, 6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NНSО2(С1-6алкіл), карбокси, циклоалкілу, арилу, гетероциклілу; альтернатив-амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), но R11 й R12 разом з атомом азоту, до якого вони СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, приєднані, утворюють гетероциклічне кільце; де СО2(С1-6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR30R31), меркаR11 й R12 незалежно один від одного необов'язкопто, -S(С1-6алкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), во можуть бути заміщені на атомі вуглецю одним SO2NR30R31; 33 або декількома R ; і де, якщо вказаний гетероциR27 й R29 кожен незалежно вибирають із галогену, кліл містить -NH-частину, то атом азоту вказаної нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, С2 5 86396 6 С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гете3. Сполука формули (І) або її фармацевтично роциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), прийнятна сіль відповідно до пункту 1 або 2, де Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, R1 являє собою арил, необов'язково заміщений 30 31 30 31 -NHCONR R , -N(С1-6алкіл)CONR R , на одному або декількох атомах вуглецю одним NHCOалкілy, -NHCO2(С1-6алкіл); -NHCO2H, -N(С1або декількома R9. 4. Сполука формули (І) або її фармацевтично 6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NНSО2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, 1-3, де один з R2 й R3 являє собою -SO2N R16R17, 30 31 СО2(С1-6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR R ), меркаа інший являє собою -NHC(=O)NHR4. пто, -S(С1-6алкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), 5. Сполука формули (І) або її фармацевтично SO2NR30R31; прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів R30 й R31 кожен незалежно вибирають із галогену, 1-4, де один з R2 й R3 являє собою -C(=O)NR6R7, нітро, -NH2, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, С2а інший являє собою -NHC(=O)NHR4. 6. Сполука формули (І) або її фармацевтично 6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, 1-5, де один з R2 й R3 являє собою C(=O)NR6R7, а -NHCONR11R12, -N(С1-6алкіл)CONR11R12, інший являє собою -NHC(=O)NHR4; R6 являє соNHCOалкілy, -NHCO2(С1-6алкіл), -NHCO2H, -N(С1бою Н й R7 являє собою 5-, 6- або 7-членне гетероциклічне кільце, яке містить принаймні один 6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NНSО2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), атом азоту; і де вказаний гетероцикліл необов'язСОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, ково може бути заміщений на одному або декільСО2(С1-6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR30R31), меркакох атомах вуглецю одним або декількома R18; і, пто, -S(С1-6алкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), додатково, де, якщо вказаний гетероцикліл місSO2NR11R12; де R30 й R31 незалежно один від одтить -NH-частину, то атом азоту вказаної частини ного необов'язково можуть бути заміщені на атонеобов'язково може бути заміщений групою, вибмі вуглецю одним або декількома R32; і де, якщо раною з R19. вказаний гетероцикліл містить -NH- або NH27. Сполука формули (І) або її фармацевтично частину, то атом азоту вказаної частини необоприйнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів в'язково може бути заміщений групою, вибраною 1-5, де R6 й R7 разом з атомом азоту, до якого 35 зR ; вони приєднані, утворюють необов'язково заміабо її фармацевтично прийнятна сіль; щене гетероциклічне кільце, яке необов'язково за умови, що, якщо X являє собою S; Y являє може бути заміщене на одному або декількох собою СН; R2 являє собою C(=O)NR6R7; і R3 яватомах вуглецю одним або декількома R18; і де, ляє собою NHC(=O)NHR4; то в цьому випадку R1 якщо вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, не може являти собою то атом азоту вказаної частини необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R19. 8. Сполука формули (II) або її фармацевтично R5O прийнятна сіль , R2 де R5 вибирають із Н, необов'язково заміщеного карбоциклілу або необов'язково заміщеного С16алкілу; при подальшій умові, що вказана сполука R1 R3 S , не являє собою 1 2 де R , R , і R3 мають значення, вказані в будь(1-етилпіперидин-3-іл)-амід 5-метил-2якому з пунктів 1-7. уреїдотіофен-3-карбонової кислоти; 9. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль [3-((S)-3-аміноазепан-1-карбоніл)-5-етилтіофен-2відповідно до будь-якого з пунктів 1, 2, 5, 6 й 8, де іл]-сечовину; R2 являє собою -C(=O)NR6R7; (S)-піперидин-3-іламід 2-морфолін-4-іл-4R3 являє собою -NHC(=O)NHR4; уреїдотіазол-5-карбонової кислоти; R6 являє собою Н; (S)-піперидин-3-іламід 2-метил-5-уреїдооксазолR7 являє собою 5-, 6- або 7-членне гетероцикліч4-карбонової кислоти; не кільце, яке містить принаймні один атом азоту; (S)-піперидин-3-іламід 5-(4-хлорфеніл)-3-{3-[(R)де вказаний гетероцикліл необов'язково може 1-(2,2,2-трифторацетил)-піперидин-3-іл]-уреїдо}бути заміщений на одному або декількох атомах тіофен-2-карбонової кислоти або вуглецю одним або декількома R18; і, додатково, N-(3-{[(3S)-3-аміноазепан-1-іл]карбоніл}-5де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHпіридин-2-іл-2-тієніл)сечовину. частину, то атом азоту вказаної частини необо2. Сполука формули (І) або її фармацевтично в'язково може бути заміщений групою, вибраною прийнятна сіль відповідно до пункту 1, де R1 виз R10; і бирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу й 1 R1 вибирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, аригетероциклілу, за умови, що R не являє собою лу й гетероциклілу, за умови, що R1 не являє сотієніл; і де R необов'язково може бути заміщений бою тієніл; і де R1 необов'язково може бути заміна одному або декількох атомах вуглецю одним 9 щений на одному або декількох атомах вуглецю або декількома R ; і, додатково, де, якщо вказаодним або декількома R9; і, додатково, де, якщо ний гетероцикліл містить -NH-частину, то атом вказаний гетероцикліл містить -NH-частину, то азоту вказаної частини необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R10. 6алкенілу, 7 86396 8 атом азоту вказаної частини необов'язково може 13. Сполука формули (І) або її фармацевтично бути заміщений групою, вибраною з R19. прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів 10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль 1-11 для застосування для лікування або профівідповідно до будь-якого з пунктів 1, 2, 5, 6, 8 й 9, лактики пухлинних захворювань, таких як рак де шийки матки, рак голови й шиї, рак молочної заR3 являє собою -C(=O)NR6R7; лози, яєчника, легенів (недрібноклітинний), підR2 являє собою -NHC(=O)NHR4; шлункової залози, ободової кишки, передміхуроR6 являє собою Н; вої залози або інших тканин, а також лейкозів і R7 являє собою 5-, 6- або 7-членне гетероциклічлімфом, пухлин центральної й периферичної нене кільце, яке містить принаймні один атом азоту, рвової системи, і пухлин інших типів, таких як де R7 необов'язково може бути заміщений на меланома, фібросаркома й остеосаркома. одному або декількох атомах вуглецю одним або 14. Сполука формули (І) або її фармацевтично декількома R18; і де, якщо вказаний гетероцикліл прийнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів містить -NH-частину, то атом азоту вказаної час1-11 для застосування для лікування або профітини необов'язково може бути заміщений групою, лактики проліферативних захворювань, включавибраною з R19; і R1 вибирають із циклоалкілу, ючи аутоімунні, запальні, неврологічні й серцевоциклоалкенілу, арилу й гетероциклілу, за умови, судинні захворювання. що R1 не являє собою тієніл; і де R1 необов'язко15. Спосіб обмеження проліферації клітин у люво може бути заміщений на одному або декількох дини або тварини, який включає введення вказаатомах вуглецю одним або декількома R9; і, доній людині або тварині терапевтично ефективної датково, де, якщо вказаний гетероцикліл містить кількості сполуки формули (І) або її фармацевтиNH-частину, то атом азоту вказаної частини нечно прийнятної солі відповідно до будь-якого з обов'язково може бути заміщений групою, вибрапунктів 1-11. ною з R10. 16. Спосіб лікування людини або тварини, яка 11. Сполука або фармацевтично прийнятна сіль страждає від злоякісного новоутворення, який відповідно до пункту 1, вибрана з: включає введення вказаній людині або тварині (S)-піперидин-3-іламіду 5-(3-фторфеніл)-3терапевтично ефективної кількості сполуки форуреїдотіофен-2-карбонової кислоти; мули (І) або її фармацевтично прийнятної солі (S)-піперидин-3-іламіду 5-феніл-2-уреїдотіофенвідповідно до будь-якого з пунктів 1-11. 3-карбонової кислоти; 17. Спосіб профілактичного лікування злоякісного (S)-піперидин-3-іламіду 5-(3,5-дифторфеніл)-2новоутворення, який включає введення людині уреїдотіофен-3-карбонової кислоти; або тварині, яка потребує такого лікування, тера(S)-піперидин-3-іламіду 5-(4-фторфеніл)-2певтично ефективної кількості сполуки формули уреїдотіофен-3-карбонової кислоти; (І) або її фармацевтично прийнятної солі відпові(S)-піперидин-3-іламіду 5-(4-хлорфеніл)-2дно до будь-якого з пунктів 1-11. уреїдотіофен-3-карбонової кислоти; 18. Спосіб лікування людини або тварини, яка (S)-піперидин-3-іламіду 5-(3-хлорфеніл)-2страждає від пухлинного захворювання, такого як уреїдотіофен-3-карбонової кислоти; рак шийки матки, рак голови й шиї, рак молочної (S)-піперидин-3-іламіду 5-[4-(піперидин-1залози, яєчника, легенів (недрібноклітинний), карбоніл)феніл]-2-уреїдо-тіофен-3-карбонової підшлункової залози, ободової кишки, передміхукислоти; рової залози або інших тканин, а також лейкозів і (S)-піперидин-3-іламіду 5-(4-ціанофеніл)-3лімфом, пухлин центральної й периферичної неуреїдотіофен-2-карбонової кислоти; рвової системи, і пухлин інших типів, таких як (S)-піперидин-3-іламіду 5-[4-(піперидин-1меланомосаркоми, включаючи фібросаркому й карбоніл)феніл]-3-уреїдотіофен-2-карбонової остеосаркому, злоякісні пухлини головного мозку, кислоти; який включає введення вказаній людині або тва(S)-піперидин-3-іламіду 5-(3,4-дифторфеніл)-3рині терапевтично ефективної кількості сполуки уреїдотіофен-2-карбонової кислоти; формули (І) або її фармацевтично прийнятної (S)-піперидин-3-іламіду 5-(3-хлорфеніл)-3солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-11. уреїдотіофен-2-карбонової кислоти; 19. Спосіб лікування людини або тварини, яка (S)-піперидин-3-іламіду 5-(2,3-дифторфеніл)-3страждає від проліферативного захворювання, уреїдотіофен-2-карбонової кислоти; такого як аутоімунні, запальні, неврологічні й се(S)-піперидин-3-іламіду 5-(2,4-дифторфеніл)-3рцево-судинні захворювання, який включає ввеуреїдотіофен-2-карбонової кислоти; дення вказаній людині або тварині терапевтично (S)-піперидин-3-іламіду 5-(3,5-дифторфеніл)-3ефективної кількості сполуки формули (І) або її уреїдотіофен-2-карбонової кислоти; фармацевтично прийнятної солі відповідно до (S)-піперидин-3-іламіду 5-феніл-3-уреїдотіофенбудь-якого з пунктів 1-11. 2-карбонової кислоти і 20. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, (S)-піперидин-3-іламіду 5-(4-хлорфеніл)-3який включає введення людині сполуки формули уреїдотіофен-2-карбонової кислоти. (І) або її фармацевтично прийнятної солі відпові12. Сполука формули (І) або її фармацевтично дно до будь-якого з пунктів 1-11 і протипухлинноприйнятна сіль відповідно до будь-якого з пунктів го засобу. 1-11 для застосування для лікування або профі21. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, лактики порушень, пов'язаних із злоякісним новоякий включає введення людині або тварині споутворенням. луки формули (І) або її фармацевтично прийнят 9 86396 10 ної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-11 і 32. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її засобу, який ушкоджує ДНК. фармацевтично прийнятної солі відповідно до 22. Спосіб лікування інфекцій, пов'язаних із злобудь-якого з пунктів 1-11, в якому здійснюють: якісним новоутворенням, який включає введення а. взаємодію сполуки формули (III), у якій А являє людині або тварині, яка потребує такого лікувансобою тієніл й L являє собою групу, яку витісняня, терапевтично ефективної кількості сполуки ють, формули (І) або її фармацевтично прийнятної O солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-11. L 23. Спосіб профілактичного лікування інфекцій, пов'язаних із злоякісним новоутворенням, який A включає введення людині або тварині, яка поNH Br требує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацеNH O втично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-11. R4 , (III) 24. Фармацевтична композиція, яка містить споз аміном формули (IV) луку формули (І) або її фармацевтично прийнятR6 ну сіль відповідно до будь-якого з пунктів 1-11 разом із принаймні одним фармацевтично приN H йнятним носієм, розріджувачем або наповнюва7 R чем. , (IV) 25. Застосування сполуки формули (І) або її фаодержуючи сполуку формули (V) рмацевтично прийнятної солі відповідно до будьO R6 якого з пунктів 1-11 для приготування лікарського N засобу. R7 26. Застосування сполуки формули (І) або її фаA рмацевтично прийнятної солі відповідно до будьNH Br якого з пунктів 1-11 для приготування лікарського засобу для лікування або профілактики злоякісNH O ного новоутворення. 