Заміщені інгібітори ацетил-соа карбоксилази

Реферат: Згідно з винаходом запропоновано сполуку формули (І) UA 107753 C2 (12) UA 107753 C2 G R 2 O Формула (І) або її фармацевтично прийнятну соль; де G– R 1 O O N N R N R 3 N 1 N R 3 N або , 1 2 3 R , R і R такі, як тут описано; її фармацевтичні композиції та застосування їх у лікуванні хвороб, станів або розладів, модульованих інгібуванням ферментів ацетил-СоА карбоксилази у тварини. UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Цей винахід стосується заміщених сполук піразолоспірокетону, які діють як інгібітори ацетил-CоA карбоксилази, та їх застосування в лікуванні хвороб, станів або розладів, модифікованих інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази. Ацетил-CоA карбоксилази (ACC) є сімейством ферментів, найдених у найбільшої кількості біотипів та пов'язаних із синтезом жирної кислоти та метаболізмом через каталіз отримання малоніл-CoA з ацетил-CoA. У ссавців ідентифіковано дві ізоформи ферменту ACC. ACC1, який експресовано на високих рівнях у ліпогенних тканинах, як-то жирові тканини та тканина печінки, контролює перший підданий етап у біосинтезі довголанцюгових жирних кислот. Якщо ацетилCoA не карбоксиловано до форми малоніл-CoA, його метаболізовано через цикл Кребса. ACC2, другорядний компонент печінкової ACC, але переважна ізоформа в серцевому та скелетному м'язі, каталізує отримання малоніл-CoA на цитозольній поверхні мітохондрії та регулює стільки жирної кислоти скільки застосовано в β-окисненні інгібуванням карнітин-пальмітоілтрансферази. Отже, постійне застосування інгібітору ACC (ACC-I) збільшенням утилізації жирної кислоти та попередженням збільшень знов у синтезі жирної кислоти також може спорожнювати печінку та запаси тригліцериду жирової тканини (TG) у суб'єктів, які страждають ожирінням, які споживали дієту з високим або низьким умістом жиру, що призводить до селективної втрати жиру організму. Дослідження, проведені Abu-Etheiga, та інші, дозволяють уважати, що ACC2 грає істотну роль у контролюванні окиснення жирної кислоти, та це могло б забезпечити мету лікування проти ожиріння та пов'язаних з ожирінням хвороб, як-то діабет 2 типу. Дивись, Abu-Etheiga, L., та інші, "Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against obesity and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets" PNAS, 100(18) 10207-10212 (2003). Дивись також, Choi, C.S., та інші, "Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity ” PNAS, 104(42) 16480-16485 (2007). Стає яснішим, що накопичення печінкового ліпіду спричиняє резистентність печінки до інсуліну та сприяє патогенезу діабету 2 типу. Salvage, та інші, показали, що ACC1 та ACC2 залучено до регулювання окиснення жиру в гепатоцитах, тоді як ACC1, домінантна ізоформа в печінці щура, є єдиним регулятором синтезу жирної кислоти. Крім того, у цій моделі комбіноване відновлення обох ізоформ є необхідним для значно нижчих рівнів печінкового малоніл-CoA, збільшення окиснення жиру при харчуванні, зменшення накопичення ліпіду та поліпшення дії інсуліну in vivo. Отже, показано, що інгібітори печінкового ACC1 та ACC2 можуть бути корисними в лікуванні хвороби безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD) та печінкової резистентності до інсуліну. Дивись, Savage, D.B., та інші, "Reversal of diet-induced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2" J Clin Invest doi: 10.1172/JCI27300. Дивись також, Oh, W., та інші, "Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 102(5) 1384-1389 (2005). Отже, існує потреба в медикаментах, які містять інгібітори ACC1 та/або ACC2, для лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням хвороб (як-то, NAFLD та діабет 2 типу) інгібуванням синтезу жирної кислоти та збільшенням окиснення жирної кислоти. Перше втілення заявленого винаходу стосується сполук, які мають структуру сполуки формули A формули (I) Формула (I) або її фармацевтично прийнятної солі; де G− або ; 1 2 R − (C1-C6)алкіл або (C3-C7) циклоалкіл; R − індоліл, індоазоліл, піролопіридиніл, 2 піразолопіридиніл, хінолініл або бензоімідазоліл; де кожна група R необов'язково заміщена 4 5 одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, –L-C(O)NR R , –L4 5 3 NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген або (C1-C3)алкіл; L − прямий 1 UA 107753 C2 4 5 10 15 5 зв'язок або – X(C1-C3)алкілен; X − прямий зв'язок, O або S; R та R кожна незалежно є наступним: гідроген, (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, де названий (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл необов'язково заміщений одним − трьома флуоро або (C1-C3)алкоксилами. Друге втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення або її фармацевтично 2 прийнятна сіль, де R − індоліл, індоазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, хінолініл або 4 4 5 бензоімідазоліл, заміщений наступним: ціано, –L-C(O)NR R або –L-NR R . Третє втілення заявленого винаходу − сполука другого втілення або її фармацевтично 2 прийнятна сіль, де R − індоліл, індоазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, хінолініл або 4 5 4 5 бензоімідазоліл, заміщений –L-C(O)NR R або –L-NR R ; та L − прямий зв'язок. 1 Четверте втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де R − ізопропіл, тбутил або біцикл[1.1.1]пентаніл; або її фармацевтично прийнятна соль. П'яте втілення 3 заявленого винаходу − сполука будь-яких попередніх утілень, де R − гідроген; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N N N R3 ; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O N R1 N N R3 ; або її фармацевтично прийнятна соль. 2 Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, де R є H N H N N , 20 , , , N NH , , , , N N H N N N де кожна , група R 2 заміщено або наступним: 2 ціано, , 4 5 –L-C(O)NR R , 4 5 –L-NR R ; або її UA 107753 C2 5 фармацевтично прийнятна соль. 2 Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука або попереднє втілення, де R заміщено наступним: ціано, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)CH2CF3, -OCH2C(O)NH2; -NH2, NHCH3 або –NHC(CH3)3; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, де G − O R1 N N N R3 10 15 1 2 1 2 ; R − (C1-C6)алкіл або (C3-C7) циклоалкіл; R − індоліл, 2 індоазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, хінолініл або бензоімідазоліл, де кожна група R необов'язково заміщена одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, 4 5 4 5 3 -L-C(O)NR R , –L-NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген або (C1-C3)алкіл; 4 5 L − прямий зв'язок або – X(C1-C3)алкілен; X − прямий зв'язок, O або S; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген, (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, де названий (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл необов'язково заміщений одним − трьома флуоро або (C 1-C3)алкоксилами; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, де G − O R1 N N N R3 20 25 ; R − (C1-C6)алкіл або (C3-C7) циклоалкіл; R − індоліл, 2 індоазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, хінолініл або бензоімідазоліл, де кожна група R необов'язково заміщена одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, 4 5 4 5 3 -L-C(O)NR R , –L-NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген; L − прямий 4 5 зв'язок або – X(C1-C3)алкілен; X − прямий зв'язок, O або S; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген, (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, де названий (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл необов'язково заміщений одним − трьома флуоро або (C1-C3)алкоксилами; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, де G − O R1 N N N R3 ; R 1 − (C1-C6)алкіл; , 3 R 2 − , UA 107753 C2 H N H N N , , , , N N N NH , N , або , H N N 2 5 4 5 , де кожна група R заміщена одним замісником, як-то –L-C(O)NR R , -L3 NR R , або (C1-C3)алкоксил; R − гідроген; L − прямий зв'язок або – X(C1-C3)алкілен; X − прямий 4 5 зв'язок, O або S; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген або (C1-C3)алкіл; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, де G − O R1 4 5 N N N N N R3 1 2 ; R − (C1-C6)алкіл; R − , , H N 2 10 4 5 або , де кожна група R заміщена одним замісником, як-то –L-C(O)NR R , 4 5 4 5 –L-NR R , або (C1-C3)алкоксил; L − прямий зв'язок; та R і R − гідрогени; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, де G − O R1 N N R3 N N ; R 1 − (C1-C6)алкіл; R 2 − , або N 2 4 5 , де кожна група R заміщена одним замісником, як-то –L-NR R або (C1 4 UA 107753 C2 4 5 C3)алкоксил; L − прямий зв'язок; та R і R гідрогени; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N N N R3 5 N 1 2 , де R − (C1-C6)алкіл; R − необов'язково заміщена одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, –L4 5 4 5 3 C(O)NR R , -L-NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген або (C1-C3)алкіл; L − 4 5 прямий зв'язок; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген або (C1-C3)алкіл. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N N N R3 10 N 1 2 , де R − (C1-C6)алкіл; R − заміщена одним 3 замісником, вибраним з (C1-C3)алкоксилу; та R − гідроген. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N N N R3 15 N 1 2 , де R − (C1-C6)алкіл; R необов'язково заміщена одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, –L4 5 4 5 3 C(O)NR R , -L-NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген або (C1-C3)алкіл; L − 4 5 прямий зв'язок; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген або (C1-C3)алкіл. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N N N R3 N 1 2 , де R − (C1-C6)алкіл; R заміщена одним 4 5 3 4 5 замісником, вибраним з наступного: -L-NR R ; R − гідроген; L − прямий зв'язок; та кожна R і R − гідроген. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N H N N 20 R3 N 1 2 , де R − (C1-C6)алкіл; R необов'язково заміщена одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, –L4 5 4 5 3 C(O)NR R , -L-NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген або (C1-C3)алкіл; L − 5 UA 107753 C2 4 5 прямий зв'язок; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген або (C1-C3)алкіл. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука першого втілення, де G − O R1 N H N N R3 5 N 1 2 , де R − (C1-C6)алкіл; R заміщена одним 4 5 3 замісником, вибраним з наступного: –L-C(O)NR R ; R − гідроген; L − прямий зв'язок; та кожна 4 5 R і R − гідроген. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука структури або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука структури 10 15 20 25 30 або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука структури або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, вибрана з наступного: 6-[(1-ізопропіл-7оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індол-3-карбоксамід; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1Hіндазол-3-карбоксамід; 6-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-піроло[3,2-b]піридин-3-карбоксамід; 6-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(1ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1Hпіроло[2,3-b]піридин-3-карбоксамід; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індол-2-карбоксамід; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індол-3-карбоксамід; 1'-[(2-аміно-1Hбензімідазол-5-іл)карбоніл]-1-ізопропіл-1,4-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(6H)-он; 5-[(1ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-метил-1Hіндазол-3-карбоксамід; N-етил-5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-(2,2,2-трифлуороетил)-1H-індазол-3карбоксамід; 6-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-1H-індол-2-карбоксамід; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-карбоксамід; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-піроло[2,3-b]піридин-2 6 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксамід; 1-ізопропіл-1'-{[2-(метиламіно)-1H-бензімідазол-5-іл]карбоніл}-1,4дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(6H)-он; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'Hспіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-бензімідазол-2-карбоксамід; 5-[(1-трет-бутил-7оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індазол-3карбоксамід; 5-[(1-трет-бутил-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індазол-3-карбоксамід; 5[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1Hпіроло[2,3-b]піридин-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індол-2-карбоксамід; 5-[(2-третбутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-індол-3карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-1H-індол-2-карбоксамід; 1'-[(2-аміно-1H-бензімідазол-5-іл)карбоніл]-2-трет-бутил2,4-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(6H)-он; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'Hспіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-етил-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-метил-1H-індазол-3карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-N-(2,2,2-трифлуороетил)-1H-індазол-3-карбоксамід; 