Антибактеріальні похідні хіноліну
Номер патенту: 100972
Опубліковано: 25.02.2013
Автори: Кул Аніл, Андрієс, Конраад Йозеф Лодевійк Марсель, Жільмон Жером Еміль Жорж, Доранж Ісмет, Ланкуа Давід Франсіс Ален
Формула / Реферат
1. Сполука формули (Іа) або (Іb)
, (Ia)
, (Ib)
включаючи її будь-яку стереохімічно ізомерну форму, де
q є цілим числом, рівним нулю, 1, 2, 3 або 4;
р є цілим числом, рівним 1, 2, 3 або 4;
R1 являє собою алкеніл, алкініл, -ON-OR11, аміногрупу, моно- або ді(алкіл)аміногрупу, аміноалкіл, моно- або ді(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно- або ді(алкіл)амінокарбоніл, арилкарбоніл, R5aR4aN-aлкіл, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-;
R2 являє собою водень, алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, алкілоксіалкілоксигрупу, алкілтіогрупу, моно- або ді(алкіл)аміногрупу, піролідиногрупу або радикал формули
,
де Y являє собою СН2, О, S, NH або N-алкіл;
R3 являє собою алкіл, арилалкіл, арил-О-алкіл, арилалкіл-О-алкіл, арил, Het, Het-алкіл, Het-O-алкіл, Het-алкіл-О-алкіл або
;
кожен R4 і R5 незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або
R4 і R5 спільно і включаючи N, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл і тіоморфолініл, і кожен радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідроксигрупою, алкілоксигрупою, аміногрупою, моно- або діалкіламіногрупою, алкілтіогрупою, алкілоксіалкілом, алкілтіоалкілом і піримідинілом;
R4a і R5a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиногрупу, піперидиногрупу, піперазиногрупу, морфоліногрупу, 4-тіоморфоліногрупу, 2,3-дигідроізоіндол-1-іл, тіазолідин-3-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, гексагідро-1Н-азепініл, гексагідро-1Н-1,4-діазепініл, гексагідро-1,4-оксазепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає алкіл, галогеналкіл, галоген, арилалкіл, гідроксигрупу, алкілоксигрупу, аміногрупу, моно- або діалкіламіногрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоалкіл, арил, піридил або піримідиніл;
R6 являє собою арил1 або Het;
R7 являє собою водень, галоген, алкіл, арил або Het;
R8 являє собою водень або алкіл;
R9 являє собою оксогрупу; або
R8 і R9 спільно утворюють радикал -CH=CH-N=;
R11 являє собою водень або алкіл;
арил являє собою гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен з них необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або діалкіламіногрупу, алкіл, галогеналкіл, алкілоксигрупу, галогеналкілоксигрупу, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл або моно- або діалкіламінокарбоніл;
арил1 являє собою гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен з них необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або діалкіламіногрупу, алкіл, галогеналкіл, алкілоксигрупу, алкілтіогрупу, галогеналкілоксигрупу, карбоксил, алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, Het або моно- або діалкіламінокарбоніл;
Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, алкілу або алкілоксигрупи;
її N-оксид, її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват.
2. Сполука за п. 1, де
R1 являє собою С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл-C=N-OR11, аміногрупу, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, аміно-С1-6-алкіл, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміно-С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніламіно-С1-6-алкіл, амінокарбоніл, моно- або ді-(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, арилкарбоніл, R5aR4aN-aлкіл, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-;
R2 являє собою водень, С1-6-алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, С1-6-алкілоксі-С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, піролідиногрупу або радикал формули
,
де Y являє собою СН2, О, S, NH або N-С1-6-алкіл;
R3 являє собою С1-6-алкіл, С3-6-циклоалкіл, арил-С1-6-алкіл, арил-О-С1-6-алкіл, арил-С1-6-алкіл-О-С1-6-алкіл, арил, Het, Het-С1-6-алкіл, Het-O-С1-6-алкіл або Het-С1-6-алкіл-О-С1-6-алкіл, або
;
кожен R4 і R5 незалежно являє собою водень, С1-6-алкіл або бензил; або
R4 і R5 спільно і включаючи N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл і тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений С1-6-алкілом, галогеном, галоген-С1-6-алкілом, гідроксигрупою, С1-6-алкілоксигрупою, аміногрупою, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупою, С1-6-алкілтіогрупою, С1-6-алкілоксі-С1-6-алкілом, С1-6-алкілтіо-С1-6-алкілом і піримідинілом;
R4a і R5a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиногрупу, піперидиногрупу, піперазиногрупу, морфоліногрупу, 4-тіоморфоліногрупу, 2,3-дигідроізоіндол-1-іл, тіазолідин-3-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, гексагідро-1Н-азепініл, гексагідро-1H-1,4-діазепініл, гексагідро-1,4-оксазепініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-2-іл, піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає С1-6-алкіл, полігалоген-С1-6-алкіл, галоген, арил-С1-6-алкіл, гідроксигрупу, С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-алкілоксі-С1-6-алкіл, аміногрупу, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, С1-6-алкілтіогрупу, С1-6-алкілоксі-С1-6-алкіл, С1-6-алкілтіо-С1-6-алкіл, арил, піридил або піримідиніл;
R6 являє собою арил1 або Het;
R7 являє собою водень, галоген, С1-6-алкіл, арил або Het;
R8 являє собою водень або С1-6-алкіл;
R9 являє собою оксогрупу; або
R8 і R9 спільно утворюють радикал -CH=CH-N-;
R11 являє собою водень або С1-6-алкіл;
арил являє собою гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен з них необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, С1-6-алкіл, полігалоген-С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксигрупу, галоген-С1-6-алкілоксигрупу, карбоксил, С1-6-алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл або моно- або ді-(С1-6-алкіл)амінокарбоніл;
арил1 являє собою гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен з них необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник вибраний з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, С1-6-алкіл, полігалоген-С1-6-алкіл, С1-6-алкілоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, галоген-С1-6-алкілоксигрупу, карбоксил, С1-6-алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, Het або моно- або ді-(С1-6-алкіл)амінокарбоніл;
Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає N-феноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, С1-6-алкілу або С1-6-алкілоксигрупи.
3. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, -C=N-OR11, аміногрупу, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміногрупу, аміно-С1-6-алкіл, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміно-С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніламіно-С1-6-алкіл, амінокарбоніл, моно- або ді-(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, R5aR4aN-алкіл, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-.
4. Сполука за п. 3, де R1 являє собою С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, -C=N-OR11, R5aR4aN-алкіл, R5aR4aN- або R5aR4aN-C(=O)-.
