N1-піразолспірокетони як інгібітори ацетил-соа-карбоксилаз

Реферат: Винахід стосується сполуки формули (І) UA 102336 C2 (12) UA 102336 C2 R 1 N O R 3 R 3 N R 2 R N 4 O (I) 1 2 3 4 або фармацевтично прийнятної солі сполуки, де R , R , R і R є такими, як описано в даному документі; її фармацевтичних композицій; та їх застосування в лікуванні захворювань, станів або розладів, модульованих інгібуванням ферменту(ів) ацетил-СоА карбоксилази у тварин. R1 N N R2 O R3 R3 R4 N O UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується заміщених піразолспірокетонних сполук, які діють як інгібітори ацетил-CoA карбоксилаз(и) та їх застосування в лікуванні захворювань, станів та розладів, модульованих інгібуванням ацетил-CoA карбоксилаз(и). РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Ацетил-CoA карбоксилази (ACC) є родиною ензимів, що зустріаються в більшості видів та пов'язаних з синтезом і метаболізмом жирних кислот через каталіз утворення малоніл-CoA з ацетил-CoA. У ссавців було ідентифіковано дві ізоформи АСС. ACC1, який експресується при високих рівнях в гіпогенних тканинах, таких, як жирова тканина та печінка, контролює першу комітовану стадію в біосинтезі довголанцюгових жирних кислот. Якщо ацетил-CoA не карбоксилюється з утворенням малоніл-CoA, він метаболізується через цикл Кребса. ACC2, мінорний компонент печінкових ACC, але предомінантна ізоформа в серці та скелетних м'язах, каталізує утворення малоніл-CoA на поверхні цитозолю мітохондрій та, інгібуванням карнітинпальмітоїл трансферази, регулює кількість утилізації жирних кислот β-окисненням. Так, завдяки підвищенню утилізації жирних кислот та синтезу їх заново, хронічне введення ACC інгібітора (ACC-I) може також очистити печінку та запаси тригліцеридів (TG) жирової тканини у суб'єктів з ожирінням, які дотримуються високо- або низько жирової дієти, призводить до селективної втрати тілесного жиру. Дослідження, проведені Abu-Etheiga, L., et al., наводять на думку, що ACC2 відіграють суттєву роль в контролюванні окиснення жирних кислот та, внаслідок цього, забезпечували б досягнення цілі в лікуванні від ожиріння та пов'язаних з ожирінням захворювань, таких, як діабет другого типу. Дивись Abu-Etheiga, L., et al., "Acetyl-CoA carboxylase 2 mutant mice are protected against ожиріння and diabetes induced by high-fat/high-carbohydrate diets" PNAS, 100(18) 1020710212 (2003). Дивись також Choi, C.S., et al., "Continuous fat oxidation in acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice increases total energy expenditure, reduces fat mass, and improves insulin sensitivity" PNAS, 104(42) 16480-16485 (2007). Стає все більш ясним, що печінкове накопичення ліпідів викликається печінковою резистентністю до інсуліну та робить внесок в патогенез діабету другого типу. Salvage, et al., показали, що обидва ACC1 та ACC2 приймають участь в регулюванні окиснення жирних кислот в гепатоцитах, при цьому ACC1, домінантна ізоформа в печінці щурів, є єдиним регулятором синтезу жирних кислот. До того ж, в їх моделі, комбіноване відновлення обох ізоформ потребує значно нижчих рівнів печінкових малоніл-CoA, підвищує окиснення жиру в стані споживання, знижує накопичення ліпідів та покращує дію інсуліну in vivo. Так, було показано, що печінкові інгібітори ACC1 та ACC2 можуть бути корисні в лікуванні неалкогольної жирової хвороби печінки (NAFLD) та печінкової резистентності до інсуліну. Дивись Savage, D.B., et al., "Reversal of dietinduced hepatic steatosis and hepatic insulin resistance by antisense oligonucleotide inhibitors of acetyl-CoA carboxylases 1 and 2" J Clin Invest doi: 10.1172/JCI27300 Дивись також Oh, W., et al., "Glucose and fat metabolism in adipose tissue of acetyl-CoA carboxylase 2 knockout mice" PNAS, 102(5) 1384-1389 (2005). Таким чином, існує потреба в лікарських засобах, що містять інгібітори ACC1 та/або ACC2, для лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням захворювань (таких як NAFLD та діабет другого типу) шляхом інгібування синтезу жирних кислот та шляхом підвищення окиснення жирних кислот. СУТЬ ВИНАХІДУ Даний винахід стосується сполук, що мають структуру формули (I) R1 N N R2 O R3 R3 R4 N O 50 (I) 1 де R є (C1-C6)алкілом, (C3-C7)циклоалкілом, тетрагідрофуранілом або оксетанілом; де згаданий (C1-C6)алкіл є необов'зково заміщеним від 1 до 2 замісниками, незалежно вибраними з (C1-C3)алкокси; гідрокси, галогену, фенілу, тетрагідрофуранілу або оксетанілу; 2 R є гідрогеном, галогеном, (C1-C3)алкілом, ціано або –C(=NH)(OCH3); 3 R є незалежно гідрогеном або (C1-C3)алкілом; 4 R є (C6-C10)арилом, 5-12-членним гетероарилом або 8-12-членним конденсованим 1 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклоарилом; де кожний згаданий (C6-C10)арил, 5-12-членний гетероарил або 8-12членний конденсований гетероциклоарил є необов'зково заміщеним від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з (C1-C3)алкілу, (C1-C3)алкокси, галогену, аміно, (C1C3)алкіламіно, ді(C1-C3)алкіламіно, гідрокси, ціано, амідо, фенілу, 5-6-членного гетероарилу або 5-6-членного гетероциклілу; або їх фармацевтично прийнятні солі. 4 Переважним втіленням даного винаходу є сполуки формули (I) де R є (C6-C10)арилом вибраним з фенілу або нафтилу; 5-12-членним гетероарилом вибраним з піридинілу, піразолілу, піримідинілу, триазолілу, індолізинілу, індазолілу, піроло[2,3-b]піридинілу, піроло[3,2b]піридинілу, піроло[1,2-a]піразинілу, імідазо[1,2-a]піридинілу, імідазо[1,5-a]піридинілу, бенз[d]імідазоліл, піразоло[3,4-b]піридинілу, піразоло[4,3-b]піридинілу, піразоло[1,5a]піримідинілу, бенз[d]імідазол-2-онілу, 