2-трет-бутил-1'-{[2(метиламіно)-1H-бензімідазол-5-іл]карбоніл}-2,4-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(6H)-он; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1Hпіроло[3,2-b]піридин-3-карбоксамід; 6-[(2'-трет-бутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'Hспіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2'-третбутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'H-спіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1Hіндол-2-карбоксамід; 6-[(2'-трет-бутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'H-спіро[піперидин-4,5'пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1H-індол-3-карбоксамід; 5-[(2'-трет-бутил-7'-оксо-6',7'дигідро-1H, 2'H-спіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1H-індазол-3карбоксамід; 5-[(2'-трет-бутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'H-спіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1H-індол-2-карбоксамід; 5-[(2'-трет-бутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'Hспіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1H-індол-3-карбоксамід; 5-[(2'-третбутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'H-спіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1Hпіроло[2,3-b]піридин-3-карбоксамід; 1-[(2-аміно-1H-бензімідазол-5-іл)карбоніл]-2'-трет-бутил-2'Hспіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-7'(6'H)-он; 2'-трет-бутил-1-{[2-(метиламіно)-1Hбензімідазол-5-іл]карбоніл}-2'H-спіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-7'(6'H)-он; 6-[(2'-третбутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'H-спіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1Hпіроло[3,2-b]піридин-3-карбоксамід; та 5-[(2'-трет-бутил-7'-оксо-6',7'-дигідро-1H, 2'Hспіро[піперидин-4,5'-пірано[3,2-c]піразол]-1-іл)карбоніл]-1H-бензімідазол-2-карбоксамід. або її фармацевтично прийнятна соль. Ще одне втілення заявленого винаходу − сполука, вибрана з наступного: 6-[(2-трет-бутил-7оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-1H-піроло[3,2-b]піридин3-карбонітрил; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-1H-піроло[2,3-b]піридин-3-карбонітрил; 1'-[(2-амінохінолін-6-іл)карбоніл]-2-третбутил-2,4-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(6H)-он; 5-[(1-ізопропіл-7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-метил-1H-індол-3-карбоксамід; 6-[(1-ізопропіл7-оксо-1,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-метил-1H-індол-3карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-N-циклопропіл-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-ізопропіл-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-пропіл1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-(2-метоксиетил)-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-циклобутил-1H-індазол-3карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-N-оксетан-3-іл-1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-циклопропіл-1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-метил1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-етил-1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-(2-метоксиетил)-1H-індазол-3 7 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-N-ізопропіл-1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-пропіл-1H-індазол-3-карбоксамід; 5-[(2-третбутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-циклопропіл1H-індол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-циклобутил-1H-індазол-3-карбоксамід; 6-[(2-трет-бутил-7-оксо2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-оксетан-3-іл-1H-індазол-3карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'іл)карбоніл]-N-(2-метоксиетил)-1H-індол-3-карбоксамід; 5-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-метил-1H-індол-3-карбоксамід; 5[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'-піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-етил1H-індол-3-карбоксамід; та 6-[(2-трет-бутил-7-оксо-2,4,6,7-тетрагідро-1'H-спіро[індазол-5,4'піперидин]-1'-іл)карбоніл]-N-циклопропіл-1H-індол-3-карбоксамід; або її фармацевтично прийнятна соль. Ще один аспект заявленого винаходу − фармацевтична композиція, яка містить кількість сполуки формули (I), яку описано у будь-якому зі втілень; або її фармацевтично прийнятна соль та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій. Переважно композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки заявленого винаходу. Композиція також може містити, принаймні, один додатковий фармацевтичний засіб. Переважні засоби містять антидіабетичні засоби та/або засоби проти ожиріння. Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу − спосіб лікування хвороби, стану, або розладу, опосередкований інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази у ссавця, який охоплює етап застосування до ссавця, переважно до людини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або її фармацевтичної композиції. Хвороби, розлади або стани, опосередковані інгібіторами ацетил-CоA карбоксилази, охоплюють діабет II типу та споріднені з діабетом хвороби, як-то хвороба безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD), печінкова резистентність до інсуліну, гіперглікемія, метаболічний синдром, послаблена толерантність до глюкози, діабетична невропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння, дисліпідемія, гіпертонія, гіперінсулінемія та синдром резистентності до інсуліну. Переважні хвороби, розлади або стани охоплюють наступне: діабет ІІ типу, хвороба безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD), печінкова резистентність до інсуліну, гіперглікемія, послаблена толерантність до глюкози, ожиріння та синдром резистентності до інсуліну. Більш переважними є діабет ІІ типу, хвороба безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD), печінкова резистентність до інсуліну, гіперглікемія та ожиріння. Найбільш переважним є діабет ІІ типу. Переважним утіленням є спосіб лікування (наприклад, затримування розвитку або початку) діабету 2 типу та споріднених із діабетом розладів у тварин, який полягає в застосуванні до тварини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Більш переважним втіленням є спосіб лікування або затримування розвитку, або початку діабету 2 типу та споріднених із діабетом розладів у людини, який полягає в застосуванні до людини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Найбільш переважним втіленням є спосіб лікування або затримування розвитку, або початку діабету 2 типу в людини, який полягає в застосуванні до людини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Ще одним переважним втіленням є спосіб лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням розладів у тварин, який полягає в застосуванні до тварини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Ще одним переважним втіленням є спосіб лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням розладів у людини, який полягає в застосуванні до людини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Ще одним переважним втіленням є спосіб лікування хвороби безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD) або печінкова резистентність до інсуліну у тварин, який полягає в застосуванні до тварини, конкретно людини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі, або композиції. 