Амідні похідні гетероарилів і їх застосування як активаторів глюкокінази

Реферат: Представлений винахід стосується сполук Формули (1А) R 2 R Z R 1 N X Y O 3 H N R 4 , (1A) UA 100072 C2 (12) UA 100072 C2 що є активаторами глюкокінази; їх фармацевтичних композицій і способів лікування захворювань, розладів або станів, опосередкованих глюкокіназою. 1 2 3 4 X, Y, Z, R , R , R і R є такими, як тут описано. UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується заміщених гетероарилів і їх застосування як активаторів глюкокінази. Передумови створення винаходу Діабет є головною проблемою охорони здоров„я громадськості, оскільки збільшується його розповсюдження і пов„язаний з ним ризик здоров‟ю. Захворювання характеризується метаболічними розладами продукування і утилізації вуглеводів, що призводить до збоїв в підтриманні прийнятних рівнів глюкози в крові. Існують дві основні форми діабету. Діабет типу I або інсулінзалежний цукровий діабет (IDDM) є наслідком абсолютного дефіциту інсуліну. Діабет типу II або неінсулінзалежний цукровий діабет (NIDDM) часто має місце при нормальних або навіть підвищених рівнях інсуліну і проявляється як результат нездатності тканин і клітин прийнятним чином відповідати на інсулін. Важливим є агресивний контроль NIDDM використовуючи медикаменти, інакше він може перероджуватись у IDDM. Внаслідок підвищення рівня глюкози в крові, вона транспортується в панкреатичні бета клітини завдяки транспортеру глюкози. Внутрішньоклітинна глюкокіназа (ГК) ссавців розпізнає підвищення глюкози і активує клітинний гліколіз, тобто, перетворення глюкози на глюкоза-6фосфат і наступне вивільнення інсуліну. Глюкокіназа головним чином зустрічається в панкреатичних -клітинах і паренхімальних клітинах печінки. Оскільки перенос глюкози з крові у м„язи і жирову тканину залежить від глюкози, особам, що страждають на діабет, необхідно утилізувати глюкозу в достатній мірі, оскільки це призводить до небажаного накопичення глюкози в крові (гіперглікемії). Хронічна гіперглікемія призводить до зменшення секретування інсуліну і впливає на підвищення резистентності до інсуліну. Глюкокіназа також діє як сенсор в паренхімальних клітинах печінки, які викликають синтез глікогену, таким чином, перешкоджаючи вивільненню глюкози в кров. Продукування ГК є, таким чином, критичним для підтримання всього гомеостазу глюкози в тілі. Очікується, що агент, який активує клітинну ГК буде полегшувати глюкозозалежну секрецію з панкреатичних бета клітин, корегувати післяобідню гіперглікемію, підвищувати печінкову утилізацію глюкози і потенційно інгібувати вивільнення печінкової глюкози. Відповідно, активатор ГК може забезпечити терапевтичне лікування NIDDM і пов„язаних ускладнень, серед іншого, гіперглікемії, дисліпідемії, синдрому резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, гіпертензії і ожиріння. Для лікування гіперглікемії і наслідків доступні декілька лікарських засобів п„яти основних категорій, кожна з яких дії за своїм механізмом, NIDDM (Moller, D. E., "New drug targets for Type II diabetes and the metabolic syndrom" Nature 414; 821-827, (2001)): (A) агети, що стимулюють секретування інсуліну, включаючи сульфоніл-сечовини (наприклад, гліпізид, глімепірид, глібурид) і меглітиніди (наприклад, натеглідин і репаглінід) підсилюють секретування інсуліну діючи на панкреатичні бета клітини. В той час як це лікування може зменшувати рівень глюкози в крові, він має обмежену ефективність і толерантність, з причини збільшення маси і часто викликає гіпоглікемію. (B) Бігуаніди (наприклад, метформін), як вважається, діють через зменшення продукування печінкової глюкози. Бігуаніди часто викликають гастроінтестинальні розлади і ацидоз молочної кислоти, що обмежує їх застосування. (C) Інгібтори альфаглюкозидази (наприклад, акарбоза) зменшують інтестинальну абсорбцію глюкози. Ці агенти часто викликають гастроінтестинальні розлади. (D) Тіазолiдендіони (наприклад, піоглітазон, розиглітазон) діють на специфічний рецептор (рецептор-гама, що активується проліфератором пероксисоми) в печінці, м„язах і жирових тканинах. Вони регулюють метаболізм ліпіду надалі збільшуючи відповідь цих тканин на дію інсуліну. Часте використання цих лікарських засобів може призводити до збільшення маси і може викликати едему і анемію. (E) Інсулін використовується в більш складних випадках або окремо, або в комбінації із згаданими вище агентами. Ідеально, необхідний новий ефективний спосіб лікування NIDDM з наступними критеріями: (a) він не повинен мати значних побічних проявлень, включаючи викликання гіпоглікемії; (b) не повинен викликати збільшення маси; (c) він повинен, принаймні, частково замінити інсулін діючи через механізм(и), що залежать від дії інсуліну; (d) він повинен бути метаболічно стабільним забезпечуючи меншу частоту прийомів; і (e) він повинен бути придатним для використання в комбінації з толерантними кількостями будь-яких категорій лікарських засобів згаданих тут. Заміщені гетероарили, зокрема піридони, втягнуті в опосередкування ГК і можуть відігравати значну роль при лікуванні NIDDM. Наприклад, патентна публікація US 2006/0058353 і PCT публікації № WO2007/043638, WO2007/043638 і WO2007/117995 розкривають деякі гетероциклічні похідні придатні для лікування діабету. Хоча дослідження тривають, все ще існує потреба в більш ефективному і безпечному лікуванні діабету, зокрема NIDDM. 1 UA 100072 C2 5 Короткий опис винаходу Представлений винахід забезпечує сполуки Формули (1A), що діють як модулятори глюкокінази, зокрема, активатори глюкокінази; крім того, можуть бути використані при лікуванні захворювань опосередкованих такою активацією (наприклад, захворювань залежних від діабету типу 2 і діабет-залежної і ожиріння-залежної хворобливості). R2 Z R1 Y R3 N X H N R4 O (1A) 10 15 20 25 30 35 40 45 де X, Y і Z кожен, незалежно, C(R) або N, де R є H, гало, гало-заміщений (C1-C3)алкіл, (C1C6)алкіл або (C1-C6)алкокси, і X, Y і Z не є всі N; 1 1a 1a 1a R є H, (C1-C6)алкіл, гало-заміщений (C1-C3)алкіл, -S(O)2(R ) або C(O)R , де R є (C1C6)алкіл, (C3-C6)циклоалкіл, (C1-C3)алкіламіно або ди-(C1-C3)алкіламіно; 2 R є (C3-C6)циклоалкіл або 5-6-членний гетеро цикл, що містить один N, O або S гетероатом, де згаданий циклоалкіл і згаданий гетероцикл необов„язково заміщений одним - двома замісниками і кожен незалежно є гало, (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, -CF3 або ціано; 3 R є H або (C1-C6)алкіл; і 4 R є хінолініл, тіазоло[5,4-b]піридиніл або 5-6-членний гетероарил, що містить один - два N гетероатоми і необов„язково один O або S гетероатом, де згаданий гетероарил, хінолініл і 4a 4a тіазоло[5,4-b]піридиніл необов„язково заміщений одним - двома R , де кожен R є незалежно (C1-C6)алкіл необов„язково заміщений одним - трьома гідрокси, -CF3, ціано, (C1-C6)алкокси, гало, 4b 4b 4b аміно, (C1-C3)алкіламіно, ди-(C1-C3)алкіламіно, -CO2R , -(C1-C6)алкілCO2R , -C(O)N(R )2, 4b 4b 4b P(O)(OR )2, -(C1-C6)алкілP(O)(OR )2, -P(O)(OR )(C1-C3алкіл), (C1-C3)алкілсульфоніл, -SO3H, 4c NHC(O)R або арил(C1-C6)алкіл, де арил згаданого арилалкілу необов„язково заміщений (C 1C6)алкілом, -CF3, ціано, (C1-C6)алкокси, гало, аміно, (C1-C3)алкіламіно або ди-(C1-C3)алкіламіно; 4b R в кожному випадку є незалежно водень, (C1-C6)алкіл або бензил; і 4c R в кожному випадку є незалежно CO2H або (C1-C6)алкіл необов„язково заміщений одним трьома гідрокси; або їх фармацевтично прийнятну сіль. 1 1a 1a 1a R є переважно H, метил, етил, -CF3, -S(O)2(R ) або C(O)R , де R є метил, етил, ізопропіл, 1 циклопропіл, циклобутил, (C1-C3)алкіламіно або ди-(C1-C3)алкіламіно. Більш переважно, R є H, метил, етил, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2циклопропіл, 1 S(O)2циклобутил, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3 або -C(O)N(CH3)2. Найбільш переважно, R є H, метил, -CF3, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, -S(O)2CH(CH3)2, -S(O)2циклобутил або -C(O)N(CH3)2. 