1,6-нафтирідинілу, хіноксалінилу, хінолін-4-онілу або ізохінолін-1-онілу; або 8-12-членним конденсованим гетероциклоарилом вибраним з 3,44 дигідрохінолін-2-онілу або індолін-2-онілу; де кожна R група є необов'зково заміщеною від одого до чотирьох замісниками, незалежно вибраними з (C 1-C3)алкілу, (C1-C3)алкокси, галогену, аміно, (C1-C3)алкіламіно, ді(C1-C3)алкіламіно, гідрокси, ціано, амідо, фенілу, 5-6-членного гетероарилу або 5-6-членного гетероциклілу; або їх фармацевтично прийнятні солі. 1 Іншим переважним втіленням даного винаходу є сполука Формули (I) де R є (C1-C6)алкілом, 2 (C3-C7)циклоалкілом, або тетрагідрофуранілом; та R є гідрогеном або метилом; або їх фармацевтично прийнятні солі. Ще іншим переважним втіленням даного винаходу є сполука 1 4 формули (I) де R є етилом, ізопропілом або т-бутилом; та R є фенілом, піразолілом, імідазолом, триазолілом, піридинілом, піримідинілом, індолілом, бензопіразинілом, бензімідазолілом, бензімідазолoнілом, піролпіридинілом, піролпіримідинілом, піразолпіридинілом, піразолпіримідинілом, індазолілом, індолінонілом, нафтирідинілом, хінолінілом, хінолінонілом, дигідрохінолінонілом, оксодигідрохінолінонілом, ізохінолінілом, ізохінолінонілом, дигідроізохінонілом або оксодигідроізохінонілом, кожний з яких є необов'зково заміщеним від одного до трьох замісниками, незалежно вибраними з флуору, хлору, метилу, аміно, метиламіно, диметиламіно, амідо, ціано, феніл, імідазолілу, піразолілу, триазолілу, піридинілу або морфолінилу; або їх фармацевтично прийнятні солі. Наступним переважним 1 2 втіленням даного винаходу є сполука формули (I) де R є ізопропілом або т-бутилом; R є 3 гідрогеном; та кожний R є гідрогеном; або їх фармацевтично прийнятні солі. Ще іншим 4 переважним втіленням даного винаходу є сполука формули (I) де R є індазолілом, бензімідазолілом, 1-оксо-1,2-дигідроізохінолінілом, 1H-пірол[3,2-b]піридинілом, 2-оксо-2,3дигідро-1H-бенз[d]імідазолілом, 1H-піразолілфенілом, 1H-піразолілпіридинілом або 1Hімідазолілфеніл; кожний з яких є необов'зково заміщеним від одного до двох метилом, хлором або флуором; або їх фармацевтично прийнятні солі. Іншим переважним втіленням даного винаходу є сполука, вибрана з 1-ізопропіл-1'-(1-оксо1,2-дигідроізохінолін-6-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-ізопропіл1'-(1H-пірол[3,2-b]піридин-6-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-(третбутил)-1'-(2-метил-3H-бенз[d]імідазол-5-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)он; 1-(трет-бутил)-1'-(1H-пірол[3,2-b]піридин-6-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'піперидин]-7(1H)-он; 1-(трет-бутил)-1'-(1H-індазол-5-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'піперидин]-7(1H)-он; 1-(трет-бутил)-1'-(2-оксо-2,3-дигідро-1H-бенз[d]імідазол-5-карбоніл)-4,6дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-ізопропіл-1'-(2-оксо-2,3-дигідро-1Hбенз[d]імідазол-5-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1'-(7-флуор-1Hіндазол-5-карбоніл)-1-ізопропіл-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-ізопропіл-1'(1-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1H-бенз[d]імідазол-5-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'піперидин]-7(1H)-он; 1'-(7-хлор-2-метил-3H-бенз[d]імідазол-5-карбоніл)-1-ізопропіл-4,6дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1'-(1H-індазол-6-карбоніл)-1-ізопропіл-4,6дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-ізопропіл-1'-(3-(1H-піразол-4-іл)бензоїл)-4,6дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-ізопропіл-1'-(2-метил-1H-бенз[d]імідазол-5карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1'-(1H-індазол-5-карбоніл)-1ізопропіл-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1'-(1H-індазол-5-карбоніл)-1ізопропіл-3-метил-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-(трет-бутил)-1'-(2-(1Hпіразол-3-іл)піридин-4-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1-(третбутил)-1'-(3-(1H-піразол-3-іл)бензоїл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)-он; 1ізопропіл-1'-(1H-пірол[3,2-b]піридин-2-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)он; 1-(трет-бутил)-1'-(4-(1H-імідазол-2-іл)бензоїл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)он; 1-(трет-бутил)-1'-(3-(1H-імідазол-2-іл)бензоїл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)он; або 1-(трет-бутил)-1'-(1H-індазол-6-карбоніл)-4,6-дигідроспіро[індазол-5,4'-піперидин]-7(1H)он; або їх фармацевтично прийнятні солі. 2 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Іншим аспектом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить кількість сполуки формули (I) як описано в будь-якому з втілень; або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Переважно, композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль. Композиція, крім того, може містити щонайменше один додатковий фармацевтичний агент. Переважні агенти включають анти-діабетичні агенти та/або агенти проти ожиріння (описані в даному документі нижче). Ще іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування захворювання, стану або розладу, опосередкований інгібуванням ферменту(ів) ацетил-CoA карбоксилази у ссавця, що включає стадію введення ссавцю, переважно людині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, або її