8 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, ще одним переважним втіленням є спосіб лікування хвороби безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD) або печінкової резистентності до інсуліну в людини, який полягає в застосуванні до людини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтично прийнятної солі або композиції. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати в комбінації з іншими фармацевтичними засобами (зокрема, засобами проти ожиріння та антидіабетичними засобами, описаними тут нижче). Комбіноване лікування можна застосовувати як (a) єдину фармацевтичну композицію яка містить сполуку заявленого винаходу, принаймні, один додатковий описаний тут фармацевтичний засіб та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій; або (b) дві окремі фармацевтичні композиції, які містять (i) першу композицію, яка містить сполуку заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій, та (ii) другу композицію, яка містить, принаймні, один додатковий описаний тут фармацевтичний засіб та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Фармацевтичні композиції можна застосовувати одночасно або послідовно та в будь-якій послідовності. Ще одне втілення − застосування сполуки заявленого винаходу у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетилCоA карбоксилази. Ще одне втілення − застосування сполуки заявленого винаходу у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетилCоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу, споріднені з діабетом розлади, хвороба безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD) або печінкова резистентність до інсуліну. Ще одне втілення − застосування сполуки заявленого винаходу у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетилCоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу. Ще одне втілення − застосування сполуки прикладу 6, 14, або 25 у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу, споріднені з діабетом розлади, хвороба безалкогольного ожиріння печінки (NAFLD) або печінкова резистентність до інсуліну. Ще одне втілення − застосування сполуки прикладу 6, 14, або 25 у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу. Ще одне втілення − застосування сполуки прикладу 6 у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу. Ще одне втілення − застосування сполуки прикладу 14 у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу. Ще одне втілення − застосування сполуки прикладу 25 у виготовленні медикаменту для лікування хвороби, стану або розладу, який модульовано інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилази, де хвороба, стан, або розлад − діабет 2 типу. Вислів "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки заявленого винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, яка: (i) лікує або попереджує конкретну хворобу, стан, або розлад, (ii) пом'якшує, поліпшує або усуває один, або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, або (iii) попереджує або затримує появу одного або більше симптомів описаної тут конкретної хвороби, стану або розладу. Термін "тварина" стосується людей (чоловіка або жінки), супутніх тварин (наприклад, собак, котів та коней), їстівних тварин, тварин зоопарку, морських тварин, птахів та інших подібних видів тварин. "Їстівні тварини" стосуються тварин як джерело їжі, як-то корови, свині, вівці та домашні птахи. Вислів "фармацевтично прийнятний" означає, що речовині або композиції слід бути хімічно та/або токсикологічно сумісними з іншими інгредієнтами, які мають склад, яким лікують ссавця. Терміни "обробка", "лікувати", або "лікування" охоплюють превентивне, тобто, профілактичне та паліативне лікування. Терміни "модульований" або "що модулює", або "модулювати", як тут застосовано, якщо не вказано інакше, стосується інгібування ферментів Ацетил-CоA карбоксилази (ACC) сполуками заявленого винаходу. Терміни "опосередковано" або "що опосередковує" або "опосередковувати", як тут застосовано, якщо не вказано інакше, стосується (i) лікування або попередження конкретної хвороби, стану або розладу, (ii) послаблення, поліпшення або усунення одного або більше 9 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, або (iii) попередження або затримування початку одного або більше симптомів описаної тут конкретної хвороби, стану або розладу інгібуванням ферментів Ацетил-CоA карбоксилаз (ACC). Термін "сполуки заявленого винаходу" (якщо конкретно не ідентифіковано інакше) стосується сполук формули (I) та будь-яких фармацевтично прийнятних солей сполук, а також, усіх стереоізомерів (охоплюючи діастереоізомери та енантіомери), таутомери, конфірмаційні ізомери та мічені ізотопом сполуки. Гідрати та сольвати сполук заявленого винаходу розглянуто в композиціях заявленого винаходу, де сполукає в асоціації з водою або розчинником відповідно. Терміни “(C1-C6)алкіл" та “(C1-C3)алкіл" − групи алкілу із заданою кількістю карбонів, від одного до шести або від одного до трьох карбонів, відповідно, які можуть бути прямоланцюговими або розгалуженими. Наприклад, термін “(C 1-C3)алкіл" має від одного до трьох карбонів та складається з наступного: метил, етил, N-пропіл та ізопропіл. Групи алкоксилу із заданою кількістю карбонів названо аналогічно. Термін “(C1-C3)алкілен" − дворадикальні групи (C1-C3)алкілу, що мають від одного до трьох карбонів, які можуть бути прямоланцюговими або розгалуженими. Типові приклади терміну “(C1-C3)алкілен" охоплюють, але без обмеження, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2(CH3)-, або –CH2CH2CH2-. Термін “(C3-C7)циклоалкіл" означає групу циклоалкілу із трьома до семи атомів карбону, яка складається з наступного: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил, або може бути біциклічною системою, як-то біцикло[1.1.1.]