2 R є переважно (C3-C6)циклоалкіл або 5-6-членний гетероцикл, що містить один N, O або S гетероатом, де згаданий циклоалкіл і згаданий гетероцикл необов„язково заміщений гало, (C 12 C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, -CF3 або ціано. Більш переважно, R є циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл, кожен необов„язково заміщений гало, 2 (C1-C6)алкіл, (C1-C6)алкокси, -CF3 або ціано. Найбільш переважно, R є циклопентил або тетрагідропіраніл. 3 3 R є переважно H, метил або етил. Найбільш переважно, R є H. 4 R є переважно піроліл, піразоліл, імідазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, тіазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл або хінолініл, кожен необов„язково заміщений 4a 4a одним - двома R , де R є таким як описано вище. Більш переважно, 4 R є піразоліл, ізоксазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, хінолініл, кожен необов„язково 4a 4a заміщений одним - двома R , де R є таким як описано вище. Найбільш переважно, 4 R є піразоліл, ізоксазоліл, піридиніл, піразиніл, піримідиніл, хінолініл або формула (a), (b), (c), (d) або (e), 4a де R є метил, етил, -CF3, -CO2H, -CH2CO2H, -P(O)(OH)2, -CH2P(O)(OH)2, -SO3H або бензил. 2 UA 100072 C2 Переважною сполукою представленого винаходу є сполука Формули (1B) R2 R1 H N N N 5 10 15 20 25 30 R4 O (1B) . 1 2 4 де R , R , і R є такими як описано вище. Переважними сполуками Формули (1B) є (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1Hпіразол-1-іл)-N-(5-метилпіридин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)1H-піразол-1-іл)-N-(піразин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1Hпіразол-1-іл)-N-(5-(трифторметил)піридин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(піримідин-4-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(піримідин-2-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(5-метилпіразин-2-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2(4-(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-пропанамід; (S)-3циклопентил-N-(5-метилпіридин-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-пропанамід; (S)-3циклопентил-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(5-(трифторметил)піридин-2іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(1-етил-1H-піразол-3-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол1-іл)-пропанамід; (S)-N-(1-бензил-1H-піразол-3-іл)-3-циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1Hпіразол-1-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N(піримідин-4-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)1H-піразол-1-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N(ізоксазол-3-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N(піридин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N(хінолін-2-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(1-етил-1H-піразол-3-іл)-2-(4(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-пропанамід; (S)-N-(1-бензил-1H-піразол-3-іл)-3циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4(етилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2(4-(етилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(5-метилпіридин-2-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-2(4-(етилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)-N-(5-метилпіразин-2-іл)-пропанамід; (S)-бензил 6-(3циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)пропанамідо)нікотинат; і (S)-6-(3циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-піразол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль. Іншою переважною сполукою представленого винаходу є сполука Формули (1C) R2 R1 H N N R4 O N (1C) 1 35 40 45 2 4 де R , R , і R є такими як описано вище. Переважними сполуками Формули (1C) є (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1Hімідазол-1-іл)-N-(5-метилпіридин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)1H-імідазол-1-іл)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2-(4(ізопропілсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)-N-(5-метилпіразин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2(4-(етилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил2-(4-(етилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)-N-(5-метилпіридин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-2(4-(етилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)-N-(5-метилпіразин-2-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N(5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N(5-метилпіридин-2-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N(1-метил-1H-піразол-3-іл)-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-бензил 6-(3циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинат; (S)-6-(3циклопентил-2-(4-(метилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; (S)-6-(3циклопентил-2-(4-(етилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; (S)-6-(3циклопентил-2-(4-(ізопропілсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; (S)-6 3 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (2-(4-(циклобутилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)-3-циклопентилпропанамідо)нікотинова кислота; 6-[(S)-3-циклопентил-2-(4-диметилсульфамоїл-імідазол-1-іл)-пропіоніламіно]-нікотинова кислота; (S)-3-циклопентил-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіридин-2-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіразин-2-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамід; (S)-метил 6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)нікотинат; (S)-бензил 6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)нікотинат; (S)-6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)нікотинова кислота; (S)-3-циклопентил-N-(2-етил-2H-[1,2,3]триазол-4-іл)-2-(4трифторметил-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-((S)-1,2дигідроксиетил)піразин-2-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-3циклопентил-N-[5-(метилсульфоніл)піридин-2-іл]-2-[4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл]пропанамід; 6-[(S)-3-циклопентил-2-(4-трифторметил-1H-імідазол-1-іл)-пропіоніламіно]нікотинамід; (S)-бензил 5-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)піразин-2-карбоксилат; (S)-5-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)піразин-2-карбонова кислота; (S)-етил 2-(3-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)-1H-піразол-1-іл)ацетат; (S)-3-циклопентил-N-(1-(2-гідрокси-2метилпропіл)-1H-піразол-3-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-2-(3-(3циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)-1H-піразол-1-іл)оцтова кислота; (S)-діетил (6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)піридин-3-іл)метилфосфонат; (S)-діетил 6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридин-3-ілфосфонат; (S)-(6-(3-циклопентил-2-(4(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридин-3-іл)метилфосфонова кислота; (S)-6-(3циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридинe-3-сульфонова кислота; (S)-6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридин-3ілфосфонова кислота; 6-((S)-3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)піридин-3-іл(метил)фосфінова кислота; (S)-2-(6-(3-циклопентил-2-(4(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридин-3-іл)оцтова кислота; (S)-2-(6-(3циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридин-3-іл)-2метилпропанова кислота; (S)-2-(6-(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамідо)піридин-3-іламіно)-2-оксооцтова кислота; і (S)-3-Циклопентил-N-[5-(2-гідрокси-2-метил-пропіоніламіно)-піридин-2-іл]-2-(4трифторметил-імідазол-1-іл)-пропіонамід; (S)-N-(5-метилпіразин-2-іл)-3-(тетрагідро-2H-піран-4іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-N-(5-метилпіридин-2-іл)-3-(тетрагідро2H-піран-4-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-N-(1-метил-1H-піразол-3іл)-3-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-3(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-N-(тіазоло[5,4-b]піридин-2-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1іл)пропанамід; (S)-N-(5-метокситіазоло[5,4-b]піридин-2-іл)-3-(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-2-(4(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (2S)-N-(5-метилпіридин-2-іл)-3-(тетрагідрофуран2-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-N-(5-метилпіридин-2-іл)-3-(1Hпіразол-1-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; і (S)-6-(3-циклогексил-2-(4(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль. Більш переважно, сполуками Формули (1C) є (S)-3-циклопентил-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіридин-2-іл)-2(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)-пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіразин-2-іл)-2(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)-пропанамід; (S)-N-(5-метилпіразин-2-іл)-3-(тетрагідро-2Hпіран-4-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-N-(5-метилпіридин-2-іл)-3(тетрагідро-2H-піран-4-іл)-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамід; (S)-6-(3циклопентил-2-(4-(етилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; (S)-6-(2-(4(циклобутилсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)-3-циклопентилпропанамідо)нікотинова кислота; (S)-6(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; (S)-2-(6(3-циклопентил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)піридин-3-іл)оцтова кислота; і (S)-6-(3-циклогексил-2-(4-(трифторметил)-1H-імідазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4 UA 100072 C2 Іншою переважною сполукою представленого винаходу є сполука Формули (1D) R2 N R1 H N N R4 O (1D) 1 5 2 4 де R , R , і R є такими як описано вище. Переважними сполуками Формули (1D) є (S)-3-циклопентил-N-(1-метил-1H-піразол-3-іл)-2(3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіридин-2-іл)-2-(3(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)пропанамід; і (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіразин-2-іл)-2-(3(трифторметил)-1H-піразол-1-іл)пропанамід; або її фармацевтично прийнятна сіль. Іншою переважною сполукою представленого винаходу є сполука Формули (1E) R2 N 1 R H N N R4 O N (1E) 10 15 20 25 30 35 40 45 1 2 4 де R , R , і R є такими як описано вище. Переважними сполуками Формули (1E) є (S)-3-циклопентил-N-(5-метилпіридин-2-іл)-2-(3(метилсульфоніл)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(1-метил-1H-піразол3-іл)-2-(3-(метилсульфоніл)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5метилпіразин-2-іл)-2-(3-(метилсульфоніл)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентилN-(піразин-2-іл)-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамід; (S)-3-циклопентил-N-(5метилпіридин-2-іл)-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамід; (S)-бензил 6-(3циклопентил-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамідо)нікотинат; (S)-етил 2-(3-(3циклопентил-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамідо)-1H-піразол-1-іл)ацетат; (S)-6-(3-циклопентил-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамідо)нікотинова кислота; і (S)-2-(3-(3-циклопентил-2-(3-(трифторметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)пропанамідо)-1Hпіразол-1-іл)оцтова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль. Іншим аспектом представленого винаходу є фармацевтична композиція, що містить (1) сполуку представленого винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль; і (2) фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій. Переважно, композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій. Композиція може містити принаймні один додатковий фармацевтичний агент або його фармацевтично прийнятну сіль. Переважними додатковими фармацевтичними агентами є протидіабетичні агенти, агенти для лікування ожиріння, гіпотензивні агенти, антигіперглікемічні агенти і агенти, що знижують рівень ліпідів, як тут описано. Більш переважними є протидіабетичні агенти і агенти для лікування ожиріння, як тут описано. Ще одним іншим аспектом представленого винаходу є спосіб лікування захворювання, стану або розладу опосередкованого глюкокіназою, зокрема, активацією згаданого ферменту, у ссавця, що включає стадію введення ссавцю, переважно людині, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтичної композиції. Захворюваннями, розладами або станами опосередкованими активаторами глюкокінази є діабет типу II, гіперглікемія, метаболічний синдром, погіршена толерантність до глюкози, глюкозурія, катаракта, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння, дисліпідемія, гіпертонія, гіперінсулінемія і синдром резистентності до інсуліну. Переважними захворюваннями, розладами або станами є діабет типу II, гіперглікемія, погіршена толерантність до глюкози, ожиріння і синдром резистентності до інсуліну. Більш переважним є діабет типу II, гіперглікемія і ожиріння. Найбільш переважним є діабет типу II. Ще одним іншим аспектом представленого винаходу є спосіб зниження рівня глюкози в крові у ссавця, переважно людини, який включає стадію введення ссавцю, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки представленого винаходу або її фармацевтичної композиції. 5 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки представленого винаходу можуть бути введенні в комбінації з іншими фармацевтчиними агентами (зокрема, протидіабетичні агенти і агенти для лікування ожиріння описані тут). Комбіноване лікування може бути призначено як (1) єдина фармацевтична композиція, яка містить сполуку представленого винаходу, принаймні, один додатковий фармацевтичний агент описаний тут і фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій; або (2) дві окремі фармацевтичні композиції, що містять (i) першу композицію, яка містить сполуку представленого винаходу і фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій, і (ii) другу композицію, що містить, принаймні, один додатковий фармацевтичний агент описаний тут і фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій. Фармацевтичні композиції можуть бути введенні одночасно або послідовно і в будь-якому порядку. Визначення Для цілей представленого винаходу, як тут описано і заявлено, наступні терміни і фрази мають наступні значення: "Активація” або “активатор” або “активувати”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується здатності сполук представленого винаходу безпосередньо або небезпосередньо зв„язувати ГК фермент у ссавця, як ліганд, таким чином частково або повністю активуючи згаданий фермент. “Додатковий фармацевтичний агент(и)”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується інших фармацевтичних сполук або продуктів, що забезпечують терапевтично ефективну кількість згаданих агентів, що є корисними для лікування захворювання, стану або розладу, як тут описано. “Алкокси”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується кисню, що має додатковий алкільний замісник. Алкільна частина (тобто, алкільний замісник) алкоксигрупи має таке ж саме визначення, як приведено нижче. "Алкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає насичені моновалентні вуглеводневі алканові радикали загальної формули C nH2n+1. Алкановий радикал може бути нерозгалуженим або розгалуженим і може бути незаміщеним або заміщеним. Наприклад, термін “(C1-C6) алкіл” стосується моновалентної, нерозгалуженої або розгалуженої аліфатичної групи, що містить 1 - 6 атомів вуглецю. Невиключними прикладами (C1-C6) алкільних груп є, але не обмежується ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, втор-бутил, т-бутил, н-пропіл, н-бутил, iбутил, в-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3диметилпропіл, 2-метилпентил, гексил і т.і.. Алкіл, що представлений далі з іншим терміном (наприклад, алкіламіно (наприклад, CH3NH-), аміноалкіл (наприклад, NH2CH2-), ді-алкіламіно (наприклад, (CH3)2N-), арилалкіл (наприклад, бензил), і т.