фармацевтичної композиції. Захворювання, розлади або стани опосередковані інгібіторами ацетил-CoA карбоксилаз включають діабет типу II та пов'язані з діабетом захворювання, такі як неалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD), печінкова резистентність до інсуліну, гіперглікемія, метаболічний синдром, порушення толерантності до глюкози, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння, дисліпідемія, гіпертонія, гіперінсулінемія та синдром резистентності до інсуліну. Переважні захворювання, розлади або стани включають діабет типу II, неалкогольну жирову хворобу печінки (NAFLD), печінкову резистентність до інсуліну, гіперглікемію, порушення толерантності до глюкози, ожиріння та синдром резистентності до інсуліну. Більш переважними є діабет типу II, неалкогольна жирова хвороба печінки (NAFLD), печінкова резистентність до інсуліну, гіперглікемія та ожиріння. Найбільш переважним є діабет типу II. Переважним втіленням є спосіб лікування (наприклад, затримка розвитку або появи симптомів) діабету типу ІІ та пов'язаних з діабетом захворювань у тварин, що включає стадію введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або її композиції. Іншим переважним втіленням є спосіб лікування ожиріння та пов'язаних з ожирінням розладів у тварин, що включає стадію введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або її композиції. Ще іншим переважним втіленням є спосіб лікування неалкогольної жирової хвороби печінки (NAFLD) або печінкової резистентності до інсуліну у тварин, що включає стадію введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі або її композиції. Сполуки за даним винаходом можуть вводити в поєднанні з іншими фармацевтичними агентами (зокрема, агенти проти ожиріння та проти діабетичні агенти, описані в даному документі нижче). Комбіновану терапію можуть проводити як (a) однією фармацевтичною композицією, яка містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, описаний в данному документі та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій; або (b) двома окремими фармацевтичними композиціями, що містять (i) першу композицію, яка містить сполуку за даним винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій, та (ii) другу композицію, яка містить щонайменше один додатковий фармацевтичний агент, описаний в даному документі та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Фармацевтичні композиції можуть вводити одночасно або послідовно та в будь-якому порядку. SEQ. ID NO. 1 передбачає послідовність рекомбінантного ACC1 людини (SEQ. ID NO. 1), який можуть застосовувати в Transcreener in vitro дослідженні. SEQ. ID NO. 2 передбачає послідовність рекомбінантного ACC2 людини (SEQ. ID NO. 2), який можуть застосовувати в Transcreener in vitro дослідженні. Детальний опис ВИНАХІДу Визначення Вираз "терапевтично ефективна кільцість" означає кількість сполуки за даним винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, що: (i) лікує або попереджує конкретне захворювання, стан або розлад, (ii) послаблює, покращує або усуває один або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попереджає або затримує появу одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі. Термін "тварина" стосується людей (чоловічої або жіночої статі), домашніх тварин (наприклад, собак, котів та коней), тварин, що є джерелом харчування, тварин зоопарку, 3 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 морських тварин, птахів та інших подібних видів тварин. "Істивні тварини" стосується тварин, що є джерелом харчування, таких ях корови, свині, вівці та свійські птиця. Вираз "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинна бути хімічно та/або токсикологічно сумісною з іншими інгредієнтами, що містить композиція, та/або до ссавців, яких ними будуть лікувати. Терміни "лікуючий", "лікувати" або "лікування" означає як попереджувальне, тобто профілактичне, так і паліативне лікування. Терміни "модульований", або "модудюючий", або "модулювати", як використано в даному документі, якщо не вказано інше, стосується інгібування ферменту(ів) ацетил-CoA карбоксилаз (ACC) сполукою за даним винаходом. Терміни "опосередкований", або "опосередковуючий", або "опосередковувати", як використано в даному документі, якщо не вказано інше, стосується (i) лікування або попередження конкретного захворювання, стану або розладу, (ii) послаблення, покращення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попередження або затримка появи одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі, інгібуванням ферменту(ів) ацетил-CoA карбоксилази (ACC). Термін "сполуки за даним винаходом" (якщо спеціально не вказано інше) стосується сполуки формули (I) та будь-яких фармацевтично прийнятних солей сполук, а також всіх стереоізомерів (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомери, конформаційні ізомери и ізотопно мічені сполуки. Гідрати та сольвати сполуки за даним винаходом вважають композиціями за даним винаходом, де сполука є асоційованою з водою або розчинником, відповідно. Терміни “(C1-C6)алкіл" та “(C1-C3)алкіл" є алкільними групами з вказаною кількістю атомів карбонів, від одного до шести або від одного до трьох атомів карбонів, відповідно, який може бути або лінійним або розгалуженим. Наприклад, термін “(C1-C3)алкіл" означає алкіл, що має від одного до трьох атомів карбону, та включає метил, етил, н-пропіл та ізопропіл. Термін “(C3-C7)циклоалкіл" означає циклоалкільну групу