27. Застосування сполуки формули (І) або її фаR4 ; (V) рмацевтично прийнятної солі відповідно до будьб. взаємодію сполуки формули (V) з бороновою якого з пунктів 1-11 для приготування лікарського кислотою або складним ефіром з утворенням засобу для лікування або профілактики пухлинсполуки формули (І); і них захворювань, таких як рак молочної залози, в. необов'язково яєчника, легенів, ободової кишки, передміхурової і) перетворення сполуки формули (І) в іншу спозалози або інших тканин, а також лейкозів і лімлуку формули (І); і/або фом, включаючи ХЛЛ і ХМЛ, пухлин центральної іі) утворення її фармацевтично прийнятної солі. й периферичної нервової системи, і пухлин інших 33. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її типів, таких як меланома, фібросаркома й остеофармацевтично прийнятної солі відповідно до саркома. будь-якого з пунктів 1-11, в якому здійснюють: 28. Застосування сполуки формули (І) або її фаа. взаємодію сполуки формули (VII), у якій А яврмацевтично прийнятної солі відповідно до будьляє собою тієніл й R являє собою вуглеводневий якого з пунктів 1-11 для приготування лікарського радикал, засобу для лікування або профілактики проліфеO ративних захворювань, включаючи аутоімунні, запальні, неврологічні й серцево-судинні захвоOR рювання. 29. Спосіб інгібування СНК1 кінази, який включає A NH введення тварині або людині, яка потребує такоBr го інгібування, терапевтично ефективної кількості NH сполуки формули (І) або її фармацевтично приO йнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1R4 , (VII) 11. 30. Застосування сполуки формули (І) або її фаз бороновою кислотою або складним ефіром з рмацевтично прийнятної солі відповідно до будьутворенням сполуки формули (VIII): якого з пунктів 1-11 для приготування лікарського O засобу для застосування для інгібування активOR ності СНК1 кінази. 31. Застосування сполуки формули (І) або її фаA рмацевтично прийнятної солі відповідно до будьNH R1 якого з пунктів 1-11 для приготування лікарського засобу для застосування для обмеження проліNH O ферації клітин. R4 ; (VIII) 11 86396 12 б. взаємодію сполуки формули (VIII) з аміном і) перетворення сполуки формули (І) в іншу споформули (IV) луку формули (І); і/або R6 іі) утворення її фармацевтично прийнятної солі. 35. Сполука формули (XV), (XVI) або (XI) N H O 7 R OR (IV) з утворенням сполуки формули (І); і в. необов'язково і) перетворення сполуки формули (І) в іншу сполуку формули (І); і/або іі) утворення її фармацевтично прийнятної солі. 34. Спосіб одержання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі відповідно до будь-якого з пунктів 1-11, в якому здійснюють: а. взаємодію сполуки формули (IX), у якій А являє собою тієніл й R являє собою вуглеводневий радикал, O S NH Br R4 , (XV) O R6 N S R7 NH Br OR A R4 , (XVI) O , (IX) з концентрованою гідроксидною основою з утворенням сполуки формули (X) R6 N O R7 A OH NH O NH2 R1 NH O NH2 R1 , (XI) де R являє собою арил й R4, R6 й R7 мають значення, вказані для формули (І), А являє собою тієнільне кільце й R являє собою вуглеводневий радикал і за умови, що сполука формули (XI) не являє собою [(1R,2R)-2-(2,4-дифторфеніл)-2гідрокси-1-метил-3-[1,2,4]триазол-1-ілпропіл]-амід 3-аміно-5-(4-хлорфеніл)-тіофен-2-карбонової кислоти. 36. Застосування сполук формул (XV), (XVI), (XI) 1 A NH2 R1 ;(X) б. взаємодію сполуки формули (X) з аміном формули (IV) R6 N H O R7 (IV) з утворенням сполуки формули (XI) O R6 N OR S NH Br R4 , (XV) NH2 R1 ; (XI) в. взаємодію сполуки формули (XI) зі сполукою, вибраною зі сполук формул (XII), (XIII) і карбонілюючим реагентом або (XIV), O NH O R7 A O R6 N S R7 NH Br N H , (XII) N R4 R4 , (XVI) H O A R1 N3 , (XIV) з утворенням сполуки формули (І); і г. необов'язково R6 N , (XIII) O R4 NH O R4 R7 NH2 , (XI) де R являє собою арил й R4, R6 й R7 мають значення, вказані для формули (І), А являє собою тієнільне кільце й R являє собою вуглеводневий радикал, або фармацевтично прийнятних солей 1 13 86396 14 або попередника, здатного до гідролізу в умовах повідно до будь-якого з пунктів 1-11. in vivo, для одержання сполуки формули (І) від Даний винахід стосується нових заміщених гетероциклів, їх фармацевтичних композицій і способів їх застосування. Додатково, даний винахід стосується терапевтичних способів лікування й запобігання злоякісним новоутворенням. Хіміотерапія й променева терапія є основними підходами, які використовуються в даний час для лікування злоякісних новоутворень, однак корисність обох цих підходів значно обмежується значними побічними діями на нормальні тканини, а також резистентністю пухлинних клітин, яка часто розвивається. Отже, є дуже бажаним поліпшення ефективності цих видів лікування таким чином, щоб не викликати підвищення зв'язаної з ними токсичності. Одним зі шляхів такого рішення є застосування специфічних сенсібілізуючих засобів, таких як засоби, розкриті в даному винаході. Окрема клітина реплікується шляхом створення точної копії своїх хромосом й їх наступного розходження між окремими клітинами. Цей цикл реплікації ДНК, розходження хромосом і поділу регулюється механізмами, які забезпечують проходження цих стадій у визначеній послідовності в клітині, а також точне здійснення кожної стадії. Вирішальними в цих процесах є контрольні точки клітинного циклу [Hartwell й ін., Science, 3 листопада 1989,246(4930):629-34], у яких клітини можуть затримуватися для забезпечення часу для функціонування механізмів репарації ДНК перед продовженням проходження клітинного циклу й здійснення мітозу. У клітинному циклі існує дві таких контрольних точки - G1/S контрольна точка, яка регулюється р53, і G2/M контрольна точка, яка контролюється Ser/Thr кіназою - кіназою 1 контрольної точки (СНК1). Оскільки затримка клітинного циклу, яка викликається цими контрольними точками, представляє собою ключовий механізм, за допомогою якого клітини можуть відновлювати пошкодження, які викликаються променевою або хіміотерапією, то скасування такої затримки циклу при впливі нових засобів буде приводити до підвищення чутливості пухлинних клітин до пошкодження ДНК при лікуванні. Крім того, для створення пухлиноселективних засобів у більшості пухлин може використовуватися специфічне скасування в пухлині контрольної точки G1/S за допомогою мутацій р53. Одним з підходів для створення хіміосенсибілізуючих засобів, які скасовують G2/M контрольну точку, є створення інгібіторів ключової кінази СНК1, яка регулює G2/M, і цей підхід ефективного використовується в багатьох перспективних наукових дослідженнях. [Koniaras й ін, Oncogene, 2001,20:7453; Luo й ін., Neoplasia, 2001, 3:411; Busby й ін., Cancer Res., 2000,60:2108; Jackson й ін., Cancer Res., 2000,60:566]. Корпорацією Smithkline Beecham описані сполуки 2-уреїдотіофену в заявці WO03029241 і сполуки 3-уреїдотіофену в заявці WO03028731 як інгібітори СНК1. Даний винахід забезпечує нові інгібітори СНК1 з поліпшеними властивостями. Згідно із даним винаходом, заявниками були виявлені нові сполуки, які є ефективними інгібіторами СНК1 кінази й, отже, мають здатність запобігати затримці клітинного циклу в контрольній точці G2/M у відповідь на пошкодження ДНК. Отже, ці сполуки придатні у зв'язку з їх антипроліферативною (такою як протиракова) дією й тому корисні в способах лікування людини або тварини. Винахід також стосується способів одержання вказаних сполук, фармацевтичних композицій, яких їх містять, і їх застосування для приготування лікарських засобів для застосування для одержання антипроліферативної дії в теплокровних тварин, таких як люди. Даний винахід охоплює фармацевтично прийнятні солі або проліки цих сполук. Також відповідно до даного винаходу заявниками забезпечуються фармацевтичні композиції й спосіб застосування таких сполук для лікування злоякісного новоутворення. Такі властивості, як вважають, є цінними для лікування хворобливих станів, зв'язаних із затримкою клітинного циклу й із проліферацією клітин, таких як злоякісні новоутворення (солідні пухлини й лейкози), фібропроліферативні порушення й порушення диференціації, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркома Калоши, гемангіома, гостра й хронічна нефропатії, атерома, атеросклероз, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гострі й хронічні запальні процеси, захворювання кісток і захворювання очей із проліферацією судин сітківки. Таким чином, даний винахід забезпечує сполуку формули (І) у якій: X вибирають із NH, S й О; Υ вибирають із СН або Ν; R1 вибирають із піано, ізоціано, С1-6алкілу, 11 12 NR R , С1-6алкокси, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу й гетероциклілу, за умови, що R1 не представляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або декількома R9; і де, якщо вказаний R1 містить -NHчастину, то атом азоту вказаної частини необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R10; R2 й R3 кожен незалежно вибирають із C(=O)NR6R7, -SO2NR16R17, -NHC(=O)NHR4, і NHC(=NR8)NH2; R4 вибирають із Н, ОН, -NR11R12, бензилу, С16алкокси, циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу, гетероциклілу, меркапто, СНО, -СОарилу, -СО(С130 31 6алкіл), -CONR R , -CO2(С1-6алкіл), -СО2арилу, 15 86396 16 CO2NR30R31, -Sалкілу, -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1де R11 й R12 незалежно один від одного необов'яз-Sарилу, -SОарилу, -SО2арилу, ково можуть бути заміщені на атомі вуглецю од6алкіл), SO2NR30R31, і -(С1-6алкіл)SО2 NR30R31, де R4 неним або декількома R33, і де, якщо вказаний гетеобов'язково може бути заміщений на одному або роцикліл містить -NH- частину, то атом азоту декількох атомах вуглецю одним або декількома вказаної частини необов'язково може бути заміR15; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NHщений групою, вибраною з R34; частину, то атом азоту необов'язково може бути R16 й R17 кожен незалежно вибирають із Н, ОН, 14 заміщений групою, вибраною з R ; ОСН3, С1-6алкокси, NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (С111 12 R6 й R7 кожен незалежно вибирають із Н, ОН, 3aлкіл)NR R , -CH2CH2OH, циклоалкілу, арилу ОСН3, С1-6алкокси, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, (С1або 5-ти, 6-ти або 7-ми членного гетероциклічного 11 12 кільця, яке містить принаймні один атом азоту, за 3aлкiл)NR R , -СН2СН2ОН, циклоалкілу й 5-ти, 6ти або 7-ми членного гетероциклічного кільця, яке умови, що R16 й R17 обидва не являють собою Н; містить принаймні один атом азоту, за умови, що альтернативно R16 й R17 разом з атомом азоту, до 6 7 R й R обидва не являють собою Н; альтернативякого вони приєднані, утворюють необов'язково но R6 й R7 разом з атомом азоту, до якого вони заміщене гетероциклічне кільце; де R16 й R17 незаприєднані, утворюють гетероциклічне кільце; де R6 лежно один від одного необов'язково можуть бути й R7 незалежно один від одного необов'язково заміщені на одному або декількох атомах вуглецю можуть бути заміщені на одному або декількох одним або декількома R24; і де, якщо вказаний 18 атомах вуглецю одним або декількома R ; і де, гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, вказаної частини необов'язково може бути заміто атом азоту вказаної частини необов'язково мощений групою, вибраною з R25; же бути заміщений групою, вибраною з R19; R20, R22 й R32 кожен незалежно вибирають із 8 R вибирають із ціано, ізоціано, -SО2(С1галогену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-SО2-арилу; -SO2циклоалкілу, 6алкіл), 6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалSО2циклоалкенілу, -SО2гетероциклілу й CF3; де R8 кілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1необов'язково може бути заміщений на одному 6алкіл), -Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1або декількох атомах вуглецю одним або декіль-NHCONR30R31, -N(С16алкіл)СНО, 23 30 31 кома R ; -NHСОалкілу, -NНСО2(С16алкіл)CONR R , R9, R15, R18, R23, R24 й R33 кожен незалежно -NHCO2H, -N(С1-6алкіл)СО(С1-6алкіл), 6алкіл); вибирають із галогену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціNHSО2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, ано, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), -СОгетероциклілу, циклоалкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1-6алкіл), О(С1-6алкіл), -Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1СО2(арил), -CO2(NR30R31), меркапто, -S(С1-6алкіл), -NHCONR30R31, -N(C1-SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), -SO2NR30R31; де 6алкіл)СНО, 30 31 -NHСОалкілу, -NHCO2(С1R20, R21 й R32 незалежно один від одного необов'я6aлкіл)CONR R , -NHCO2H, -N(С1-6алкіл)СО(С1-6алкіл), зково можуть бути заміщені на атомі вуглецю од6aлкіл); NHSO2(С1-6aлкіл), карбокси, -амідино, -СНО, ним або декількома R26 й на атомі азоту будь-якої CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), -СОгетероциклілу, частини, яка містить NH або NH2, R27; СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1-6алкіл), R21, R23 й R35 кожен незалежно вибирають із 30 31 СО2(арил), -CO2(NR R ), меркапто, -S(С1-6алкіл), галогену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С130 31 9 -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), -SO2NR R ; де R , 6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалR15, R18, R23, R24 й R33 незалежно один від одного кілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуг6алкіл), -Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1лецю