5. Сполука за п. 4, де R1 являє собою С2-6-алкеніл або -C=N-OR11.
6. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де р дорівнює 1.
7. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R2 являє собою С1-6-алкілоксигрупу.
8. Сполука за п. 7, де R2 являє собою метилоксигрупу.
9. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 являє собою арил-С1-6-алкіл або арил.
10. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де q дорівнює 1 або 3.
11. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R4 і R5 являють собою С1-6-алкіл.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де R4 і R5 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиногрупу.
13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R6 являє собою феніл, необов'язково заміщений галогеном.
14. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де R7 являє собою водень.
15. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де сполука являє собою сполуку формули (Іа).
16. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку формули (Іа) і в якій R1 являє собою С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, -C=N-OR11, аміногрупу, аміно-С1-6-алкіл, моно- або ді-(С1-6-алкіл)аміно-С1-6-алкіл, С1-6-алкілкарбоніліміно-С1-6-алкіл, моно- або ді-(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, арилкарбоніл, R5aR4aN-aлкіл, R5aR4aN-, R5aR4aN-C(=O)-; R2 являє собою алкілоксигрупу; R3 являє собою арилалкіл або арил; R4 і R5 являють собою С1-6-алкіл; або R4 і R5 спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піперидиногрупу; R6 являє собою феніл, необов'язково заміщений галогеном; R7 являє собою водень; R11 являє собою водень або С1-4-алкіл; q дорівнює 1 або 3; р дорівнює 1.
17. Застосування сполуки за будь-яким з попередніх пунктів як лікарського засобу.
18. Застосування за п. 17, де лікарський засіб застосовують для лікування бактеріальної інфекції, включаючи мікобактеріальну інфекцію.
19. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-16.
20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-16 для виробництва лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції.
21. Застосування за п. 20, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію, що викликана грампозитивною бактерією.
22. Застосування за п. 21, де грампозитивна бактерія являє собою Streptococcus pneumoniae.
23. Застосування за п. 21, де грампозитивна бактерія являє собою Staphylococcus aureus.
24. Застосування за п. 23, де Staphylococcus aureus являє собою метицилін-резистентний Staphylococcus aureus.
25. Застосування за п. 20, де бактеріальна інфекція являє собою інфекцію, що викликана Mycobacterium tuberculosis.
26. Сполука формули
, (VІІІ-a)
де W2 являє собою прийнятну рухому групу.
27. Сполука формули
, (VІІІ-b)
де W2 являє собою прийнятну рухому групу.
28. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що
проміжну сполуку формули (ІІ-а) або (ІІ-b), де W1 являє собою прийнятну рухому групу, піддають реакції з трибутил(С2-6-алкеніл)оловом у присутності відповідного каталізатора і відповідного розчинника
,
де всі змінні визначені як в п. 1;
або, при необхідності, сполуки формули (Іа) або (Іb) перетворюють одна в одну, додержуючись перетворень відомих в даній галузі, і далі, якщо бажано, сполуку формули (Іа) або (Іb) перетворюють в терапевтично активну нетоксичну кислотно-адитивну сіль за допомогою обробки кислотою або в терапевтично активну нетоксичну основно-адитивну сіль за допомогою обробки основою або, навпаки, перетворюють кислотно-адитивну сольову форму у вільну основу за допомогою обробки лугом або перетворюють основно-адитивну сіль у вільну кислоту за допомогою обробки кислотою; і, якщо бажано, отримують їх стереохімічно ізомерні форми, четвертинні аміни або N-оксидні форми.
29. Комбінація (а) сполуки за будь-яким з пп. 1-16 і (b) будь-якого одного або більше інших антибактеріальних засобів.
30. Застосування продукту, що містить (а) сполуку за будь-яким з пп. 1-16 і (b) один або більше інших антибактеріальних засобів, як комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного лікування бактеріальної інфекції.
Текст
Реферат: Даний винахід стосується нових заміщених похідних хіноліну за загальною Формулою (Ia) або Формулою (Іb): (R1)p R7 R4 R6 OH N (CH2)q N R5 R3 R2 , (Ia) UA 100972 C2 (12) UA 100972 C2 (R1)p R7 R4 R6 OH N (CH2)q N R8 R9 R5 R3 , (Ib) включаючи їх будь-яку стереохімічно ізомерну форму, їх N-оксид, їх фармацевтично прийнятну сіль або їх сольват. Заявлені сполуки корисні при лікуванні бактеріальної інфекції. Також заявляється композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і, як активний інгредієнт, терапевтично ефективну кількість заявлених сполук, застосування заявлених сполук або композицій для виробництва лікарського засобу для лікування бактеріальної інфекції та спосіб одержання заявлених сполук. UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ОПИС Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних хіноліну, які застосовують для лікування захворювань, які викликані бактеріями включаючи, але не обмежуючись ними, захворювання, обумовлені патогенними мікобактеріями, такими як Mycobacterium tuberculosis, M. bovis, M. leprae, M. avium і M. marinum, або патогенними стафілококами або стрептококами. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Mycobacterium tuberculosis є збудником туберкульозу (ТВ), важкої і потенційно смертельної інфекції, поширеної по всьому світу. Оцінки Всесвітньої Організації Охорони здоров'я вказують, що щороку туберкульозом заражаються більше 8 мільйонів чоловік і 2 мільйони чоловік щорік вмирають від туберкульозу. За останнє десятиліття число випадків туберкульозу в світі збільшилося на 20%, причому найбільш важким є положення в найбільш бідних країнах. Якщо ця тенденція продовжиться, захворюваність туберкульозом протягом наступних двадцяти років зросте на 41%. Через п'ятдесят років після впровадження ефективної хіміотерапії, туберкульоз залишається, після СНІДУ, головною причиною смертності дорослих людей у всьому світі. Епідемію туберкульозу ускладнює кількість штамів, що збільшується, з множинною лікарською резистентністю і смертельно небезпечний симбіоз з ВІЧ. Вірогідність розвитку активного туберкульозу в осіб, інфікованих ВІЧ і туберкульозом, в 30 разів більше, ніж у ВІЧ-негативних пацієнтів; туберкульоз є причиною смерті кожного третього пацієнта з ВІЧ/СНІД у всьому світі. Всі існуючі підходи до лікування туберкульозу передбачають комбінування декількох лікарських засобів. Наприклад, в схемі лікування, рекомендованій Міністерством охорони здоров'я США, протягом двох місяців застосовують комбінацію ізоніазиду, ріфампіцину і піразинаміду, після чого іде чотиримісячний