і.), де згаданий алкільний замісник має таке ж саме значення, як представлено вище, і може бути приєднанийдо хімічного замісника через будь-який один з атомів вуглецю аліфатичного ланцюга. "Арил", як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується моноциклічної, біциклічної або конденсованої циклічної системи, де кожне кільце є ароматичним. Типовою арильною групою (наприклад, феніл, нафтил) є 6-10-членне карбоциклічне кільце або циклічна систем. Арильна група може бути приєднаною до хімічного замісника через будь-який один з атомів вуглецю циклічної системи. Арильні кільця необов„язково заміщені одним - трьома замісниками і можуть бути конденсованими з гетероарилом, утворюючи ароматичну гетероарильну циклічну систему. "Сполуки представленого винаходу", як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується сполук Формули (1A), фармацевтично прийнятних солей сполук, також як, всіх стереоізомерів (наприклад, енантіомерів), таутомерів і мічених ізотопами сполук, і тому вважаються еквівалентами сполук представленого винаходу. Сольвати і гідрати сполук Формули (1A) або їх фармацевтично прийнятних солей вважаються композиціями. "Циклоалкіл", як тут використовується, якщо не вказано інше, включає повністю насичені або частково насичені карбоциклічні алкільні замісники, де алкіл є таким як визначено вище. Переважними циклоалкілами є 3-6-членні моноциклічні кільця, включаючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільна група може бути приєднаною до хімічного замісника через будь-який один з атомів вуглецю в межах карбоциклічного кільця. Циклоалкільні групи є необов„язково заміщеними одним - трьома замісниками. 5-6-членні циклоалкіли можуть бути конденсованими з гетероарилом, утворюючи гетероарильну циклічну систему. “Діабет”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується метаболічних дефектів продукування і утилізації вуглеводів, зокрема глюкоза, що призводить до розладу гомеостазу глюкози. Переважними формами діабету є діабет типу I або інсулінзалежний цукровий діабет (IDDM), який є наслідком абсолютного дефіциту інсуліну, і діабет типу II або неінсулінзалежний 6 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 цукровий діабет (NIDDM), який часто має місце при нормальних або навіть підвищених рівнях інсуліну і проявляється в результаті нездатності клітин і тканин ссавця відповідним чином відповідати на інсулін. Найбільш переважним є NIDDM. “Діабет-залежний розлад”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується метаболічного синдрому (Синдром X або підвищений рівень глюкози в крові, гіпертонія, ожиріння, дисліпідемія), гіперглікемія, гіперінсулінемія, погіршена толерантність до глюкози, зниження засвоєння глюкози, резистентність до інсуліну, ожиріння, атеросклеротичне захворювання, кардіоваскулярне захворювання, цереброваскулярне захворювання, захворювання периферійних судин, вовчак, синдром полікістозу яєчників, карциногенність, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, діабетична макулярна едема і гіперплазія. “Гало-заміщений алкіл”, якщо не вказано інше, стосується алкільної групи заміщеної одним або більше атомами галогену (наприклад, хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторетил, і т.і.. Коли заміщені, алканові радикали переважно заміщені 1-3 фторзамісниками. "Гетероарил", як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується ароматичного моноциклічного або конденсованого кільця, що містить один або більше гетероатомів і кожен незалежно вибирають з N, O або S, переважно з одного – трьох гетероатомів. Невиключаючими прикладами моноциклічних кілець є піроліл, фураніл, тіофеніл, піразоліл, оксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, піридиніл, тетразоліл, піридазиніл, піримідиніл, і т.і.. Невиключаючими прикладами конденсованих кілець є: хінолініл, цинолініл, бензофураніл, бензотіазоліл, індоліл, ізо-індоліл, індазоліл і т.і.. Гетероарильна група може бути приєднаною до хімічного замісника по будьякому одному з атомів вуглецю або гетероатомів (наприклад, N, O, і S) в межах кільця. Гетероарили є необов„язково заміщеними одним - трьома замісниками. "Гетероцикл", як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується неароматичних кілець, що містять один або більше гетероатомів і кожен незалежно вибирають з N, O або S, переважно з одного – трьох гетероатомів, що є або частково насиченими, або повністю насиченим і можуть існувати як моноциклічне або конденсвоане кільце. Невиключаючими прикладами моноциклічних гетероциклів є: тетрагідрофураніл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, піперидиніл, піперазиніл, азатіаніл і т.і.. Невиключаючими прикладами конденсованих гетероциклів є: 6,7-дигідро-5H-[1]піридиніл, тіазоло[5,4-b]піридиніл, 2,3-дигідро1H-піроло[2,3-c]піридиніл, і т.і.. Гетероциклічна група може бути приєднаною до хімічного замісника по будь-якому одному з атомів вуглецю або гетероатомів (наприклад, N, O, і S) в межах кільцевої системи. Гетероцикли є необов„язково заміщеними одним - трьома замісниками. "Ссавець", як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується окремої тварини, що є членом таксономічного класу ссавці. Невиключаючими прикладами ссавців є люди, собаки, коти, коні і корови, переважно люди. “Опосередкований”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується активації (наприклад, часткової або повної) глюкокінази через збільшення зв„язування глюкози, пом‟якшення інгібування глюкокіназарегулюючого протеїну, ключового регулятора активності глюкокінази в печінці, і/або збільшення каталітичної швидкості глюкокінази (наприклад, зміна Vmax). "Ожиріння” і “гладкий”, як тут використовується, якщо не вказано інше, загалом стосується осіб, які принаймні на приблизно 20-30% важчі від осіб середньої маси їх віку, статі і зросту. Технічно, гладкими визначається, для чоловіків і жінок, особини, чий індекс маси тіла є більшим 2 2 ніж 27,8 кг/м і 27,3 кг/м , відповідно. Фахівець в цій галузі зрозуміє, що спосіб не обмежується тільки тими, хто попадає в приведений вище критерій. Насправді, спосіб винаходу також може бути переважно застосований до осіб, які випадають з цих традиційних критеріїв, наприклад, осіб, що можуть бути схильні до ожиріння. "Фармацевтично прийнятний”, як тут використовується, якщо не вказано інше, вказує на те, що речовина або композиція повинні бути хімічно і/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, що містяться в рецептурі, композиції і/або ссавці, що лікується. "Зниження рівня глюкози в крові” або “нижчий рівень глюкози в крові”, як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується кількості сполуки представленого винаходу достатньої для циркулюючої концентрації сполуки достатньо високої для забезпечення бажаної дії по зниженню рівнів глюкози в крові у ссавця. "Терапевтично ефективна кількість", як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується кількості сполук представленого винаходу, що (i) лікує або попереджає певне захворювання, стан або розлад, (ii) пом„якшує, поліпшує або знищує один або більше симптомів 7 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 певного захворювання, стану або розладу або (iii) попереджає або затримує появу одного або більше симптомів певного захворювання, стану або розладу описаного тут. "Лікування" і т.