пентаніл. Термін "галоген" означає флуоро, хлоро, бромо або іодо. Термін "чотири − семи-членний гетероцикліл" означає радикал чотири − семи-членного неароматичного гетероциклу. Місцем приєднання може бути атом карбону або атом нітрогену. Приклади цього, але без обмеження, охоплюють оксетаніл, тетрагідрофураніл, морфолініл, азетидиніл, піролодиніл, піперидиніл, піперазиніл та подібне. Терміни індоліл, індоазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, хінолініл або бензоімідазоліл − радикали показаних нижче груп, та місце приєднання − атом карбону цієї групи. . В одному втіленні сполука формули (I) − сполука інгібітору N1 ACC, яка має наступну структуру: Сполуки заявленого винаходу можна синтезувати шляхами синтезу, які добре відомі в рівні хімічної техніки, конкретно − згідно з наданим тут описом. Вихідні матеріали звичайно є в продажу від комерційних джерел, як-то Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або їх легко отримати, застосовуючи способи, добре відомі спеціалісту в рівні техніки (наприклад, способи, звичайно описані в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, охоплюючи доповнення (також через доступну базу даних Beilstein-онлайн)). 10 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Відображені нижче для ілюстрації схеми надають можливі шляхи реакцій синтезу сполук заявленого винаходу а також типових інтермедіатів. Більш детальний опис окремих етапів реакцій дивись нижче в розділі прикладів. Спеціалісту слід розуміти, що інші шляхи синтезу можна застосовувати для отримання сполук винаходу. Хоча конкретні вихідні матеріали та реагенти, які зображено в схемах та обговорено нижче, можна легко замістити іншими вихідними матеріалами та реагентами для отримання різноманітних похідних та/або умов реакції. Крім того, багато сполук, отриманих описаними нижче способами, можна далі модифікувати, зважаючи на це розкриття та застосовуючи звичайні хімічні способи, добре відомі спеціалісту в рівні техніки. При отриманні сполук заявленого винаходу може бути потрібним захист віддаленої функціональності інтермедіатів (наприклад, первинного або вторинного аміну). Потреба щодо такого захисту залежить від природи віддаленої функціональності та умов способів отримання. Придатні захисні групи аміну (NH-Pg) охоплюють ацетил, трифлуороацетил, т-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBz) та 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Подібно "захисні групи гідроксилу" стосуються заміснику гідроксилу, який блокує або захищає функцію гідроксилу. Придатні захисні групи гідроксилу (O-Pg) охоплюють наприклад, аліл, ацетил, силіл, бензил, пара-метоксибензил, тритіл та подібне. Потребу такого захист легко визначить спеціаліст у рівні техніки. Загальний опис захисних груп та їх застосування, дивись в T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Наступні схеми реакції, схеми реакції I − схеми реакції III, надають характерні способи, які застосовують для отримання сполук формули (I). Зрозуміло, що ці схеми реакції можна тлумачити необмеженими способами, та прийнятні варіанти зображених способів можна застосовувати для отримання сполук формули (I). Схема реакції I накреслює загальні способи, які можна було б застосовувати для отримання сполук інгібітору N1 ACC заявленого винаходу, які мають формулу Ia, яка є сполукою формули 1 2 (I), у якій R − (C1-C6)алкіл або (C3-C7)циклоалкіл і R − індоліл, індоазоліл, піролопіридиніл, 2 піразолопіридиніл, хінолініл або бензоімідазоліл, де кожна група R необов'язково заміщена 4 5 одним − двома замісниками, незалежно вибраними з наступного: ціано, –L-C(O)NR R , –L4 5 3 NR R , (C1-C3)алкіл, (C1-C3)алкоксил та галоген; R − гідроген; L − прямий зв'язок або – X(C14 5 C3)алкілен; X − прямий зв'язок, O або S; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген, (C1C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, де названий (C1-C3)алкіл, (C3-C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним − трьома флуоро або (C1-C3)алкоксилами. Схема реакції I Згідно зі схемою I сполуку VIIa можна отримати реакцією сполуки формули VIIIa, де Pg − придатна захисна група аміну, з трис(диметилміно)метаном у придатному розчиннику. Для отримання сполуки формули VIIa реакцію можна робити в придатному розчиннику, як-то толуол, при підвищеній температурі, як-то зворотний холодильник, протягом 1 − 24 год. Сполуку формули VIa можна отримати реакцією сполуки формули VIIa із придатним алкіл- або циклоалкіл-гідразином (R1NHNH2, як-то т-бутилгідразин, ізопропілгідразин або біцикл[1.1.1.]пентанілгідразин), у придатному розчиннику, як-то етанол. Наприклад, сполуку формули VIa можна отримати реакцією VIIa із придатним алкіл-гідразином (R1NHNH2,) необов'язково в присутності основи, як-то калій карбонат ("K2CO3"), в етанолі при дефлегмації для отримання бажаної циклічної сполуки, при температурі, приблизно, 20 °C − 80 °C протягом, приблизно, 2 − 24 год. Сполуку формули Va можна отримати перетворенням сполуки формули VIa до відповідного похідного гідроксиброміду реакцією із придатним реагентом бромування та водою в придатному розчиннику. Наприклад, сполуку формули Va можна отримати реакцією сполуки формули VIa з 11 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 N-бромосукцинімідом (NBS) та водою в тетрагідрофурані при кімнатній температурі протягом 1 год. для отримання відповідного гідрокси-бромо-похідного формули Va. Тоді сполуку формули IVa можна утворити окисненням сполуки формули Va придатним засобом окиснення в придатному розчиннику. Наприклад, сполуку формули Va можна окиснювати обробкою реагентом Джоунса при температурі від 0 °C до кімнатної температури протягом 15 хвил. до 4 год., а потім − екстракційна обробка. Тоді сполуку формули IVa можна дебромувати обробкою водним амоній хлоридом та металом цинком у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран, протягом 15 хвил. до 4 год., типово − при кімнатній температурі. Зі сполуки формули IIIa тоді можна зняти захист для отримання вільного похідного спіропіперидину формули IIa, застосовуючи стандартні способи, які залежать від застосованої захисної групи Pg. Наприклад, якщо Pg − BOC, можна застосовувати для видалення групи BOC звичайні умови зняття захисту в сильній кислоті, як-то 4N хлоридна кислота у діоксані або трифлуорооцтова кислота в придатному розчиннику, як-то дихлорометан. Якщо Pg − Cbz, для зняття захисту можна застосовувати гідрогенизацію через паладій на вугіллі в етанолі або обробку джерелом гідрогену, як-то амоній форміат або 1-метил-1,4-циклогексадієн, у присутності паладію на вугіллі в етанолі або етилацетаті. Тоді похідне