курс одних лише ізоніазиду і ріфампіцина. Пацієнти, інфіковані ВІЧ, продовжують приймати ці лікарські засоби протягом наступних семи місяців. Пацієнтам, інфікованим штамами M. tuberculosis з множинною лікарською резистентністю, в комбіновану терапію додають такі лікарські засоби, як етамбутол, стрептоміцин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, этіонамід, циклосерин, ципрофоксацин і офлоксацин. Не існує такого єдиного лікарського засобу, який був би ефективним при клінічному лікуванні туберкульозу, і немає такої комбінації препаратів, які надали б можливість лікування тривалістю менше шести місяців. Є нагальна медична потреба в нових лікарських засобах, які удосконалили б сучасну терапію, полегшивши режими лікування для пацієнтів і медичного персоналу. Кращим способом досягнення цього є вживання менш тривалих схем лікування, що вимагають меншого контролю за пацієнтами. Найбільш корисні перші два місяці лікування, тобто протягом інтенсивної, або бактерицидної, фази, коли застосовують відразу чотири лікарські засоби; при цьому зменшується більша частина бактеріального навантаження і пацієнт стає незаразним. Наступні 4-6 місяців, так називаєма стерилізуюча фаза, необхідні для знищення бацил, що залишилися, і мінімізації ризику рецидиву. Надзвичайно корисним був би потужний стерилізуючий лікарський засіб, який скоротив би лікування до 2 місяців або менше. Необхідні і лікарські засоби, які могли б полегшити пацієнтові додержання режиму лікування завдяки зменшенню необхідного контролю. Очевидно, що найбільш вигідною була б сполука, яка одночасно скорочувала б тривалість лікування і знижувала б частоту введення препарату. Епідемію туберкульозу ускладнює збільшення захворювань штамами з множинною лікарською резистентністю, або MDR-ТВ. Вважають, що до чотирьох відсотків всіх випадків туберкульозу в світі припадає на MDR-ТВ - на його форми, резистентні до найбільш ефективних лікарських засобів з чотирьох стандартних препаратів (ізоніазиду і ріфампіцину). При відсутності лікування MDR-ТВ є летальним; його неможливо адекватно лікувати способами стандартної терапії, тому його лікування вимагає вживання лікарських засобів «другого рівня» тривалістю до 2 років. Ці лікарські засоби часто токсичні, дорогі і малоефективні. При відсутності ефективної терапії заразні хворі з MDR-ТВ продовжують поширювати це захворювання, створюючи нові осередки інфекції з штамами MDR-ТВ. Є нагальна медична потреба в новому лікарському засобі з новим механізмом дії, яка демонструвала б активність проти лікарсько-резистентних, зокрема, множинно лікарсько-резистентних, штамів MDR. Використаний раніше або далі в даному описі термін «лікарсько-резистентний» є терміном, добре зрозумілим для фахівця в мікробіології. Лікарсько-резистентна мікобактерія є мікобактерією, яка більше не є чутливою щонайменше до одного з раніше ефективних лікарських засобів; в якої розвинулася здатність чинити опір антибіотичній атаці щонайменше одного з раніше ефективних лікарських засобів. Лікарсько-резистентний штам може передавати цю здібність до опору своєму потомству. Вказана резистентність може бути наслідком довільних генетичних мутацій в бактеріальній клітині, яка змінює її чутливість до одного лікарського засобу або до інших лікарських засобів. 1 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 MDR-туберкульоз є специфічною формою лікарсько-резистентного туберкульозу, викликаного бактерією, резистентною щонайменше до ізоніазиду і ріфампіцину (з резистентністю до інших лікарських засобів або без неї), які в даний час є двома найбільш потужними протитуберкульозними лікарськими засобами. Таким чином, скрізь, де раніше або далі в даному описі використовується термін «лікарсько-резистентний», він включає і поняття «множинно лікарсько-резистентний». Іншим фактором контролю епідемії туберкульозу є проблема латентного туберкульозу. Не дивлячись на десятиліття проведення програм контролю за туберкульозом (ТВ), близько 2 мільярдів чоловік заражено туберкульозними мікобактеріями (хоч би й безсимптомно). Приблизно 10% з цих осіб мають ризик розвитку активного туберкульозу протягом свого життя. Глобальну епідемію туберкульозу підтримує й інфікування туберкульозом ВІЧ-пацієнтів і збільшення числа множинно лікарсько-резистентних штамів. Реактивація латентного (прихованого) ТВ є високим чинником ризику для розвитку хвороби і близько 32% померлих від ВІЧ були заражені. Для контролю за епідемією туберкульозу необхідно знайти нові лікарські засоби, які могли б вбивати бацили, що «дрімають» або є латентними. Латентний ТВ може бути реактивований і викликати захворювання під дією декількох чинників, таких як придушення імунітету у господаря при вживанні імуносупресантів, таких як антитіла до чинника некрозу пухлин або інтерферону-. У випадку ВІЧ-позитивних пацієнтів єдиним профілактичним засобом, доступним для лікування латентного ТВ, є двох-тримісячні режими ріфампіцину, піразинаміду. Ефективність цього режиму лікування залишається неясною і, крім того, тривалість такого лікування є важливим чинником, що обмежує його вживання в країнах з обмеженими ресурсами. Тому нагально необхідно знайти нові лікарські засоби, які могли б діяти як хіміопрофілактичні засоби для осіб з латентними ТВ-бацилами. Бацили туберкульозу потрапляють в організм здорової людини під час вдиху; вони піддаються фагоцитозу альвеолярними макрофагами легенів. Це веде до сильної імунної реакції і утворення гранулем, які складаються з макрофагів, інфікованих M. tuberculosis і оточених Т-клітинами. Після 6-8-тижневого періоду імунна реакція господаря приводить до некротичної загибелі інфікованих клітин і накопичення казеозного матеріалу з певними позаклітинними бацилами, оточеними макрофагами, епітеліоїдними клітинами і шарами лімфоїдної тканини на периферії. У здорових людей в цьому оточенні гинуть більшість мікобактерій, але невелика частина бацил все ж виживає і, як вважають, існує в нереплікуючомуся гіпометаболічному стані і є толерантною до знищення, яке визивається протитуберкульозними лікарськими засобами, такими як ізоніазид. Ці бацили можуть залишатися в такому зміненому фізіологічному оточенні навіть протягом всього життя людини, не виявляючи жодних клінічних симптомів захворювання. Проте в 10% випадків ці латентні бацили можуть реактивуватися і викликати захворювання. Одна з гіпотез пояснює розвиток цих стійких бактерій патофізіологічним оточенням в ураженій тканині людини, а саме, зниженим вмістом кисню, обмеженим надходженням поживних речовин і кислим рН. Припускають, що вказані чинники роблять ці бактерії фенотипічно толерантними до головних антимікобактеріальних лікарських засобів. На додаток до