і., як тут використовується, якщо не вказано інше, стосується обернення, полегшення або інгібування розвитку розладу або стану, до якого такий термін використовується або одного або більше симптомів такого розладу або стану. Як тут використовується, ці терміни також охоплюють, в залежності від стану ссавця, переважно людини, попередження появи розладу або стану або симптомів пов„язаних з розладом або станом, включаючи зменшення складності розладу або стану або симптомів пов„язаних з ускладненнями від згаданого розладу або стану. Таким чином, лікування може стосуватись введення сполук представленого винаходу ссавцю, що в момент введення не страждають на розлад або стан. Лікування також охоплює попередження повторення розладу або стану або симптомів пов„язаних з ним. Детальний опис винаходу Представлений винахід забезпечує сполуки Формули (1A) або їх фармацевтично прийнятні солі, композиції і фармацевтичні композиції, що є корисними при лікуванні захворювань, розладів або станів опосередкованих активацією глюкокінази, зокрема, сполук, що активують глюкокіназу у ссавця, переважно людини. Сполуки представленого винаходу можуть бути синтезовані за допомогою шляхів синтезу, що включають способи аналогічні тим, що добре відомі в галузі хімії, зокрема, в світлі опису приведеного тут. Вихідні матеріали зазвичай одержували з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) або легко одержували використовуючи способи відомі фахівцю в цій галузі (наприклад, одержані за способами зазвичай описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, “Reagents for Organic Synthesis”, 1; 19, Wiley, New York (1967, 1999 ed.) або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи доповнення (також доступний через онлайн базу даних Beilstein)). З ціллю ілюстрації, схеми реакцій зображені нижче демонструють можливі шляхи синтезу сполук представленого винаходу і ключових проміжних сполук. Длябільш детального опису індивідуальних стадій реакцій, дивіться розділ Приклади приведений нижче. Фахівець в цій галузі повинен розуміти, що інші придатні вихідні матеріали, реагенти і шляхи синтезу можуть бути використані для синтезу сполук представленого винаходу і їх різні похідні. Крім того, багато сполук, одержаних за способами описаними нижче, можуть бути додатково модифіковані в світлі цього опису використовуючи загально відомі методи хімії добре відомі фахівцю в цій галузі. Сполуки представленого винаходу описані тут містять принаймні один асиметричний або хіральний центр; і тому, існують в різних стереоізомерних формах. R і S конфігурації базуються на знаннях про відому хімію хіральної інверсії/збереження. Наприклад, хіральність проміжної сполуки зазнає інверсії, коли зазнає нуклеофільної атаки з протилежного боку групи, що відходить, продукт може бути позначений як R або S, в залежності від властивостей груп приєднаних до стереоцентру (Stereochemistry of Organic Compounds, by Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen, John Wiley and Sons, Inc.(1994)). Тоді як, якщо нуклеофіл приєднується з того ж самого боку, що і група, яка відходить хіральність проміжної сполуки зберігається. В більшості прикладів, існує інверсія конфігурації, де сполука з R конфігурацією перетворюється на сполуку з S конфігурацією і порядок всіх чотирьох замісників в стереоцентрі зберігається. Також слід зазначити, що проміжні сполуки також можуть бути рацемічними (50:50 суміш стереоізомерів), таким чином, утворюючи рацемічні продукти. Спосіб хірального розділення може бути використаний для розділення цих енантіомерів для одержання певного R або S ізомерів. Також слід зазначити, що проміжні сполуки також можуть бути рацемічними, таким чином, утворюючи рацемічні продукти. Більш детальний опис методик, що можуть бути використані для розділення стереоізомерів сполук з їх рацемічної суміші можна знайти в Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons, Inc. (1981). Крім того, представлений винахід охоплює всі геометричні і позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука представленого винаходу містить подвійний зв„язок або конденсоване кільце, в межах рамок винаходу знаходяться і цис-, і транс-форми, також як і їх суміші. При одержанні сполук представленого винаходу необхідний захист віддалених функціональних груп (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук від небажаних реакцій використовуючи захисну або блокувальну групу. Термін “захисна група” або “Pg” стосується замісника, що зазвичай використовується для блокування або захисту певної функціональної групи, в той час як реагують інші функціональні групи на сполуці. Наприклад, 1 2 амінjзахисна група “Pg ” або карбоксизахисна група “Pg ” є замісниками приєднаними до аміно або карбоксигрупи, що блокують або захищають аміно або карбоксигрупу, відповідно, сполуки. 8 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 Придатними амінозахисними групами є: 1-трет-бутилоксикарбоніл (Boc), ацильними групами є: форміл, ацетил, хлорацетил, трихлор-ацетил, o-нітрофенілацетил, o-нітрофеноксиацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, o-нітроциннамоїл, піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл і т.і.; і ацилоксигрупами є: метоксикарбоніл, 9флуореніл-метоксикарбоніл, 2,2,2-трифторетоксикарбоніл, 2-триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 1,1-диметил-пропінілоксикарбоніл, бензилокси-карбоніл, пнітробензилоксикарбоніл, 2,4-дихлорбензилоксикарбоніл і т.і.. Типовими карбоксизахисними групами є: метиловий естер, однак, він не обмежується іншим алкілом, бензиловим естером, силіловим естером або заміщеним бензиловими естерами. Додатковими карбоксизахисними групами є: метил-, етил- і т-бутил-естери, триметилсиліл, т-бутилдиметилсиліл, дифенілметил, бензгідрил, ціаноетил, 2-(триметилсиліл)етил, нітроетил, 2-(триметилсиліл)етоксиметил, 2-(птолуолсульфоніл)етил, і т.і.. Придатні захисні групи і їх відповідне застосування легко визначить фахівець в цій галузі. Для загального ознайомлення з захисними групами і їх застосуванням, дивіться T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Термін “група, що відходить” або “L”, як тут використовується, стосується групи в її звичайному значенні пов‟язаним з синтетичною органічною хімією, тобто, атом або група замінювана під час реакції (наприклад, алкілування). Прикладами груп, що відходять є гало (наприклад, Cl, F, Br, I), алкіл (наприклад, метил і етил), тіометил, тозилати, мезилати і т.і.. Переважно, групою, що відходить, є трифлат або йод. Схеми 1-5 розкривають загальні методики корисні при одержанні сполук представленого винаходу. Однак, зрозуміло, що винахід, як тут повністю описано і як заявлено в пунктах формули винаходу, не обмежується деталями наступних схем або способів одержання. Також можуть бути використані інші реагенти і способи одержання відомі фахівцям в цій галузі. Крім 1 2 1 2 3 того, група, що відходить, L, захисні групи Pg і Pg , X, Y, Z, R , R , і R є такими як тут описано. На Схемі 1, W означає атом, такий як вуглець (C), азот (N) або кисень (O), переважно C або O, і літера “m” стосується інтервалу із значень 0, 1 або 2. Літера “L” стосується групи, що відходить, яка зазнає нуклеофільного заміщення нуклеофілом і стосується галогену (наприклад, хлор, бром, фтор або йод), трифлату, мезилату або тозилату, переважно, трифлату. Крім того, 1 аміногрупа захищена як трет-бутоксикарбонільна захисна група (Pg ) і карбоксигрупа захищена 2 як метильноестерна захисна група (Pg ). Схема 1 L Pg2O W W m Pg2O H N 1 R Pg 3 O m H N O (1.1) NH2 O R (1.5) 45 O (1.3) (1.4) OH R OH O (1.6) R2 Pg2O 3 O R 3 R2 HO 3 40 O R2 HO NH2 Pg2O 1 R Pg 3 (1.2) R2 35 Pg2O 1 R Pg 3 R2 H N R (1.7) Pg2O 3 O L R3 (1.8) Схема 1 описує одержання хіральних -амінокислот (1.5) і закінчується активованим естером (1.8) для введення N-приєднаного гетероциклу. Хоча, Схема 1 описує спосіб одержання сполуки (1.5), доступ до цієї амінокислоти не обмежується тільки цим способом. Альфа-амінокислоти також можуть бути одержані іншими способами відомими в цій галузі або можуть бути одержані з комерційних джерел (наприклад, Sigma-Aldrich (St. Louis, MO); Acros Organics (Geel, Belgium); Fulcrum Scientific Limited (West Yorkshire, UK); і Amatek Chemical (Kowloon, Hong Kong)). Аміноестер (1.2) може бути синтезований з прийнятно 1 2 функціоналізованого аміно-захищеного (N-Pg ) і карбокси-захищеного (O-Pg ) похідного (1.1) з групою, що відходить, (L, переважно йод (Jackson, R.F.W., et.al., Org. Syn., 81, 77, (2005)), за допомогою металопосередкованого конденсування, наприклад, паладій. В переважному прикладі, 3,6-дигідро-2H-піран-4-ілтрифторметансульфонат може бути конденсований з (R)метил 2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-йодпропанoатом в присутності PdCl2(PPh3)2 після обробки попередника цинком в інертному розчиннику, такому як диметилформамід. Олефінова 9 UA 100072 C2 5 10 15 група в (1.2) може потім бути відновлена до відповідної насиченої сполуки (1.3) гідруванням. Типово, реакція гідрування може бути проведена в метанолі використовуючи водень в присутності каталітичної