одним або декількома R20 і на атомі азоту -NHCONR30R31, -N(С16алкіл)СНО, 21 30 31 будь-якої частини, яка містить NH або NH2, R ; -NHСОалкілу, -NНСО2(С16aлкiл)CONR R , R10, R14, R19, R25 й R34 кожен незалежно виби-NHCO2H, -N(С1-6алкіл)СО(С1-6алкіл), 6алкіл); рають із галогену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, NHSO2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, С1-6алкілу, С2-6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоCONR30R31, -СО(С1-6алкіл), -СОгетероциклілу, алкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1-6алкіл), СО2(арил), -CO2(NR30R31), меркапто, -S(С1-6алкіл), 6алкіл), -Оарилу, -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-NHCONR30R31, -N(С1-SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), -SO2NR30R31; де 6алкіл)СНО, 30 31 -NHСОалкілу, -МНСО2(С1R21, R23 й R35 незалежно один від одного необов'я6алкіл)CONR R , -NHCO2H, -N(С1-6алкіл)СО(С1-6алкіл), зково можуть бути заміщені на атомі вуглецю од6алкіл); NHSО2(С1-6алкіл), карбокси, -амідино, -СНО, ним або декількома R28 і на атомі азоту будь-якої CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), -СОгетероциклілу, частини, яка містить NH, R29; СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1-6алкіл), R26 й R28 кожен незалежно вибирають із гало30 31 СО2(арил), -CO2(NR R ), меркапто, -S(С1-6aлкіл), гену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, С230 31 -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), -SO2NR R ; де 6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероR10, R14, R19, R25 й R34 незалежно один від одного циклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), -Оарилу, необов'язково можуть бути заміщені на атомі вуг-ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, лецю одним або декількома R22 і на атомі азоту NHCONR30R31, -N(С1-6алкіл)CONR30R31, будь-якої частини, яка містить NH або NH2, R23; NHСОалкілу, -NНСО2(С1-6алкіл); -NHCO2H, -N(С1R11 й R12 незалежно вибирають із Н, С16алкіл)СО(С1-6алкіл), -NHSО2(С1-6алкіл), карбокси, амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), 6алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклілу; альтернативно R11 й R12 разом з атомом азоту, до якого СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С130 31 вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце; 6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR R ), меркапто, 17 86396 18 S(С1-6алкіл), -SO(С1-6aлкіл), -SО2(С1-6алкіл), мули або варіантів здійснення винаходу, вказаниSO2NR30R31; ми раніше вданому винаході або надалі. R27 й R29 кожен незалежно вибирають із галоX представляє собою S. гену, нітро, -NR30R31, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, С2X представляє собою О. X представляє собою NH. 6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), -Оарилу, Υ представляє собою СН. -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, Υ представляє собою N. NHCONR30R31, -N(С1-6алкіл)CONR30R31, R1 представляє собою -NR11R12, С1-6алкокси, NHСОалкілу, -NНСО2(С1-6алкіл); -NHCO2H, -N(С1С2-6алкеніл, С2-6алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, арил або гетероцикліл, за умови, що R1 не пред6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NHSО2(С1-6алкіл), карбокси, амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), ставляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1бути заміщений на одному або декількох атомах 30 31 вуглецю одним або декількома R9; і де, якщо вка6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR R ), меркапто, S(С1-6aлкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), заний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом SO2NR30R31; азоту вказаної частини необов'язково може бути R30 й R31 кожен незалежно вибирають із галозаміщений групою, вибраною з R10. гену, нітро, -NH2, ціано, ізоціано, С1-6алкілу, С2R1 вибирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, арилу й гетероциклілу, за умови, що R1 не пред6алкенілу, С2-6алкінілу, арилу, циклоалкілу, гетероциклілу, гідрокси, кето(=О), -О(С1-6алкіл), -Оарилу, ставляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може -ОСОалкілу, -NHCHO, -N(С1-6алкіл)СНО, бути заміщений на одному або декількох атомах NHCONR11R12, -N(С1-6алкіл)CONR11R12, вуглецю одним або декількома R9; і, додатково, NHСОалкілу, -NHСO2(С1-6алкіл); -NHCO2H, -N(С1де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту вказаної частини необов'язко6алкіл)СО(С1-6алкіл), -NHSО2(С1-6алкіл), карбокси, амідино, -СНО, -CONR30R31, -СО(С1-6алкіл), во може бути заміщений групою, вибраною з R10. СОгетероциклілу, -СОциклоалкілу, -СО2Н, -СО2(С1R1 представляє собою гетероцикліл, за умови, 30 31 що R1 не представляє собою тієніл; і де R1 необо6алкіл), -СО2(арил), -CO2(NR R ), меркапто, S(С1-6алкіл), -SО(С1-6алкіл), -SО2(С1-6алкіл), в'язково може бути заміщений на одному або декіSO2NR11R12; де R30 й R31 незалежно один від однолькох атомах вуглецю одним або декількома R9; і, го необов'язково можуть бути заміщені на атомі додатково, де, якщо вказаний гетероцикліл містить вуглецю одним або декількома R32; і де, якщо вка-NH- частину, то атом азоту вказаної частини незаний гетероцикліл містить -NH- або NH2 частину, обов'язково може бути заміщений групою, вибрато атом азоту вказаної частини необов'язково моною з R10. 35 же бути заміщений групою, вибраною з R ; R1 представляє собою гетероцикліл, вибраний або її фармацевтично прийнятну сіль; із групи, яка включає піридиніл, піроліл, піразиніл, за умови, що якщо X представляє собою S; Υ пірімідиніл, фураніл, ізоксазоліл, ізоіндоліл, бенпредставляє собою СН; R2 представляє собою зофураноїл, піпердиніл і морфолініл, де R1 необоC(=O)NR6R7; і R3 представляє собою в'язково може бути заміщений на одному або декі4 NHC(=O)NHR ; то в цьому випадку R1 не може лькох атомах вуглецю одним або декількома R9; і, являти собою додатково, де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту вказаної частини необов'язково може бути заміщений групою, вибраною з R10. R1 представляє собою арил, необов'язково де R5 вибирають із Н, необов'язково заміщенозаміщений на одному або декількох атомах вуглего карбоциклілу або необов'язково заміщеного С1цю одним або декількома R9. 6алкілу; R1 представляє собою феніл, необов'язково при подальшій умові, що вказана сполука не заміщений на одному або декількох) атомах вугпредставляє собою лецю одним або декількома R9. (1-етил-піперидин-3-іл)-амід 5-метил-2-уреїдоR1 представляє собою феніл, необов'язково тіофен-3-карбонової кислоти; заміщений на одному або декількох атомах вугле[3-((S)-3-аміно-азепан-1-карбоніл)-5-етилцю одним або декількома R9, де R9 вибирають із тіофен-2-іл]-сечовину; галогену, аміно, С1-6алкілу й С1-6алкокси. (S)-піперидин-3-іламід 2-морфолін-4-іл-4R1 представляє собою феніл, необов'язково уреїдо-тіазол-5-карбонової кислоти; заміщений на одному або декількох і атомах вуг(S)-піперидин-3-іламід 2-метил-5-уреїдолецю одним або декількома R9, де R9 вибирають із оксазол-4-карбонової кислоти; галогену, С1-6алкілу й С1-6алкокси. (S)-піперидин-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-3-{3R1 не представляє собою трет-бутил. [(R)-1-(2,2,2-трифтор-ацетил)-піперидин-3-іл]R2 й R3 обидва не являють собою C(=O)NR6R7. уреїдо}-тіофен-2-карбонової кислоти; або Один з R2 й R3 представляє собою N-(3-{[(3S)-3-аміноазепан-1-іл]карбоніл}-5C(=O)NR6R7, а інший представляє собою піридин-2-іл-2-тієніл)сечовину. NHC(=O)NHR4. Наступні замісники для змінюваних груп, які Один з R2 й R3 представляє собою містяться у формулі (І), є подальшими варіантами C(=O)NR6R7, а інший представляє собою здійснення винаходу. Такі характерні замісники NHC(=O)NHR4, де R4 представляє собою Н. можуть використовуватися, якщо це є підходящим, Один з R2 й R3 представляє собою відповідно до будь-яких визначень, пунктів форC(=O)NR6R7, а інший представляє собою 19 86396 20 NHC(=O)NHR4, де R6 представляє собою Η й R7 атом азоту й, додатково, де кільце необов'язково представляє собою 5-ти, 6-ти або 7-ми членне може бути заміщене на одному або декількох атогетероциклічне кільце, яке містить принаймні один мах вуглецю одним або декількома R24; і де, якщо атом азоту, де вказаний гетероцикліл необов'язковказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то во може бути заміщений на одному або декількох атом азоту вказаної частини необов'язково може атомах вуглецю одним або декількома R18; і, додабути заміщений групою, вибраною з R25. тково, де, якщо вказаний гетероцикліл містить В іншому варіанті здійснення даного винаходу, ΝΗ- частину, то атом азоту вказаної частини неякщо R або R7 представляє собою 5-ти, 6-ти або 7обов'язково може бути заміщений групою, вибрами членне гетероциклічне кільце, яке містить приною з R19. наймні один атом азоту, то вказане 5-ти, 6-ти або Один з R2 й R3 представляє собою 7-ми членне гетероциклічне кільце вибирають із C(=O)NR6R7, а інший представляє собою азепанілу, піролідинілу, імідазолідинілу, піпердиніNHC(=O)NHR4, де R6 представляє собою Η й R7 лу, морфолінілу й тіоморфолінілу. представляє собою піролин-3-ил, піпердин-3-іл В подальшому варіанті здійснення, даний виабо азепан-3-іл, де вказаний піролідин-3-іл, піпернахід забезпечує сполуку формули (І), у якому, дин-3-іл або азепан-3-іл необов'язково може бути якщо X представляє собою S й Υ представляє созаміщений на одному або декількох атомах вуглебою N й один з R2 й R3 представляє собою цю одним або декількома R18; і додатково, де вкаNHC(=O)NHR4, то в цьому випадку R4 представляє заний піролідин-3-іл, піпердин-3-іл або азепан-3-іл собою Н; або її фармацевтично прийнятну сіль. необов'язково може бути заміщений на атомі азоту Переважним варіантом сполук формули (І) згігрупою, вибраною з R19. дно із даним винаходом є сполуки формули (II) і їх Один з R2 й R3 представляє собою фармацевтично прийнятні солі C(=O)NR6R7, а інший представляє собою NHC(=O)NHR4, де R4 й R6 являють собою Η й R7 представляє собою піролідин-3-іл, піпердин-3-іл або азепан-3-іл, де вказаний піролідин-3-іл, піпердин-3-іл або азепан-3-іл необов'язково може бути заміщений на одному або декількох атомах вуглецю одним або декількома R9; і додатково, де вкаде R1, R2 й R3 мають значення, вказані для заний піролідин-3-іл, піпердин-3-іл або азепан-3-іл формули (І). необов'язково може бути заміщений на атомі азоту В подальшому варіанті здійснення, даний вигрупою, вибраною з R10. нахід забезпечує сполуку формули (І) або формуОдин з R2 й R3 представляє собою -SO2N ли (II), у якій: R16R17, а інший представляє собою R2 представляє собою -C(=O)NR6R7; NHC(=O)NHR4. R3 представляє собою -NHC(=O)NHR4; Один з R2 й R3 представляє собою -SO2N R6 представляє собою Н; R7 представляє со16 17 R R , а інший представляє собою -NHC(=O)NHR4 бою 5-ти, 6-ти або 7-ми членне гетероциклічне й R4 представляє собою Н. кільце, яке містить принаймні один атом азоту; де R6 й R7 разом з атомом азоту, до якого вони вказаний гетероцикліл необов'язково може бути приєднані, утворюють необов'язково заміщене заміщений на одному або декількох атомах вуглегетероциклічне кільце, яке необов'язково може цю одним або декількома R18; і, додатково, де, бути заміщене на одному або декількох атомах якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, вуглецю одним або декількома R18; і де, якщо вкато атом азоту вказаної частини необов'язково мозаний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом же бути заміщений групою, вибраною з R19; і азоту вказаної частини необов'язково може бути R1 вибирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, 19 заміщений групою, вибраною з R . арилу й гетероциклілу, за умови, що R1 не предR6 й R7 разом з атомом азоту, до якого вони ставляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може приєднані, утворюють необов'язково заміщене бути заміщений на одному або декількох атомах гетероциклічне кільце, де кільце містить другий вуглецю одним або декількома R9; і, додатково, атом азоту й, додатково, де кільце необов'язково де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часможе бути заміщене на одному або декількох атотину, то атом азоту вказаної частини необов'язкомах вуглецю одним або декількома R18; і де, якщо во може бути заміщений групою, вибраною з R10; вказаний гетероцикліл містить -NH- частину, то або її фармацевтично прийнятна сіль. атом азоту вказаної частини необов'язково може В подальшому варіантіздійснення, даний вибути заміщений групою, вибраною з R19; нахід забезпечує сполуку формули (І) або формуR16 й R17 разом з атомом азоту, до якого вони ли (II), у якій: приєднані, утворюють необов'язково заміщене R2 представляє собою -C(=O)NR6R7; гетероциклічне кільце, яке необов'язково може R3 представляє собою -NHC(=O)NHR4; бути заміщене на одному або декількох атомах R6 представляє собою Н; R7 представляє совуглецю одним або декількома R24; і де, якщо вкабою 5-ти, 6-ти або 7-ми членне гетероциклічне заний гетероцикліл містить -NH- частину, то атом кільце, яке містить принаймні один атом азоту; де азоту вказаної частини необов'язково може бути R7 необов'язково може бути заміщений на одному 25 заміщений групою, вибраною з R . або декількох атомах вуглецю одним або декільR16 й R17 разом з атомом азоту, до якого вони кома R18; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить приєднані, утворюють необов'язково заміщене -NH- частину, то атом азоту вказаної частини негетероциклічне кільце, де кільце містить другий 21 86396 22 обов'язково може бути заміщений групою, вибраR7 представляє собою 5-ти, 6-ти або 7-ми ною з R19; і членне гетероциклічне кільце, яке містить принайR1 вибирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, мні один атом азоту, де вказане гетероциклічне арилу й гетероциклілу, за умови, що R1 не предкільце необов'язково може бути заміщене на одставляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може ному або декількох атомах вуглецю одним або бути заміщений на одному або декількох атомах декількома R18; і, додатково, де, якщо вказаний 9 вуглецю одним або декількома R ; і, додатково, гетероцикліл містить -NH- частину, то атом азоту де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часвказаної частини необов'язково може бути замітину, то атом азоту вказаної частини необов'язкощений групою, вибраною з R19; во може бути заміщений групою, вибраною з R10; або її фармацевтично прийнятна сіль. або її фармацевтично прийнятна сіль. В подальшому варіанті здійснення, даний виВ подальшому варіанті здійснення, даний винахід забезпечує нові сполуки, які мають формулу нахід забезпечує сполуку формули (І) або (II), у (Іа): якій: R3 представляє собою -C(=O)NR6R7; R2 представляє собою -NHC(=O)NHR4; R6 представляє собою Н; R7 представляє собою 5-ти, 6-ти або 7-ми членне гетероциклічне (la) кільце, яке містить принаймні один атом азоту, де у якій: R7 необов'язково може бути заміщений на одному X вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщеабо декількох атомах вуглецю одним або декільного N, S, О; кома R18; і де, якщо вказаний гетероцикліл містить Υ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміще-NH- частину, то атом азоту вказаної частини неного N, S, О; обов'язково може бути заміщений групою, вибраА вибирають із необов'язково заміщеного алною з R19; і 1 кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'яR вибирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, зково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміщеарилу й гетероциклілу, за умови, що R1 не предного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, ставляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язбути заміщений на одному або декількох атомах ково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково вуглецю одним або декількома R9; і, додатково, заміщеного арилу, необов'язково заміщеного феде, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часнілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу або тину, то атом азоту вказаної частини необов'язконеобов'язково заміщеного конденсованого гетерово може бути заміщений групою, вибраною з R10; циклілу; або її фармацевтично прийнятна сіль. n представляє собою 0 або 1; В подальшому варіанті здійснення, даний виR1 представляє собою Н, ОН, F, СІ, Br, I, NH2, нахід забезпечує сполуку формули (І) або (II), у NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, якій: C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)!.3Ra, R3 представляє собою -C(=O)NR6R7; 3 a a 2 4 CH^HCCH^R , -NR C(=O)OR , -NRaC(=O)Ra, R представляє собою -NHC(=O)NHR ; (C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1R6 представляє собою Н; R7 представляє соa -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, 3R , бою 5-ти, 6-ти або 7-ми членне гетероциклічне (C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, кільце, яке містить принаймні один атом азоту; де -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3,вказане гетероциклічне кільце необов'язково може C(=O)NRaRa необов'язково заміщений алкіл, небути заміщене на одному або декількох атомах обов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково завуглецю одним або декількома R18; і, додатково, міщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часнеобов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкотину, то атом азоту вказаної частини необов'язко19 во заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміво може бути заміщений групою, вибраною з R ; і щений арил, необов'язково заміщений алкокси, R1 вибирають із циклоалкілу, циклоалкенілу, необов'язково заміщений феніл, необов'язково арилу й гетероциклілу, за умови, що R1 не предзаміщений гетероцикліл, або необов'язково заміставляє собою тієніл; і де R1 необов'язково може щений конденсований гетероцикліл; бути заміщений на одному або декількох атомах R2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N вуглецю одним або декількома R9; і, додатково, RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa де, якщо вказаний гетероцикліл містить -NH- часR3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N тину, то атом азоту вказаної частини необов'язкоa a 10 R R , NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa во може бути заміщений групою, вибраною з R ; R4 вибирають із Н, необов'язково заміщеного або її фармацевтично прийнятна сіль. карбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикВ подальшому варіанті здійснення винаходу, лілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; даний винахід забезпечує сполуку формули (І) або Ra й Rb незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, (II), у якій: 1 СН3; необов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1R представляє собою арил, необов'язково 6алкокси, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, заміщений на одному або декількох атомах вуглеCH2C(CH3)2, CH2CH2NH, необов'язково заміщеного цю R9; фенілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, R2 й R3 незалежно вибирають із -C(=O)NR6R7 й необов'язково заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми -NHC(=O)NHR4; членного гетероциклілу, який містить 1 або 2 атоR4 й R6 обидва являють собою Н; і 23 86396 24 ми кисню або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоково заміщеного циклоалкенілу, 1, необов'язково ту й 1 атом кисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки заміщеного арилу, необов'язково заміщеного феабо 1 атом кисню й 1 атом сірки в кільці; нілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, або або її фармацевтично прийнятна сіль. необов'язково заміщений конденсованого гетероВ подальшому варіанті здійснення даний вициклілу; нахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у n представляє собою 0 або 1; якій: R1 представляє собою Н, ОН, F, СІ, Br, I, NH2, X представляє собою S; NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, Υ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщеC(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, ного N, S, О; CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, А вибирають із необов'язково заміщеного ал(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1a кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'я-(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, 3R , a зково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміще(C6H4)CH2NHR , -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, ного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язC(=O)NRaRa, необов'язково заміщений алкіл, неково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково обов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково зазаміщеного арилу, необов'язково заміщеного феміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, нілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, або необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язконеобов'язково заміщеного конденсованого гетерово заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміциклілу; щений арил, необов'язково заміщений алкокси, n представляє собою 0 або 1; необов'язково заміщений феніл, необов'язково R1 представляє собою Н, ОН, F, СІ, Br, I, NH2, заміщений гетероцикліл, або необов'язково заміNO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, щений конденсований гетероцикліл; C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, R2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N a a a a a a a CH2NH(CH2)1-3R , -NR C(=O)OR , -NR C(=O)R , R R , NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa a (C6H4)CH2NH(CH2)1-3R , -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1R3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N Ra, -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa 3 (C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, R4 вибирають із Н, необов'язково заміщеного -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3,карбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикC(=O)NRaRa необов'язково заміщений алкіл, нелілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; обов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково заRa незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, СН3; міщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, необов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкоNH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, во заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміCH2CH2NHRa, необов'язково заміщеного фенілу, щений арил, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язнеобов'язково заміщений феніл, необов'язково ково заміщеного 5-ти або 6-ти, або 7-ми членного заміщений гетероцикліл, або необов'язково замігетероциклілу, який містить 1 або 2 атоми кисню щений конденсований гетероцикліл; або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоту й 1 атом R2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N кисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки або 1 атом a a R R , NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa кисню й 1 атом сірки в кільці. R3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N В подальшому варіанті здійснення даний виa a R R , NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa нахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у R4 вибирають із Н, необов'язково заміщеного якій: карбоциклілу, необов'язково заміщеного гетероциX вибирають із СН, заміщеного С, NH, заміщеклілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; ного N, S, О; Ra незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, СН3, Υ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщенеобов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси, ного N, S, О; NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, А вибирають із необов'язково заміщеного ариCH2CH2NH, необов'язково заміщеного фенілу, нелу, необов'язково заміщеного фенілу, або необообов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язков'язково заміщеного гетероциклілу; во заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми членного n представляє собою 0 або 1; гетероциклілу, який містить 1 або 2 атоми кисню R1 представляє собою Н, ОН, F, СІ, Br, I, NH2, або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоту й 1 атом NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, кисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки або 1 атом C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, a a кисню й 1 атом сірки в кільці. CH2NH(CH2)1-3R , -NR C(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, В подальшому варіанті здійснення даний ви(C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1a нахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, 3R , a якій: (C6H4)CH2NHR , -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, X вибирають із СН, заміщеного С, NH, заміще-(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, ного N, S, О; C(=O)NRaRa необов'язково заміщений алкіл, неΥ представляє собою СН; обов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково заА вибирають із необов'язково заміщеного алміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'янеобов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкозково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміщево заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, щений арил, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язнеобов'язково заміщений феніл, необов'язково 25 86396 26 заміщений гетероцикліл, або необов'язково заміного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, щений конденсований гетероцикліл; необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язR2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N ково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa заміщеного арилу, необов'язково заміщеного феR3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N нілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, або RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa необов'язково заміщеного конденсованого гетероR4 вибирають із Н, необов'язково заміщеного циклілу; карбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикn представляє собою 0 або 1; лілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; R1 представляє собою Η, ОН, F, Cl, Br, I, NH2, Ra незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, СН3; NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, необов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси, C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2; CH2C(CH3)2, CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, CH2CH2NHRa, необов'язково