необхідності контролю за епідемією ТВ з'являється проблема резистентності до антибіотиків першого рівня. Деякі важливі приклади цього включають Streptococcus pneumoniae, що резистентний до пеніциліну, ентерококи, що резистентні до ванкоміцину, Staphylococcus aureus, який резистентний до метициліну, сальмонели з множинною резистентністю. Наслідки резистентності до антибіотиків дуже серйозні. Інфекції, обумовлені резистентними мікробами, не піддаються лікуванню, що в результаті приводить до більшої тривалості захворювання і більшого ризику смерті. Неефективність лікування також веде до триваліших періодів інфективності, що збільшує число інфікованих людей, які переміщуються в населеному просторі, тим самим піддаючи всю популяцію ризику зараження резистентним штамом. У всьому світі лікарні є критичними компонентами проблеми антимікробної резистентності. Поєднання присутності вельми сприйнятливих пацієнтів, інтенсивне і тривале вживання протимікробних засобів і наявність перехресних інфекцій приводить до появи інфекцій з високорезистентними бактерійними патогенами. Самолікування протимікробними засобами є іншим важливим чинником, що вносить свій вклад до розвитку резистентності. Протимікробні засоби, що вживаються при самолікуванні, можуть не бути необхідними, їх дози часто неадекватні або можуть не містити адекватних кількостей активного лікарського засобу. Додержання пацієнтом рекомендованого режиму лікування є іншою важливою проблемою. Пацієнти забувають приймати лікарський засіб, переривають курс лікування, коли починають 2 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 відчувати себе краще, або виявляються нездатними оплатити повний курс, що створює ідеальне середовище для адаптації мікробів, а не для їх знищення. Внаслідок появи резистентності до великої кількості антибіотиків медики стикаються з інфекціями, для яких не існує ефективної терапії. Захворюваність, смертність і фінансові витрати, обумовлені такими інфекціями, стають важким тягарем для систем охорони здоров'я у всьому світі. Тому є нагальна потреба в нових сполуках для лікування інфекцій, що викликаються бактеріями, особливо мікобактеріальних інфекцій, включаючи лікарсько-резистентні і латентні мікобактеріальні інфекції, а також інших бактерійних інфекцій, особливо тих, які викликані резистентними штаммами бактерій. WO2004/011436, WO2005/070924, WO2005/070430 і WO2005/075428 описують деякі заміщені похідні хіноліну, що виявляють активність проти мікобактерій, зокрема, проти Mycobacterium tuberculosis. WO2005/117875 описує заміщені похідні хіноліну, що виявляють активність проти резистентних мікобактеріальних штамів. WO2006/067048 описує заміщені похідні хіноліну, що виявляють активність проти латентного туберкульозу. Одна конкретна сполука з цих заміщених похідних хіноліну описана в Science (2005), 307, 223-227, а спосіб її дії описаний в WO2006/035051. Деякі інші заміщені хіноліни розкриті в US-5965572 (Сполучені Штати Америки) для лікування інфекцій, резистентних до антибіотиків; у WO00/34265 описані сполуки, що інгібують рост бактерійних мікроорганізмів. Метою даного винаходу є представлення нових сполук, зокрема, заміщених похідних хіноліну, що виявляють властивість інгібування росту бактерій, особливо росту мікобактерій, але також і інших бактерій, таких як стрептококи і стафілококи, і тому дані сполуки корисні для лікування бактерійних захворювань, зокрема, захворювань, викликаних патогенними бактеріями, такими як Streptococcus pneumonia, Staphylococcus aureus або Mycobacterium tuberculosis (включаючи латентне захворювання і включаючи резистентні штами M. tuberculosis), M. bovis, M. leprae, M. avium і M. marinum. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до нових заміщених похідних хіноліну формули (Ia) або (Ib): 30 35 40 включаючи їх будь-які стереохімічні ізомерні форми, де q являє собою ціле число, що дорівнює нулю, 1, 2, 3 або 4; p являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2, 3 або 4; 11 R1 являє собою алкеніл, алкініл -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ди(алкіл)аміногрупу, аміноалкіл, моно- або ди(алкіл)аміноалкіл, алкілкарбоніламіноалкіл, амінокарбоніл, моно- або 5a 4a 5a 4a 5a 4a ди(алкіл)амінокарбоніл, арилкарбоніл, R R N-алкіл, R R N-, R R N-C(=О) -; R2 являє собою водень, алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, алкілоксиалкілоксигрупу, алкілтіогрупу, моно- або ди(алкіл)аміногрупу, піролідиногрупу або радикал формули 3 UA 100972 C2 де Y являє собою CH2, O, S, NH або N-алкіл; R3 являє собою алкіл, арилалкіл, арил-O-алкіл, арилалкіл-O-алкіл, арил, Het, Het-алкіл, HetO-алкіл, Het-алкіл-O-алкіл або ; 5 4 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 кожен R і R незалежно являє собою водень, алкіл або бензил; або 4 5 R і R спільно і включаючи N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, вибраний з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл і тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений алкілом, галогеном, галогеналкілом, гідроксигрупою, алкілоксигрупою, аміногрупою, моно- або диалкіламіногрупою, алкілтіогрупою, алкілоксиалкілом, алкілтіоалкілом і піримідинілом; 4a 5a R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, вибраний з групи, що включає піролідиногрупу, піперидиногрупу, піперазиногрупу, морфоліногрупу, 4тіоморфоліногрупу, 2,3-дигідроізоіндол-1-іл, тіазолідин-3-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, гексагідро-1Н-азепініл, гексагідро-1Н-1,4-диазепініл, гексагідро-1,4-оксазепініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл, піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками і кожен із замісників незалежно вибраний з групи, що включає алкіл, галогеналкіл, галоген, арилалкіл, гідроксигрупу, алкілоксигрупу, аміногрупу, моно- або диалкіламіногрупу, алкілтіогрупу, алкілтіоалкіл, арил, піридил або піримідиніл; 1 R6 являє собою арил або Het; R7 являє собою водень, галоген, алкіл, арил або Het; R8 являє собою водень або алкіл; R9 являє собою оксогрупу; або R8 і R9 спільно утворюють радикал -CH=CH-N=; R11 являє собою водень або алкіл; арил являє собою гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен з них необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моноабо диалкіламіногрупи, алкілу, галогеналкілу, алкілоксигрупи, галогеналкілоксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу або моноабо диалкіламінокарбонілу; 1 арил являє собою гомоцикл, вибраний з фенілу, нафтилу, аценафтилу або тетрагідронафтилу, причому кожен з них необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з гідроксигрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, моно- або