кількості Pd/C. Потім видаляється аміно-захисна група в (1.3), після чого видаляється карбоксизахисна група проміжної сполуки (1.4), утворюючи бажану амінокислоту (1.5). Наприклад, трет-бутоксикарбонільна захисна група і метиловий естер можуть бути відщеплені в кислому середовищі (HCl) у воді. Активований естер (1.8) може бути синтезований шляхом обробки активувальним агентом, таким як трифторметансульфоновий ангідрид з -гідрокси-естеру (1.7) (Degerbeck, F., et.al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 11-14, (1993)). В типовій методиці, ця реакція може бути проведена в інертному розчиннику, такому як безводний CH2Cl2 в присутності м„якої основи, такої як 2,6-лутидин, шляхом додавання по краплям трифторметансульфонового ангідриду до гідрокси-естеру (1.7). -Гідрокси-естер (1.7) може бути одержаний з відповідної амінокислоти (1.5) за допомогою ряду реакцій, спочатку проводять діазотування амінокислоти нітритом натрію у воді в присутності кислоти (McCubbin, J.A., et.al., Org. Letters, 8, 2993-2996, (2006)), після чого естерифікують в присутності кислоти (H2SO4) одержуючи гідрокси-естер (1.6). Схема 2 20 25 30 35 40 Схема 2, описує одержання карбокси-захищених гетеро-заміщених естерів (2.4) і (2.7). В способі A, проміжну сполуку (2.3) можна одержати з комерційно доступних гало-заміщених гетероциклів (2.1) шляхом обробки т-бутиллітієм з наступною реакцією з діалкілдисульфідом (Katritzky, Alan R. et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (6), 1139-45; 1989). Одержаний сульфід (2.2) можна окислити до відповідного сульфону використовуючи придатний окисник, такий як пероксомоносульфат калію (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals (Deepwater, NJ)) або мхлорпероксибензойну кислоту (дивіться, наприклад, Bernotas, Ronald et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(22), 5499-5502; 2004; Kristof, T.J., et.al., Tetrahedron, 63, Issue 36, 8954-8961, (2007), Kulkarni, Surendra et al. Australian Journal of Chemistry, 40(8), 1415-25; 1987). Проміжну сполуку (2.3) можна перетворити на (2.4) за допомогою реакції нуклеофільного заміщення. Реакцію нуклеофільного заміщення проводять в хіральній сполуці з інверсією по хіральному центру. Нуклеофіл може бути одержаний обробкою прийнятної проміжної сполуки (2.3) гексаметилдисилазидом літію і наступним додаванням трифлат-естеру (1.8), одержуючи таким чином карбокси-захищений 2-гетеро-заміщений-естер (2.4). Також можуть бути використані інші придатні основи з прийнятним pKb і інші алкілувальні агенти (наприклад, алкілсульфонати і т.і.) (Effenberger, Franz et al. Liebigs Annalen der Chemie, (2), 314-33; 1986; , Terasaka, Tadashi et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 1115-1118; 2003). Q є галоген, переважно Br або I. Наприклад, 4-бром-1H-імідазол (2.1) може бути перетворений на 4-(алкілтіо)-1H-імідазол (2.2) шляхом обробки т-бутиллітієм з наступною реакцією з діалкілдисульфідом. Сульфідний замісник в проміжній сполуці (2.2) може бути окислений до відповідного сульфону (2.3) шляхом обробки м-хлорпербензойною кислотою в інертному розчиннику, такому як CH2Cl2. Потім 10 UA 100072 C2 5 10 15 синтезують метил 3-заміщений-2-(4-(алкілсульфоніл)-1H-імідазол-1-іл)пропанoат (2.4) з (2.3) шляхом обробки гексаметилдисилазидом літію в інертному розчиннику, такому як THF після чого додають трифлат-естер (1.8). Крім того, сполука (2.4) може бути одержана шляхом зворотної послідовності реакцій, як показано в Способі Б. В цьому випадку, спочатку проводять алкілування сульфідного похідного (2.2) використовуючи (1.8) і одержану проміжну сполуку (2.5) окислюють до бажаного сульфону (2.4). Наприклад, 4-заміщений-1H-піразол (2,2) може бути синтезований з 4-бром-1H-піразолу (2.1) шляхом обміну метал-галоген з наступною обробкою діалкілдисульфідом (наприклад, діізопропілдисульфід) в THF при низькій температурі. 4-Заміщений-1H-піразол (2.2) обробляють біс(триметилсиліл)амідом літію після чого обробляють активованим естером (1.8) одержуючи заміщений-2-(4-(тіоалкіл)-1H-піразол-1-іл)пропанoат (2.5), який може бути окислений до сульфону пероксомоносульфатом калію (Oxone®, DuPont Specialty Chemicals, Deepwater, NJ, USA). Нарешті, сполука (2.7) може бути одержана безпосередньо з комерційно доступних гетероциклів (таких як 3-(трифторметил)-1H-піразол, (Shanghai Sinoфтор Scientific Corporation, Shanghai, China)), як відомо з Способу В використовуючи алкілування, як тут описано. Схема 3 R1 R2 R3 Z N Y X O R1 O (2.7) Z N Y X R2 R3 H N R4 O (3.1) R1 R2 R3 Z N Y X OH O (3.2) 20 25 30 35 40 Кінцеве перетворення на амід (3.1) може бути здійснено шляхом каталізованої кислотою 2 реакції трансамідації. Наприклад, трансформацією -гетероциклзаміщеного естеру (2.7, де Pg замісник зображає метил) на амід (3.1), що проводять шляхом обробки кислотою Люїса, також згадується як протонна кислота, така як AlMe3 або AlMe2Cl, в присутності прийнятного аміну 4 (R NH2). Дивіться, наприклад, Yadav, J.S., et.al., Tet. Letters, 48, Issue 24, 4169-4172, (1977). Іншими придатними кислотами Люїса є Al2O3, TiO2, ZnCl2, SnCl4, TiCl4, FeCl3, AlMe3, AlMe2Cl і т.і.. Альтернативно, цю трансформацію можна провести через гідроліз естеру (2.7) до відповідної карбонової кислоти (3.2) в кислому або основному середовищі і конденсування з прийнятним аміном з утворенням піридонаміду (тобто, сполуки представленого винаходу). Гідроліз естеру може бути проведений в основному або кислому середовищі. Наприклад, водний розчин NaOH, KOH або LiOH в присутності інертного органічного розчинника, такого як THF або діоксан, може бути використаний для основного гідролізу. Для гідролізу каталізованого кислотою, може бути використана HCl в присутності води з або без органічного розчинника. Дивіться, наприклад, Puschl, A., et.al., J. Chem. Soc., Perkin Transactions 1, (21), 2757-2763, (2001). Для каталізу гідролізу можуть бути використані інші придатні способи. Слід зазначити, що сполуки Формули (2.4) можуть зазнавати подібної реакції трансамідації, що каталізується кислотою, або гідролізу естеру для кінцевої трансформації сульфонілзаміщеного аміду. Термін “конденсувальний реагент” стосується хімічного реагенту, що зазвичай використовується як агент для конденсації або з„єднання двох або більше певних сполук з утворенням однієї об„єднаної сполуки. Придатними конденсувальними агентами є [O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N‟,N‟тетраметилуронію гексафторфосфат], 1,1′-тіокарбонілдімідазол і т.і.. Однак, активація кислоти (3.2) до хлориду кислоти з наступною обробкою придатним аміном також буде давати сполуку (3.1). 11 UA 100072 C2 Схема 4 R2 O Pg2O Pg2O 3 O R O (4.1) 5 10 OH R3 (1.7) Схема 4 описує альтернативне одержання гідрокси-естеру (1.7) (Alami, M., et. al., Tet. Asym., 8(17), 2949-2959, (1997). Li2CuCl4, одержують з CuCl2 і LiCl в THF, додають до холодного розчину реагенту Грін„яра в THF, наприклад, в переважному прикладі циклопентилмагнійбромід, з утворенням алкілмагнійкупрату. При додаванні (4.1), наприклад, метил (2R)-гліцидату, з наступним гасінням водою, утворюється (1.7). Схема 5 Q R2 Z Y X NH + (2.4) O Pg2 L O Pg2 Z N Y X Q O (5.1) O Q O Pg2 Z N X Y (5.2) O (5.3) R2 Q Z N X Y (5.5) 15 20 25 30 35 40 H N R 4 O R2 Q O Pg2 Z N X Y O (5.4) Схема 5 описує інший шлях синтезу сполук подібних (5.5). Проміжна сполука (5.2) може бути синтезована шляхом нуклеофільного заміщення групи, що відходить, такої як бромід, в (5.1) аніоном гетероциклу (2.4) сформованим змішуванням (2.4) з достатньо сильною основою, такою як гідрид натрію (Liu, Z.