заміщеного фенілу, (C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1a необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'яз-(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, 3R , ково заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми членного (C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, гетероциклілу, який містить 1 або 2 атоми кисню -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3, або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоту й 1 атом C(=O)NRaRa необов'язково заміщений алкіл, некисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки або 1 атом обов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково закисню й 1 атом сірки в кільці. міщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, В подальшому варіанті здійснення даний винеобов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язконахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у во заміщений циклоалкеніл, необов'язково заміякій: щений арил, необов'язково заміщений алкокси, X вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщенеобов'язково заміщений феніл, необов'язково ного N, S, О; заміщений гетероцикліл, або необов'язково заміΥ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщещений конденсований гетероцикліл; ного N, S, О; R2 представляє собою C(=O)NRaRa; А вибирають із необов'язково заміщеного алR3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'яRaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa; зково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміщеR4 вибирають із Н, необов'язково заміщеного ного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, карбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикнеобов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язлілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; ково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково Ra незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, СН3; заміщеного арилу, необов'язково заміщеного фенеобов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси, нілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, або NH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, необов'язково заміщеного конденсованого гетероCH2CH2NHRa, необов'язково заміщеного фенілу, циклілу; необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язn представляє собою 0 або 1; ково заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми членного R1 представляє собою Н, ОН, F, СІ, Br, I, NH2, гетероциклілу, який містить 1 або 2 атоми кисню NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)2N(CH2CH3)2; або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоту й 1 атом R2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N кисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки або 1 атом a a R R , NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa кисню й 1 атом сірки в кільці. В подальшому варіанті здійснення даний виR3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N a a нахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у R R , NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa якій: R4 вибирають із Η, необов'язково заміщеного X вибирають із СН, заміщеного С, NH, заміщекарбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикного N, S, О; лілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; Υ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщеRa незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, СН3; ного N, S, О; необов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси, А вибирають із необов'язково заміщеного алNH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2; CH2C(CH3)2, кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'яCH2CH2NHRa, необов'язково заміщеного фенілу, зково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміщенеобов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, ково заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми членного необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язгетероциклілу, який містить 1 або 2 атоми кисню ково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоту й 1 атом заміщеного арилу, необов'язково заміщеного фекисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки або 1 атом нілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, або кисню й 1 атом сірки в кільці. необов'язково заміщеного конденсованого гетероВ подальшому варіанті здійснення даний вициклілу; нахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у n представляє собою 0 або 1; якій: R1 представляє собою Η, ОН, F, Cl, Br, I, NH2, X вибирають із СН, заміщеного С, NH, заміщеNO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, ного N, S, О; C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, Υ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміщеCH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, ного N, S, О; (C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1А вибирають із необов'язково заміщеного алa -(C6H4)(CH2)0-3Ra, -(C6H4)(Rb)CH2Ra, кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'я3R , (C6H4)CH2NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, зково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміще 27 86396 28 -(C6H4)CH2NH(CH2)1-3RaRb, -(C6H4)NHSO2CH3,R4 вибирають із Н, необов'язково заміщеного C(=O)NRaRa необов'язково заміщений алкіл, некарбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикобов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково залілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; міщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, Ra незалежно вибирають із: Н, або необов'язнеобов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкоково заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми членного во заміщений циклоалкеніл, необов'язково замігетероциклілу, який містить 1 або 2 кільцевих атощений арил, необов'язково заміщений алкокси, ми азоту. необов'язково заміщений феніл, необов'язково В подальшому варіанті здійснення даний визаміщений гетероцикліл, або необов'язково замінахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у щений конденсований гетероцикліл; якій: R2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N X представляє собою S; RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa Υ представляє собою СН; R3 представляє собою C(=O)NRaRa, А представляє собою феніл; NHC(=O)NRaR4; n представляє собою 1; R4 вибирають із Η, необов'язково заміщеного R1 представляє собою Н; карбоциклу, необов'язково заміщеного гетероцикR2 представляв собою C(=O)NRaRa; лілу, або необов'язково заміщеного С1-6алкілу; R3 представляє собою NHC(=O)NH2; Ra незалежно вибирають із: Н, ОН, ОСН3, СН3, Ra незалежно вибирають із: Н, або необов'язнеобов'язково заміщеного С1-6алкілу, С1-6алкокси, ково заміщеного 6-ти або 7-ми членного гетероциNH2, NHCH3, N(CH3)2, (CH2)2N(CH3)2, CH2C(CH3)2, клілу, який містить 1 кільцевий атом азоту. CH2CH2NH, необов'язково заміщеного фенілу, неДодатковими варіантами здійснення винаходи обов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язкоє наступні варіанти. Ці додаткові варіанти здійсво заміщеного 5-ти або 6-ти або 7-ми членного нення стосуються сполук формули (І), (II) і (Іа) і гетероциклілу, який містить 1 або 2 атоми кисню мається на увазі, що якщо згадуються сполуки або 1 або 2 атоми азоту або 1 атом азоту й 1 атом формули (І) і/або формули (II), то це також альтекисню або 1 атом азоту й 1 атом сірки або 1 атом рнативно стосується сполук формули (Іа). кисню й 1 атом сірки в кільці. В подальшому варіанті здійснення винаходу, В подальшому варіанті здійснення даний вибільш переважними сполуками за винаходом є нахід забезпечує сполуку, яка має формулу (Іа), у будь-яка сполука із прикладів або її фармацевтичякій: но прийнятна сіль. X вибирають із СН, заміщеного С, NH, заміщеВ подальшому варіанті здійснення, винахід ного N, S, О; стосується прикладів 13,15, 24, 30, 34, 47, 48, 104, Υ вибирають із СН, заміщеного С, ΝΗ, заміще107, 110, 114, 126, 129, 160, 173, і 176. ного N, S, О; В подальшому варіанті здійснення даний виА вибирають із необов'язково заміщеного алнахід забезпечує наступні сполуки формули (І): кілу, необов'язково заміщеного Ν-алкілу, необов'я(S)-азепан-3-іламід 5-феніл-2-уреїдо-тіофен-3зково заміщеного О-алкілу, необов'язково заміщекарбонової кислоти; ного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, (S)-піперидин-3-іламід 5-феніл-2-уреїдонеобов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язтіофен-3-карбонової кислоти; ково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково (S)-азепан-3-іламід 5-феніл-2-(3-піразин-2-ілзаміщеного арилу, необов'язково заміщеного феуреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; нілу, необов'язково заміщеного гетероциклілу, або (S)-піперидин-3-іламід 5-феніл-2-(3-піразин-2необов'язково заміщеного конденсованого гетероіл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; циклілу; (S)-піперидин-3-іламід 5-(1H-піразол-4-іл)-2n представляє собою 0 або 1; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; R1 представляє собою Η, ОН, F, Cl, Br, I, NH2, (S)-азепан-3-іламід 5-(1Н-піразол-4-іл)-2NO2, CF3, CH3, OCH3, -O(CH2)1-3N(CH2CH3)2, уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; C(=O)ORa, -C(=O)NHNH2, -NH(CH2)1-3Ra, (S)-піперидин-3-іламід 5-(1Н-піразол-4-іл)-2-(3CH2NH(CH2)1-3Ra, -NRaC(=O)ORa, -NRaC(=O)Ra, піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (C6H4)CH2NH(CH2)1-3Ra, -(C6H4)CH2N(CH3)(CH2)1(S)-азепан-3-іламід 5-(1Н-піразол-4-іл)-2-(3a a b a піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; 3R , -(C6H4)(CH2)0-3R , -(C6H4)(R )CH2R , -(C6H4)CH2 NHRa, -(C6H4)C(=O)Ra -(C6H4)NHC(=O)Ra, (S)-піперидин-3-іламід 5-(1H-пірол-3-іл)-2a b (C6H4)CH2NH(CH2)1-3R R , -(C6H4)NHSO2CH3, уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; C(=O)NRaRa необов'язково заміщений алкіл, не(S)-азепан-3-іламід 5-(1H-пірол-3-іл)-2-уреїдообов'язково заміщений N-алкіл, необов'язково затіофен-3-карбонової кислоти; міщений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, (S)-піперидин-3-іламід 5-(1Н-пірол-3-іл)-2-(3необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкопіразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; во заміщений циклоалкеніл, необов'язково замі(S)-азепан-3-іламід 5-(1Н-пірол-3-іл)-2-(3щений арил, необов'язково заміщений алкокси, ι піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; необов'язково заміщений феніл, необов'язково (S)-піперидин-3-іламід 5-(1Н-пірол-2-іл)-2заміщений гетероцикліл, або необов'язково заміуреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; щений конденсований гетероцикліл; (S)-азепан-3-іламід 5-(1H-пірол-2-іл)-2-уреїдоR2 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N тіофен-3-карбонової кислоти; RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa (S)-піперидин-3-іламід 5-(1Н-пірол-2-іл)-2-(3R3 представляє собою C(=O)NRaRa, SO2N піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; RaRa, NHC(=O)NRaR4, C(=O)ORa 29 86396 30 (S)-азепан-3-іламід 5-(1Н-пірол-2-іл)-2-(3(S)-aзепан-3-іламід 5-(3,4-дифтор-феніл)-2-(3піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід5-піридин-2-іл-2-уреїдо(S)-піперидин-3-іламід 5-(2,4-дифтор-феніл)-2тіофен-3-карбонової кислоти; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-піридин-2-іл-2-уреїдо(S)-азепан-3-іламід 5-(2,4-дифтор-феніл)-2тіофен-3-карбонової кислоти; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-піридин-2-іл-2-(3(S)-піперидин-3-іламід 5-(2,4-дифтор-феніл)-2піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (3-піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кисло(S)-азепан-3-іламід 5-піридин-2-іл-2-(3-піразинти; 2-іл-уреідо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-(2,4-дифтор-феніл)-2-(3(S)-піперидин-3-іламід 5-піридин-3-іл-2-уреїдопіразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-(3-хлор-4-фтор(S)-азепан-3-іламід 5-піридин-3-іл-2-уреїдофеніл)-2-уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-(3-хлор-4-фтор-феніл)-2(S)-піперидин-3-іламід 5-піридин-3-іл-2-(3уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-(3-хлор-4-фтор(S)-азепан-3-іламід 5-піридин-3-іл-2-(3-піразинфеніл)-2-(3-піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-32-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-піридин-4-іл-2-уреїдо(S)-азепан-3-іламід 5-(3-хлор-4-фтор-феніл)-2тіофен-3-карбонової кислоти; (3-піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кисло(S)-азепан-3-іламід 5-піридин-4-іл-2-уреїдоти; тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-пірімідин-5-іл-2(S)-піперидин-3-іламід 5-піридин-4-іл-2-(3уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід5-пірімідин-5-іл-2-уреїдо(S)-азепан-3-іламід 5-піридин-4-іл-2-(3-піразинтіофен-3-карбонової кислоти; 2-іл-уреїдо)- тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-пірімідин-5-іл-2-(3(S)-піперидин-3-іламід 5-(4-фтор-феніл)-2піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід5-пірімідин-5-іл-2-(3(S)-азепан-3-іламід 5-(4-фтор-феніл)-2-уреїдопіразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; тіофен-3-карбонової кислоти; 5-[(амінокарбоніл)аміно]-2-феніл-N-[(3S)(S)-піперидин-3-іламід 