від трьох до семи атомів карбону та складається з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу. Термін "галоген" означає флуор, хлор, бром або йод. Термін “(C6-C10)арил" означає ароматичну карбоциклічну групу, що містить від шести до десяти атомів карбону, таку як феніл або нафтил. Термін "5-12-членний гетероарил" означає від п'яти до дванадцяти-членну ароматичну групу, яка містить щонайменше один гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру. Як використано в даному документі місцем приєднання "5-12-членної гетероарильної" групаи є атом карбону такої групи. "5-12-Членна гетероарильна" група може бути або моноциклічною або біциклічною. Переважні втілення моноциклічних гетероариломів включають, але не обмежуються цим, піразоліл, імідазоліл, триазоліл, піридиніл та піримідиніл. Переважні втілення біциклічних гетероариломів включають, але не обмежуються цим, радикали наступних кільцевих систем: 4 UA 102336 C2 5 Термін "8-12-членний конденсований гетероциклоарил" означає 8-12-членну кільцеву систему, в якій неароматичне гетероциклічне кільце є конденсованим з арильним кільцем. Як використано в даному документі місцем приєднання "8-12-членної конденсованої гетероциклоарильної" групи є атом карбону такої групи. Переважнн втілення включає радикали кільцевих систем, такі як: 10 15 Сполуки за даним винаходом можуть бути синтезовані синтетичними шляхами, що включають процеси аналогічні тим, що добре відомі в хімічній галузі з рівня техніки, особливо в світлі опису, що міститься в даному документі. Вихідні матеріали, як правило, є доступними з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або їх легко одержати, використовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки (наприклад, одержані за способами в цілому описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи додатки (також доступні з 5 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 онлайн бази данних Beilstein)). Для ілюстрації результатів, зображені нижче схеми реакцій передбачають потенційні шляхи синтезу сполук за даним винаходом, а також ключові проміжні сполуки. Для більш детального опису окремих стадій реакцій, довись розділ Приклади нижче. Такі кваліфіковані фахівці в даній галузі розумітимуть, що інші синтетичні шляхи можуть використовувати для синтезу сполук за винаходом. Хоча конкретні вихідні речовини та реагенти зображені на схемах та обговорюються нижче, інші вихідні речовини та реагенти можуть легко заміняти зазначені для забезпечення різноманітності похідних та/або умов реакції. До того ж, багато сполук, одержаних способами, що описані нижче, далі можуть бути модифікованими в світлі цього розкриття, використовуючи традиційну хімію, добре відому кваліфікованому фахівцю з рівня техніки. При одержанні сполук за даним винаходом може бути необхідний захист віддаленої функціональності (наприклад, первинний або вторинний амін) проміжних сполук. Необхідність такого захисту буде варіювати в залежності від природи віддаленої функціональності та умов способів одержання. Прийнятні аміно-захісні групи (NH-Pg) включають ацетил, трифлуорацетил, трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBz) та 9флуоренілметиленілоксикарбоніл (Fmoc). Аналогічним чином, "гідрокси-захисна група" стосується замісника гідроксигрупи, що блокує або захищає гідрокси функціональність. Прийнятні гідроксил-захисні групи (O-Pg) включають, наприклад, аліл, ацетил, силіл, бензил, пара-метоксибензил, тритил, тощо. Необхідність такого захисту легко визначається кваліфікованим фахівцем з рівня техніки. Для загального опису захисних груп та їх застосування, дивись T. W. Greene, Protective Групаs in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Наступні схеми реакції, зі схеми реакції I по схему реакції IV передбачають відповідні методики, що використовують для одержання сполуки Формули (I). Слід розуміти, що ці схеми реакції слід розцінювати не обмежуючись способом, та що обгрунтовані зміни зображених способів можуть використовувати для одержання сполук формули (I). Схема реакції I зображує загальні методики, що могли б використовувати для одержання 2 сполук за даним винаходом, які мають формулу (Ia), які є сполуками формули (I), де R та кожен 3 R є гідрогеном. Захищена спіропіперидинова похідна (VIIIa) може бути утворена шляхом обробки відповідно захищеного піперидинового альдегіду (Xa) метилвініл кетоном (IXa). Група Pg представляє собою відповідну захисну групу аміна та є, переважно, N-третбутоксикарбонілом (BOC) або карбобензилокси (Cbz). Дану реакцію можуть проводити в присутності етанольного калію гідроксиду відповідно до методики, аналогічна якої описана Roy, S. et al., Chem. Eur. J. 2006, 12, 3777-3788 на 3786. Альтернативно, реакцію можуть проводити в присутності пара-толуолсульфонової кислоти (pTSA) в бензолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, щоб одержати бажаний продукт (VIIIa). Схема реакції I KOH, EtOH (Xa) (IXa) толуол або pTSA, бензол кип'ятіння (VIIIa) зі зворотним холодильником (VIIa) AcOH, EtOH N-БС, Н 2О ТГФ (VIa) (IVa) (Va) Zn, AcOH або Zn/NH 4Cl(вод.) зняття захисту R 4C(O)Lg (IIIa) (IIa) (Ia) 6 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спіропіперидинову похідну (VIIIa) далі можуть піддавати реакції з трис-(N, Nдиметиламіно)метаном в толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, щоб одержати енамін-функціоналізовану спіропіперидинову похідну (VIIa). Альтернативно, енамін (VIIa) можуть одержувати реакцією спіропіперидину (VIIIa) з N, N-диметилформамідом диметилацеталем, як розчинником, при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Дана реакція також може перебігати в спиртовому розчиннику, такому як 2-пропанол, ароматичному гідрогенкарбоновому розчиннику, такому як толуол, або полярному апротонному розчиннику, такому як N, N-диметилформамід. Додатково, дану реакцію можуть каталізувати додаванням 4толуолсульфонової кислоти, трис(диметиламіно)метану, або різних основ, таких як літію гіцдроксид, ДБУ та N, N-діізопропілетиламін. Дане перетворення також можуть виконувати з, або шляхом реакції з, трет-бутокси-біс(диметиламіно)метаном в толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником. 