диалкіламіногрупи, алкілу, галогеналкілу, алкілоксигрупи, алкілтіогрупи, галогеналкілоксигрупи, карбоксилу, алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, морфолінілу, Het або моно- або диалкіламінокарбонілу; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає Nфеноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, вибраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензізотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно вибраний з галогену, гідроксигрупи, алкілу або алкілоксигрупи; їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі або сольвати. Термін «сполуки формули (Ia) або (Ib)» або «сполуки за винаходом», які використовуються в даному описі, як передбачають, також включає їх фармацевтично прийнятні солі або їх Nоксидні форми або їх сольвати. Сполуки формули (Ia) і (Ib) взаємомозв'язані в тому розумінні, що, наприклад сполука 9 формули (Ib) з R , що являє собою оксогруппу, є таутомерним еквівалентом сполуки формули 2 (Ia) з R , що являє собою гідроксигрупу (кето-енольная таутомерія). 4 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У визначенні для групи Het її вважають такою, що включає всі можливі ізомерні форми гетероциклів, наприклад, пироліл включає 1Н-піроліл і 2Н-піроліл. 1 Арил, арил або Het, перераховані у визначеннях для замісників сполуки формули (Ia) або 3 (Ib) (див., наприклад, R ), як зазначено вище або надалі, можуть приєднуватися до останньої частини молекули формули (Ia) або (Ib) через будь-який відповідний кільцевий вуглець або гетероатом, якщо не вказано інакше. Так, наприклад, коли група Het являє собою імідазоліл, вона може бути 1-імідазолілом, 2-імідазолілом, 4-імідазолілом тощо. Лінії, проведені від замісників всередину кільцевої системи, вказують, що зв'язок може приєднуватися до будь-якого з відповідних атомів кільця. Фармацевтично прийнятні солі, як зазначено вище або надалі, означають, що вони включають терапевтично активні нетоксичні кислотно-адитивні сольові форми, які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або формули (Ib). Вказані кислотно-адитивні солі отримують шляхом обробки основної форми сполук формули (Ia) або формули (Ib) відповідними кислотами, наприклад, неорганічними кислотами, наприклад, галогенводневими кислотами, зокрема, хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, азотною кислотою і фосфорною кислотою; органічними кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, гідроксиоцтовою кислотою, пропановою кислотою, молочною кислотою, піровиноградною кислотою, щавлевою кислотою, малоновою кислотою, бурштиновою кислотою, малеїновою кислотою, фумаровою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, лимонною кислотою, метансульфоновою кислотою, етансульфоновою кислотою, бензолсульфоновою кислотою, п-толуолсульфоновою кислотою, цикламовою кислотою, саліциловою кислотою, п-аміносаліциловою кислотою й памовою кислотою. Сполуки формули (Ia) або (Ib), що містять кислотні протони, можна перетворити у їх терапевтично активні форми нетоксичних аддитивних солей з металами або амінами, шляхом обробки відповідними органічними і неорганічними основами. Фармацевтично прийнятні солі, як зазначено вище або надалі, як передбачають, також включають терапевтично активні форми нетоксичних адитивних солей з металами або амінами (основно-адитивні сольові форми), які здатні утворювати сполуки формули (Ia) або (Ib). Відповідні основно-адитивні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію тощо, солі з органічними основами, наприклад, з первинними, вторинними і третинними аліфатичними і ароматичними амінами, такими як метиламін, етиламін, пропіламін, ізопропіламін, чотири ізомери бутиламіну, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипропіламін, діізопропіламін, ди-н-бутиламін, піролідин, піперидин, морфолін, триметиламін, триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, хінолін і ізохінолін, бензатин, N-метил-D-глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3-пропандіол, гідрабамінові солі і солі з амінокислотами, такими, як наприклад, аргінін, лізин тощо. І навпаки, зазначені кислотно- або основно-адитивні сольові форми можна перетворити у вільні форми шляхом обробки їх відповідною основою або кислотою. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» також включає солі четвертинного амонію (четвертинні аміни), які сполуки формули (Ia) або (Ib) здатні утворювати при взаємодії основного азоту сполуки формули (Ia) або (Ib) та відповідного засобу кватернізації, такого, як наприклад, необов'язково заміщений C1-6-алкілгалогенід, арил-C1-6-алкілгалогенід, C1-6алкілкарбонілгалогенід, арилкарбонілгалогенід, Het-С1-6-алкілгалогенід або Hetкарбонілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Переважно, Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з фуранілу або тієнілу; або біциклічний гетероцикл, обраний з бензофуранілу або бензотієнілу; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл може необов'язково бути заміщеним 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно обраний з групи галогену, алкілу і арилу. Переважно, засіб кватернизації являє собою C1-6-алкілгалогенід. Можна також використовувати інші реагенти, які мають добрі вихідні групи, такі як C1-6-алкілтрифторметансульфонати, C1-6-алкілметансульфонати та C1-6-алкіл-птолуолсульфонати. Четвертинний амін містить позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат, ацетат, трифлат, сульфат, сульфонат. Переважно, протиіон являє собою йод. Обраний протиіон можна вводити, використовуючи іонообмінні смоли. Термін «сольват» включає гідрати і додаткові форми розчинника, які сполуки формули (Ia) або (Ib) здатні утворювати, а також їх солі. Приклади таких форм являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти тощо. Як описано в даній заявці, сполука за винаходом по своїй природі, як передбачають, включає всі свої стереохімічні ізомерні форми. Термін «стереохімічні ізомерні форми», що використовується вище або надалі, визначає всі можливі стереоізомерні форми, які можуть 5 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мати сполуки формули (Ia) і (Ib) та їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі або фізіологічно функціональні похідні. Якщо не зазначено інше, хімічне позначення сполук означає суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм. Зокрема, стереогенні центри можуть мати R- або Sконфігурацію; замісники на двовалентних циклічних (частково) насичених радикалах можуть мати цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що охоплюють подвійні зв'язки, можуть мати при вказаному подвійному зв'язку стереохімію типу Е або Z. Терміни цис, транс, R, S, E і Z добре відомі фахівцеві в даній галузі. Стереохімічно