5-(4-фтор-феніл)-2-(3піперидин-3-іл]-1,3-тіазол-4-карбоксамід; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; N-[(3S)-піперидин-3-іл]-2-феніл-5-{[(пірімідин-4(S)-азепан-3-іламід 5-(4-фтор-феніл)-2-(3 іламіно)карбоніл]аміно}-1,3-тіазол-4-карбоксамід; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; 5-[(амінокарбоніл)аміно]-N-[(3S)-азепан-3-іл]-2(S)-піперидин-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-2феніл-1,3-тіазол-4-карбоксамід; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; N-[(3S)-азепан-3-іл]-2-феніл-5-{[(пірімідин-4(S)-азепан-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-2-уреїдоіламіно)карбоніл]аміно}-1,3-тіазол-4-карбоксамід; тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 3-уреїдо-тіофен-2(S)-піперидин-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-2-(3карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-феніл-3-уреїдо-тіофен-2(S)-азепан-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-2-(3карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-3-уреїдо(S)-піперидин-3-іламід5-(3-фтор-феніл)-2тіофен-2-карбонової кислоти: уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-(4-трет-бутил-феніл)-3(S)-азепан-3-іламід 5-(3-фтор-феніл)-2-уреїдоуреїдо-тіофен-2-карбонової кислоти; тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-(4-ізо-бутил-феніл)-3(S)-піперидин-3-іламід 5-(3-фтор-феніл)-2-(3уреїдо-тіофен-2-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-трет-бутил-феніл-3(S)-азепан-3-іламід 5-(3-фтор-феніл)-2-(3уреїдо-тіофен-2-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-(4-хлор-феніл)-3(S)-піперидин-3-іламід 5-(3-хлор-феніл)-2уреїдо-тіофен-2-карбонової кислоти; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-піперидин-3-іламід 5-(4-фтор)-3-уреїдо(S)-азепан-3-іламід 5-(3-хлор-феніл)-2-уреїдотіофен-2-карбонової кислоти; тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-[4-(2-тієніл)]-3-уреїдо(S)-піперидин-3-іламід 5-(3-хлор-феніл)-2-(3тіофен-2-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-бензил-2-уреїдо-тіофен(S)-азепан-3-іламід 5-(3-хлор-феніл)-2-(33-карбонової кислоти; піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-aзепан-3-іламід 5-метил-2-уреїдо-тіофен-3(S)-піперидин-3-іламід 5-(3,4-дифтор-феніл)-2карбонової кислоти; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-етил-2-уреїдо-тіофен-3(S)-азепан-3-іламід 5-(3,4-дифтор-феніл)-2карбонової кислоти; уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; (S)-азепан-3-іламід 5-ізо-пропіл-2-уреїдо(S)-піперидин-3-іламід 5-(3,4-дифтор-феніл)-2тіофен-3-карбонової кислоти; (3-піразин-2-іл-уреїдо)-тіофен-3-карбонової кисло(S)-азепан-3-іламід 2-уреїдо-тіофен-3ти; карбонової кислоти; 31 86396 32 (S)-азепан-3-іламід 5-бром-2-уреїдо-тіофен-3мацевтично прийнятну сіль для застосування для карбонової кислоти; лікування або профілактики проліферативних за(S)-піперидин-3-іламід 5-бром-2-уреїдо-тіофенхворювань, включаючи аутоімунні, запальні, не3-карбонової кислоти; врологічні й серцево-судинні захворювання. (S)-азепан-3-іламід 2-феніл-5-уреїдо-тіазол-4В подальшому варіанті здійснення даний викарбонової кислоти; нахід забезпечує спосіб обмеження проліферації (S)-піперидин-3-іламід 2-((4-метил)-феніл)-5клітин у людини або тварини, який включає ввеуреїдо-тіазол-4-карбонової кислоти; дення вказаній людині або тварині терапевтично (S)-піперидин-3-іламід 2-феніл-5-уреїдоефективної кількості сполуки формули (І) або її тіазол-4-карбонової кислоти; фармацевтично прийнятної солі. (S)-азепан-3-іламід 2-метил-5-уреїдо-тіазол-4В подальшому варіанті здійснення даний викарбонової кислоти; нахід забезпечує спосіб інгібування СНК1 кінази, (S)-піперидин-3-іламід 2-(4-фтор-феніл)-5який включає введення тварині або людині, яка уреїдо-тіазол-4-карбонової кислоти; потребує такого інгібування, терапевтично ефек(S)-піперидин-3-іламід 2-(4-хлор-феніл)-5тивної кількості сполуки формули (І) або її фармауреїдо-тіазол-4-карбонової кислоти; цевтично прийнятної солі. (S)-піперидин-3-іламід 2-(4-метокси-феніл)-5В подальшому варіанті здійснення даний виуреїдо-тіазол-4-карбонової кислоти; нахід забезпечує спосіб лікування людини або (S)-піперидин-3-іламід 2-(3-ціано-феніл)-5тварини, яка страждає від злоякісного новоутвоуреїдо-тіазол-4-карбонової кислоти; рення, який включає введення вказаній людині або (S)-піперидин-3-іламід 2-морфолін-4-іл-4тварині терапевтично ефективної кількості сполуки уреїдо-тіазол-5-карбонової кислоти; формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. (S)-піперидин-3-іламід 2-(4-метоксиВ подальшому варіанті здійснення даний вифеніламіно)-4-уреїдо-тіазол-5-карбонової кислоти; нахід забезпечує спосіб профілактичного лікуван(S)-піперидин-3-іламід 2-метилсульфаніл-4ня злоякісного новоутворення, який включає ввеуреїдо-тіазол-5-карбонової кислоти; дення людині або тварині, яка потребує такого (S)-піперидин-3-іламід 2-метансульфініл-4лікування, терапевтично ефективної кількості споуреїдо-тіазол-5-карбонової кислоти; луки формули (І) або її фармацевтично прийнятної (S)-піперидин-3-іламід 2-метансульфоніл-4солі. уреїдо-тіазол-5-карбонової кислоти; В подальшому варіанті здійснення даний ви(S)-піперидин-3-іламід 2-феніл-4-уреїдонахід забезпечує спосіб лікування людини або тіазол-5-карбонової кислоти; тварини, яка страждає від пухлинного захворю(S)-піперидин-3-іламід 2-феніл-5-уреїдовання, такого як рак шийки матки , рак голови й оксазол-4-карбонової кислоти; шиї, рак молочної залози, яєчника, легенів (недрі(S)-піперидин-3-іламід 2-метил-5-уреїдобноклітинний), підшлункової залози, ободової кишоксазол-4-карбонової кислоти; ки, передміхурової залози або інших тканин, а та(S)-піперидин-3-іламід 5-етиніл-2-уреїдокож лейкозів і лімфом, пухлин центральної й тіофен-3-карбонової кислоти; периферичної нервової системи, і пухлин інших (S)-піперидин-3-іламід 5-проп-1-ініл-2-уреїдотипів, таких як меланомосаркоми, включаючи фібтіофен-3-карбонової кислоти; росаркому й остеосаркому, злоякісні пухлини го(S)-піперидин-3-іламід 5-(3-метокси-проп-1ловного мозку, який включає введення вказаній ініл)-2-уреїдо-тіофен-3-карбонової кислоти; людині або тварині терапевтично ефективної кіль(S)-піперидин-3-іламід 5-фенілетиніл-2-уреїдокості сполуки формули (І) або її фармацевтично тіофен-3-карбонової кислоти. прийнятної солі. В подальшому варіанті здійснення даний виВ подальшому варіанті здійснення даний винахід забезпечує сполуку, яка має формулу (І), у нахід забезпечує спосіб лікування людини або якій один або більше атомів являють собою радіотварини, яка страждає від проліферативного заізотоп того самого елемента. хворювання, такого як аутоімунні, запальні, невроВ подальшому варіанті здійснення даний вилогічні й серцево-судинні захворювання, який нахід забезпечує сполуку формули (І) або її фарвключає введення вказаній людині або тварині мацевтично прийнятну сіль для застосування для терапевтично ефективної кількості сполуки форлікування або профілактики розладів, зв'язаних із мули (І) або її фармацевтично прийнятної солі. злоякісним новоутворенням. Один варіант здійснення даного винаходу заВ подальшому варіанті здійснення даний вибезпечує спосіб лікування злоякісного новоутвонахід забезпечує сполуку формули (І) або її фаррення шляхом введення людині або тварині спомацевтично прийнятну сіль для застосування для луки формули (І) або її фармацевтично прийнятної лікування або профілактики пухлинних захворюсолі й протипухлинного засобу. вань, таких як рак шийки матки, рак голови й шиї, Один варіант здійснення даного винаходу зарак молочної залози, яєчника, легенів (недрібнокбезпечує спосіб лікування злоякісного новоутволітинний), підшлункової залози, ободової кишки, рення шляхом введення людині або тварині спопередміхурової залози або інших тканин, а також луки формули (І) або її фармацевтично прийнятної лейкозів і лімфом, пухлин центральної й перифесолі й засобу, який пошкоджує ДНК. ричної нервової системи, і пухлин інших типів, таОдин варіант здійснення даного винаходу заких як меланома, фібросаркома й остеосаркома. безпечує спосіб лікування інфекцій, зв'язаних із В подальшому варіанті здійснення даний визлоякісним новоутворенням, який включає ввенахід забезпечує сполуку формули (І) або її фардення людині або тварині, яка потребує такого 33 86396 34 лікування, терапевтично ефективної кількості споТермін "Сm-n" або "Cm-n група", який використолуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної вується окремо або у вигляді префікса, стосується солі. будь-якої групи, яка містить від m до n атомів вугПодальший варіант здійснення даного виналецю. ходу забезпечує спосіб профілактичного лікування Як використовується в даному винаході, терінфекцій, зв'язаних із злоякісним новоутворенням, мін "необов'язково заміщений," означає, що заміякий включає введення людині або тварині, яка щення є необов'язковим й, отже, вказаний атом потребує такого лікування, терапевтично ефективможе бути незаміщеним. Якщо заміщення є бажаної кількості сполуки формули (І) або її фармацевним, то таке заміщення означає, що будь-яка кільтично прийнятної солі. кість атомів водню в вказаному атомі замінена Інший варіант здійснення даного винаходу загрупою, вибраною із вказаних груп, за умови, що безпечує фармацевтичну композицію, який містить нормальна валентність вказаного атома не пересполуку формули (І) або її фармацевтично прийнвищується й заміщення приводить до утворення ятну сіль разом із принаймні одним фармацевтичстабільної сполуки. Наприклад, якщо замісником є но прийнятним носієм, розріджувачем або наповкетогрупа (тобто =O), то в атомі замінені 2 атоми нювачем. В подальшому варіанті здійснення даний водню. Якщо вказано, що група є "необов'язково винахід забезпечує застосування сполуки формузаміщена" або "заміщена", то характерними прили (І) або її фармацевтично прийнятної солі для кладами підходящих замісників, якщо спеціально приготування лікарського засобу. В подальшому не вказано інакше, є наступні замісники: варіанті здійснення даний винахід забезпечує загалоген, нітро, аміно, ціано, трифторметил, стосування сполуки формули (І) або її фармацевметил, етил, алкіл, алкеніл, алкініл, галоалкіл, алтично прийнятної солі для приготування лікарськококси, гідрокси, алкілгідрокси, карбоніл, кето, го засобу для лікування або профілактики СН(ОН)СН3, -СН2NН-алкіл-ОН, алкіл-(ОН)СН3, злоякісного новоутворення. Оалкіл, -ОСОалкіл, -NHCHO, -N-(алкіл)-СНО, -NHВ подальшому варіанті здійснення даний виCO-аміно, -N-(алкіл)-СО-аміно, -NH-СОалкіл, -Nнахід забезпечує застосування сполуки формули (алкіл)-СОалкіл, -карбокси, -амідино, -СО-аміно, (І) або її фармацевтично прийнятної солі для приСО-алкіл, -СO2алкіл, меркапто, -Sалкіл, -SО(алкіл), готування лікарського засобу для лікування або -SО2(алкіл), -SО2-аміно, -алкілсульфоніламіно, профілактики пухлинних захворювань, таких як рак феніл, циклоалкіл, гетероцикліл і гетероарил, молочної залози, яєчника, легенів, ободової кишалкіл-NH-циклоалкіл, необов'язково заміщений ки, передміхурової залози або інших тканин, а тагетероцикліл, -алкіл-NН-алкіл-ОН, -С(=О)ОС(СН3)3, кож лейкозів і лімфом, включаючи ХЛЛ і ХМЛ, пух-N(CH3)2, необов'язково заміщений гетероцикліл, лин центральної й периферичної нервової алкіл-арил, алкіл-поліцикліл, алкіл-аміно, алкілсистеми, і пухлин інших типів, таких як меланома, гідрокси, -СН2NН-алкіл-гетероцикліл, фібросаркома й остеосаркома. CH2NHCH2CH(CH3)2. Якщо заміщена група предУ ще одному варіанті здійснення даний винаставляє собою кільце, то необов'язкові замісники хід забезпечує застосування сполуки формули (І) також можуть бути вибрані з: суміжного або її фармацевтично прийнятної солі для пригоО(алкіл)О-, суміжного -ОС(галоалкіл)О-, суміжного тування лікарського засобу для лікування або –СН2О(алкіл)О-, суміжного -S(алкіл)S- і -О(алкіл)Sпрофілактики проліферативних захворювань, . Кожний із цих замісників сам може бути додатковключаючи аутоімунні, запальні, неврологічні й во заміщений. Підходящими прикладами такого серцево-судинні захворювання. додаткового заміщення включає будь-які з вищеВ подальшому варіанті здійснення даний визгаданих підходящих замісників. нахід забезпечує застосування сполуки формули Термін "вуглеводень", який використовується (І) або її фармацевтично прийнятної солі для приокремо або у вигляді суфікса або префікса, стосуготування лікарського засобу для застосування ється будь-якої структури, яка містить тільки атоми для інгібування активності СНК1 кінази. вуглецю й водню, аж до 14 атомів вуглецю. В подальшому варіанті здійснення даний виТермін "вуглеводневий радикал" або "гідроканахід забезпечує застосування сполуки формули рбіл", який використовується окремо або у вигляді (І) або її фармацевтично прийнятної солі для присуфікса або префікса, стосується будь-якої струкготування лікарського засобу для застосування тури, утвореної в результаті видалення одного або для обмеження проліферації клітин. декількох атомів водню з вуглеводню. Визначення, наведені в цьому розділі, признаТермін "алкіл", який використовується окремо чені для пояснення термінів, які використовуються або у вигляді суфікса або префікса, стосується у даній заявці. У цьому розділі визначення навеодновалентних вуглеводневих радикалів із прядені для сполук формули (І) і (II) і сполук формули мим або розгалуженим ланцюгом, який містить від (Іа), якщо спеціально не вказано інакше. Термін 1 до приблизно 12 атомів вуглецю. Якщо спеціа"тут" охоплює всю заявку. льно не вказано інакше, то "алкіл" у цілому охопЯкщо в даному описі спеціально не вказано лює як насичений алкіл, так і ненасичений алкіл. інакше, то номенклатура, яка використовується в Термін "алкеніл", який використовується окреданому описі, у цілому відповідає прикладам і мо або у вигляді суфікса або префікса, стосується правилам, викладеним в Nomenclature of Organic одновалентного вуглеводневого радикала із пряChemistry, розділи А, В, С, D, E, Fu Η, Pergamon мим або розгалуженим ланцюгом, який містить Press, Оксфорд, 1979, що включений у даний випринаймні один подвійний вуглець-вуглецевий нахід як посилання для характерних назв хімічних зв'язок і від принаймні 2 аж до приблизно 12 атоструктур і правил найменування хімічних структур. мів вуглецю. 