спіропіперидину формули IIa можна ацілувати застосуванням стандартних способів для отримання сполуки формули Ia. Тоді, наприклад, сполуку (Ia) можна створити, застосовуючи реакцію сполучення стандартного пептиду з бажаною карбоновою кислотою 2 2 (R CO2H). Наприклад, інтермедіат спіропіперидину (IIa) та карбонову кислоту (R CO2H) можна сполучати створенням активованого естеру карбонової кислоти, як-то зв'язуванням карбонової 2 кислоти (R CO2H) зі сполучувальним реагентом пептидом, як-то O-(7-азобензотриазол-1-іл)-N, N,N",N’-тетраметилураніум гексафлуорофосфат ("HATU") або 1-етил-3-(3. диметиламінопропіл)карбодіімід гідрогенхлорид ("EDC HCl"), у присутності або відсутності активувального засобу, як-то гідроксибензотриазол ("HOBt"), та у присутності придатної основи, як-то N, N-діізопропілетиламін ("DIEA"), триетиламін або N-метилморфолін ("NMM"), у придатному розчиннику, як-то ТГФ та/або ДМФ, диметилацетамід ("DMA") або дихлорометан, і тоді − зв'язування активованого естеру карбонової кислоти з похідним спіропіперидину IIa для створення сполуки формули Ia. Схема реакції I накреслює загальні способи застосування для отримання сполуки інгібітору 1 N2 ACC заявленого винаходу, які мають формулу Ib, у який R − (C1-C6)алкіл або (C32 C7)циклоалкіл, і R − індоліл, індоазоліл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, хінолініл або 2 бензоімідазоліл, де кожна група R необов'язково заміщена одним − двома замісниками, 4 5 4 5 незалежно вибраними з наступного: ціано, –L-C(O)NR R , –L-NR R , (C1-C3)алкіл, (C13 C3)алкоксил та галоген; R − гідроген; L − прямий зв'язок або – X(C1-C3)алкілен; X − прямий 4 5 зв'язок, O або S; та R і R кожна незалежно є наступним: гідроген, (C1-C3)алкіл, (C3C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, де названий (C1-C3)алкіл, (C3C7)циклоалкіл або чотири − семи-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним − трьома флуоро або (C1-C3)алкоксилами. . Схема реакції II 1 45 2 Згідно зі схемою II реакції сполуки формули VIIb із придатним похідним гідразину R -NHNH отримують сполуку формули VIb. Реакцію типово проводять у придатному розчиннику, як-то етанол при підвищеній температурі, як-то 60 °C, під зворотним холодильником протягом, приблизно, 1 − 48 год. для отримання сполуки формули VIb. Якщо похідне гідразину 1 2 застосовано R -NHNH у формі адитивної солі відповідної кислоти, як-то сіль гідрогенхлориду, слід брати до уваги, що утворена сполука формули VIb також може існувати як сіль. Якщо 12 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 сполука формули VIb існує у формі солі, типово її обробляють придатною основою, як-то натрій гідрогенкарбонат, у придатному розчиннику, як-то дихлорометан, протягом від 15 хвил. до 4 год. при температурі навколишнього середовища до перетворення до сполуки формули Vb. Сполуку формули Vb утворено спочатку реакцією фосфорного оксихлориду з диiметилформамідом при 0 °C, тоді − додаванням сполуки формули VIb та циклізацією при підвищеній температурі, як-то 80 °C протягом 1 − 24 год. Тоді сполуку формули Vb перетворюють до відповідного метоксибромо-похідного формули IVb реакцією із придатним засобом бромування та метанолом у придатному розчиннику, як-то тетрагідрофуран. Наприклад, реакцією сполуки Vb з Nбромосукцинімідом у 20 % метанолі/тетрагідрофурані протягом від 30 хвил. до 4 год. при температурі навколишнього середовища можна отримати сполуку формули IVb. Обробка сполуки формули IVb придатною основою, як-то калій т-бутоксид, у придатному розчиннику, якто тетрагідрофуран, протягом 15 хвил. − 2 год., а потім − підкислення придатною кислотою, якто 2N хлоридна кислот, можна отримати сполуку формули IIIb. Зняття захисту сполуки формули 2 IIIb, а потім − сполучення з кислотою R CO2H способом, описаним раніше у схемі реакції I надає сполуку формули Ib. Схема реакції IІІ накреслює загальні способи застосування для отримання сполук інгібітору 1 2 3 N2 ACC заявленого винаходу, які мають формулу Ic, у який R і R є такими як раніше, і R − група алкілу. Схема реакції III Сполуку формули IIIc можна отримати каталізованим паладієм перехресним сполученням броміду формули IVc з алкіл- або алкеніл-трибутилстанатом, як-то метил-три-н-бутилстанат або вініл-три-н-бутилстанат, або аліл-три-н-бутилстанат, або три-алкіл-бороксин, як-то три-метилбороксин або три вініл-бороксин, у присутності паладієвого каталізатору, як-то тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0), або в комбінації попереднього каталізатору та ліганду, якто паладій(II)ацетат та 2-дициклогексилфосфіно-2',6'-диметоксибіфеніл("SPhos"), та в присутності або відсутності основи, як-то калій карбонат, у розчиннику, який містить протон, якто етанол або т-аміловий спирт, або апртонному розчиннику, як-то тетрагідрофуран або диiметилформамід, при температурі, приблизно, 20 °C − 100 °C протягом, приблизно, 2 год. − 18 год. або при температурі, приблизно, 100 °C − 150 °C протягом, приблизно, 5 хвил. − 60 хвил. під мікрохвильовим нагріванням. Якщо алкеніл-триалкілстанат або алкеніл-бороксин 3 застосовували для встановлення групи R , відновлення отриманого олефіну можна досягати гідрогенизацію через паладій на вугіллі в етанолі або обробкою джерелом гідрогену, як-то амоній форміат або 1-метил-1,4-циклогексадієн, у присутності паладію на вугіллі в етанолі або етилацетаті. Тоді зі сполуки формули IIIc можна знімати захист для отримання вільного похідного спіропіперидину формули IIc, застосовуючи стандартні способи, які залежать від захисної групи Pg. Наприклад, якщо Pg − BOC, для видалення групи BOC можна застосовувати звичайні умови зняття захисту в сильній кислоті, як-то 4N хлоридна кислота в діоксані або трифлуорооцтова кислота в придатному розчиннику, як-то дихлорометан. Якщо Pg − Cbz, для зняття захисту можна застосовувати гідрогенизацію на паладії на вугіллі в етанолі або обробкою джерелом гідрогену, як-то амоній форміат або 1-метил-1,4-циклогексадієн у присутності паладію на вугіллі в етанолі або етилацетаті. Тоді похідне спіропіперидину формули IIc можна ацілувати, застосуванням стандартних способів отримання сполуки формули Ic. Наприклад, сполуку Ic тоді можна створювати, 13 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосовуючи стандартну реакцію сполучення пептиду з бажаною карбоновою кислотою 2 2 (R CO2H). Наприклад, спіропіперидин-інтермедіат IIc та карбонову кислоту (R CO2H) можна сполучати створенням активованого естеру карбонової кислоти, як-то зв'язуванням карбонової 2 . кислоти (R CO2H) зі сполучувальним реагентом пептиду, як-то HATU або EDC