1 2 Далі сполуку (VIIa) піддають реакції з відповідною гідразиновою похідною R NHNH в присутності оцтової кислоти в етанолі або толуолі при кип'ятінні зі зворотним холодильником, щоб одержати бажану циклізовану сполуку формули (VIa) (дивись Murali Dhar, T.G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 5019-5024 at 5020). Сполуку формули (VIa) далі може бути оброблена N-бромсукцинімідом (N-БС) в присутності води в ТГФ, щоб одержати відповідну бром-гідроксипохідну формули (Va). Далі бром-гідрокси-похідну (Va) окиснюють реагентом Джонса за способом аналогічним тому, що представлений в Wolinsky, J. et al., J. Org. Chem. 1978, 43(5), 875-881 на 876, 879, щоб одержати α-бром-кето-похідну формули (IVa). Альтернативно, окиснення (Va) можуть виконувати with каталітичним тетрапропіламонієм перрутенатом та Nметилморфолін N-оксидом. Сполука формули (IVa) далі може бути дебромована, використовуючи традиційні способи, такі як обробка цинком та оцтовою кислотою або, альтернативно, цинком в присутності водного хлориду амонію в тетрагідрофурані, щоб одержати сполуку формули (IIIa). Далі зі сполуки формули (IIIa) може бути знятий захист для одержання вільної спіропіперидинової похідної формули (IIa), використовуючи стандартні способи, які залежать від того, яку захисну групу Pg використовували. Наприклад, коли Pg представляє собою третбутилоксикарбоніл (BOC), то можуть бути використані стандартні умови зняття захисту сильною кислотою, такою як 4N гідрогенхлоридна кислота, в діоксані або трифлуороцтовій кислоті у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, щоб видалити BOC групу. Коли Pg представляє собою карбобензилокси (Cbz), то для проведення зняття захисту можуть застосувати гідрогенізацію над паладієм на вугіллі в етанолі або обробкою воднем з джерела, такого як форміат амонію або 1-метил-1,4-циклогексадієн, в присутності паладію на вугіллі в етанолі або етилацетаті. Похідну спіропіперидину формули (IIa) далі можуть ацилювати, застосовуючи стандартні способи, щоб одержати сполуку формули (Ia). Наприклад, сполука (Ia) потім може утворюватися, використовуючи стандартну реакцію пептидного сполучення з бажаною 4 карбоновою кислотою (R CO2H). Наприклад, проміжна сполука спіропіперидину (IIa) та 4 карбонова кислота (R CO2H) можуть бути сполучені з утворенням активованого естеру 4 карбонової кислоти, таким як шляхом взаємодії карбонової кислоти (R CO2H) з реагентом пептидного сполучення, таким як O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N’-тетраметилуронію гексафлуорфосфат (HATU) або 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду гідрохлорид . (EDC HCl), в присутності або за відсутністю активуючого агенту, такого як гідроксибензотриазол (HOBt) та в присутності прийнятної основи, такої як N, N-діізопропілетиламін (ДІПЕА), триетиламін або N-метилморфолін (NMM), в прийнятному розчиннику, такому як ТГФ та/або ДМФ, диметилacetamide (ДMA) або дихлорметані, та далі взаємодією активованого естеру карбонової кислоти з похідною спіропіперидину (IIa), щоб утворити сполуку формули (Ia). Альтернативно, сполуки формули (Ia) можуть утворюватися спочатку перетворенням 4 4 карбонової кислоти (R CO2H) до хлорангідриду кислоти (R COCl), так як шляхом реакції з тіонилхлоридом, та потім реакцією хлорангідриду кислоти з похідною спіропіперидину (IIa) в присутності відповідної основи, такої як триетиламін, у відповідному розчиннику, такому як дихлорметан, щоб одержати сполуку формули (Ia). Ще інший альтернативний спосіб включає 4 обробку карбонової кислоти (R CO2H) 2-хлор-4,6-диметокситриазином в присутності прийнятної основи, такої як N-метилморфолін, в прийнятному розчиннику, такому як ТГФ та/або ДМФ. До активованого естоеру додають розчин похідної спіропіперидину (IIa) та основу, таку як Nметилморфолін, в прийнятному розчиннику, такому як ТГФ та/або ДМФ, які потім дають сполуку формули (Ia). Схема реакції II передбачає альтернативний синтез сполуки формули (Ia), виходячи з 7 UA 102336 C2 5 проміжної сполуки формули (VIa). Сполуку формули (VIa) обробляють N-бромсукцинімідом (NБС) в присутності метанолу в ТГФ, або переважно в метанолі, (Nishimura, T. et al. Org. Lett. 2008, 10(18), 4057-4060 на 4059), щоб одержати метоксибром похідну спіропіперидину формули (Vb). Основа, що спричиняє виділення сполуки формули (Vb) при обробці сильною основою, такою як калію трет-бутоксид, в ТГФ, дає сполуку формули (IVb), яку далі обробляють сильною кислотою, такою як 2N гідрогенхлоридна кислота, в ТГФ, щоб одержати сполуку формули (IIIa). Далі можуть знімати захист зі сполуки формули (IIIa) та ацетилюють, як описано раніше на схемі реакції I, щоб одержати сполуку формули (Ia). Схема