-C., et al. Tetrahedron, 2005, 61(33), 7967-7973.). Альдольною конденсацією з альдегідом можна одержати алкен (5.3) через дегідратацію гідроксипроміжної сполуки (Sawyer, J. S. J. Med. Chem. 2005, 48, 893-896.). Ця реакція промотується основою, такою як трет-бутоксид калію. Відновлення подвійного зв„язку дає (5.4). Це може бути проведено за допомогою способів, що включають Pd/C, водень або трансферне гідрування, і в той же час може бути використане джерело водню інше ніж газоподібний водень, наприклад форміат амонію в присутності Pd/C (Ranu, B. C., et al. J. Indian Chem. Soc. 1998, 75(10-12), 690694.). Одержання (5.5) здійснюють як показано на Схемі 3 або безпосередньо, або через карбонову кислоту. Сполука представленого винаходу може бути виділена і використана сама по собі або необов„язково введена у формі її фармацевтично прийнятної солі, гідрату і/або сольвату. Наприклад, в межах рамок представленого винаходу знаходиться перетворення сполук представленого винаходу і їх застосування у формі їх фармацевтично прийнятних солей, що є похідними різних органічних і неорганічних кислот і основ, кислих амінокислот, солей, що є похідними формами органічних і неорганічних кислот і катіонних солей на основі лужних і лужноземельних металів згідно з методиками добре відомими в цій галузі. Коли сполуки представленого винаходу мають вільноосновну форму, сполуки можуть бути одержані як фармацевтично прийнятна кислотноадитивна сіль за допомогою реакції вільної основи сполуки з фармацевтично прийнятною неорганічною або органічною кислотою, наприклад, гідрогалогенідом, таким як гідрохлорид, гідробромід, гідрофторид, гідройодид; іншими мінеральними кислотами і їх відповідними солями, такими як сульфат, нітрат, фосфат; і алкіл і моноарилсульфонати, такі як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; і іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими як аліфатичні моно- і дикарбонові кислоти, феніл-заміщені алканові кислоти, гідроксиалканові кислоти, алкандіонові кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні і ароматичні сульфонові кислоти, і т.і.. Такими солями є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, нітрат, фосфат, моногідрофосфат, 12 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дигідрофосфат, метафосфат, пірофосфат, трифторацетат, пропіонат, каприлат, ізобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, ацетат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенілацетат, цитрат, лактат, малат, тартрат, метансульфонат, і т.і.. Також розглядаються солі амінокислот, такі як аргінат, глюконат, галактуронат і т.і.. Дивіться, наприклад, Berge S.M., et. al., Pharmaceutical Salts, J. of Pharma. Sci., 66:1 (1977). Сполуки представленого винаходу, що містять основні азот-вмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами як (C1-C4)алкілгалоїди, наприклад, метил, етил, ізопропіл і третбутилхлориди, броміди і йодиди; ди-(C1-C4)алкілсульфати, наприклад, диметил, діетил і діамілсульфати; (C10-C18)алкілгалоїди, наприклад, децил, додецил, лаурил, мурістил і стеарилхлориди, броміди і йодиди; і арил(C 1-C4)алкілгалоїди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Такі солі дозволяють одержання і водорозчинних, і олієрозчинних сполук представленого винаходу. Коли сполук представленого винаходу мають вільнокислотну форму, можуть бути одержана фармацевтично прийнятна основно-адитивна сіль шляхом реакції вільної кислоти сполуки з фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною основою. Невиключаючими прикладами основноадитивних солей є, але не обмежується ними, гідроксиди лужних металів включаючи гідроксиди калію, натрію і літію; гідроксиди лужноземельних металів, такі як гідроксиди барію і кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолят калію і пропанолят натрію; і різні органічні основи, такі як гідроксид амонію, піперидин, діетаноламін і Nметилглутамін. Також включені солі алюмінію сполук представленого винаходу. Додатковими основними солями представленого винаходу є, але не обмежується ними: солі міді, заліза (ІІ), заліза (ІІI), літію, магнію, марганцю (ІІІ), марганцю (ІІ), калію, натрію і цинку. Органічними основними солями є, але не обмежується ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів включаючи заміщених амінів, що зустрічаються в природі, циклічних амінів, наприклад, амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну і етиламіну; і основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, N,N‟-дибензилетилендіамін, дициклогексиламін, діетаноламін, 2-діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, Nетилморфолін, N-етилпіперидин, глюкамін і глюкозамін. Дивіться, наприклад, Berge S.M., et. al., Pharmaceutical Salts, J. of Pharma. Sci., 66:1, (1977). Повинно бути зрозуміло, що вільнокислотні форми типово дещо відрізняються від їх відповідних сольових форм за фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але інакше солі є еквівалентами їх відповідних вільнокислотних форм для цілей представленого винаходу. Всі сольові форми знаходяться в рамках сполук корисних в способі представленого винаходу. Звичайні методики концентрування або кристалізації можуть бути використані для виділення солей. Сполуки і солі представленого винаходу можуть утворювати сольвати, включаючи гідратовані форми, з фармацевтично прийнятними розчинниками. Термін сольват стосується молекулярного комплексу сполуки представленої Формулою (1A) включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, з однією або більше молекул розчинника. Загалом, сольватовані форми, включаючи гідратовані форми, є еквівалентами несольватованих форм і охоплюються межами представленого винаходу. Розчинниками, що зазвичай використовуються в фармацевтичній галузі і які відомі як нешкідливі для реципієнта, є вода, етанол, метанол, ізопропанол, диметилyсульфоксид (ДМСО), етилацетат, оцтова кислота або етаноламін, і т.і.. Хоча фармацевтично прийнятні розчинники є переважними, можуть бути використані інші розчинники і потім замінені фармацевтично прийнятним розчинником для створення деяких поліморфів. Гідрат стосується комплексу, де молекулою розчинника є вода. Сольвати, включаючи гідрати, вважаються композиціями сполуки представленого винаходу. Також можливо, що проміжні сполуки і сполуки представленого винаходу можуть існувати в різних таутомерних формах. Таутомери стосується органічних сполук, що є взаємо перетворюваними, тобто, коли хімічна реакція призводить до формальної міграції протону, що супроводжується перебудуванням простого зв„язку і сусіднього подвійного зв„язку (наприклад, енол/кето, амід/імідна кислота і амін/імін форми) або як показано нижче HO N O N H . Дивіться, наприклад, Katritzky, A.R., et.al., The Tautomerism of Heterocycles, Academic Press, New York, (1976). Всі такі таутомерні форми охоплюються межами рамок винаходу. 13 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Представлений винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які подібні до представлених формулою (1А), але в яких один або більша кількість атомів замінена атомами, що мають атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що звичайно зустрічаються у природі. Прикладами ізотопів, що можуть бути введені у сполуки винаходу включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 31 32 35 18 123 125 36 йоду і хлору, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, O, O, P, P, S, F, I, I і Cl, відповідно. Сполуки Формули (1A), які містять згадані вище ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів знаходяться в межах рамок цього винаходу. Деякі січені ізотопами сполуки представленого винаходу, наприклад, ті, що містять 3 14 включений радіоактивний ізотоп, такий як Н і С, використовуються в якості ліків і/або 3 субстрату в дослідженнях розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, Н, і вуглець-14, тобто, 14 C, ізотопи є особливо переважними, в зв‟язку з легкістю їх одержання і детектування. В 2 подальшому, заміна більш тяжкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, H, може представляти деякі терапевтичні переваги, що витікають з більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищується іn vivo час напіврозкладу або зменшується потрібна доза, і відповідно, 15 13 можуть бути переважними при деяких обставинах. Позитрон емітуючі ізотопи, такі як O, N, 11 18 C, і F, є корисними для досліджень позитронемісійної томографії (PET), для дослідження зв„язування субстрату. Мічені ізотопами сполуки цього винаходу можуть загалом одержуватись використовуючи методики описані тут, шляхом заміни легкодоступним реагентом міченим ізотопом реагенту неміченого ізотопом. Сполуки представленого винаходу корисні при лікуванні захворювань, станів і/або розладів опосередкованих активацією глюкокінази; тому, іншим втіленням представленого винаходу є фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки представленого винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль, і фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій. Сполуки представленого винаходу (включаючи композиції і способи їх використання) також можуть бути використані при виготовленні медикаменту для терапевтичних застосувань описаних тут. Типову рецептуру одержують шляхом змішування сполуки представленого винаходу і носія, розріджувача або екціпієнта. Придатні носії, розріджувачі і екціпієнти добре відомі фахівцю в цій галузі і включають такі матеріали, як вуглеводні, воски, водорозчинні полімери і/або полімери, що набухають, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, воду і т.