HCl, у присутності або відсутності активувального засобу, як-то HOBt, та у присутності придатної основи, як-то DIEA, триетиламін або NMM, у придатному розчиннику, як-то ТГФ та/або ДМФ, DMA або дихлорометан, і тоді − зв'язування активованого естеру карбонової кислоти з похідним спіропіперидину IIc для створення сполуки формули Ic. Подібну методологію можна 1 застосовувати для отримування відповідних аналогів N1 (де R є на N1 кільця піразолу краще ніж на N2, як показано в схемі реакції III). Сполуки заявленого винаходу можна виділяти та застосовувати як такі або у формі їх фармацевтично прийнятних солей. Згідно із заявленим винаходом сполуки з множинними основними атомами нітрогену можуть створювати солі зі змінним числом еквівалентів ("екв.") кислоти. Спеціалістам слід розуміти, що всі такі солі є в межах заявленого винаходу. Фармацевтично прийнятні солі, які тут застосовано стосовно сполук заявленого винаходу, охоплюють фармацевтично прийнятні неорганічні та органічні солі сполуки. Ці солі можна отримувати при кінцевому виділенні та очищенні сполуки, або окремою реакцією цієї сполуки із придатною органічною або неорганічною кислотою та виділенням утвореної солі. Типові солі охоплюють, але без обмеження, гідрогенбромід, гідрогенхлорид, гідрогенйодид, сульфат, гідрогенсульфат, нітрат, ацетат, трифлуороацетат, оксалат, бесилат, пальмітат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафлуорофосфат, бензолсульфонат, тозилат, форміат, цитрат, малєат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат та лаурилсульфонат, та подібне. Ці солі також можуть охоплювати катіони, базовані на лужних та лужноземельних металах, як-то натрій, літій, калій, кальцій, магній, та подібне, а також нетоксичний амоній, четвертинний амоній, та катіони аміну, охоплюючи, але без обмеження, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламоній, диметиламоній, триметиламоній, триетиламоній, етиламоній та подібне. Додаткові приклади дивись, наприклад, у Berge, та інші, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Сполуки заявленого винаходу можуть існувати в більше ніж одній кристалічній формі. Поліморфи сполуки формули (I) та їх солі (охоплюючи сольвати та гідрати) складають частину цього винаходу та їх можна отримувати кристалізацією сполуки заявленого винаходу в різних умовах. Наприклад, застосовуючи різні розчинники або суміші різних розчинників для рекристалізації; кристалізація при різних температурах; різні способи охолодження, змінюючи діапазон від дуже швидкого до дуже повільного охолодження протягом кристалізації. Поліморфи також можна отримувати нагріванням або плавленням сполуки заявленого винаходу, а потім поступовим або швидким охолодженням. Присутність поліморфів можна визначати на твердій пробі наступними способами: спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР), інфрачервона (ІЧ) спектроскопія, диференціальна сканувальна калориметрія, рентгенівська дифракція на порошку або такі інші способи. Згідно з винаходом також охоплено мічені ізотопом сполуки, які ідентичні описаним формулою (I), але в природі знайдено явище, що один або більше атомів заміщено атомом, який має атомну масу або масове число відмінне від атомної маси або масового числа. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки винаходу, охоплюють наступні ізотопи: гідроген, 2 3 13 14 15 18 17 35 36 125 129 карбон, нітроген, оксиген, сульфур та флуор, як-то H, H, C, C, N, O, O, S, Cl, I, I, 18 та F, відповідно. Певні мічені ізотопом сполуки заявленого винаходу, наприклад, у які введено 3 14 радіоактивні ізотопи, як-то H та C, є корисними в ліках та/або при розміщенні в субстраті 3 14 тканин для аналізів. Мічені тритієм (тобто, H), та карбоном-14 (тобто, C), ізотопи конкретно є кращими для легшого отримання та визначення. Крім того, заміщення важкими ізотопами, як-то 2 дейтерій (тобто, H), може надавати певні терапевтичні переваги від більшої метаболічної стабільності, наприклад, підвищеного періоду напіввиведення in vivo або знижених потреб дозування та, отже, може бути переважним у деяких обставинах. Мічені ізотопом сполуки заявленого винаходу звичайно можна отримувати застосуванням способів, розкритих у схемах та/або в прикладах нижче, легким заміщенням неміченого ізотопом реагенту на мічений придатним ізотопом реагент. Сполуки заявленого винаходу можуть містити стереогенічні центри. Ці сполуки можуть існувати як суміші енантіомерів або як чисті енантіомери, де сполука містить стереогенічний центр, сполуки можуть розпадатися на чисті енантіомери способами, які відомі спеціалісту в рівні техніки, наприклад, утворенням діастереоізомерних солей, які можна відокремити, наприклад, кристалізацією; утворенням стереоізомерних похідних або комплексів, які можна відокремити, наприклад, наступним: кристалізація, газорідинна або рідинна хроматографія; 14 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 селективна реакція одного енантіомера з конкретним для енантіомеру реагентом, наприклад, ферментативна естерифікація; або газорідинна або рідинна хроматографія у хоральному середовищі, наприклад на хоральній підкладці, наприклад, діоксид силіцію зі зв'язаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Слід розуміти, що там, де бажаний стереоізомер перетворено до ще одної хімічної речовини, одним зі способів відокремлення, описаним вище, подальший етап, крім того, потребує вивільнення бажаної енантіомерної форми. Альтернативно, конкретні стереоізомери можна синтезувати, застосовуючи оптично активний вихідний матеріал, асиметричним синтезом, застосовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або перетворенням одного стереоізомера до іншого асиметричним перетворенням. Сполуки заявленого винаходу можуть існувати в різних стабільних конфірмаційних формах, які можна відокремлювати. Торсіонна асиметрія, обумовлена обмеженою ротацією, приблизно, одного асиметричного зв'язку, наприклад, внаслідок стеричної перешкоди деформації кільця, може дозволяти відокремлення різних конформерів. Сполуки заявленого винаходу, крім того, охоплюють кожний конфірмаційний ізомер сполуки формули (I) та їх суміші. Сполуки заявленого винаходу є корисними для лікування хвороб, станів та/або розладів, модульованих інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилаз (зокрема, ACC1 та ACC2). Ще одне втілення заявленого винаходу − фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Сполуки заявленого винаходу (охоплюючи композиції та застосовані тут способи) також можна застосовувати у виготовленні медикаменту для описаних тут терапевтичних застосувань. Типову композицію отримано змішуванням сполуки заявленого винаходу та носія, розріджувача або наповнювача. Придатні носії, розріджувачі та наповнювачі, добре відомі спеціалісту в рівні техніки, охоплюють матеріали, як-то карбоксигідрати, воски, водорозчинні та/або здатні до набухання полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, вода та подібне. Застосованому конкретному носію, розріджувачу або наповнювачу слід залежати від способів та мети застосування сполуки заявленого винаходу. Вибір розчинників звичайно базовано на розчинниках, відомих спеціалістам у рівні техніки, які безпечні (GRAS) для застосування до ссавця. Взагалі безпечні розчинники є нетоксичними водними розчинниками, як-то вода, та інші нетоксичні розчинники, які є розчинними або здатні до змішування у воді. Придатні водні розчинники охоплюють наступне: вода, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, PEG400, PEG300), т.