35 86396 36 Термін "алкілен", який використовується окреС(О)- і кільцевий атом сірки необов'язково може мо або у вигляді суфікса або префікса, стосується бути окислений, утворюючи S-оксиди. Гетероцикдвовалентних вуглеводневих радикалів із прямим ліл може містити більше одного кільця. Якщо гетеабо розгалуженим ланцюгом, який містить від 1 до роцикліл містить більше одного кільця, то кільця приблизно 12 атомів вуглецю, які служать для можуть бути конденсованими або неконденсовасполуки між собою двох структур. ними. Конденсовані кільця, як правило, стосуються Термін "алкініл", який використовується окрепринаймні двох кілець із двома загальними атомо або у вигляді суфікса або префікса, стосується мами між ними. Гетероцикліл може бути ароматиодновалентного вуглеводневого радикала із прячного або неароматичного типу. Прикладами гетемим або розгалуженим ланцюгом, який містить роциклілів є, але не обмежуючись тільки ними, 1Нпринаймні один потрійний вуглець-вуглецевий індазоліл, 2-піролідоніл, 2Н, 6Н-1, 5,2-дітіазиніл, зв'язок і від принаймні 2 аж до приблизно 12 ато2Н-піроліл, 3Н-індоліл, 4-піперидоніл, 4аНмів вуглецю. карбазоліл, 4Н-хінолізиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, Термін "циклоалкіл", який використовується акридиніл, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, азоокремо або у вигляді суфікса або префікса, стосуциніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензофурається одновалентного цикл-вмісного вуглеводненіл, бензотіофураніл, бензотіофеніл, бенздіоксового радикала, який містить від принаймні 3 аж до ліл, бензоксазоліл, бензтіофеніл, бензтіазоліл, приблизно 12 атомів вуглецю. Якщо циклоалкіл бензотриазоліл, бензотетразоліл, бензізоксазоліл, містить більше одного кільця, то кільця можуть бензтіазол, бензізотіазоліл, бензимідазоліл, бенбути конденсованими або неконденсованими й зимідазалоніл, карбазоліл, 4аН-карбазоліл, bвключати біцикло радикали. Конденсовані кільця, карболініл, хроманіл, хроменіл, циннолініл, декагіяк правило, стосуються принаймні двох кілець із дрохінолініл, 2Н,6Н-1,5,2-дітіазиніл, діоксоланіл, двома загальними атомами між ними. фурил, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідрофураніл, Термін "циклоалкеніл", який використовується дигідрофуро[2,3-b]тетрагідрофураніл, фураніл, окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосуфуразаніл, гомопіперидиніл, імідазоліл, імідазоліється одновалентного цикл-вмісного вуглеводнединіл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, 1Hвого радикала, який містить принаймні один поіндазоліл, індоленіл, індолініл, індолізиніл, індоліл, двійний вуглець-вуглецевий зв'язок і від принаймні ізобензофураніл, ізохроманіл, ізоіндазоліл, ізоін3 аж до приблизно 12 атомів вуглецю. Якщо цикдолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізоксалоалкеніл містить більше одного кільця, то кільця золіл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроізохіноможуть бути конденсованими або неконденсовалініл, оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4ними й включати біцикло радикали. оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4Термін "арил", який використовується окремо оксадіазоліл, оксазолідиніл, оксазоліл, оксираніл, або у вигляді суфікса або префікса, стосується оксазолідинілперимідиніл, фенантридиніл, фенанвуглеводневого радикала, який містить один або тролініл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, декілька поліненасичених вуглецевих кілець арофеноксатіїніл, феноксазиніл, фталазиніл, піпераматичного типу, (наприклад, 4n+2 делокалізованих зиніл, піперидиніл, піперидиніл, птеридиніл, піпеелектронів) і який містить від 6 аж до приблизно 14 ридоніл, 4-піперидоніл, пуриніл, піраніл, піролідиатомів вуглецю, де радикал розташований на атоніл, піролініл, піролідиніл, піразиніл, піразолідиніл, мі вуглецю ароматичного кільця. Прикладами арипіразолініл, піразоліл, піридазиніл, піридооксазолу є феніл, нафтил й інденіл. ліл, піридоімідазоліл, піридотіазоліл, піридиніл, NТермін "алкокси", який використовується оксид-піридиніл, піридил, пірімідиніл, піролідиніл, окремо або у вигляді суфікса або префікса, стосупіролініл, піроліл, піридиніл, хіназолініл, хінолініл, ється радикалів загальної формули -O-R, у яких -R 4Н-хінолізиніл, хіноксалініл, хінуклідиніл, карболівибирають із вуглеводневого радикала. Прикланіл, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тіодами алкокси є метокси, етокси, пропокси, ізопрофаніл, тіотетрагідрохінолініл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, покси, бутокси, трет-бутокси, ізобутокси, циклоп1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5ропілметокси, алілокси й пропаргілокси. тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіантреніл, тіазоліл, Термін "карбоцикліл" охоплює як аліциклічні, тієніл, тієнотіазоліл, тієнооксазоліл, тієноімідазотак і ароматичні кільцеві структури, у яких замкнуліл, тіофеніл, тіїраніл, триазиніл, 1,2,3-триазоліл, те кільце складається з атомів вуглецю. Вони мо1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, 1,3,4-триазоліл і жуть включати конденсовані або місточкові поліксантеніл. циклічні системи. Карбоцикліли можуть мати від 3 Терміни "семи-членні", "шести-членні" й "п'ятидо 10 атомів вуглецю в їхній кільцевій структурі, і членні", які використовуються у вигляді префікса, часто мають 3, 4, 5, 6 й 7 атомів вуглецю в їхній стосуються груп, які мають кільце, що містить сім, кільцевій структурі. Наприклад, "С3-7 карбоцикліл" шість і п'ять кільцевих атомів, відповідно. означає такі групи, як циклопропіл, циклобутил, Термін "заміщений", який використовується у циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопенвигляді суфікса основної структури, молекули або тадієн або феніл. групи, з наступною вказівкою одного або декількох "Гетероцикліл" " представляє собою насичене, назв хімічних груп, стосується вторинної структучастково насичене або ненасичене, моно- або біри, молекули або групи, яка утворюється в резульциклічне кільце, яке містить 4-12 атомів, з яких таті заміни одного або декількох атомів водню оспринаймні один атом вибраний з азоту, сірки й новної структури, молекули або групи, однією або кисню, що, якщо спеціально не вказано інакше, декількома вказаними хімічними групами. Наприможе бути пов'язане з атом вуглецю або азоту, де клад, "феніл, заміщений нітро", стосується нітро–СН2- група необов'язково може бути замінений фенілу. 37 86396 38 Термін "амін" або "аміно", який використовукомбінації приводять до одержання стабільних ється окремо або у вигляді суфікса або префікса, сполук. стосується радикалів загальної формули -NRR', де Якщо коло наведене в межах кільцевої систеR й R' незалежно вибирають із водню або вуглеми, то це вказує на те, що кільцева система є ароводневого радикала. матичною. Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром і Як використовується в даному винаході, вирайод. ження "захисна група" означає тимчасових заміс"Галогенований", який використовується у виників, які захищають потенційно реакційноздатну гляді префікса групи, означає, що один або більше функціональну групу від небажаних хімічних переатомів водню в групі замінені одними або декільтворень. Прикладами таких захисних груп є ефіри кома атомами галогену. карбонових кислот, силільні ефіри спиртів, і аце"КТ" або "кт" означає кімнатну температуру. талі й кеталі альдегідів і кетонів відповідно. ПриЯкщо будь-які змінні (наприклад, R1, R4, Ra, Re клади захисних груп, які використовують у хімії, і т.д.) зустрічаються більше одного разу в будьнаведені в огляді [Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. якому компоненті або формулі для сполуки, то Protective Groups in Organic Synthesis, 3-е вид.; таке визначення при кожному згадуванні є незаWiley: Нью-Йорк, 1999]. лежним від визначення в кожному іншому згадуЯк використовується в даному винаході, "фаванні. Так, наприклад, якщо вказано, що група зармацевтично прийнятний" використовується в міщена 0-3 R1, то вказана група необов'язково описі по відношенню до тих сполук, матеріалів, може бути заміщена 0, 1, 2 або 3 групами R1 й R1 у композицій та/або дозованих форм, які в обсязі кожному випадку незалежно вибирають із визнанеобхідного медичного втручання придатні для чень R1. Також допускаються комбінації замісників застосування для контакту із тканинами людини й/або їх модифікації, якщо такі комбінації привоабо тварини без надмірної токсичності, подраздять до одержання стабільних сполук. нення, алергічної реакції-відповіді або інших поБагато сполук згідно із даним винаходом морушень або ускладнень, порівнянних із прийнятжуть існувати в різних геометричні або стереоізоним співвідношенням користь/ризик. мерних формах. Даний винахід охоплює всі такі Як використовується в даному винаході, "фасполуки, включаючи цис- і транс-ізомеря, R- і Sрмацевтично прийнятні солі" стосуються похідних енантіомери, діастереомери, (D)-ізомери, (L)розкритих сполук, у яких вихідна сполука модифіізомери, їх рацемічні суміші і їх інші суміші, які підкована кислотою або основою для одержання її падають під обсяг даного винаходу. Додаткові солей. Прикладами фармацевтично прийнятних асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в солей є, але не обмежуючись тільки ними, солі заміснику, такому як алкільна група. Всі такі ізомемінеральних або органічних кислот лужних залишри, а також їх суміші, підпадають під обсяг даного ків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотвинаходу. Сполуки, розкриті у винаході, можуть них залишків, таких як карбонові кислоти; і т.д. мати асиметричні центри. Сполуки згідно із даним Фармацевтично прийнятні солі включають стандавинаходом, які містять асиметрично заміщений ртні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі, атом, можуть бути виділені в оптично активні або утворені вихідною сполукою й, наприклад, нетокрацемічних формах. У даній галузі добре відомі сичними неорганічними або органічними кислотаспособи одержання оптично активних форм, нами. Прикладами таких загальноприйнятих нетокприклад, шляхом розділення рацемічних форм або сичних солей є солі, які є похідними таких шляхом синтезу з оптично активних вихідних ренеорганічних кислот, як соляна, бромистоводнева, човин. При необхідності, розділення рацемічного сірчана, сульфамінова, фосфорна, азотна кислота матеріалу можна здійснити методами, відомими в й т.д.; і солі, утворені з органічними кислотами, даній галузі. У сполуках, розкритих у даному винатакими як оцтова, пропіонова, янтарна, гліколева, ході, також можуть міститися різні геометричні стеаринова, молочна, малеїнова, винна, лимонна, ізомери олефінів, подвійних зв'язків C=N, і т.д., і аскорбінова, пальмітинова, малеїнова, гідроксивсі такі стабільні ізомери підпадають під обсяг дамалеїнова, фенілоцтова, глутамінова, бензойна, ного винаходу. Описані цис- і транс-геометричні саліцилова, сульфанілова, 2-ацетоксибензойна, ізомери сполук згідно із даним винаходом й вони фумарова, толуолсульфонова, метансульфонова, можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або етандисульфонова, щавлева, ізетіонова кислота й у вигляді окремих ізомерних форм. Маються на т.