реакції II 10 N-БС, МеОН ТГФ КОтрет-Bu ТГФ (VIa) (IVb) (Vb) 2N HCl ТГФ зняття захисту R 4C(O)Lg (IIIa) 15 20 (IIa) (Ia) Схема реакції III демонструє синтез сполуки формули (Ib), яка є сполукою формули (I), в якій 2 3 R є бромом та кожен R є гідрогеном. Сполуку формули (VIa) піддають реакції з приблизно двома еквівалентами N-бромсукциніміду в присутності метанолу, щоб одержати дибромметоксиспіропіперидинову похідну формули (Vc). Сполуку формули (Vc) далі піддають обробці, за умов виділення, сильною основою, такою як калію трет-бутоксид, в прийнятному розчиннику, щоб одержати сполуку формули (IVc). Обробка сполуки формули (IVc) сильною кислотою, такою як 2N гідрогенхлоридна кислота дає сполуку формули (IIIb). Зняття захисту зі сполуки формули (IIIb), щоб одержати сполуку формули (IIb), з наступним ацилювання, щоб одержати сполуку формули (Ib), можуть проводити як описано раніше для схеми реакції I. Схема реакції III 2 екв. N-БС МеОН (VIa) КОтрет-Bu ТГФ (Vc) (IVc) 2N HCl ТГФ зняття захисту R 4C(O)Lg (Ib) (IIIb) (IIb) 25 8 UA 102336 C2 5 10 15 20 Схема реакції IV зображує одержання деяких інших сполук з формули (I) з певних проміжних сполук, зображених раніше. Перше перетворення на схемі реакції IV демонструє введення 2 метильної групи в R положення реакцією бромспіропіперидинової похідної формули (IIIb) з триметилбороксином в диметилформаміді в присутності відповідного паладієвого каталізатора, такого як паладій тетракіс-трифенілфосфін, в присутності калію карбонату та води, щоб 2 одержати сполуку формули (IIIc). Інші алкільні групи можуть бути введенні в R положення аналогічним способом. Далі можуть знімати захист в сполуці формули (IIIc) та ацилювати, як 2 описано раніше. Друге перетворення на схемі реакції IV зображує введення ціано групи в R положення. Бромспіропіперидинову сполуку (IIIb) піддають реакції з ціанідом цинку в присутності цинку та відповідного паладієвого каталізатору, щоб одержати сполуку формули (IIId), з якої далі знімають захист та ацилюють, щоб одержати сполуку формули (Id). Третє 3 перетворення на схемі реакції IV зображує введення відповідної групи в R положення сполуки формули (IIIe). Сполуку формули (IIIe) депротонують сильною основою, такою як літію гексаметилдисілазид (LHMDS) за відповідних безводних умов у відповідному розчиннику, переважно, при низькій температурі. Утворений таким чином енолят далі піддають реакції з 3 відповідним електрофілом R Lg, де Lg представляє собою відповідну групу, що вілщеплюється 3 3 (така як галогенід, коли R Lg є галогеналкілом), щоб одержати сполуку формули (IIIf), де R є відповідною групою, такою як алкільна група. Депротонування сполуки формули (IIIf) та реакцію 3 з іншим R Lg далі можуть проводити знову, якщо потрібно. Потім зі сполуки формули (IIIf) можуть знімати захист та ацилювати її, як описано раніше, щоб одержати сполуку формули (Ie). Схема реакції IV Pd, каталізатор К2СО3, Н2О ДМФ зняття захисту ацилювання (IIIb) Pd каталізатор Zn, ZnCN 2 зняття захисту ацилювання (IIIb) сильна основа R3Lg зняття захисту ацилювання (IIIe) 25 30 35 Сполуки за даним винаходом можуть бути виділені та використовуватися самі по собі або в формі їх фармацевтично прийнятних солей. У відповідності до даного винаходу, сполуки з декількома основними атомами нітрогену можуть утворювати солі з різною кількістю еквівалентів ("екв.") кислоти. Спеціалісту буде зрозуміло, що всі такі солі знаходяться в межах даного винаходу. Фармацевтично прийнятні солі, як використано в даному документі, що стосуються сполук за даним винаходом, включають фармацевтично прийнятні неорганічні та органічні солі сполуки. Ці солі можуть одержувати in situ під час кінцевого виділення та очистки сполуки, або окремими реакціями їх сполуки, з прийнятної органічної або неорганічної кислотою та виділення таким чином утворених солей. Представлені солі включають, але не обмежуються цим, гідрогенбромідну, гідрогенхлоридну, гідрогенйодидну, сульфатну, бісульфатну, нітратну, ацетатну, трифлуорацетатну, оксалатну, безилатну, пальмітатну, памоатну, малонатну, стеаратну, лауратну, малатну, боратну, бензоатну, лактатну, фосфатну, гексафлуорфосфатну, 9 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензолсульфонатну, тозилатну, форміатну, цитратну, малеатну, фумаратну, сукцинатну, тартратну, нафтилатну, мезилатну, глюкогептонатну, лактобіонатну та лаурилсульфатну солі, тощо. Вони також можуть включати катіони на основі лужних та лужно-земельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, тощо, а також нетоксичному амонію, четвертинному амонію, та амінні катіони, включаючи, але не обмежуються цим, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламоній, диметиламоній, триметиламоній, триетиламоній, етиламоній, тощо. Додаткові приклади дивись, наприклад, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Сполуки за даним винаходом можуть існувати в більш ніж одній кристалічній формі. Поліморфи сполук формули (I) та їх солі (в тому числі сольвати та гідрати) складають частину даного винахіду та можуть бути одержані шляхом кристалізації сполуки за даним винаходом за різних умов. Наприклад, використовуючи різні розчинники або різні суміші розчинників для перекристалізації; кристалізацію при різних температурах; різноманітні способи охолодження, в діапазоні від дуже швидкого до дуже повільного охолодження під час кристалізації. Крім того, поліморфи можуть одержувати нагріванням або плавленням сполуки за даним винаходом з наступним поступовим або швидким охолодженням. Наявність поліморфів може бути визначена твердофазною спектроскопією ядерно-магнітного резонансу (ЯМР), інфрачервоною (ІЧ) спектроскопією, диференційною скануючою калориметрією, рентгенівською порошковою дифрактометрією або такими іншими способами. Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними до тих, що описані формулою (І), але в них один або більше атомів замінені атомами, що мають атомну масу або масове число, яка відрізняється від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічається в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути включені в сполуки за винаходом, 2 3 включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, сульфуру та флуору, такі як H, H, 13 14 15 18 17 35 36 125 129 18 C, C, N, O, O, S, Cl, I, I та F, відповідно. Конкретні ізотопно-мічені сполуки за 3 14 даним винаходом, наприклад ті, в які введено радіоактивні ізотопи, такі як H і C, застосовують 3 в лікарських засобах та/або аналізах розподілу субстрату в тканинах. Ізотопи тритію (тобто, H) і 14 карбону-14 (тобто, C) є особливо переважними завдяки їх легкості одержання та здатності до 2 виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто, H), можуть давати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад збільшення in vivo періоду напів-виведення або зниження необхідної дози та, тому, може бути переважним за деяких обставин. Ізотопно мічені сполуки за даним винаходом, як правило, можуть одержувати шляхом здійснення способів, розкритих на схемах та/або в прикладах нижче, заміною неізотопно мічених реагентів на легко доступні ізотопно мічені реагенти. Сполуки за даним винаходу можуть містити стерео генні центри. Ці сполуки можуть існувати у вигляді суміші енентіомерів або як чисті енантіомери. Коли сполука включає стереогенний центр, то сполука може бути перетворена в чисті енантіомери способами, відомими кваліфікованому фахівцю з рівня техніки, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерної солі, яку можуть відокремити, наприклад, кристалізацією; утворення стереоізомерних похідних або комплексів, які можуть відокремити, наприклад, кристалізацією, газово-рідинною або рідинною хроматографією; селективної реакції одного енантіомеру з енантіомер-специфічним реагентом, наприклад, ферментна естерифікація; або газово-рідинної або рідинної хроматографії в хіральному оточуючому середовищі, наприклад, на хоральному носію, наприклад, силікагелі з приєднаним хіральним лігандом або в присутності хірального розчинника. Слід прийняти до уваги, що коли бажаний стереоізомер перетворюють в інший хімічний об'єкт за однією з методик розділення, описаних вище, наступна стадія є необхідною, щоб виділити бажану енантіомерну форму. Альтернативно, конкретні стереоізомери можуть бути синтезовані, використовуючи оптично активну вихідну речовину, асиметричним синтезом, використовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або перетворенням одного стереоізомера в інший асиметричним перегрупуванням. Сполуки за даним винаходом можуть існувати в різних стабільних конформаційних формах, які можуть бути виділеними. Обертова асиметрія завдяки обмеженому обертанню навколо асиметричного одинарного зв'язку, наприклад, через стеричну перешкоду або деформацію циклу, можуть дозволити розділення різних конформерів. Сполуки за даним винаходом, крім того, включають кожен конфірмаційний ізомер сполуки формули (I) та їх суміші. Сполуки за даним винаходом є придатними для лікування захворювань, станів та/або розладів, що модулюються інгібуванням ферменту(ів) ацетил-CoA карбоксилаз (зокрема, ACC1 та ACC2). Іншим втіленням даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Сполуки за 10 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 даним винаходом (включаючи композиції та способи, що використовуються в ньому) також можуть використовувати у виробництві лікарського засобу для терапевтичних застосувань, описаних в даному документі. Типову композицію одержують змішуванням сполуки за даним винаходом та носія, розріджувача або наповнювача. Прийнятні носії, розріджувачі та наповнювачі добре відомі кваліфікованому фахівцю з рівня техніки та включає речовини, такі як вуглеводи, воски, розчинні та/або набухаючі у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні речовини, желатин, олії, розчинники, воду, тощо. Конкретний носій, розріджувач або наповнювач, що використовують, залежатиме від способів та призначення, за яким сполуку даного винаходу застосовують. Розчинники, як правило, вибирають, ґрунтуючись на розчинниках, визнаних кваліфікованим фахівцем з рівня техніки як безпечними (GRAS) для введення ссавцю. Як правило, безпечні розчинники є нетоксичними водними розчинниками, такими як вода та інші нетоксичні розчинники, що є розчинними в воді або здатними до змішування з водою. Прийнятні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ 400, ПЕГ 300), тощо або їх суміші. Крім того, композиції можуть включати один або більше буферів, стабілізуючих агентів, сурфактантів, зволожуючих агентів, ковзких агентів, емульгаторів, суспендуючих агентів, консервантів, антиоксидантів, свіглонепроникних агентів, глідантів, технологічних добавок, барвників, підсолоджувачів, ароматизуючих агентів, віддушок та інших відомих добавок, щоб забезпечити відмінну форму лікарського засобу (тобто, сполуки за даним винаходом, або її фармацевтично