і.. Певний носій, розріджувач або екціпієнт використовується в залежності від способу і цілей, для яких буде використовуватись сполука представленого винаходу. Розчинники зазвичай вибирають, базуючись на досвіді фахівця в цій галузі про безпечність введення ссавцю. Загалом, безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода і інші нетоксині розчинники, що є розчинними у воді або змішуваними з водою. Придатними водними розчинниками є вода, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, PEG400, PEG300) і т.і.. і їх суміші. Рецептури також можуть включати один або більше буферів, стабілізувальних агентів, поверхнево-активних речовин, змочувальних агентів, змащувальних агентів, емульсифікаторів, суспендувальних агентів, консервантів, антиоксидантів, матувальних агентів, глідантів, помічників переробки, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, смакових агентів і інших відомих добавок для забезпечення презентабельного вигляду лікарському засобу (тобто, сполуці представленого винаходу або її фармацевтичній композиції) або помочі при виготовленні фармацевтичного продукту (тобто, медикаменту). Рецептури можуть бути одержані, використовуючи звичайні методики розчинення і змішування. Наприклад, масу лікарського засобу (тобто, сполуку представленого винаходу або стабілізовану форму сполуки (наприклад, комплекс з похідним циклодекстрину або іншим відомим комплексоутврювальним агентом)) розчиняють в придатному розчиннику в присутності одного або більше екціпієнтів описаних вище. Сполуку представленого винаходу типово формулюють в фармацевтичні дозовані форми для забезпечення легко контрольованого дозування лікарського засобу і для одержання пацієнтом прийнятного і легковживаного продукту. Фармацевтична композиція (або рецептура) для застосування маже бути запакована різними шляхами в залежності від використовуваного способу вживання лікарського засобу. Загалом, виріб для розповсюдження включає контейнер, що має розташовану в ньому фармацевтичну рецептуру прийнятної форми. Придатні контейнери добре відомі в цій галузі і включають матеріали, такі як пляшечки (платискові і скляні), саше, ампули, пластикові коробочки, металеві циліндри і т.і.. Контейнер також може мати пристрій для захисту від несанкціонованого доступу для попередження необережного доступу до вмісту упакування. Крім того, контейнер має нанесену на нього етикетку, що описує вміст контейнеру. Етикетка 14 UA 100072 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 також може містити необхідні застереження. Представлений винахід також забезпечує спосіб лікування захворювань, станів і/або розладів опосередкованих активацією глюкокінази у ссавця, що включає введення ссавцю, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки представленого винаходу або фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки представленого винаходу і фармацевтично прийнятний екціпієнт, розріджувач або носій. Спосіб особливо корисний для лікування захворювань, станів і/або розладів, що полегшуються внаслідок активації глюкокінази і якими є: розлади харчування (наприклад, надмірне вживання алкоголю, анорексія, булімія, втрата маси або контроль і ожиріння), профілактика ожиріння і резистентності до інсуліну шляхом експресії глюкокінази в м„язах скелету трангенних мишей (Otaegui, P.J., et.al., The FASEB Journal, 17; 2097-2099, (2003)); і діабет типу II, синдром резистентності до інсуліну, резистентність до інсуліну і гіперглікемія (Poitout, V., et.al., “An integrated view of -cell dysfunction in type-II diabetes”, Annul. Rev. Medicine, 47; 69-83, (1996)). Одним з аспектів представленого винаходу є лікування діабет типу ІІ, розвиток захворювання в діабет типу ІІ, метаболічний синдром (Синдром X або комбінація підвищеного рівня глюкози, гіпертонії, ожиріння, зниження рівня HDL холестеролу і підвищений рівень тригліцеридів), гіперглікемія, погіршена толерантність до глюкози (переддіабетичний стан дисглікемії пов„язаний з резистентністю до інсуліну), глюкозурія (анормальний стан осмотичного діурезу внаслідок виділення глюкози нирками), катаракта, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння; стани ускладнені ожирінням; гіпертонія; дисліпідемія; гіперінсулінемія (надлишок циркулюючого інсуліну в крові часто пов„язаний з метаболічним синдром і NIDDM) і діабетична макулярна едема. Переважним захворюванням, розладом або станом, що лікується, є діабет типу ІІ, гіперглікемія і зниження рівня глюкози в крові. Найбільш переважним є діабет типу ІІ. Діабет зазвичай визначається як синдром, що характеризується порушеним метаболізмом і невідповідно високим рівнем глюкози в крові (гіперглікемія), що є наслідком або гидких рівнів гормону – інсуліну, або анормальною резистентністю до дію інсуліну, що пов„язана з неадекватними рівнями секретування інсуліну для компенсування. Діабет зазвичай характеризується трьома основними формами: (1) діабети Типу l, (2) діабет Типу ll і (3) гестаційний діабет. Діабет типу І зазвичай є наслідком аутоімунного руйнування панкреатичних бета клітин. Діабет типу ІІ характеризується інсуліновою резистентністю в цільових тканинах. Ці випадки потребують анормально великих кількостей інсуліну і діабет розвивається, коли бета клітини не можуть опиратись цій потребі. Гестаційний діабет є подібним до діабету типу ІІ тим, що він включає резистентність до інсуліну; гормони вагітності можуть викликати резистентність до інсуліну у жінок генетично схильних до розвитку такого стану і типово виправляється після народження дитини. Однак, типи l і ll є хронічними станами. Діабети типу І, в якому інсулін не декретується підшлунковою залозою, безпосередньо лікується інсуліном, хоча дієта і інші коригування стилю життя є частиною лікування захворювання. Діабет типу ІІ може лікуватись комбінацією дієти і фармацевтичних продуктів (наприклад, медикаментів), і часто, додається інсулін. Діабет може викликати багато ускладнень. Гострими ускладненнями є гіпоглікемія, гіперглікемія, кетоацидоз або некетотична гіперосмолярна кома. Серйозними довготривалими ускладненнями є, але не обмежується ними: кардіоваскулярне захворювання, ниркова недостатність, ушкодження нирки, зменшення циркуляції крові, ушкодження нерву і гіпертонія. Ще одним іншим аспектом представленого винаходу є лікування діабетзалежних розладів, таких як метаболічний синдром. Метаболічний синдром включає захворювання, стани або розлади, такі як дисліпідемія, гіпертонія, резистентність до інсуліну, хвороба коронарних артерій, ожиріння і серцева недостатність. Для більш детальної інформації про метаболічний синдром, дивіться, наприклад, Zimmet, P.Z., et al., “The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth – Where Does the International Diabetes Federation Stand?,” Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); і Alberti, K.G., et al., “The Metabolic Syndrome – A New Worldwide Definition,” Lancet, 366, 1059-62 (2005). Переважно, введення сполуки представленого винаходу забезпечує статистично значуще (p