д. та їх суміші. Композиції також можуть охоплювати один або більше наступного: буфери, засоби стабілізації, поверхнево-активні речовини, засоби зволожування, змащувачі, емульгатори, засоби суспендування, консерванти, антиоксиданти, засоби для непрозорості, ковзні засоби, технологічні додатки, барвники, підсолоджувачі, смакові речовини, ароматизатори та інші відомі додатки для отримання найкращого надання ліків (тобто, сполука заявленого винаходу або їх фармацевтична композиція) або допоміжного засобу у виготовленні фармацевтичного продукту (тобто, для застосування у виготовленні медикаменту). Композиції можна отримувати, застосовуючи звичайні способи розчинення та змішування. Наприклад, масу речовини ліків (тобто, сполуку заявленого винаходу або стабілізовану форму сполуки (наприклад, комплекс із похідним циклодекстрину або іншім відомим засобом комплексоутворення)) розчиняли в придатному розчиннику в присутності одного або більше описаних вище наповнювачів. Швидкість розчинення погано розчинних у воді сполук можна підвищити застосуванням висушеної розпилюванням дисперсії, як-то описано в Takeuchi, H., та інші in "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spraydrying solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); та EP0901786 B1 (US2002/009494), охоплених тут посиланням. Сполуку заявленого винаходу типово сформовано у формах фармацевтичного дозування для отримання легко контрольованого дозування ліків та для надання пацієнту кращого та легкого в застосуванні продукту. Фармацевтичні композиції також охоплюють сольвати та гідрати сполук заявленого винаходу. Термін "сольват" стосується молекулярного комплексу сполуки, зображеного формулою (I) (охоплюючи її фармацевтично прийнятні солі) з одною або більше молекул розчиннику. Такі молекули розчиннику звичайно застосовують у фармацевтичній майстерності, які, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, наступне: вода, етанол, етиленгліколь, та подібне, Термін "гідрат" стосується комплексу, де молекулою розчинника є вода. Сольвати та/або гідрати переважно існують у кристалічній формі. Інші розчинники можна застосовувати як сольвати інтермедіату в отриманні більш бажаних сольватів, як-то метанол, 15 UA 107753 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метил т-бутил-етер, етилацетат, метилацетат, (S)-пропіленгліколь, (R)-пропіленгліколь, 1,4бутин-діол та подібне. Фармацевтичну композицію (або склад) для застосування можна пакувати різними шляхами залежно від способу застосування ліків. Звичайно, виріб для розміщення охоплює контейнер, де розміщено фармацевтичну композицію в придатній формі. Придатні контейнери добре відомі спеціалісту в рівні техніки та охоплюють матеріали, як-то склянки (пластик та скло), пакетисаше, ампули, пластикові пакети, металеві циліндри та подібне. Контейнер також може містить блок, захищений від необережного доступу до вмісту пакування. Крім того, контейнер має на ньому етикетку депонованого, де описано вмісти контейнера. Етикетка також містить придатні застереження. Крім того, згідно із заявленим винаходом надано спосіб лікування хвороб, станів та/або розладів, модульованих інгібуванням ферментів ацетил-CоA карбоксилаз у тварин, який полягає в застосуванні до тварини, яка потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість сполуки заявленого винаходу, та фармацевтично прийнятного наповнювачу, розріджувачу або носія. Спосіб є конкретно корисним для лікування хвороб, станів та/або розладів, яке є ефективним від інгібування ферментів ацетил-CоA карбоксилаз. Один аспект заявленого винаходу − лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням розладів (наприклад, як-то надлишкова маса, приріст ваги, або збереження маси). Ожиріння та надлишкову масу звичайно визначено індексом маси тіла (BMI), який корелює із загальною жировою масою тіла та встановлює відносний ризик хвороби. BMI розраховано 2 масою в кілограмах, розділеною на зріст у метрах у квадраті (кг/м ). Надлишкову маса типово 2 визначають при ВМІ, яке дорівнює 25-29.9 кг/м , та ожиріння типово визначають при BMI, яке 2 дорівнює 30 кг/м . Дивись, наприклад, National Серц, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 984083 (1998). Ще один аспект заявленого винаходу − лікування (наприклад, затримка розвитку або початку) діабету або споріднених з діабетом розладів, охоплюючи наступне: діабет типу 1 (залежний від інсуліну цукровий діабет, також залежний від інсуліну "IDDM") та діабет типу 2 (незалежний від інсуліну цукровий діабет, також залежний від інсуліну "NIDDM"), послаблена толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та діабетичні ускладнення (як-то атеросклероз, коронарна хвороба серця, інсульт, периферійна васкулярна хвороба, нефропатія, гіпертонія, нейропатія та ретинопатія). Згідно із ще одним аспектом заявленого винаходу − лікування співзахворювань щодо ожиріння, як-то метаболічний синдром. Метаболічний синдром охоплює хвороби, стани або розлади, як-то дисліпідемія, гіпертонія, резистентність до інсуліну, діабет (наприклад, діабет 2 типу), коронарна хвороба серця та серцева недостатність. Конкретнішу інформацію щодо метаболічного синдрому, дивись, наприклад, у Zimmet, P.Z., та інші, "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth – Where Does the International Diabetes Federation Stand?,” Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); та Alberti, K.G., та інші, "The Metabolic Syndrome – A New Worldwide Definition, ” Lancet, 366, 1059-62 (2005). Переважно, застосування сполук заявленого винаходу надає статистично важливе (p