прийнятної солі, або їх фармацевтичної композиції) або допоміжної речовини у виробництві фармацевтичного продукту (тобто, для застосування в медицині, у вигляді лікарського засобу). Композиції можуть одержувати, використовуючи традиційні методики розчинення та змішування. Наприклад, об'ємну субстанцію лікарського засобу (тобто, сполука за даним винаходом або стабілізована форма сполуки (наприклад, комплекс з похідною циклодекстрину або іншим відомим комплксоутворюючим агентом)) розчиняють в прийнятному розчиннику в присутності одного або більше наповнювачів, описаних вище. Швидкість розчинення недостатньо розчинних у воді сполук можуть підвищувати, використовуючи дисперсію висушену з розпиленням, таку як та, що описана Takeuchi, H., et al. в "Enhancement of the dissolution rate of a poorly water-soluble drug (tolbutamide) by a spray-drying solvent deposition method and disintegrants" J. Pharm. Pharmacol., 39, 769-773 (1987); та EP0901786 B1 (US2002/009494), що в данному документі включено в посилання. Сполуку даного винаходу, як правило, формулюють у фармацевтичні дозовані форми для забезпечення одержання легко контрольованого дозування лікарського засобу та, щоб надати пацієнту відмінний продукт та такий, щоб його дозу було легко регулювати. Фармацевтичні композиції, крім того, включають сольвати та гідрати сполук за даним винаходом. Термін "сольват" стосується молекулярного комплекса сполуки, представленої формулою (I) (включаючи її фармацевтично прийнятні солі) з однією або більше молекул розчинника. Дані молекули розчинника є такими, що загально застосовуються в фармацевтичній галузі, та відомо, що вони є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол, етиленгліколь, тощо; термін "гідрат" стосується комплекса, в якому молекулою розчинника є вода. Сольвати та/або гідрати переважно існують в кристалічній форимі. Інші розчинники можуть використовувати як сольвати проміжної сполуки в одержанні більш бажаних сольватів, такі як метанол, метил-трет-бутиловий етер, етилацетат, метилацетат, (S)пропіленгліколь, (R)-пропіленгліколь, 1,4-бутиндіол, тощо. Фармацевтичну композицію (або склад) за заявкою можуть запаковувати різними шляхами, в залежності від спосібу, що застосовують для введення лікарського засобу. Як правило, виріб для розповсюдження включає контейнер, в якому зберігається фармацевтичний препарат у відповідній формі. Прийнятні контейнери є добре відомими кваліфікованому фахівцю з рівня техніки та включають матеріали, такі як пляшки (пластикові та склянні), саше, ампули, пластикові мішки, металеві циліндри, тощо. Контейнер, крім того, може включати комплект з індикацією відкриття, щоб запобігти необережному доступу до вмісту упаковки. До того ж, на контейнері розміщена етикетка, на якій описано вміст контейнера. На етикетці, крім того можуть вказувати відповідні застереження. Даний винахід, крім того, передбачає спосіб лікування захворювань, станів та/або розладів, модульованих інгібуванням ферменту(ів) ацетил-CoA карбоксилаз у тварин, що включає введення тварині, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за даним винаходом або фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки за даним винаходом та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Спосіб є особливо корисним для лікування захворювань, станів та/або розладів, для яких надає 11 UA 102336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сприятливу дію інгібування ферменту(ів) ацетил-CoA карбоксилаз. Одним з аспектів даного винаходу є лікування ожиріння та залежних від ожиріння розладів (наприклад, надлишкової ваги, збільшення ваги або підтримка ваги). Ожиріння та надлишкову вагу, як правило, визначають за індексом маси тіла (ІМТ), який корелює із загальним жиром тіла та оцінює відносний ризик захворювання. ІМТ розраховують шляхом ділення ваги в кілограмах 2 на висоту в метрах в квадраті (кг/м ). Надлишкову вагу, як правило, визначають, коли ІМТ 2 2 становить 25-29,9 кг/м , та ожиріння як правило, визначають, коли ІМТ становить понад 30 кг/м . Дивись, наприклад, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998). Іншим аспектом даного винаходу є лікування або уповільнення прогресування або початку діабету або пов'язаних з діабетом розладів, включаючи діабет типу 1 (інсулін залежний цукровий діабет, також згаданий як "ІЗЦД") та типу 2 (неінсулін залежний цукровий діабет, також згаданий як "НІЗЦД"), порушення толерантності до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та ускладнення при діабеті (такі як атеросклероз, ішемічна хвороба серця, напад, захворювання периферійних судин, нефропатія, гіпертонія, нейропатія та ретинопатія). Ще іншим аспектом даного винаходу є лікування супутніх захворювань ожиріння, таких як метаболічний синдром. Метаболічний синдром включає захворювання, стани або розлади, такі як дисліпідемія, гіпертонія, резистентність до інсуліну, діабет (наприклад, діабет типу 2), захворювання коронарних артерій та серцева недостатність. Для більш детальної інформації про метаболічний синдром, дивись, наприклад, Zimmet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth – Where Does the International Діабет Federation Stand?,” Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); та Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome – A New Worldwide Definition, ” Lancet, 366, 1059-62 (2005). Переважно, введення сполук за даним винаходом забезпечує статистично значне (p