ізомерні форми сполук формули (Ia) і (Ib), як очевидно припускають, входять в об’єм прав даного винаходу. Особливо цікаві ті сполуки формули (Ia) або (Ib), які є стереохімічно чистими. Згідно з положеннями номенклатури CAS, коли в молекулі присутньо два стереогенні центри абсолютно відомої конфігурації, хіральному центру з нижчим рівнем нумерації, як референсному центру, приписують дескриптор R або S (на основі правила послідовності КанаІнгольда-Прелога). Конфігурацію другого стереогенного центру вказують, застосовуючи відносні дескриптори [R*,R*] або [R*,S*], де R* завжди вказують в якості референсного центру та [R*,R*] позначає центри з однією і тією ж хіральністю, а [R*,S*] позначає центри з різною хіральністю. Наприклад, якщо хіральный центр з нижчою нумерацією в молекулі має S-конфігурацію, а другий центр являє собою R-центр, стерео-дескриптор буде визначений як S-[R*,S*]. Якщо застосовують «» і «»: положення замісника з найвищим пріоритетом при асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі, що має найменшу нумерацію в кільці, завжди довільно знаходиться в «»-положенні по середній площині, що визначається кільцевою системою. Положення замісника з найвищим пріоритетом при іншому асиметричному атомі вуглецю в кільцевій системі відносно положення замісника з вищим пріоритетом при референсному атомі позначають як «», якщо він знаходиться з тієї ж сторони по середній площині, що визначається кільцевою системою, або як «», якщо він знаходиться з іншої сторони по середній площині, що визначається кільцевою системою. Коли зазначена конкретна стереоізомерна форма, це означає, що зазначена форма є суттєво вільною, тобто містить менше 50%, переважно, менше 20%, більш переважно, менше 10%, навіть більш переважно, менше 5%, додатково переважно, менше 2% і, найпереважніше, менше 1% іншого ізомеру (одного або більше). Таким чином, коли сполука формули (Ia) або (Ib), наприклад, визначена як (R,S), це означає, що дана сполука суттєво вільна від (S,R) -ізомера. Сполуки обох формул (Ia) і (Ib) і деякі з проміжних сполук обов'язково мають щонайменше два стереогенних центри в своїй структурі, що може дати щонайменше до 4 стереохімічно різних структур. Сполуки обох формул (Ia) і (Ib) можна синтезувати у формі сумішей, зокрема, рацемічних сумішей, енантіомерів, які можна відділяти один від одного, застосовуючи процедури розділення, відомі в даній області. Рацемічні сполуки обох формул (Ia) і (Ib) можна перетворити у відповідні діастереомерні сольові форми по реакції з відповідною хіральною кислотою. Вказані діастереомерні сольові форми потім розділяють, наприклад, селективною або фракційною (дробною) кристалізацією і з них лугом звільняють енантіомери. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук обох формул (Ia) і (Ib) залучає рідинну хроматографію із застосуванням хіральної нерухомої фази. Вказані чисті стереохімічні ізомерні форми можна також отримати з відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що реакція стереоспецифічна. Переважно, якщо потрібний конкретний стереоізомер, вказану сполуку синтезують стереоспецифічними препаративними способами. У цих способах переважно застосовують енантіомерно чисті вихідні матеріали. Таутомерні форми сполук формули (Ia) або (Ib) означають, що вони включають такі сполуки формули (Ia) або (Ib), в яких, наприклад, енольная група перетворюється в кето-группу (кетоенольна таутомерія). Таутомерні форми сполук формули (Ia) і (Ib) або проміжних сполук згідно з даним винаходом вважають такими, що входять в об'єм даного винаходу. N-оксидні форми даних сполук вважають такими, що включають сполуки формули (Ia) або (Ib), в яких один або декілька третинних атомів азоту окислено до так званого N-оксида. Сполуки формули (Ia) і (Ib) можна перетворювати у відповідні N-оксидні форми, слідуючи процедурам, відомим в даній області для перетворення тривалентного азоту в його N-оксидну форму. Вказану реакцію N-окислення можна проводити по реакції вихідного матеріалу формули (Ia) або (Ib) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі, як наприклад, бензолкарбопероксидна кислота або галоген-заміщена бензолкарбопероксидна кислота, наприклад, 3 6 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хлорбензолкарбопероксидна кислота, пероксоалканові кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгідропероксид. Відповідними розчинниками можуть бути, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол тощо, вуглеводні, наприклад, толуол, кетон, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорметан, і суміші таких розчинників. В межах даної заявки сполуку згідно даного винаходу вважають такою, що початково включає всі ізотопні комбінації її хімічних елементів. В межах даної заявки хімічний елемент, зокрема, коли його називають у зв'язку зі сполуками за формулами (Ia) або (Ib), містить всі ізотопи і суміші ізотопів цього елементу, як природних, так і вироблених синтетично, як в природній концентрації, так і в ізотопно-збагаченій формі. Зокрема, коли називають водень, 1 2 3 11 12 13 14 мають на увазі H, H, H та їх суміші; коли називають вуглець, мають на увазі C, C, C, C 13 14 15 та їх суміші; коли називають азот, мають на увазі N, N, N та їх суміші; коли називають 14 15 16 17 18 кисень, мають на увазі О, О, О, О, О та їх суміші; і коли називають фтор, мають на увазі 18 19 F, F та їх суміші. Тому сполука за даним винаходом за своєю природою включає сполуку з одним або більше ізотопами одного або більше елементів та їх суміші, включаючи радіоактивну сполуку, яку також називають радіоактивно міченою сполукою, в якій один або більш нерадіоактивних атомів заміщені одним або більше радіоактивними ізотопами. Під терміном «радіоактивна мічена сполука» розуміють будь-яку сполуку за формулою (Ia) або (Ib), її фармацевтично прийнятну сіль або її N-оксидну форму або її сольват, яка містить щонайменше один радіоактивний атом. Наприклад, сполука може бути міченою радіоактивними ізотопами, що випускають позитрони або гамма-радіацію. Для процедур радіолігандного зв’язування (мембранно-рецепторний 3 125 аналіз), атомом вибору для заміни є H-атом або I-атом. Для візуалізації найбільш часто 11 18 15 13 вживаними радіоактивними ізотопами, що випускають позитрони (PET), є C, F, O і N; їх отримують в прискорювачі, і вони мають періоди напіврозпаду, рівні 20, 100, 2 і 10 хвилин, відповідно. Оскільки періоди напіврозпаду цих радіоактивних ізотопів є такими короткими, застосовувати їх можна лише в установах, які мають прискорювач для їх виробництва, що 18 99m 201 123 обмежує їх застосування. З них найбільш широко застосовують F, Tc, Tl і I. Порядок поводження з цими радіоактивними ізотопами, їх виробництво, виділення і включення в молекулу відомі фахівцеві в даній області. Зокрема, радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю, азоту, сірки, кисню і галогену. Переважно, радіоактивний атом вибирають з групи водню, вуглецю і галогену. 