д. увазі всі хіральні, діастереомерні, рацемічні форми Фармацевтично прийнятні солі згідно із даним й всі геометричні ізомерні форми, якщо спеціально винаходом можуть бути синтезовані з вихідної не вказана специфічна стереохімія або ізомерна сполуки, який містить кислотну або лужну частину, форма. за допомогою звичайних хімічних методів. ЗвичайЯкщо показано, що зв'язок замісника перетино такі солі можуть бути отримані шляхом взаємонається зі зв'язком, який з'єднує два атоми в кільдії вільно-кислотних або вільно-основних форм ці, то такий замісник може бути зв'язаний з будьцих сполук зі стехіометричною кількістю підходяяким атомом у кільці. Якщо наведений замісник щої основи або кислоти у воді або в органічному без вказівки атома, за допомогою якого такий зарозчиннику, або в суміші двох розчинників; як прамісник зв'язаний зі сполукою вказаної формули, то вило, переважними є неводне середовище, така такий замісник може бути приєднаний за допомояк простий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол гою будь-якого свого атома. Допускаються комбіабо ацетонітрил. Перелік прийнятних солей можна нації замісників й/або їх модифікації, якщо такі знайти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17-е вид., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 39 86396 40 с.1418, що включена в даний винахід як посиланяк маримастат, і інгібітори функції рецептора уроня. кіназного активатора плазміногену); "Проліки" включають будь-які ковалентно зв'я(iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, тазані носії, які вивільняють активний вихідний лікі інгібітори включають антитіла до фактора росту, карський засіб відповідно до формули (І) в умовах антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, in vivo, коли такі проліки вводиться ссавцеві. Проанти-еrbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin™] й ліки сполук формули (І) одержують шляхом модианти-erbb1 антитіло цетуксимаб [С225]), інгібітори фікації функціональних груп, які містяться в сполуфарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й ці, таким чином, що модифікації розщеплюються, інгібітори серин/треонин кінази, наприклад, інгібіабо стандартним чином або в умовах in vivo, до тори сімейства фактора росту епідермісу (напривихідної сполуки. Проліки включають сполуки фоклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі рмули (І), у яких гідрокси, аміно або сульфгідрильяк N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3на група зв'язана з будь-якою групою таким чином, морфолінопропокси)хіназолін-4-амін(гефітиніб), Nщо при введенні ссавцеві проліки або сполуки фо(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолінрмули (І) розщеплюється з утворенням вільної 4-амін (ерлотиніб, OSI-774) і 6-акриламідо-N-(3гідроксильної, вільної аміно або вільної сульфгідхлор-4-фторфеніл)-7-(3рильної групи, відповідно. Прикладами проліків є, морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (СІ 1033)), але не обмежуючись тільки ними, ацетатні, формінаприклад, інгібітори сімейства фактора росту атні й бензоатні похідні спиртовим й амінових фупохідних тромбоцитів й, наприклад, інгібітори сінкціональних груп у сполуки формули (І), і подібні. мейства фактора росту гепатоцитів; "Стабільна сполука" й "стабільна структура" (ν) антіангиогенні речовини, такі як ті, які інгіозначає, що вказана сполука є досить стійкою для бують дію фактора росту ендотелію судин, (напривитримування виділення в підходящому ступені клад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію чистоти з реакційної суміші й перетворення в ефесудин бевацизумаб [Avastin™], сполуки, які описактивний терапевтичний засіб. ні в міжнародних заявках на патент WO 97/22596, Протипухлинне лікування, описане у винаході, WO 97/30035, WO 97/32856 й WO 98/13354) і споможе застосовуватися у вигляді монотерапії, або, луки, які діють за іншим механізмом (наприклад, додатково до сполуки за винаходом, можна також ліномід, інгібітори дії інтегрину ανβ3 й ангіостатин); застосовувати звичайні хірургічні методи й/або (vi) речовини, які пошкоджують судини, такі як радіотерапію й/або хіміотерапію. Така хіміотерапія комбретастатин А4 і сполуки, описані в міжнародможе включати один або декілька наступних класів них заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, протипухлинних засобів: WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 й WO (і) антипроліферативні/протипухлинні лікарські 02/08213; засоби і їх комбінації, які застосовуються в онколо(vii) антисмислова терапія, наприклад, така, гії, такі як алкілувальні засоби або платинати (наяка спрямована на перераховані вище мішені, така приклад, цисплатин, карбоплатин, оксалішгатин, як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлоras; рамбуцил, бусульфан і нітрозосечовини); антиме(viii) способи генної терапії, включаючи, напритаболіти (наприклад, гемцитабин і флударабин, а клад, способи заміни аберантних генів, такі як спотакож антифолати, такі як фторпірімідини, такі як соби аберації р53 або аберації BRCA1 або BRCA2, 5-фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрекGDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген сат, арабінозид цитозину й гідроксисечовина); ферменту), способи з використанням деамінази протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикцитозину, тимідинкінази або бактеріальної нітроліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, редуктази й способи підвищення стійкості пацієнта дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-С, до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна тедактиноміцин і митраміцин); антимітотичні засоби рапія резистентності до багатьох лікарських засо(наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, бів; і вінбластин, віндезин і вінорелбин і таксоїди, такі як (іх) способи імунотерапії, включаючи, напритаксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наклад, способи підвищення імуногенності пухлинних приклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніклітин пацієнта в умовах ex vivo й in vivo, такі як позид, амсакрин, топотекан, іринотекан і камптотрансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, тецин); інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гра(іі) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени нулоцитів-макрофагів, способи зниження активно(наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, сті Т-клітин, способи з використанням трансфектодролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора ваних імунних клітин, таких як цитокінестрогену (наприклад, фульвестрант); антиандротрансфектовані дендритні клітини, способи з викогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ристанням цитокін-трансфектованих ліній пухлинципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агонісних клітин і способи з використанням антити LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і буідіотипічних антитіл. зерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацеТаке комбіноване лікування може здійснюватат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, тися шляхом одночасного, послідовного або окрелетрозол, воразол й ексеместан) і інгібітори 5αмого введення окремих компонентів для лікування. редуктази, такі як фінастерид; Такі комбіновані продукти можуть містити сполуки (ііі) засоби, які інгібують інвазію злоякісних клізгідно із даним винаходом в межах застосовуваних тин (наприклад, інгібітори металопротеїинази, такі доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу 41 86396 42 фармацевтично активну речовину в межах її загідроксіетилсульфонат, гептаноат, гексаноат, гідстосовуваних доз. рохлорид, гідробромід, гідройодид, гідроксималеСполуки згідно із даним винаходом можуть ат, лактат, манат, малеат, метансульфонат, мегвводитися перорально, парентерально, трансбуклумін, 2-нафталінсульфонат, нітрат, оксалат, кально, вагінально, ректально, інгаляційно, шляпамоат, персульфат, фенілацетат, фосфат, дифохом вдування, під'язиково, внутрішньом'язово, сфат, пікрат, півалат, пропіонат, хінат, саліцилат, підшкірно, місцево, інтраназально, внутрішньоочестеарат, сукцинат, сульфамат, сульфанілат, суревинно, інтраторакально, внутрішньовенно, епільфат, тартрат, тозилат (и-толуолсульфонат), дурально, внутрішньооболонково, у шлуночки готрифторацетат й ундеканоат. Основні солі вклюловного мозку й внутрішньосуглобово. чають солі амонію, солі лужних металів, такі як Дозування буде залежати від шляху введення, солі натрію, літію й калію, солі лужноземельних тяжкості захворювання, віку й ваги тіла пацієнта, і металів, такі як солі алюмінію, кальцію й магнію, інших факторів, які звичайно враховуються лікасолі з органічними основами, такі як солі дициклорем при визначенні індивідуальної схеми лікувангексиламіну, N-метил-D-глюкаміну, і солі з аміноня й дозувань, які є найбільш підходящими для кислотами, такими як аргінін, лізин, орнітин і т.д. конкретного пацієнта. Також лужні азотвмісні групи можуть бути кватерЕфективна кількість сполуки згідно із даним нізовані з такими речовинами, як: нижчі алкілгаловинаходом для застосування для лікування інфекгеніди, такі як метил, етил, пропіл і бутил галогеніції представляє собою кількість, достатню для ди; діалкілсульфати, такі як диметил, діетил, симптоматичного ослаблення в теплокровної твадибутил; діамил сульфати; довголанцюгові галорини, переважно в людини, симптомів інфекції, геніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарил сповільнення прогресування інфекції або для змегалогеніди; аралкіл галогеніди, такі як бензилброншення ризику погіршення в пацієнтів із симптомід й інших. Переважними є нетоксичні фізіологічмами інфекції. но прийнятні солі, однак інші солі також є придатДля приготування фармацевтичних композицій ними, наприклад, для виділення або очищення зі сполук згідно із даним винаходом можуть застопродукту. совуватися тверді або рідкі, інертні, фармацевтичСолі можуть утворюватися звичайними спосоно прийнятні носії. Тверді форми препаратів вклюбами, такими як взаємодія продукту у вигляді вільчають порошки, таблетки, дисперговані гранули, ної основи з одним або декількома еквівалентами капсули, крохмальні облатки й супозиторії. підходящої кислоти в розчиннику або середовищі, Твердий носій може включати одну або декіу якому розчиняється сіль, або в розчиннику, талька речовин, які також можуть діяти як розріджукому як вода, який віддаляється у вакуумі, або вачі, ароматизатори, солюбілізатори, змащувальні шляхом ліофілізації або обміну аніонів існуючої речовини, суспендуючі речовин, сполучні або диссолі на інший аніон на підходящої іонообмінної пергуючі речовини для таблеток, також вони мосмоли. жуть являти собою інкапсулюючу речовину. Для застосування сполуку формули (І) або її У порошках носій представляє собою тонкопофармацевтично прийнятна сіль для терапевтичнодрібнену тверду речовину, яка змішана з тонкопого застосування (включаючи профілактичне лікудрібненим активним компонентом. У таблетках вання) у ссавців, включаючи людини, звичайно активний компонент змішаний з носієм, який має готують відповідно до загальноприйнятих фарманеобхідні сполучні властивості в підходящих співцевтичних методів у вигляді фармацевтичної комвідношеннях і таблетований у таблетки бажаної позиції форми й розміру. Фармацевтична композиція відповідно до даДля приготування композицій у вигляді супоного винаходу, крім сполук за винаходом, також зиторіїв спочатку розплавляють низькоплавкий може включати або спільно вводитися (одночасно віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот і або послідовно) з одним або декількома фармакоолію какао, і потім у ньому диспергують, наприлогічними засобами, які корисні для лікування одклад, шляхом перемішування, активний компоного або більше хворобливих станів, вказаних у нент. Після цього розплавлену гомогенну суміш даному винаході. розливають у звичайні форми необхідного розміру Термін "композиція" включає лікарський засіб, й залишають для охолодження й затвердіння. який містить активний компонент або фармацевПідходящі носії включають карбонат магнію, тично прийнятну сіль із фармацевтично прийнятстеарат магнію, тальк, лактозу, цукор, пектин, декним носієм. Зокрема, згідно із даним винаходом, стрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, налікарські засоби можуть бути приготовлені у витрійкарбоксиметилцелюлозу, низькоплавкий віск, гляді відомих у даній галузі форм, таких як, напримасло какао й т.д. клад, таблетки, капсули, водні або масляні розчиДеякі сполуки згідно із даним винаходом здатни, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні ні утворювати солі з різними неорганічними й орспреї, супозиторії, тонкоподрібнені порошки або ганічними кислотами й основами й такі солі також аерозолі або розпилювачі для інгаляції, і для папідпадають під обсяг даного винаходу. Прикладарентерального застосування (включаючи внутрішми таких кислото-адитивних солей є ацетат, адиньовенне, внутрішньом'язове введення або інфупат, аскорбат, бензоат, бензолсульфонат, бікарзію) стерильні водні або масляні розчини або бонат, бісульфат, бутират, камфорат, суспензії або стерильні емульсії. камфорсульфонат, холін, цитрат, циклогексил суКомпозиції у вигляді рідких форм включають льфамат, діетилендіамін, етансульфонат, фумарозчини, суспензії й емульсії. Як приклади рідких рат, глутамат, гліколат, гемісульфат, 2лікарських препаратів для парентерального вве 43 86396 44 дення можуть бути згадані стерильні водні або валися краплі суспензії SPA і для зупинки реакції й водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук. захоплення біотинілованого пептиду додавали Рідкі композиції також можуть бути приготовлені в CsC12 й EDTA. Після цього планшети аналізували розчині у вигляді водного поліетиленгліколевого в Topcount. Отримані дані аналізували й визначарозчину. Водні розчини для перорального введенли значення ІС50 для конкретних сполук. ня можуть бути приготовлені шляхом розчинення Дослідження скасування: У цьому дослідженні активного компонента у воді й додавання підхона клітинах визначали здатність інгібіторів СНК1 дящих барвників, ароматизаторів, стабілізаторів і скасовувати контрольну точку G2/M при індуковазагусників, якщо це є бажаним. Водні суспензії для них ушкодженнях ДНК. У дослідженні на клітинах перорального застосування можуть бути отримані тестували сполуки, активні по відношенню до фешляхом диспергування тонкоподрібненого активрменту (