3 11 18 122 123 125 131 75 76 77 Зокрема, радіоактивний ізотоп вибирають з групи H, C, F, I, I, I, I, Br, Br, Br і 82 3 11 18 Br. Переважно, радіоактивний ізотоп вибирають з групи H, C і F. В межах даної заявки алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; у якому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений ціаногрупою, гідроксигрупою, C1-6-алкілоксигрупою або оксогрупою. Переважно, алкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; або являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що маяє від 3 до 6 атомів вуглецю; у якому кожен атом вуглецю може бути необов'язково заміщений гідроксилом або C 1-6алкілоксигрупою. Переважно, алкіл являє собою метил, етил або циклогексилметил, переважніше, метил або етил. Цікавим варіантом алкілу у всіх визначеннях, використаних раніше або надалі в даному документі, є C1-6-алкіл, який являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, такий, як наприклад, метил, етил, пропіл, 2метилетил, пентил, гексил тощо. Переважною підгрупою C 1-6-алкіла є C1-4-алкіл, який являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 4 атомів вуглецю, такий, як наприклад, метил, етил, пропіл, 2-метилетил тощо В межах даної заявки C2-6-алкеніл являє собою прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, який містить подвійний зв'язок, такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл тощо; C2-6-алкініл являє собою прямий або розгалужений вуглеводневий радикал, що має від 2 до 6 атомів вуглецю, містить потрійний зв'язок, такий як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл тощо; C 3-6-циклоалкіл являє собою циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, і є загальним типом радикалу для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу. 7 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В межах даної заявки галогеном є замісник, обраний з групи фтору, хлору, брому і йоду, і галогеналкіл являє собою прямий або розгалужений насичений вуглеводневий радикал, що має від 1 до 6 атомів вуглецю, або циклічний насичений вуглеводневий радикал, що має від 3 до 6 атомів вуглецю, приєднаний до прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого радикала, що має від 1 до 6 атомів вуглецю; у якому один або більше атомів вуглецю заміщені одним або більше атомами галогену. Переважно, галоген являє собою бром, фтор або хлор; зокрема, хлор або бром. Переважно, галогеналкіл являє собою полігалоген-C1-6-алкіл, який визначено як моно- або полігалоген-заміщений C1-6-алкіл, наприклад, метил з одним або більше атомами фтору, наприклад, дифторметил або трифторметил, 1,1-дифторетил тощо. У тому випадку, коли до алкілу або C1-6-алкільної групи в рамках визначення галогеналкілу або полігалоген-C1-6-алкілу приєднано більше за один атом галогену, вони можуть бути однаковими або різними. Перший цікавий варіант здійснення стосується сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому 1 11 R являє собою C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ди-(C1-6алкіл)аміногрупу, аміно-C1-6-алкіл, моноабо ди-(C1-6-алкіл)аміно-C1-6-алкіл, C1-6алкілкарбоніламіно-C1-6-алкіл, амінокарбоніл, моноабо ди-(C1-6-алкіл)амінокарбоніл, 5a 4a 5a 4a 5a 4a арилкарбоніл, R R N-алкіл, R R N-, R R N-C(=О) -; 2 R являє собою водень, C1-6-алкілоксигрупу, арил, арилоксигрупу, гідроксигрупу, меркаптогрупу, C1-6-алкілокси-C1-6-алкиілоксигрупу, C1-6-алкілтіогрупу, моно- або ди-(C1-6алкіл)аміногрупу, пірролідиногрупу або радикал формули у якому Y являє собою CH2, O, S, NH або N-C1-6-алкіл; 3 R являє собою C1-6-алкіл, C3-6-циклоалкіл, арил-C1-6-алкіл, арил-О-C1-6-алкіл, арил-C1-6алкіл-О-C1-6-алкіл, арил, Het, Het-С1-6-алкіл, Het-О-С1-6-алкіл або Het-C1-6-алкіл-О-C1-6-алкіл або 4 5 кожен R і R незалежно являють собою водень, C1-6-алкіл або бензил; або 4 5 R і R спільно і включаючи N, до якого вони приєднані, можуть утворювати радикал, який обрано з групи, що включає піролідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піперидиніл, піридиніл, піперазиніл, імідазолідиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, морфолініл і тіоморфолініл, причому кожен радикал необов'язково заміщений C1-6-алкілом, галогеном, галоген-C1-6-алкілом, гідроксигрупою, C1-6-алкілоксигрупою, аміногрупою, моно- або ди-(C1-6алкіл)аміногрупою, C1-6-алкілтіогрупою, C1-6-алкілокси-C1-6-алкілом, C1-6-алкілтіо-C1-6-алкілом і піримідинілом; 4a 5a R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, який обрано з групи, що включає піролідиногрупу, піперидиногрупу, піперазиногрупу, морфоліногрупу, 4тіоморфоліногрупу, 2,3-дигідроізоіндол-1-іл, тіазолідин-3-іл, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, гексагідро-1Н-азепініл, гексагідро-1Н-1,4-диазепініл, гексагідро-1,4-оксазепініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолін-2-іл, піролініл, піроліл, імідазолідиніл, піразолідиніл, 2-імідазолініл, 2піразолініл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл і триазиніл, причому кожен радикал необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 замісниками і кожен замісник незалежно обраний з групи, що включає C1-6-алкіл, полігалоген-C1-6-алкіл, галоген, арил-C1-6-алкіл, гідроксигрупу, C1-6-алкілоксигрупу, C1-6-алкілокси-C1-6-алкіл, аміногрупу, моноабо ди-(C1-6-алкіл)аміногрупу, C1-6-алкілтіогрупу, C1-6-алкілокси-C1-6-алкіл, C1-6-алкілтіо-C1-6-алкіл, арил, піридил або піримідиніл; 6 1 R являє собою арил або Het; 7 R являє собою водень, галоген, C1-6-алкіл, арил або Het; 8 R являє собою водень або C1-6-алкіл; 9 R являє собою оксогрупу; або 8 9 R і R спільно утворюють радикал -CH=CH-N=; 8 UA 100972 C2 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R являє собою водень або C1-6-алкіл; арил являє собою гомоцикл, обраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил або тетрагідронафтил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно обраний з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або ди-(C1-6-алкіл)аміногрупу, C1-6-алкіл, полігалоген-C1-6-алкіл, C1-6алкілоксигрупу, галоген-C1-6-алкілоксигрупу, карбоксил, C1-6-алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл або моно- або ди-(C1-6-алкіл)амінокарбоніл; 1 арил являє собою гомоцикл, обраний з групи, що включає феніл, нафтил, аценафтил або тетрагідронафтил, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно обраний з групи, що включає гідроксигрупу, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, аміногрупу, моно- або ди-(C1-6-алкіл)аміногрупу, C1-6-алкіл, полігалоген-C1-6-алкіл, C1-6алкілоксигрупу, C1-6-алкілтіогрупу, галоген-C1-6-алкілоксигрупу, карбоксил, C1-6алкілоксикарбоніл, амінокарбоніл, морфолініл, Het або моно- або ди-(C1-6-алкіл)амінокарбоніл; Het являє собою моноциклічний гетероцикл, обраний з групи, що включає Nфеноксипіперидиніл, піперидиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, фураніл, тієніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл; або біциклічний гетероцикл, обраний з групи, що включає хінолініл, хіноксалініл, індоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензизотіазоліл, бензофураніл, бензотієніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл або бензо[1,3]діоксоліл; причому кожен моноциклічний і біциклічний гетероцикл необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками і кожен замісник незалежно обраний з групи, що включає галоген, гідроксигрупу, C 1-6-алкіл або C1-6алкілоксигрупу. Другий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь1 якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R являє 11 собою C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, -C=N-OR , аміногрупу, моно- або ди-(C1-6-алкіл)аміногрупу, аміно-C1-6-алкіл, моно- або ди-(C1-6-алкіл)аміно-C1-6-алкіл, C1-6-алкілкарбоніламіно-C1-6-алкіл, 5a 4a 5a 4a 5a 4a амінокарбоніл, моно- або ди-(C1-6-алкіл) амінокарбоніл, R R N-алкіл, R R N-, R R N-C(=О)-; 1 11 5a 4a 5a 4a конкретно, в якому R являє собою C2-6-алкеніл, C2-6-алкініл, -C=N-OR , R R N-алкіл, R R N-, 5a 4a 1 11 R R N-C(=О)-; навіть конкретніше, в якому R являє собою C2-6-алкеніл або -C=N-OR . Третій цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будьякої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому p рівне 1. Четвертий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх 2 будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R являє собою водень, алкілоксигрупу або алкілтіогрупу, конкретно водень, C 1-6-алкілоксигрупу 2 або C1-6-алкілтіогрупу. Конкретніше, R являє собою C1-6-алкілоксигрупу, переважно, метилоксигрупу. П'ятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь3 якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R являє собою алкіл, арилалкіл, арил, або Het; конкретно C 1-6-алкіл, арилC1-6-алкіл, арил, або Het; конкретніше, C1-6-алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, арил-C1-6-алкіл, в якому арил являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил або Het; навіть конкретніше, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, арил-C1-6-алкіл, в якому арил являє собою необов'язково заміщений феніл або необов'язково заміщений нафтил; в якому необов'язковим замісником є, переважно, 3 галоген, наприклад, хлор. Переважно, R являє собою феніл; нафтил; феніл-C1-6-алкіл або нафтил-C1-6-алкіл. Шостий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будьякої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому q рівне 1, 2 або 3. Переважніше, q дорівнює 1 або 3. Сьомий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь4 якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому кожен R і 5 R незалежно являють собою водень або C1-6-алкіл, конкретно, C1-6-алкіл, конкретніше, метил 4 5 або етил. Переважно R і R являють собою метил. Восьмий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх 4 5 будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють радикал, обраний з групи, що включає піперидиногрупу, піперазиногрупу, морфоліногрупу, імідазоліл, триазоліл, і кожне з вказаних кілець необов'язково заміщене C1-6-алкілом; конкретніше, піперидиногрупа. Дев'ятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх 6 будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R 9 UA 100972 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 являє собою феніл, необов'язково заміщений галогеном, ціаногрупою або C 1-6-алкілоксигрупою; конкретно, феніл, необов'язково заміщений галогеном. Десятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх 7 будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R являє собою водень. Одинадцятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому сполука являє собою сполуку формули (Ia). Дванадцятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому 8 9 сполука являє собою сполуку формули (Ib) і в якому R являє собою водень та R являє собою оксогрупу. Тринадцятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому 8 сполука являє собою сполуку формули (Ib), конкретно, в якому R являє собою алкіл, 1-6 конкретніше, С -алкіл, наприклад, метил. Чотирнадцятий цікавий варіант здійснення відноситься до сполуки формули (Ia) або (Ib) або 1 їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому R розміщено в положенні 6 хінолінового кільця. В межах даної заявки хінолинове кільце сполук формули (Ia) або (Ib) пронумеровано таким чином: Чотирнадцятим цікавим варіантом здійснення є сполука формули (Ia) або (Ib) або їх будьяка підгрупа, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, в якому арил являє собою нафтил або феніл, переважніше, феніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з галогену, наприклад, хлору; ціаногрупи; алкілу, наприклад, метилу; або алкілоксогрупи, наприклад, метилоксогрупи. П'ятнадцятим цікавим варіантом здійснення є застосування сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, для виробництва лікарського засобу для лікування бактерійної інфекції грампозитивної і грамнегативної бактерій, переважно, бактерійної інфекції грампозитивної бактерії. Шістнадцятим цікавим варіантом здійснення є застосування сполуки формули (Ia) або (Ib) або їх будь-якої підгрупи, як вказано вище в даній заявці як цікавий варіант здійснення, для виробництва лікарського засобу для лікування бактерійної інфекції, в якому сполука формули (Ia) або (Ib) має IC90
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюAntibacterial quinoline derivatives
Автори англійськоюGuillemont Jerome Emile Georges, Lancois, David, Francis, Alain, Dorange, Ismet, Andries Koenraad Jozef Lodewij, Koul Anil
Назва патенту російськоюАнтибактериальные производные хинолина
Автори російськоюЖильмон Жером Эмиль Жорж, Ланкуа Давид Франсис Ален, Доранж Исмет, Андриес Конраад Йозеф Лодевийк Марсель, Кул Анил
МПК / Мітки
МПК: C07D 417/04, A61P 31/04, A61K 31/496, C07D 401/04, C07D 413/04, C07D 215/14
Мітки: хіноліну, антибактеріальні, похідні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/56-100972-antibakterialni-pokhidni-khinolinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Антибактеріальні похідні хіноліну</a>
Попередній патент: Харчова композиція
Наступний патент: Спосіб одержання карбонатів металів
Випадковий патент: Барабанний класифікатор